ES2221641T3 - Utilizacion de acido 2-metil-tiazolidin-2,4-diacarboxilico para la produccion de un medicamento para el tratamiento de enfermedades infecciosas. - Google Patents

Abstract

Utilización de ácido 2-metil-tiazolidin-2, 4- dicarboxílico y/o sus sales compatibles fisiológicamente para la producción de un medicamento para el tratamiento de infecciones con retro-virus.

Description

Utilización de ácido 2-metil-tiazolidin-2,4-dicarboxílico para la producción de un medicamento para el tratamiento de enfermedades infecciosas.

La invención se refiere a la utilización de ácido 2-metil-tiazolidin-2,4-dicarboxílico y/o sus sales compatibles fisiológicamente para la producción de un medicamento para el tratamiento de infecciones, que son provocadas por retrovirus, especialmente para el tratamiento sintomático.

Las infecciones con el virus HI, que pertenece a los retro-virus, no se pueden curar hasta ahora. Las terapias actuales tienen la finalidad de impedir el aumento de los virus HI y de debilitar los síntomas. En virtud de estos esfuerzos se ha conseguido entretanto prolongan en una medida esencial el estadio asintomático en una infección HIV y, por lo tanto, tanto la esperanza de vida de los pacientes.

Las substancias activas utilizadas para la terapia presentan, sin embargo, efectos secundarios perjudiciales parcialmente considerables. En efecto, se eleva la esperanza de vida de los pacientes, pero se reduce su calidad de vida a través de los efectos secundarios mencionados.

Por lo tanto, el cometido de la presente invención es poner a disposición una substancia bien compatible fisiológicamente para la producción de un medicamento para el tratamiento de infecciones con retrovirus y especialmente con virus HI, que debe presentar, además, menos efectos secundarios que las substancias disponibles hasta ahora del estado de la técnica.

Este cometido se soluciona a través de la utilización de ácido 2-metil-tiazolidin-2,4-dicarboxílico (2-MTDC) y/o sus sales compatibles fisiológicamente para la producción de un medicamento para el tratamiento de infecciones con retro-virus y especialmente con virus HI, y como terapia auxiliar en el tratamiento de infecciones de HIV.

Se conocen a partir del documento DE-OS 21 16 629 la síntesis del ácido 2-metil-tiazolidin-2,4-dicarboxílico (2-MTDC), su utilización como protector hepático así como la producción de medicamentos que contienen ácido 2-metil-tiazolidin-2,4-dicarboxílico en forma de grageas o pomadas. El ácido 2-MTDC ha sido previsto como medicamento para algunas aplicaciones. Así, por ejemplo, el documento EP 898 16 811 publica la utilización de ácido 2-metil-tiazolidin-2,4-dicarboxílico (2-MTDC) como mucolítico y el documento EP 989 16 809 describe un preparado combinado que está constituido por ácido 2-metil-tiazolidin-2,4-dicarboxílico (2-MTDC) y paracetamol.

Hasta ahora no se sabe nada sobre los efectos terapéuticos en personas infectadas con retrovirus.

Sorprendentemente se ha podido mostrar que a través de la aplicación según la invención de ácido 2-metil-tiazolidin-2,4-dicarboxílico (2-MTDC) y/o de sus sales compatibles fisiológicamente se consigue una reducción del porcentaje de replicación de los virus, un reforzamiento del sistema inmune del ser afectado y, dado el caso, una evitación o bien una disminución de la velocidad del impulso muscular en el estadio sintomático.

Estos resultados han podido ser confirmados a través e investigaciones en ratones. Hasta ahora no se ha podido explicar de una manera clara el mecanismo de actuación exacto del ácido 2-metil-tiazolidin-2,4-dicarboxílico (2-MTDC). Sin embargo, se supone que el ácido 2-metil-tiazolidin-2,4-dicarboxílico (2-MTDC) sirve como "pro-fármaco" para la liberación de L-cisteína, que se convierte a continuación en glutatión (-glutamilcisteinilglicina, GSH), al que se asocia la función de un colector de radicales.

