ES2237683T3 - Medicamento, que contiene un efector del metabolismo del glutation junto con acido alfa-lipoico en la terapia substitutiva del riñon. - Google Patents

Medicamento, que contiene un efector del metabolismo del glutation junto con acido alfa-lipoico en la terapia substitutiva del riñon.

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ES2237683T3 ES02747189T ES02747189T ES2237683T3 ES 2237683 T3 ES2237683 T3 ES 2237683T3 ES 02747189 T ES02747189 T ES 02747189T ES 02747189 T ES02747189 T ES 02747189T ES 2237683 T3 ES2237683 T3 ES 2237683T3
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Abstract

Medicamento caracterizado porque, la dosis de Ambroxol, de sus sales y/o de sus profármacos para la aplicación en medicina humana, en el paciente, está comprendida entre 7, 5 y 90 mg/d, preferentemente entre 60 y 75 mg/d. Su administración se lleva a cabo de manera oral o parenteral. Está caracterizado porque comprende otros aditivos, elegidos del grupo de los disolventes acuosos, de los estabilizantes, de los agentes para suspensión, para dispersión y para humectación, en forma de una solución, de un granulado, de un polvo, de una emulsión, de una tableta y/o de una gragea. Empleo de al menos un efector del metabolismo de glutatión junto con ácido -lipoico, sus sales y/o sus profármacos, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento simultáneo, separado o escalonado en el tiempo, en el ámbito de una perturbación del estatus de tiol- disulfuro en el ámbito de la terapia de substitución renal, en forma de un procedimiento de hemodiálisis o de diálisis peritoneal.

Description

Medicamento, que contiene un efector del metabolismo del glutatión junto con ácido \alpha-lipóico en la terapia substitutiva del riñón.
La invención se relaciona con la utilización de la combinación ácido \alpha-lipóico y efectores del metabolismo de glutatión para el tratamiento de deficiencias del estatus de tiol celular y las enfermedades producidas en consecuencia, en el ámbito de la terapia de substitución renal.
La regulación fina del estatus tiol-disulfuro es una de las condiciones básicas de la función metabólica biológica, El elemento central de regulación dentro de este sistema es el tripéptido glutatión, que alcanza concentraciones relativamente altas en forma reducida a nivel intracelular (hasta 10 mmoles). Además del glutatión, son componentes importantes para el estatus tiol-disulfuro de cada célula las proteínas portadoras de grupos tiol en forma intracelular y especialmente en forma enlazada con la membrana celular.
El metabolismo de la disociación de los grupos disulfuro y de la formación de grupos tiol, regulado por diferentes clases de enzimas, debe permanecer imprescindible intacto, debido a sus múltiples funciones biológicas, entre otras, en los procesos de crecimiento y diferenciación celular, incluida la muerte celular programada, así como los mecanismos de protección celular y de desintoxicación, para cualquier función celular normal. Perturbaciones en este sistema y modificaciones en la concentración de los tioles conducen a graves perturbaciones del funcionamiento celular, que solo permanecen localmente limitadas en algunos casos, afectando por regla general, sin embargo, a la totalidad del organismo.
Se ha podido demostrar, en un gran número de investigaciones, la participación de un estatus tiol-disulfuro perturbado en enfermedades agudas y crónicas.
Así, por ejemplo, en enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Parkinson fue demostrado en determinadas células nerviosas, claras modificaciones del metabolismo de tiol (Brain Res Rev, 1997;25:335-358). Existen claros indicios de que, como consecuencia de estas perturbaciones de metabolismo, se produce una muerte acrecentada de las células nerviosas en áreas del cerebro funcionalmente afectadas, de los ganglios basales, que son responsables de manera decisiva de la sintomatología de la enfermedad, (Ann Neuro 1994;36:348-355).
Además, se han encontrado niveles de glutatión reducidos, respectivamente un contenido de glutatión intracelular reducido, en el ámbito de enfermedades vasculares y de sus secuelas - la arteriosclerosis y el infarto al miocardio, - en las células endoteliales que recubren la pared interna de los vasos (Med Sci Rres 1998; 26:105-106).
Las enfermedades pulmonares, que están asociadas con una modificación del tejido pulmonar, están relacionadas, de manera regular, con a un déficit de glutatión en el tejido, En una fibrosis pulmonar de este tipo, la gravedad de la enfermedad transcurre paralelamente con la pérdida de tiol (Clin Chim Acta 1977;265:113-119). Las enfermedades inflamatorias pulmonares, graves, investigadas tomándose como ejemplo el síndrome agudo de la deficiencia respiratoria en adultos, van acompañadas de una desregulación del metabolismo del tiol en las células inflamadas (granulocitos) participantes (Chest 1996, 109:163-166).
Células de defensa inmunocompetentes del sistema bronquial (macrófagos alveolares) de fumadores y de pacientes con enfermedades de las vías respiratorias obstructivas, crónicas, muestran, según investigaciones propias, un grave déficit de tiol celular. En este caso, el grado de perturbación del estatus de tiol celular se encontraba en relación directa con la limitación de función pulmonar (Free Radic Biol Med 2000, 29:1160-1165).
