ES2221733T3 - Formulaciones intranasales para tratar trastornos sexuales. - Google Patents

Formulaciones intranasales para tratar trastornos sexuales.

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ES2221733T3 ES99304425T ES99304425T ES2221733T3 ES 2221733 T3 ES2221733 T3 ES 2221733T3 ES 99304425 T ES99304425 T ES 99304425T ES 99304425 T ES99304425 T ES 99304425T ES 2221733 T3 ES2221733 T3 ES 2221733T3
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Abstract

FORMULACIONES INTRANASALES DE SILDENAFIL MESILATO PARA EL TRATAMIENTO DE UNA DISFUNCION ERECTIL MASCULINA O DE TRASTORNOS SEXUALES FEMENINOS.

Description

Formulaciones intranasales para tratar trastornos sexuales.
Esta invención se refiere a formulaciones intranasales de inhibidores de la guanosina 3',5'-monofosfato cíclico fosfodiesterasa tipo cinco (cGMP PDE5), incluyendo en particular el compuesto sildenafil, para el tratamiento de trastornos sexuales, como la impotencia. La invención incluye también el mesilato de sildenafil y formulaciones intranasales del mismo y su uso para tratar trastornos sexuales.
De acuerdo con la Memoria de nuestra solicitud de patente internacional WO 94/28902, los mismos solicitantes de la presente invención han descubierto que los compuestos que son inhibidores de la enzima cGMP PDE5 son compuestos potentes y eficaces para el tratamiento de la disfunción eréctil masculina (impotencia) y de trastornos sexuales femeninos. Este descubrimiento originó el desarrollo del compuesto sildenafil, 5-[2-etoxi-5-(4-metilpiperazin-1-il-sulfonil)fenil]-1,6-dihidro-1-metil-3-propilpirazo-lo[4,3-d]pirimidin-7-ona, VIAGRA®, que ha demostrado tener un éxito notable como el primer tratamiento oral eficaz para la disfunción eréctil masculina. La patente WO 98/53819, que fue publicada el 3 de diciembre de 1998 (después de la fecha de prioridad de la presente invención) reivindica composiciones intranasales de inhibidores de la cGMP fosfodiesterasa, incluyendo el sildenafil, para tratar la disfunción eréctil masculina.
La vía intranasal ha sido empleada anteriormente como modo de administración de ciertos productos farmacéuticos. La velocidad de absorción de un agente desde la cavidad nasal depende de una serie de variables; sin embargo, dos factores clave son el área de la superficie disponible para la absorción y el flujo sanguíneo local de la cavidad nasal. El área de la superficie disponible para la absorción la dicta la resistencia al flujo del aire de la cavidad nasal que está bajo el control de un lecho denso de capilares de tejido cavernoso eréctil en la cavidad nasal. La vasodilatación de estos tejidos origina congestión nasal o rinitis que, por ejemplo, incrementa la resistencia al flujo de aire y reduce el área de la superficie disponible para la absorción. Sin embargo, la vasodilatación también puede incrementar el flujo sanguíneo y aumentar la absorción por incrementar la velocidad de eliminación del fármaco desde el sitio de absorción.
Se ha demostrado que la vasodilatación tiene una gran variedad de efectos sobre la absorción nasal de fármacos. Se ha demostrado que un flujo sanguíneo nasal incrementado, la inflamación nasal y la rinitis no tienen efecto sobre la absorción intranasal de algunos agentes; sin embargo, también se ha demostrado que estos efectos incrementan y disminuyen la absorción de otros agentes. Por lo tanto, no está claro si la vasodilatación puede originar absorción aumentada o reducida después de la dosificación intranasal de un fármaco.
Los inhibidores de la enzima PDE5 son vasodilatadores potentes. Se ha demostrado que la PDE5 se localiza en el lecho de capilares de la cavidad nasal. Se puede esperar, por lo tanto, que los inhibidores de esta enzima originen vasodilatación local y congestión nasal. Se puede suponer que la administración nasal de un inhibidor de la PDE5 incremente la vasodilatación intranasal y cause congestión nasal. El flujo sanguíneo local incrementado puede aumentar la velocidad de absorción del fármaco pero la vasodilatación puede causar congestión nasal que puede disminuir el área de la superficie disponible para la absorción. Además, el fármaco puede causar irritación local. Por lo tanto, es difícil predecir la eficacia y aceptabilidad de esta vía de administración para estos agentes.
Los solicitantes han descubierto sorprendentemente que se puede administrar con éxito sildenafil por vía intranasal y además que sorprendentemente se absorbe más rápidamente después de la administración intranasal en comparación con la correspondiente dosis oral, originando un comienzo de acción más rápido y mayor eficacia a dosis más bajas. Aunque, como se ha explicado anteriormente, los inhibidores de la PDE5 tienen la posibilidad de causar congestión nasal, este efecto no fue suficiente para inhibir la absorción rápida del fármaco.