La GSH es la substancia natural más importante para recoger y eliminar los radicales de oxígeno tóxicos para las células del cuerpo, que se forman en numerosas reacciones enzimáticas oxidativas. La GSH está presente en cada célula del cuerpo en concentraciones altas. En otro caso, los radicales de oxígeno resultantes destruirían a componentes de la membrana celular, pero bloquearían también otros procesos intracelulares, incluidos los mecanismos de reparación en la zona de los genes. Una acción in interrumpida de los radicales de oxígeno conduce a la desaparición de células.

El componente más importante para la fundición de desintoxicación de GSH es el aminoácido L-cisteína, por sí mismo está ya en condiciones de inactivar radicales de oxígeno. En el caso de una infección con HIV, se ha encontrado una reducción del nivel en grande de L-cisteína y de cistina, en derivado de L-cisteína, que se puede reconvertir en L-cisteína (Dröge W., Eck H.- P., Näher H., Pekar U., Daniel V., Biol.. Chem Hoppe-Seyler 369; 143-148, 1988; Eck H.,- P., Gmünder H., Hartmann M., Petzoldt D., Daniel V., Dröge W., Biol Chem Hoppe-Seyler 370, 101-108; Hortin G. L., Lundt M., Powderly W. G., Clin Chem 40: 785-789, 1994). La caída más clara del nivel de L-cisteína tiene lugar en el estadio asintomático de una infección con HIV, cuando se reduce en gran medida el número de las células CD4*T, el llamado estadio precaquéctico de la infección con HIV. Además, en este estadio se inicia ya una pérdida medible de células corporales.

La carencia de L-cisteína y glutatión en los pacientes infectados con HIV contribuye probablemente a debilitar todavía más las defensas inmunes de todos modos perjudicadas de estos pacientes. La coincidencia ya descrita entre la reducción de la concentración de L-cisteína y la disminución drástica de los linfocitos CD4*T indica claramente que una deficiencia de L-cisteína debilita el sistema inmune.

En una serie de dispositivos de ensayo se ha podido mostrar que la concentración intracelular de GSH determina en una medida decisiva la magnitud de la capacidad funcional inmunológica. (Dröge W., Gross A., Hack V., Künschert R., Schykowsky M., Bockstette M., Galter D., Advances in Pharmacology 38: 581-600, 1995). Puesto que la L-cisteína es la fase previa decisiva para GSH en los linfocitos, era previsible que el nivel reducido de L-cisteína y cistina en pacientes infectados con HIV fuera acompañado por una disminución del nivel de GSH en mohincitos, plasma sanguíneo y en la capa de líquido en las vesículas pulmonares, lo que ha sido confirmado por las observaciones.

Para compensar la insuficiencia de L-cisteína en pacientes infectados con HIV, éstos han sido tratados durante un periodo de tiempo de hasta cuatro años con el medicamento introducido para la compensación de deficiencias de L-cisteína, a saber, N-acetilcisteína. Este tratamiento ha conducido a concentraciones de L-cisteína por encima del nivel normal en el plasma sanguíneo. El número de los T-linfocitos se mantuvo estable. Sin embargo, los autores consideraron el riesgo de un nivel elevado de L-cisteína y cistina y
establecieron que debía adaptarse la dosis constantemente al nivel en sangre. En estos estudios se ha comprobado que es un problema la capacidad de control de la medicación con N-acetilcisteína.

En el estadio de la caquexia (enflaquecimiento con impulso muscular) parece que existe un metabolismo alterado de la L-cisteína en la musculatura del esqueleto, por lo que se produce una pérdida de células musculares (Dröge W., Gross A., Hack, V., Künscherf R., Schykowsky M., Bockstette M., Mihm S., Galter D., Advances in Pharmacology 38: 581-600, 1995).

Un efecto favorable de GSH o bien de N-acetilcisteína ha sido encontrado también con relación a la replicación de virus. Esto se explica porque el virus necesita un factor natural para su multiplicación (NFkB), que es inhibido a través de antioxidantes, puesto que necesita radicales de oxígeno reactivos para su función.