Además, en los últimos años se han encontrado cada vez mayores indicios de un metabolismo de tiol dañado en enfermedades renales crónicas (Ren Fail 1998, 20:117-124), en anemias (Br J Haematol 1995;91:811-819), recién nacidos inmaduros (Pediatr Pulmonol 1995; 20: 160-166), en la pérdida de audición por efecto del ruido (Brian Res 1998, 784:82-90), en las enfermedades intestinales inflamatorias (Gut 1998;42:485-492) como en la Diabetes mellitus (Metabolism: Clinical and Experimental 1998; 47(8):993-997).
Investigaciones extensas (Proc Natl Acad Sci USA 1997;94:1967-1972) relacionadas con la interpretación del metabolismo de glutatión en infecciones víricas, apuntan tanto a una prognosis empeorada de células deficitarias en tiol, basada en una defensa celular deteriorada, como también a una función del glutatión antiviral, inhibidora de la multiplicación de los virus.
El sistema inmunológico celular de los seres humanos, constituido por los glóbulos blancos granulocitos, linfocitos y monocitos, representa un sistema, que reacciona de forma especialmente sensible a una perturbación del metabolismo de tiol.
Modificaciones mínimas, especialmente pérdidas de glutatión celular, pueden desencadenar un programa en cascada para la autodestrucción de la célula, la muerte celular programada (apoptosis) (FASEB J 1998;12:479-486). El metabolismo tiol-disulfuro actúa aquí como un miembro ajustador, central, en un sistema inmunológico intacto, sin el cual el organismo no sería capaz de vivir.
Investigaciones propias mostraron que el metabolismo celular tiol-disulfuro está gravemente perturbado, especialmente bajo las condiciones de una función renal altamente limitada y con la terapia substitutiva del riñón, necesaria por este motivo, en forma de hemodiálisis o diálisis peritoneal. Esta perturbación tiene como consecuencia, entre otras cosas, una amplia pérdida de las funciones celulares normales, como la capacidad de fagocitosis de macrófagos peritoneales o la capacidad de activación de los linfocitos. Regularmente se encuentra en estos pacientes, además de la inmunodeficiencia local, existente, que se caracteriza por frecuentes infecciones de la cavidad abdominal, también una defensa inmunológica claramente disminuida con una tendencia general a las infecciones acrecentada. En este caso se ha descrito, especialmente, los trastornos funcionales y una menor capacidad de activación de los linfocitos y de los macrófagos como desequilibrio de las citoquinas inmunorreguladoras, (Immunbiol 1999;200:62-76).
La corrección de un metabolismo perturbado del tiol adquiere, por lo tanto, una importancia fundamental como terapia de base en el tratamiento de un gran número de enfermedades de génesis diversa, especialmente, sin embargo, bajo las condiciones de una terapia de substitución renal.
El ácido \alpha-lipoico se ha usado hasta ahora con relativo éxito en el tratamiento de malestares condicionados de manera neurotóxica, en el ámbito de la polineuropatía diabética como substancia neuroprotectora (Diabetologica 1995; 38:1425-1433, Diabetes Res Clin Pract 1995;29:19-26, Diab Care 1999;22:1296-1301, Drug Metab Rev 1997; 29:1025-1054, DE 43 43 592 C2). Además, se conoce por la publicación DE 44 47 599 C2 y por la publicación EP 0 530 446 B1 el empleo del ácido \alpha-lipoico en otros trastornos neuronales, con inclusión del tinnitus y de la pérdida de audición.
En este caso, el mecanismo de acción citoprotectora se basa en la influencia de la modificación de las proteínas en dependencia del azúcar (glucosilización de proteína), junto con una disminución de la génesis de cuerpos cetónicos neurotóxicos y por último a la acción antioxidante del ácido \alpha-lipoico y sus metabolitos (Free Radic Biol Med 1995;19:227-250).
Esta función de protección celular fue investigada especialmente bajo el aspecto de evitar la transformación oxidativa de ácidos grasos no saturados. La base para la aplicación del ácido \alpha-lipoico para una aplicación como medicamento protector del hígado en diversas intoxicaciones y enfermedades del hígado es un inhibición de la lipoperoxidación (Biochemistry 1998;37:1357-1364), junto con la aplicación como neuroprotector.
Además, se pudo demostrar que el ácido \alpha-lipoico frena la multiplicación del Virus HIV en diversas etapas de desarrollo pudiendo actuar contra la progresión de la enfermedad del SIDA, Los resultados de estas pruebas de laboratorio sin embargo solo se pudieron traspasar limitadamente a estudios clínicos (FEBS-Lett 1996; 394:9-13) Algo parecido sucede con la comprobación de una función antiinflamatoria de la substancia para las células islotes del páncreas productoras de insulina, (Agents Actions 1993;38:60-65).
En la publicación EP 0 812 590 A2 así como en la publicación EP 0 427 247 B1 se divulga la aplicación del ácido \alpha-lipoico como citoprotector y medicamento contra los dolores y enfermedades inflamatorias.
Las propiedades antioxidantes del ácido \alpha-lipoico se basan en la capacidad de formar quelatos con iones metálicos como la eliminación directa de radicales especialmente por su función de fuerte medio reductor. Para realizar esta reacción intracelularmente, debe existir el ácido \alpha-lipoico en forma reducida como ácido dihidrolipoico. El paso del ácido \alpha-lipoico (disulfídico), mediante reducción, a la forma de ditiol del ácido dihidrolipoico requiere a su vez de equivalentes reductores, siendo catalizado este proceso por la enzima glutation-reductasa (Gen Pharmacol 1997;29:315-331). Esto constituye, evidentemente, la razón para la acción insatisfactoria, hasta el momento, de esta substancia respecto a la restitución de tioles.