Un factor adicional que influye en la capacidad de un fármaco de ser absorbido después de la administración nasal es su solubilidad acuosa. Esta permite que el compuesto sea disuelto en el tejido mucoso que recubre la cavidad nasal cuando se administra en forma de polvo. Además, puesto que sólo se puede aplicar un volumen pequeño de una formulación nasal (como un nebulizador acuoso), para la administración en forma de solución es importante poder conseguir una concentración suficientemente alta del ingrediente activo para asegurar que se puede aportar fármaco suficiente a cada ventana de la nariz.
De acuerdo con la presente invención, los solicitantes han descubierto que una sal particular de sildenafil, el mesilato de sildenafil, tiene una solubilidad acuosa inesperadamente alta y esto la hace particularmente adecuada para uso en formulaciones acuosas intranasales. El mesilato de sildenafil es una sal nueva de sildenafil y constituye el aspecto principal de esta invención. Los solicitantes también han descubierto que el mesilato de sildenafil forma un monohidrato y dihidrato cristalinos que tienen ventajas en cuanto a su estabilidad a largo plazo durante el almacenamiento y esto constituye una característica adicional de este aspecto de la invención.
Además de ser particularmente adecuado para administración intranasal, el mesilato de sildenafil puede ser administrado por otras vías en las que la solubilidad acuosa alta es una ventaja.
Las formulaciones intranasales son bien conocidas en la técnica y pueden ser formulaciones en polvo o más comúnmente nebulizadores nasales. Dichos nebulizadores comprenden típicamente una solución del fármaco activo en solución salina fisiológica o en otros vehículos líquidos farmacéuticamente adecuados. También son conocidas en la técnica diversas bombas de compresión para nebulizadores nasales que pueden ser calibradas para aportar una dosis predeterminada del fármaco activo.
Las formulaciones nasales deben aportar una dosis de inhibidor de la cGMP-PDE5 de 1 a 100 mg, más preferiblemente de 5 a 20 mg por disparo, pudiendo darse uno o más disparos en cada ventana de la nariz.
Para formulaciones en solución los volúmenes típicos usados son 25 a 200 \mul, más preferiblemente 75 a 150 \mul, por dosis en cada ventana de la nariz. Las formulaciones intranasales en solución pueden ser administradas en forma de gotas desde un frasco dosificador nasal o en forma de aerosoles después de ser aplicados desde frascos exprimidores, nebulizadores con bomba dosificadora de una única dosis o de varias dosis. Para evitar irritación nasal, las formulaciones se tamponan preferiblemente a un pH de 3 a 8, más preferiblemente de 4 a 7, usando sistemas de tampones estándar, como citrato, lactato o fosfato, para controlar el pH. Además, se debe ajustar la osmomolaridad para que la formulación sea isotónica usando osmógenos estándar (por ejemplo, cloruro sódico, manitol o glucosa).
Pueden ser necesarios estabilizadores adicionales para mejorar la estabilidad química de las formulaciones, por ejemplo, antioxidantes (como metabisulfito sódico, bisulfito sódico o tocoferol) o quelantes de metales (como ácido etilendiaminotetraacético).
Los nebulizadores de una única dosis se pueden preparar asépticamente o esterizarlos finalmente para producir un producto final estéril. Como alternativa, se pueden mantener sistemas con bomba con válvula dosificadora de varias dosis exentos de contaminación microbiana usando conservantes químicos (por ejemplo, cloruro de benzalconio o alcohol bencílico).
También se pueden añadir saboreantes, perfumes y humectantes para mejorar la aceptabilidad de las formulaciones por parte del paciente.
Una formulación particular y preferida comprende una solución del inhibidor activo de la cGMP-PDE5 en glicerol acuoso del 5% (peso/volumen).
En otro aspecto particular y preferido de la invención, los solicitantes han descubierto que usando un mejorador de la solubilidad es posible aumentar más la solubilidad acuosa del mesilato de sildenafil. Ejemplos de mejoradores de la solubilidad incluyen xantinas (por ejemplo, cafeína), vitaminas (por ejemplo, nicotinamida) y excipientes farmacéuticos (por ejemplo, vanillina y alcohol bencílico). También son posibles combinaciones de cualesquiera de estos agentes.
Como agentes mejoradores de la solubilidad se prefieren cafeína [preferiblemente a una concentración de 1,0 a 2,5% (peso/volumen)], nicotinamida [preferiblemente a una concentración de 3,0 a 20,0% (peso/volumen)], vanillina [preferiblemente a una concentración de 0,5 a 2,5% (peso/volumen)] y alcohol bencílico [preferiblemente a una concentración de 0,5 a 2,5% (peso/volumen)]. También se prefiere una combinación de nicotinamida y vanillina. Usando dichos mejoradores de la solubilidad, es posible incrementar la solubilidad del mesilato de sildenafil en agua de aproximadamente 60 mg/ml hasta más de 100 mg/ml. Esto permite administrar una solución más concentrada facilitando un comienzo de acción rápido y reduciendo la irritabilidad. Una formulación particular y preferida comprende 100 mg/ml de mesilato de sildenafil y 1 mg/ml de cafeína en una solución acuosa tamponada. El pH de la solución se ajusta preferiblemente a 3-5, más preferiblemente a 4,2, añadiendo una base, por ejemplo, hidróxido sódico.