El motivo de la disminución de L-cisteína en las células inmunes es la alta necesidad de L-cisteína para incorporarla en las proteínas víricas (especialmente glicoproteína B).

Después del tratamiento con GSH se reduce claramente el número de los virus liberados (Garaci E., Palamara A. T., Cirolo MM. R., D'Agostini C., del-Latil M., S., Aquaro S., Lafavia E., Rotiio G., J. Leukoc Biol. 62: 54-59, 1995).

Estas observaciones permitían esperar que la substitución oportuna de la deficiencia de L-cisteína y de glutatión era una medida terapéutica muy prometedora en pacientes infectados con HIV.

Para llevar a la práctica esta medida terapéutica, era evidente aplicar substancias naturales. No se contempla glutatión, porque, por una parte, se destruye en el estómago y no puede ser transportado al interior de las células. Las células no disponen de un mecanismo de transporte correspondiente. La L-cisteína es tóxica, como se ha mostrado varias veces en cultivos celulares y en el ejemplo de ratones y ratas recién nacidos. Por lo tanto, las substancias deben substituirse por pre-fases que sean convertidas en el cuerpo en
L-cisteína, que está disponible entonces para la síntesis de glutatión. La pre-fase más conocida es la
N-acetilcisteína. En general, se parte de que en la
N-acetilcisteína se trata de un medicamento de reducida toxicidad. Sin embargo, existen algunos informes poco tenidos en cuenta en los que se subestima el riesgo de toxicidad de la N-acetilcisteína (Estrela J. M., Sáez G. T., Such L., Vina J., Biochem Pharmacol 32: 3483-3485 y Vina JK., Romero F. J., Sáez G. T., Pallarde F. V., Experimentia 39: 164-165, 1983). Además, ya se ha mencionado que el tratamiento de larga duración de los pacientes infectados con HIV con N-acetilcisteína conduce a oscilaciones considerables de la concentración en la sangre, lo que permite reconocer que este medicamento no es adecuado para el tratamiento de estos pacientes debido al riesgo de toxicidad relativamente alta.

Debido al riesgo de reacciones tóxicas, se buscan siempre alternativas a la N-acetilcisteína. Otro medicamento de pre-fase puede estar representado por la tiazolina. Ya ha sido descrita la condensación de substancias que contienen carbonilo con L-cisteína para formar tiazolinas (Susilo, R., Rommelspacher H., Hoefle G. Journal of Neurochem 52: 1793-1800, 1989). En este caso, es importante que las tiazolinas forman un depósito de L-cisteína, a partir de las cuales se libera el aminoácido, en caso necesario. Una tiazolina estructuralmente sencilla es el producto de condensación entre formaldehído y L-cisteína. Los metabolitos de esta substancia se revelan, en general, como neurotóxicos. El producto de condensación entre acetaldehído y L-cisteína no es tampoco adecuado como medicamento precursor, puesto que en condiciones fisiológicas se forma fácilmente el acetaldehído relativamente tóxico (Wlodek L., Rommelspacher H., Susilo R., Radomski J., Hoefle G., Biochem Pharmacol 46: 917-928, 1993).

Por lo tanto, representa un resultado sorprendente que a través de la utilización de ácido 2-metil-tiazolidin-2,4-dicarboxílico (2-MTDC) se haya podido solucionar el cometido en el que se basa la invención.

Además, se ha encontrado de una manera sorprendente que el ácido 2-metil-tiazolidin-2,4-dicarboxílico (2-MTDC) provoca una reducción de la concentración de grupos sulfhidrilo en el organismo. Esto conduce a un efecto citoprotector de este compuesto.

La substancia es claramente superior a los compuestos conocidos hasta ahora, como N-acetilcisteína. Los efectos secundarios tóxicos conocidos de la N-acetilcisteína pueden ser reducidos claramente a través de la utilización de ácido 2-metil-tiazolidin-2,4-dicarboxílico (2-MTDC).