La publicación DE 44 20 102 A1 describe una combinación de medicamentos constituida por ácido \alpha-lipoico y productos activos en el sistema circulatorio, especialmente un nitrato orgánico, un antagonista de calcio, inhibidores de ACE u oxifedrina. La combinación de medicamentos es aplicable a enfermedades circulatorias y del corazón, como a enfermedades condicionadas por la diabetes.
El Ambroxol, es decir, el clorhidrato de trans-4-(2-amino-3,5-dibromobenzil-amino)-ciclohexano es aplicado como medicamento mucolítico en enfermedades pulmonares y bronquiales en diversas formas de administración, (WO 96 33704, GB 2239242, WO 01 05378). Además, se conoce por la publicación DE 35 30 761 el empleo en hiperuricemia. La acción de Ambroxol como mucolítico se basa tanto en una estimulación de la producción de surfactantes de las células bronquiales como, especialmente, también en la capacidad de eliminar radicales libres (Respir Med 1998;92:609-23). Esta actividad antioxidante de la substancia, basada en lo anterior, fue demostrada principalmente en células pulmonares (Pharmacol 1999;59:135-141) así como, también, en el ámbito de mecanismos inflamatorios (Inflamm Res 1999;48:86-93). Además, es conocido que son influenciadas directamente los enzimas reguladores del metabolismo de glutatión y su también son inhibidos los procesos de peroxidación in vitro, mediante la adición de Ambroxol a dosis elevadas, (Arch Vet Pol 1992;32:57-66).
Los inhibidores del enzima convertidor de angiotensina (Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors, inhibidor de ACE) son aplicados, con gran éxito, en el tratamiento de una amplia gama de enfermedades cardiovasculares. La relación de la actividad reductora de la presión sanguínea, aprovechada en este caso, se basa en la inhibición de la transformación de angiotensina I en angiotensina II. Además, han sido descritos los inhibidores de ACE han sido descritos como efectores del metabolismo de glutatión, Además de las investigaciones de los efectos correspondientes en las enfermedades del riego cardiaco y vasculares del corazón (J Cardiovasc Pharmacol 2000;36:503-509) fueron investigados los principios generales de regulación (Clin Nephrol 1997;47:243-247). En este caso hay que diferenciar la acción de los inhibidores de ACE, portadores de grupos SH, tales como, por ejemplo, Captopril (1-[(2S)-3-mercapto-2-metilpropionil]-L-prolina) de la de los inhibidores de ACE, exentos de SH como por ejemplo Enalapril (1-{N-[(S)-1-etoxicarbonil-3-fenilpropil]-L-alanil}-L-prolina). Los primeros reaccionan directamente como antioxidantes, capturadores de radicales, mientras los inhibidores de ACE, exentos de SH, son incapaces de hacerlo, en principio. Ambos grupos tienen en común el que influyen sobre el ciclo redox del glutatión a través de la regulación de la glutatiónreductasa y de la glutatiónperoxidasa así como, también, de la superóxidodismutasa (Am J Physiol Regulatory Integrative Comp, Physiol, 2000;278:572-577).
Así pues, la tarea de la presente invención consistía en poner a disposición nuevos medicamentos, que contengan substancias reactivas del tiol, para la estabilización mejorada de un estatus deteriorado de tiol-disulfuro, especialmente en insuficiencia renal, en el ámbito de una terapia para la substitución renal y para la restitución de las pérdidas de funciones, generadas por este motivo.
Esta tarea se resuelve por el medicamento, según la invención, con las características de la reivindicación 1. En la reivindicación 13 se describe el empleo de los productos activos para la preparación de un medicamento, Las otras reivindicaciones, dependientes, muestran, respectivamente, desarrollos ventajosos.
Según la invención, son aplicados, en este caso, efectores del metabolismo del glutatión en combinación con ácido \alpha-lipoico, sus sales y/o sus profármacos.
Sorprendentemente, pudo mostrarse que, mediante la aplicación de la combinación del ácido \alpha-lipoico y un efector del metabolismo de glutatión, que se aplican según la invención, se verifica una normalización del estatus de tiol de las células inmunológicas, disminuido en principio. En este caso, la acción estabilizante del tiol de la combinación no solamente sobrepasa, por regla general, a la correspondiente a la del empleo individual del ácido \alpha-lipoico o a la de los respectivos efectores, sino que pudieron demostrarse, también, efectos superaditivos, La restitución del estatus de tiol abarco, en este caso, tanto a los tioles intracelulares como, también, a los grupos SH enlazados con la membrana y, por lo tanto, corresponde a la expresión de una regulación biológica compleja, Este fenómeno se basa en que, por un lado, los efectores del metabolismo de glutatión eliminan, por un lado, a los radicales libres, que se forman de manera intermediaria y, por otro lado, aumentan la disponibilidad de equivalentes reductores para la transformación del ácido \alpha-lipoico desde su forma disulfídica hasta la forma reducida y, de este modo, mejoran la acción inductora de la síntesis del ácido \alpha-lipoico en el estatus tiol-disulfuro.
Además, se puso de manifiesto que un efecto acrecentador del tiol de la combinación de efectores del metabolismo del glutatión y del ácido \alpha-lipoico sólo se presentó en células inmunológicas deficientes de tiol, en principio, Las células inmunológicas sanas, que no presentaron alteración del estatus tiol-disulfuro, no reaccionaron con un aumento adicional de la concentración de SH.