Las formulaciones se preparan convenientemente disolviendo en agua mesilato de sildenafil, el mejorador de la solubilidad y el tampón, ajustando el pH si fuera necesario, esterilizando por filtración o en autoclave y cargando asépticamente la solución en frascos nebulizadores o en otros dispensadores. Como alternativa se puede añadir sildenafil en forma de base libre y el mejorador de la solubilidad (por ejemplo, cafeína) a una solución acuosa de ácido metanosulfónico, agitar hasta disolverlos, añadir el tampón y ajustar el pH antes de esterilizar y cargar la solución como antes.
Las formulaciones en polvo pueden superar los problemas de estabilidad asociados con formulaciones líquidas y no están limitadas por la solubilidad, por lo que pueden aportar dosis mayores en la cavidad nasal. Se puede formular mesilato de sildenafil en forma de formulación en polvo para ser insuflada en la nariz utilizando dispositivos especializados de aporte de fármacos [disponibles de fabricantes comerciales, como Mait Spa (Italia), Valois S.A. (Francia), Pfeiffer (Alemania) u Orion (Finlandia)]. El polvo se puede colocar en cápsulas de gelatina dura, ampollas de papel metalizado o como parte integral del dispositivo que aporta dosis unitarias simples. Como alternativa, también hay disponibles sistemas polvo seco de varias dosis.
El tamaño de las partículas del polvo es un factor importante para aportarlo con éxito en la cavidad nasal. Los polvos con un tamaño de partículas inferior a 1 \mum tienden a ser llevados a través de la nariz e inhalados en los pulmones mientras que las partículas mayores pueden no tener una velocidad de disolución suficiente para permitir la absorción durante el corto tiempo de residencia nasal. La distribución preferida del tamaño de partículas de formulaciones en polvo de acuerdo con la presente invención es 1-100 \mum, más preferiblemente 5-40 \mum.
Además, con el polvo del fármaco a veces se mezclan vehículos en polvo, como lactosa y dextrosa, para ayudar a la fabricación y reproducibilidad de las dosis en administración nasal.
Por lo tanto, la invención incluye también una formulación farmacéutica intranasal para el tratamiento de la disfunción eréctil masculina o de trastornos sexuales femeninos, que comprende mesilato de sildenafil junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable en una forma destinada para la administración intranasal.
Se evaluó en perros la eficacia de las formulaciones intranasales de la presente invención. Se anestesiaron ligeramente cuatro perros que estaban en ayunas y se administró a cada uno 5 mg del inhibidor de la cGMP-PDE5 en las dos ventanas de la nariz. El fármaco se administró tanto en polvo como en solución. Se midieron los niveles plasmáticos del agente activo y se compararon con los niveles plasmáticos obtenidos en perros a los que se había administrado previamente el agente por vía oral.
Los resultados de estos estudios mostraron que la administración intranasal de sildenafil originó niveles plasmáticos rápidos y significativamente mayores que los obtenidos después de la administración oral. El mesilato de sildenafil fue particularmente eficaz.
Así, una dosis en solución de 0,7 mg/kg de mesilato de sildenafil, administrada por vía intranasal a cuatro perros, dió un nivel plasmático máximo de 407 ng/ml después de un período de 5 minutos. Esto se puede comparar con una dosis oral de 1,4 mg/kg de citrato de sildenafil que dió un nivel plasmático máximo de 204 ng/ml después de 136 minutos.
Estos descubrimientos han sido confirmados en el hombre, en los que estudios con voluntarios han mostrado que, después de la administración intranasal de mesilatode sildenafil, se pueden obtener niveles plasmáticos comparables con los obtenidos con dosificación oral, ocurriendo los niveles plasmáticos máximos 5-15 minutos después de la administración.
Los siguientes ejemplos ilustran la preparación de formulaciones de la invención así como la preparación de mesilato de sildenafil y de hidratos cristalinos del mismo.
Ejemplo 1 Formulaciones intranasales en solución
Se prepararon formulaciones intranasales en solución de las siguientes composiciones:
1. Mesilato de sildenafil 50 mg
Agua para inyecciones hasta 1 ml
2. Mesilato de sildenafil 50 mg
Glucosa 50 mg
Agua para inyecciones hasta 1 ml
3. Mesilato de sildenafil 50 mg
Glucosa 50 mg
Alcohol bencílico 10 mg
Agua para inyecciones hasta 1 ml
4. Mesilato de sildenafil 25 mg
Glicerol acuoso del 5% (p/v) hasta 1 ml
5. Mesilato de sildenafil 50 mg
Glicerol acuoso del 5% (p/v) hasta 1 ml