Durante la liberación de L-cisteína a partir del ácido 2-metil-tiazolidin-2,4-dicarboxílico (2-MTDC) se obtiene un subproducto piruvato, una substancia fisiológica, que es totalmente inocua. El ácido 2-metil-tiazolidin-2,4-dicarboxílico (2-MTDC) se caracteriza, por lo tanto, en oposición a la N-acetilcisteína, por una compatibilidad muy buena.

En este caso, es especialmente ventajoso que existen incluso indicaciones sobre un efecto protector de piruvato (Rastellini C., Cicalese L., Zeevi A., Matten C., Stauko R. T., Starzi T. E., Rao A. S., Transplantation Proceedings 27: 3383-3384. Se obtiene piruvato fisiológicamente a partir de glucosa y se necesita en el ciclo del ácido cítrico para la obtención de energía de las células.

Se ha comprobado que el tratamiento con ácido 2-metil-tiazolidin-2,4-dicarboxílico (2-MTDC) no sólo provoca la reducción de la destrucción del sistema defensivo celular en el elemento de células hepáticas (Wlodek K., Rommelspacher H., Alcohol and Alcoholism 29: 649-657, 1994), sino que se consigue también un efecto persistente durante largo tiempo de la acción del 2-MTDC.

La liberación de L-cisteína y la formación de GSH no era constatable todavía después de 12 horas en el tejido hepático de los ratones. La aplicación intraperitoneal de 1,2 mmol/kg de 2-MTDC condujo después de 12 horas a una elevación del nivel de GSH a 112,0% (P < 0,01). La aplicación intraperitoneal de 2,4 mmol/kg de 2-MTDC condujo a una elevación del nivel de GSH en el hígado hasta 154,5% de los valores de control, P < 0,001; Wlodek L., Rommelspacher H., Fundamentals in Clinical Pharmacology 11: 454-459, 1997, Tabla 1).

Estas observaciones hablan a favor de una liberación regulada enzimáticamente de L-cisteína a partir de 2-MTDC. Esto conduce a una liberación de L-cisteína en función de la dosis, adaptada a las necesidades del cuerpo. De esta manera, se evitan concentraciones muy altas de L-cisteína, como se observa en la terapia prolongada con N-acetilcisteína. Esto contribuye igualmente a la mejora de la compatibilidad del 2-MTDC.

En virtud de estas observaciones, es previsible que la administración oral y sistémica de 2-MTDC influya sobre la capacidad funcional inmunológica del paciente infectado con HIV, sobre la evitación o bien la reducción de la caída de las células en el estado de caquexia así como sobre la inhibición de la replicación de los virus.

Por lo tanto, una terapia oportuna con 2-MTDC es una medida muy prometedora para el tratamiento de pacientes infectados con HIV.

Claims (5)

1. Utilización de ácido 2-metil-tiazolidin-2,4-dicarboxílico y/o sus sales compatibles fisiológicamente para la producción de un medicamento para el tratamiento de infecciones con retro-virus.

2. Utilización de ácido 2-metil-tiazolidin-2,4-dicarboxílico y/o sus sales compatibles fisiológicamente según la reivindicación 1 para la producción de un medicamento para el tratamiento de infecciones con HIV.

3. Utilización de ácido 2-metil-tiazolidin-2,4-dicarboxílico y/o sus sales compatibles fisiológicamente según la reivindicación 1 para la producción de un medicamento para el tratamiento sintomático de infecciones con retro-virus.

4. Utilización de ácido 2-metil-tiazolidin-2,4-dicarboxílico y/o sus sales compatibles fisiológicamente según la reivindicación 2 para la producción de un medicamento para el tratamiento sintomático de infecciones con HIV.

5. Utilización de ácido 2-metil-tiazolidin-2,4-dicarboxílico y/o sus sales compatibles fisiológicamente según la reivindicación 2 para la producción de un medicamento como terapia auxiliar en el tratamiento sintomático de infecciones con HIV.