La restitución del estatus de tiol de las células inmunológicas fue acompañada por una normalización de los parámetros funcionales. Esto correspondió, especialmente, a los efectos inmunomoduladores en el ámbito de la capacidad para la activación de los linfocitos T.
Además, se pudo mostrar que las combinaciones, empleadas según la invención, estabilizan el estatus de tiol-disulfuro de otras células inmunológicas como los macrófagos peritoneales de pacientes obligados a dializarse. Los macrófagos peritoneales mostraron, antes del tratamiento con ácido \alpha-lipoico /Ambroxol o bien con ácido \alpha-lipoico /inhibidores de ACE, además de un estatus de tiol deficiente, una pérdida, casi completa, de su función de fagocitosis, así como una grave perturbación de la diferenciación y de la síntesis de citoquina, que se describen como causa de las elevadas frecuencias de infección en estos pacientes. Estas pérdidas de funciones pudieron ser eliminadas mediante la administración de las combinaciones conocida según la invención.
Este medicamento es especialmente apropiado en el ámbito de la terapia de substitución renal, así como en otros cuadros patológicos en los cuales exista una perturbación del estatus tiol-disulfuro en células inmunológicas. En este caso, puede llevarse a cabo el tratamiento de manera simultánea, en formulaciones separadas o también de manera escalonada en el tiempo.
Los preparados, combinados, a ser empleados según la invención pueden ser administrados en las formas de administración farmacológicas usuales o como instilaciones, tanto en forma profiláctica como terapéutica. La dosis efectiva debe determinarse, en esta ocasión, de acuerdo con el caso, Preferentemente se encuentra, en el caso de la aplicación al paciente, en medicina humana, entre 30 y 1,200 mg/d, y de forma especialmente preferente, entre 200 y 600
mg/d.
Como efector del metabolismo del glutatión se utiliza, en una variante, el Ambroxol de la formula general I,
1 
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su sal y/o su profármaco, La dosis de Ambroxol para la aplicación en medicina humana se encuentra comprendida, en este caso, preferentemente entre 7,5 y 90 mg/d, de forma especialmente preferente entre 60 y 75 mg/d.
En otra variante se utiliza como efector del metabolismo del glutatión un inhibidor del enzima conversor de la angiotensina (inhibidor de ACE). En este caso, la dosis preferente para la aplicación en medicina humana está comprendida entre 0,2 y 20 mg/d.
Como inhibidores ACE pueden ser empleados, por ejemplo, los compuestos siguientes:
A) 1-[(2S)-3-Mercapto-2-metilpropionil]-L-prolina (Captopril) de la Formula II 
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2 
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B) 1-{N-[(S)-1-Etoxicarbonil-3-fenilpropil]-L-alanil}-L-prolina (Enalapril) de la Formula III 
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3
C) ácido (2S,3aS,6aS)-1-{(S)-N-[(S)-1-Etoxicarbonil-3-fenilpropil]-alanil}-octahidro-ciclopenta[b]-pirrol-2-carboxilico (Ramipril) de la formula IV
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En este caso, los medicamentos pueden ser administrados tanto de manera oral como de manera parenteral.
Adicionalmente el medicamento puede contener los aditivos usuales. A estos pertenecen, por ejemplo, disolventes acuosos, estabilizantes, agentes de suspensión, dispersantes y humectantes.
El medicamento puede ser fabricado con una formulación arbitraria. De manera ejemplificativa pertenecen a las mismas soluciones, granulados, polvos, emulsiones, tabletas y/o grageas.
Según la invención se empleará un efector del metabolismo de glutatión junto con el ácido \alpha-lipoico, su sal y/o sus profármacos para la preparación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno del estatus de tiol-disulfuro de células inmunológicas en el ámbito de la terapia de substitución renal.
De la misma forma puede aplicarse un efector del metabolismo de glutatión junto con el ácido \alpha-lipoico, su sal y/o sus profármacos para la preparación de un medicamento para el tratamiento inmunomodulador, acrecentador de las defensas y/o inhibidor de las inflamaciones.
En este caso, los componentes del preparado, combinado, pueden estar presentes tanto en una formulación única como, también, en formulaciones separadas.
El empleo, según la invención, de la combinación del ácido \alpha-lipoico y de los efectores del metabolismo de glutatión se describe, con mayor detalle, por medio de los ejemplos y de las figuras siguientes.
Ejemplo 1 Influencia sobre el estatus celular de tiol en células inmunológicas periféricas en seres humanos
Se aislaron células inmunológicas primarias de donantes sanos (n=9) mediante centrifugación de gradientes de densidad a partir de sangre periférica. La fracción principal de la población total, resultante, de células mononucleares representa, en este caso, por regla general, linfocitos con una proporción, en función del donante, de aproximadamente un 90%. El 10% de las células mononucleares está representado por monocitos.
Las células mononucleares, obtenidas, fueron recogieron en medios especiales de cultivo celular y se incubaron en un armario de incubación con gasificación a 37ºC, con una humedad relativa de aire de 98% y con un contenido relativo aire-CO_{2} de un 5%. El metabolismo de las células inmunológicas, inicialmente en reposo, fue activado mediante estimulación mitógena (0,5 \mug/ml fitohemoglutinina) Para verificar la influencia de las combinaciones, que se emplean según la invención, sobre el estatus de tiol de células inmunológicas deficientes en tiol, éstas fueron empobrecidas artificialmente en tiol. Esto se efectuó mediante cultivo en medios deficientes en tiol (RPMI 1603) según procedimientos ya probados. Cultivos comparativos, con empleo de medios completos (RPMI 1640) sirvieron para definir el mejor valor normal, posible bajo las condiciones de cultivo.