Las soluciones se filtraron asépticamente y se cargaron en frascos nebulizadores nasales de plástico.
Ejemplo 2 Formulación intranasal en solución
Se preparó una solución que contenía los siguientes componentes:
\newpage
Mesilato de sildenafil 10 g
Cafeína 1,5 g
Dihidrogenofosfato sódico 0,69 g
Agua destilada hasta 100 ml
Se agitó la solución para disolver los ingredientes y se ajustó el pH a 4,2 añadiendo solución 1M de hidróxido sódico. Se esterilizó la solución por ultrafiltración o en autoclave a 120ºC durante 20 minutos y la solución enfriada se cargó asépticamente en dispositivos nebulizadores nasales monodosis para aportar una dosis unidad de 100 microlitros.
Se prepararon composiciones de modo similar usando nicotinamida (5,0 g), vanillina (1,5 g) o alcohol bencílico (1,5 g) en lugar de cafeína.
Ejemplo 3 Formulaciones intranasales en polvo
Se preparó una formulación intranasal en polvo de la siguiente composición:
Mesilato de sildenafil 5 mg (A)
Lactosa 35 mg
Se trituró la composición a un tamaño medio de partículas de 20 \mum y se cargó en una cápsula de gelatina para uso en un insuflador nasal convencional.
Ejemplo 4 Preparación de la sal metanosulfonato de 5-[2-etoxi-5-(4-metilpiperazin-1-ilsulfonil)fenil]-1,6-dihidro-1-metil-3-propilpirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona (mesilato de sildenafil)
Se disolvió 5-[2-etoxi-5-(4-metilpiperazin-1-ilsulfonil)fenil]-1,6-dihidro-1-metil-3-propilpirazolo[4,3-d]piri-din-7-ona^{1} (100 g, 0,21 moles) en acetona hirviente (3.000 ml). Se añadió ácido metanosulfónico (14,9 ml, 0,23 moles) a la solución acetónica caliente. En 10 segundos se formó un precipitado. Se dejó que la mezcla se enfriara y granulara durante 48 horas. El producto del título se recogió por filtración y se secó en vacío dando un sólido cristalino blanco (116,0 g, 96,8%), p.f. 272-274ºC.
Análisis calculado para C_{23}H_{34}N_{6}O_{7}S_{2}: C 48,41; H 6,00; N 14,73%. Encontrado: C 48,33; H 5,99; N 14,68%.
RMN^{2} (CD_{3}SOCD_{3}) \delta: 0,92 (3H, t), 1,33 (3H, t), 1,73 (2H, heptete), 2,29 (3H, s), 2,77 (2H, t), 2,79 (3H, s), 3,16 (2H, br), 3,3-3,57 (4H, br), 3,8 (2H, br), 4,16 (3H, s), 4,20 (2H, q), 7,4 (1H, d), 7,88 (1H, dd), 7,90 (1H, s), 9,44 (1H, br).
Ejemplo 5 Preparación de metanosulfonato de 5-[2-etoxi-5-(4-metilpiperazin-1-ilsulfonil)fenil]-1,6-dihidro-1-metil-3-propilpirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona dihidrato (mesilato de sildenafil dihidrato)
Se disolvió 5-[2-etoxi-5-(4-metilpiperazin-1-ilsulfonil)fenil]-1,6-dihidro-1-metil-3-propilpirazolo[4,3-d]piri-midin-7-ona^{1} (100 g, 0,21 moles) en 2-butanona (1.500 ml) a 55ºC y se calentó a reflujo. A la solución caliente en2-butanona se añadió una solución de ácido metanosulfónico (14,9 ml, 0,23 moles) en agua (75 ml). Después de 20 minutos se formó un precipitado. Se dejó que la mezcla se enfriara y granulara a temperatura ambiente durante 6 horas. El producto del título se recogió por filtración y se secó al aire dando un sólido cristalino blanco (119,5 g, 93,5%). Este material se deshidrata al calentarlo en un aparato de punto de fusión dando la forma anhidra que funde a 272-274ºC. Se secó cuidadosamente una muestra pequeña para análisis de RMN y de Karl Fischer.
RMN^{2} (CD_{3}SOCD_{3}) \delta: 0,93 (3H, t), 1,33 (3H, t), 1,73 (2H, sextete), 2,29 (3H, s), 2,62 (2H, br), 2,76 (2H, t), 2,79 (3H, s), 3,15 (2H, br), 3,29 (pico HDO), 3,45 (2H, br), 3,78 (2H, br), 4,15 (3H, s), 4,21 (2H, q), 7,4 (1H, d), 7,9 (1H, s), 7,8 (H, dd), 9,43 (1H, br), 12,21 (1H, s).
Contenido de agua (método de Karl Fischer)^{3} = 6,7% (valor teórico para el dihidrato = 5,93%).
(1)
Preparado como se describe en la patente de los Estados Unidos 5.250.534 y en la patente europea 0463756
(2)
Los datos del espectro RMN se obtuvieron con un espectrómetro Varian Unity 300 operando a 300 MHz
(3)
Los datos Karl Fischer se obtuvieron con un instrumento Metrohm 701 KF Titrino
Ejemplo 6 Preparación de metanosulfonato de 5-[2-etoxi-5-(4-metilpiperazin-1-ilsulfonil)fenil]-1,6-dihidro-1-metil-3-propilpirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona monohidrato (mesilato de sildenafil monohidrato)
Se suspendió metanosulfonato de 5-[2-etoxi-5-(4-metil-piperazin-1-ilsulfonil)fenil]-1,6-dihidro-1-metil-3-propil-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona anhidro (1,082 g) en una solución de acetona (19,4 ml) y agua (0,6 ml). Se agitó la suspensión durante 1 semana a temperatura ambiente y se añadieron 55 microlitros más de agua, seguidos unos pocos días después de 30 microlitros de agua y luego de 15 microlitros de agua. El producto cristalino monohidrato se recogió por filtración y se secó al aire (rendimiento 0,848 g; 84%). El análisis termogravimétrico mostró una pérdida de peso de 1,21% a 80ºC seguida de una pérdida adicional de 1,76% a 125ºC, que está de acuerdo con un producto monohidrato.