La determinación del contenido en tiol intracelular, en el plano de las células individuales, se realizó bajo la utilización de diacetato de 5-clorometilfluoresceina (CMFDA) en la citofluorimetría de flujo.
En este caso, es absorbido por las células, de manera pasiva, el CMFDA, inicialmente no fluorógeno. A través del resto de clorometilo se verifica un enlace sobre los grupos de tiol citoplasmáticos. Tras disociación de los restos de acetato por medio de esterasas celulares inespecíficas, este complejo, impermeable ahora a través de la membrana celular, se torna fluorógeno con una longitud de onda de excitación \lambda_{ex}= 490 nm y con una longitud de onda de emisión \lambda_{em} = 520 nm. La intensidad media de fluorescencia de la muestra (10,000 células) es directamente proporcional con la concentración intracelular de los grupos tiol.
La expresión de grupos de tiol enlazados con la membrana se determino, también, por citofluorimetría de flujo. En este caso se empleó clorometiltetrametilrodamina (CMTMR) como conjugado de tiol, bajo las condiciones de un potencial de membrana bloqueado así como de una capacidad de difusión inhibida de las células. En este caso, la intensidad de fluorescencia de las moléculas fluorocrómicas enlazadas con la membrana celular es proporcional, a su vez, a la cantidad de grupos tiol sobre la superficie de la célula.
En la figura 1 se ha representado el efecto de la combinación del ácido \alpha-lipoico y Ambroxol (figura 1a) así como del ácido \alpha-lipoico y Enalapril (figura 1b) sobre la expresión de tiol intracelular de linfocitos. La tabla siguiente muestra los resultados de la combinación del ácido \alpha-lipoico y Captopril. Los datos están representados como proporción entre de la intensidad de fluorescencia celular y partículas de calibracion, analizadas en paralelo, para cada caso (Beads) La concentración de productos activos de la combinaicón respectiva es idéntica a la concentración de los componentes individuales.
5
Se cultivaron células inmunológicas periféricas durante un período de 4 días bajo condiciones normales (control 1640) o bien bajo condiciones deficientes en tiol (1603) para inducir una reducción del tiol de un 10 a 20%. Como se muestra en 1a, la adición de Ambroxol, en combinación con ácido \alpha-lipoico, comenzándose al cabo de 48 horas de duración del tratamiento, da como resultado una compensación completa del déficit del tiol intracelular. Con empleo de la combinación del ácido \alpha-lipoico y del inhibidor ACE exento de SH, Enalapril, así como del inhibidor ACE, portador de SH, Captopril, estos efectos se reforzaron, además, de manera cuantitativa así como demostrable en la cinética temporal ya al cabo de 24 horas. Una compensación completa del déficit de tiol no fue posible con del ácido \alpha-lipoico solo ni por medio de la aplicación individual del efector.
Los resultados, obtenidos con esta serie de experimentos para el influencia de las combinaciones citadas, según la invención, sobre la expresión de tioles situados en la membrana celular, han sido representados en la figura 2 para la combinación del ácido \alpha-lipoico y Ambroxol (figura 2A) así como para la combinación del ácido \alpha-lipoico y Enalapril (figura 2B). La tabla siguiente indica los resultados para la combinación del ácido \alpha-lipoico y de Captopril:
7
De nuevo se observó, bajo el tratamiento con la combinación del ácido \alpha-lipoico y Ambroxol, comenzando al cabo de 48 horas, una mejoría significativa de la expresión de tiol situado sobre la membrana. En este caso fue especialmente llamativo el que la administración de las substancias individualmente no mostró, en ningún momento, una influencia significativa. La administración de la combinación del ácido \alpha-lipoico y los respectivos inhibidores de ACE dio como resultado en un efecto superaditivo, tanto para el Enalapril como para el Captopril.
Ejemplo 2 Influencia sobre el estatus de la activación celular de linfocitos T periféricos de los seres humanos
Se estimularon linfocitos-T humanos en la carga de cultivo, descrita en el ejemplo 1, con 1,0 \mug/ml de fitohemoglutinina. Se evidenciaron, cuantitativamente, en el transcurso de un tiempo de cultivo de 72 horas, marcadores específicos de la activación celular por citofluorimetría por detección mediante anticuerpos monoclonales. Se investigó la influencia de las combinaciones, que se aplican según la invención, sobre los marcadores de activación CD69 (antígeno de activación inicial), CD25 (antígeno de activación intermedio) y CD71 (antígeno de activación ulterior) de linfocitos T. En la figura 3 se ha representado el efecto de la combinación del ácido \alpha-lipoico y del Ambroxol (figura 3A) así como la del ácido \alpha-lipoico y el Enalapril (figura 3B) sobre el índice de activación de los linfocitos T. En comparación con los linfocitos T normales (índice de activación =1,0) debe señalarse, en el caso de las células con déficit de tiol, una clara disminución de la capacidad de activación, que demuestra un perturbación de la función celular. Tras la administración del ácido \alpha-lipoico se produce el efecto conocido de una ligera mejoría de la capacidad activación celular, que, sin embargo, en ningún caso elimina la desviación significativa del grupo de control normal. El Ambroxol no muestra influencia sobre uno de los tres marcadores de activación; el inhibidor ACE Enalapril es equivalente al ácido \alpha-lipoico únicamente en el caso de la efectuación del antígeno CD25. Por el contrario, pudo demostrarse un aumento del índice de activación de las células T hasta el intervalo normal tanto en el caso de la aplicación combinada del ácido \alpha-lipoico y del Ambroxol, como también en el caso de la aplicación combinada del ácido \alpha-lipoico y del Enalapril. Este efecto fue observado con marcadores de activación iniciales, intermedios y ulteriores. Así pues, se puede deducir que la normalización del estatus celular de tiol, proporcionado por el empleo combinado del ácido \alpha-lipoico y de los respectivos efectores del metabolismo de glutatión, va acompañada por una restitución de la funcionalidad celular.
Ejemplo 3 Influencia sobre el estatus celular de tiol de macrófagos peritoneales en el ámbito de una terapia de substitución renal
Se aislaron macrófagos peritoneales fueron aislados a partir del efluente de la diálisis peritoneal de pacientes con una insuficiencia renal aguda, se recogieron en un medio para el cultivo de células y se incubaron en un armario de incubación con gasificación, a 37ºC, con una humedad relativa del aire del 98% y con un contenido relativo aire-CO_{2} de un 7,5%. Para verificar el efecto de las combinaciones, que se emplean según la invención, sobre el estatus del tiol de los macrófagos peritoneales, se trató, respectivamente, una fracción con ácido \alpha-lipoico, con los efectores del metabolismo de glutatión Ambroxol o con el inhibidor de ACE Enalapril, o bien con las combinaciones de ácido \alpha-lipoico/Ambroxol o ácido \alpha-lipoico/Enalapril, mientras que se condujo otra fracción, respectivamente, como controles sin tratamiento.
La determinación del estatus celular del tiol se efectuó con ayuda del procedimiento de medición descrito en 1. La expresión membranal de tioles fue determinada por medio la intensidad de fluorescencia media (mfi) de la muestra (3,000 células/medición) tras copulación sobre un derivado de clorometil-fluorcromo.
En la figura 4 se ha representado el efecto de la combinación del ácido \alpha-lipoico y del Ambroxol (figura 4A) como el del ácido \alpha-lipoico y del Enalapril (figura 4B) en la cinética durante 14 días (n=12).
Mediante la adición de las monosubstancias se observó, nuevamente, sólo un aumento de la expresión celular del tiol con empleo del ácido \alpha-lipoico, mientras que el Ambroxol y el inhibidor ACE no mostraron efecto. Por el contrario, pudo demostrarse un claro aumento de la expresión celular del tilo mediante la combinación del ácido \alpha-lipoico y del Ambroxol, comenzando al cabo de 72 horas, que alcanzó, al cabo de 4 días de tratamiento, un efecto superaditivo, así como un máximo al cabo de 8 días, que triplicó los datos iniciales o bien de los controles (figura 4a). La combinación del ácido \alpha-lipoico y de un inhibidor de ACE (figura 4b) dio como resultado una cinética temporal similar, pero claramente aún mas corta. En este caso se alcanzó ya el máximo del efecto superaditivo al cabo de 48 a 72 horas de tratamiento.
En la figura 5 se ha representado el efecto de la combinación del ácido \alpha-lipoico y de Enalapril (figura 5B) sobre la expresión de tiol sobre la membrana de macrófagos peritoneales en la distribución experimental descrita anteriormente. La expresión membranal de los tioles se determinó por medio de la intensidad media de fluorescencia (mfi) de la muestra (3,000 células/medida) tras copulación sobre un derivado de clorometil-fluorcromo. En comparación con los resultados de la expresión intracelular del tiol, debe indicarse en este caso un claro efecto de la administración individual del ácido \alpha-lipoico que, sin embargo, se elimina de nuevo al cabo de 4 días de tratamiento. Por el contrario, la aplicación combinada del ácido \alpha-lipoico y del Ambroxol (figura 5A) o bien del ácido \alpha-lipoico y de un inhibidor de ACE (figura 5B) provoca tanto un aumento superaditivo primario, más marcado como también estable mas allá del tiempo de observación de la expresión de tiol sobre la membrana.
Ejemplo 4 Influencia sobre la capacidad de fagocitosis de macrófagos peritoneales
Para permitir una caracterización de los macrófagos peritoneales en cuanto a sus funciones originarias se eligió a la capacidad de fagocitosis como unidad de medida.
Los macrofagos peritoneales fueron aislados en forma análoga a lo descrito en el ejemplo 3 y cultivados ex-vivo. La determinación de la capacidad de fagocitosis se efectuó mediante un ensayo citofluorimétrico a nivel monocelular. En este caso los macrofagos fueron cultivados de manera concomitante con bacterias opsonadas y marcadas con fluorcromo. Se determinó la cantidad de bacterias, alojadas en un periodo de tiempo determinado, de manera cuantitativa mediante la intensidad de la fluorescencia en los macrófagos y se tomó como la medida para su capacidad de fagocitosis.