Claims (10)

1. Una formulación farmacéutica intranasal para el tratamiento de la disfunción eréctil masculina o de trastornos sexuales femeninos, que comprende mesilato de sildenafil junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable, en una forma destinada para la administración intranasal.
2. Una formulación intranasal de acuerdo con la reivindicación 1, en forma de una formulación en solución acuosa o en polvo.
3. Una formulación intranasal de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende mesilato de sildenafil en glicerol acuoso del 5% (peso/volumen).
4. Una formulación intranasal de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende mesilato de sildenafil y cafeína en una solución acuosa tamponada.
5. Una formulación intranasal de acuerdo con la reivindicación 4, que comprende 100 mg/ml de mesilato de sildenafil y 15 mg/ml de cafeína, en una solución acuosa tamponada a pH 4,2.
6. Una formulación intranasal en polvo de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende mesilato de sildenafil que tiene un tamaño de partículas de 5 a 40 micrómetros, opcionalmente con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
7. Una presentación farmacéutica intranasal que comprende mesilato de sildenafil junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en un sistema o dispositivo de aporte intranasal.
8. El uso de mesilato de sildenafil para la preparación de un medicamento intranasal para tratar la disfunción eréctil masculina o trastornos sexuales femeninos.
9. Mesilato de sildenafil.
10. Mesilato de sildenafil monohidrato o dihidrato cristalino.
ES99304425T 1998-06-22 1999-06-08 Formulaciones intranasales para tratar trastornos sexuales. Expired - Lifetime ES2221733T3 (es)

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GBGB9813452.1A GB9813452D0 (en) 1998-06-22 1998-06-22 Pharmaceutical formulations
GBGB9820837.4A GB9820837D0 (en) 1998-09-24 1998-09-24 Pharmaceutical formulations
GB9820837 1998-09-24
GBGB9903177.5A GB9903177D0 (en) 1999-02-13 1999-02-13 Pharmaceutical formulations
GB9903177 1999-02-13

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