La influencia de las combinaciones, empleadas según la invención, sobre la capacidad de fagocitosis de los macrófagos peritoneales después de un período de tratamiento de 6 días, está representada en la tabla siguiente:
9
Tras incubación con ácido \alpha-lipoico, Ambroxol o bien con Enalapril, la relación de fagocitosis se había aumentado en un factor de 1,85 (ácido \alpha-lipoico); de 1,35 (Ambroxol) o bien de 1,53 (Enalapril) frente a los controles no tratados. Por el contrario, mediante el empleo de la combinación del ácido \alpha-lipoico y de Ambroxol se pudo alcanzar un incremento de la relación de fagocitosis con un factor de 3,7, en el caso del empleo de la combinación del ácido \alpha-lipoico y de un inhibidor de ACE con un factor de 4,6 (Enalapril) o bien de 4,3 (Captopril).
Además, se pudo demostrar una correlación directa entre la relación de fagocitosis y el contenido intracelular de tiol de los macrófagos peritoneales para la combinación del ácido \alpha-lipoico y Ambroxol (r=0,79; p<0,01), ácido \alpha-lipoico y Captopril (r=0,86, p<0,01) como de ácido \alpha-lipoico y Enalapril (r=0,82; p<0,01).
Ejemplo 5 Influencia sobre el grado de diferenciación y activación como de la síntesis de citoquina de macrófagos peritoneales
Se aislaron los macrófagos peritoneales de pacientes bajo terapia de substitución renal según el procedimiento descrito en el ejemplo 3 y se cultivaron en presencia de las combinaciones citadas, según la invención, de ácido \alpha-lipoico y de efectores del metabolismo de glutatión. Al cabo de 6 días de incubación se determinó por citofluorimetría el grado de diferenciación de los macrófagos peritoneales mediante la expresión de antígenos de la superficie celular CD15 y CD11c, así como el grado de la activación celular por medio de la coexpresión de los antígenos de activación CD69 sobre células CD15-positivas así como CD71 sobre células CD11c- positivas.
Los resultados están resumidos en la tabla siguiente:
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Se pudo mostrar, que la expresión de los marcadores de madurez CD15 y CD11c se aumentó claramente con el empleo de la combinación del ácido \alpha-lipoico y de Ambroxol y lo hizo, de una manera significativa, con el empleo de la combinación de ácido \alpha-lipoico e de los inhibidores de ACE. Además, era demostrable un claro aumento de los antígenos de activación CD69 o bien CD71 en las respectivas poblaciones celulares. La aplicación de las monosubstancias no tuvo influencia, o la tuvo solo de una manera muy marginal, sobre el grado de diferenciación y activación de os macrófagos peritoneales.
Paralelamente, se obtuvieron en esta carga experimental los sobrenadantes del cultivo celular y se determinaron las citoquinas, interleucina-6 (IL-6) así como el antagonista receptor interleucina-1 (IL-1ra) contenidas en los mismos, sintetizadas y secretadas por los macrófagos peritoneales. El análisis se efectuó con el empleo de la ingeniería de inmunoensayo enzimático con sistemas de medición normalizados y se ha representado en la tabla siguiente, que muestra los efectos del ácido \alpha-lipoico y de los efectores del metabolismo celular del glutatión sobre la síntesis de citoquina de macrófagos peritoneales después de un período de tratamiento de 6 días (n=10).
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En presencia de la combinación del ácido \alpha-lipoico y de Ambroxol así como de la combinación del ácido \alpha-lipoico y los diferentes inhibidores de ACE, pudo demostrarse una reducción significativa de la síntesis de IL-6. Este efecto sobrepasó claramente, a su vez, la suma de la disminución proporcionada por las monosubstancias. La síntesis de IL-1ra fue inducida significativamente bajo estas condiciones. También en este caso se registró un efecto superaditivo de las combinaciones del ácido \alpha-lipoico y del Ambroxol o bien de los inhibidores de ACE.
Ejemplo 6 Influencia en la estabilidad de la restitución de tiol en macrófagos peritoneales en el modelo de diálisis
Se retiraron los macrófagos peritoneales, descritos en el ejemplo 3, restituidos de tiol, por medio de las combinaciones, empleadas según la invención, de este sistema de ensayo al cabo de 6 días y cultivados durante 14 días en un modelo de diálisis. Para ello se adaptaron los macrófagos peritoneales sobre matrices móviles recubiertas con colágeno IV y se pusieron en contacto, respectivamente 3 veces al día durante 60 minutos, con una solución tradicional de diálisis, Este modelo sirvió, en este caso, para la inducción de un estrés combinado hiperglicémico/osmótico. En la figura 6 está representado el efecto de la combinación del ácido \alpha-lipoico y del Ambroxol (figura 6A) así como del ácido \alpha-lipoico y del Enalapril (figura 6B) sobre la expresión intracelular de tiol de los macrófagos peritoneales en una cinética temporal, Se determinó la expresión membranal de los tioles por medio de la intensidad media de fluorescencia (mfi) de la muestra (3.000 células/medición) tras copulación con un derivado de clorometil-fluorcromo.
Mientras que, en el caso de los controles no tratados en este modelo de diálisis, restituidos de tiol, en principio, se observó una disminución casi lineal de la concentración intracelular de tiol en el transcurso de los 4 primeros días, la adición combinada del ácido \alpha-lipoico y del Ambroxol así como del ácido \alpha-lipoico y del Enalapril dio como resultado un estatus intracelular del tiol constan al nivel de la restitución primaria. También en este caso puede demostrase un monoefecto, especialmente por medio del ácido \alpha-lipoico que, sin embargo, se mantiene solo durante poco tiempo y, aproximadamente, al cabo de 4 días muestra, en el modelo de diálisis, solo un 50% aproximadamente del efecto de las combinaciones.
Un cuadro similar ofrece cuando se observan las trayectorias de la expresión del tiol relacionada con la membrana, mostradas en la figura 7. De nuevo se mantienen constantes las cantidades obtenidas por medio de la restitución primaria de tiol mediante el empleo de la combinación del ácido \alpha-lipoico y del Ambroxol (figura 7A) o bien de los inhibidores de ACE (figura 7B), mientras que, con la adición de las monosubstancias solamente se observaron efectos intermedios (ácido \alpha-lipoico) o bien marginales (Ambroxol, Enalapril).
En conjunto, estos experimentos ponen de manifiesto, que la aplicación de la combinación del ácido \alpha-lipoico y de los efectores del metabolismo del glutation, del Ambroxol o bien de los inhibidores de ACE estabilizan un estatus de tiol dañado masivamente, en principio, en diversos sistemas celulares. Mediante esta normalización se obtiene, además, un restablecimiento de las funciones celulares centrales, inmunorreguladoras, que no puede conseguirse sin tratamiento de este tipo.

Claims (15)

1. Medicamento caracterizado porque contiene un efector del metabolismo de glutatión junto con ácido \alpha-lipoico, sus sales y/o sus profármacos, como preparado combinado para el tratamiento simultáneo, separado o escalonado en el tiempo, de una perturbación del estatus de tiol-disulfuro en el ámbito de la terapia de substitución renal, así como en cuadros de enfermedad, en los que se presenta una perturbación del estatus tiol-disulfuro de las células inmunológicas, empleándose como efector el Ambrosol con la fórmula general I,
14
sus sales, y/o sus profármacos.
2. Medicamento según reivindicación 1, caracterizado porque, la dosis del ácido \alpha-lipóico, de sus sales y o de sus profármacos para la aplicación en medicina humana, en el paciente, está comprendida entre 30 y 1.200 mg/d, y preferentemente entre 200 y 600 mg/d.
3. Medicamento según la reivindicación 1 o 2, caracterizado porque, la dosis de Ambroxol, de sus sales y /o de sus profármacos para la aplicación en medicina humana, en el paciente, está comprendida entre 7,5 y 90 mg/d, preferentemente entre 60 y 75 mg/d.
4. Medicamento según al menos una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque, la administración se lleva a cabo de manera oral o parenteral.
5. Medicamento según al menos una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque comprende otros aditivos, elegidos del grupo de los disolventes acuosos, de los estabilizantes, de los agentes para suspensión, para dispersión y para humectación.
6. Medicamento según al menos una de las reivindicaciones 1 a 5, en forma de una solución, de un granulado, de un polvo, de una emulsión, de una tableta y/o de una gragea.
7. Empleo de al menos un efector del metabolismo de glutatión junto con ácido \alpha-lipoico, sus sales y/o sus profármacos, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento simultáneo, separado o escalonado en el tiempo, en el ámbito de una perturbación del estatus de tiol-disulfuro en el ámbito de la terapia de substitución renal, en forma de un procedimiento de hemodiálisis o de diálisis peritoneal.
8. Empleo de al menos un efector del metabolismo de glutatión junto con ácido \alpha-lipoico, sus sales y/o sus profármacos, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento simultáneo, separado o escalonado en el tiempo, en el ámbito de cuadros de enfermedad, en los que se presenta una perturbación del estatus de tiol-disulfuro en las células inmunológicas, especialmente para el tratamiento simultáneo, separado o escalonado en el tiempo, inmunomodulador, acrecentador de las defensas y/o inhibidor de las inflamaciones.
9. Empleo según las reivindicaciones 7 y 8, caracterizado porque se utiliza como efector un inhibidor del enzima convertidor de angiotensina (inhibidor de ACE).
10. Empleo según la reivindicación 9, caracterizado porque, la dosis del inhibidor del enzima convertidor de angiotensina (inhibidor de ACE) para la aplicación en la medicina humana, en el paciente, está comprendida entre 0,2 y 20 mg/d.
11. Empleo según la reivindicación 9 o 10, caracterizado porque, como inhibidor de ACE se utiliza la 1-[(2S)-3-mercapto-2-metilpropionil]-L-prolina (Captopril) de la formula II.
15
12. Empleo según la reivindicación 9 o 10, caracterizado porque, como inhibidor ACE se utiliza la 1-{N-[(6)-1-etoxicarbonil-3-fenilpropil]-L-alanil}-L-prolina (Enalapril) de la formula III.
16
13. Empleo según la reivindicación 9 o 10, caracterizado porque, como inhibidor de ACE se utiliza el ácido (2S,3aS,6aS)-1-{(S)-N-[(S)-1-etoxicarbonil-3-fenilpropil]-alanil}-octahidrociclopenta[b]-pirrol-2-carboxílico (Ramipril) de la fórmula IV.
17
14. Empleo según al menos una de las reivindicaciones 7 a 13, caracterizado porque, el efector del metabolismo del glutatión y el ácido \alpha-lipoico, sus sales y/o sus profármacos se presentan en una formulación única.
15. Empleo según al menos una de las reivindicaciones 7 a 13, caracterizado porque, el efector del metabolismo del glutatión y el ácido \alpha-lipoico, sus sales y/o sus profármacos están presentes en formulaciones separadas.
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