ES2221836T3 - Uso de sistemas de tiazol policiclicos para la preparacion de medicamentos para la profilaxis o el tratamiento de la obesidad. - Google Patents
Uso de sistemas de tiazol policiclicos para la preparacion de medicamentos para la profilaxis o el tratamiento de la obesidad.Info
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Abstract
Uso de compuestos de la **fórmula** en la que significan Y CH2, CH2-CH2; X un enlace directo, CH2, O, NR3 o S; R1, R1¿ de forma independiente entre sí, H, F, Cl, Br, I, CF3, CN, COOH, COO-alquilo-(C1-C6), CONH2, CONH- alquilo-(C1-C6), CON-[alquilo-(C1-C6)]2, alquilo- (C1-C6), alquenilo-(C2-C6), alquinilo-(C2-C6), OCF3, O-alquilo-(C2-C6), en donde, en los restos alquilo, alquenilo y alquinilo, uno, múltiples o todos los átomos de hidrógeno pueden estar sustituidos con flúor, o un átomo de hidrógeno puede estar sustituido con OH, CN, OC(O)CH3, OC(O)H, O-CH2-Ph, NH2, NH-CO-CH3 o N(COOCH2Ph)2; SO2-NH2, SO2NH-alquilo-(C1-C6), SO2N-[alquilo-(C1- C6)]2, S-alquilo-(C1-C6), S-(CH2)n-fenilo, SO2- alquilo-(C1-C6), SO-(CH2)n-fenilo, SO2-(CH2)n- fenilo, en donde n puede ser = 0-6 y el resto fenilo puede estar sustituido hasta 2 veces con F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-alquilo-(C1- C6), alquilo-(C1-C6), NH2; NH2, NH-alquilo-(C1- C6), N-(alquilo-(C1-C6))2, NH-acilo-(C1-C7), fenilo, bifenililo, O-(CH2)n-fenilo, en donde n puede ser = 0-6, 1- ó 2-naftilo, 2-, 3- ó 4- piridilo, 2- ó 3-furanilo o 2- ó 3-tienilo, en donde los anillos fenilo, bifenililo, naftilo, piridilo, furanilo o tienilo pueden estar respectivamente sustituidos una hasta 3 veces con F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-alquilo- (C1-C6), alquilo-(C1-C6), NH2, NH-alquilo-(C1- C6), N-(alquilo-(C1-C6))2, SO2-CH3, COOH, COO- alquilo-(C1-C6), CONH2; 1, 2, 3-triazol-5-ilo, en donde el anillo de triazol puede estar sustituido en posición 1, 2 ó 3 con metilo o bencilo; tetrazol-5-ilo, en donde el anillo de tetrazol puede estar sustituido en posición 1 ó 2 con metilo o bencilo; así como de sus sales fisiológicamente aceptables para la preparación de un medicamento para la profilaxis o el tratamiento de la obesidad.
Description
Uso de sistemas de tiazol policíclicos para la
preparación de medicamentos para la profilaxis o el tratamiento de
la obesidad.
La invención se refiere al uso de sistemas de
tiazol policíclicos, así como a sus sales fisiológicamente
aceptables y derivados fisiológicamente funcionales, para la
preparación de medicamentos para la profilaxis o el tratamiento de
la obesidad.
En el documento EP 0749966 se describen sistemas
de tiazol policíclicos con propiedades agonistas del receptor de
5-HT_{3}, como principios activos para el
tratamiento de trastornos del SNC.
La invención tenía por misión poner a disposición
compuestos capaces de desarrollar una acción anorexígena
terapéuticamente utilizable.
Por lo tanto, la invención se refiere al uso de
los compuestos de la fórmula I
en la que
significan
- Y
- CH_{2}, CH_{2}-CH_{2};
- X
- un enlace directo, CH_{2}, O, NR3 o S;
- R1, R1'
- independientemente entre sí, H, F, Cl, Br, I, CF_{3}, CN, COOH, COO-alquilo-(C_{1}-C_{6}), CONH_{2}, CONH-alquilo-(C_{1}-C_{6}), CON-[alquilo-(C_{1}-C_{6})]_{2}, alquilo-(C_{1}-C_{6}), alquenilo-(C_{2}-C_{6}), alquinilo-(C_{2}-C_{6}), OCF_{3}, O-(alquilo-(C_{2}-C_{6}), en donde, en los restos alquilo, alquenilo y alquinilo uno, múltiples o todos los átomos de hidrógeno pueden estar sustituidos con flúor, o un átomo de hidrógeno puede estar sustituido con OH, CN, OC(O)CH_{3}, O-CH_{2}-Ph, NH_{2}, NH-CO-CH_{3} o N(COOCH_{2}Ph)_{2};
- \quad
- SO_{2}-NH_{2}, SO_{2}NH-alquilo-(C_{1}-C_{6}), SO_{2}N-[alquilo-(C_{1}-C_{6})]_{2}, S-alquilo-(C_{1}-C_{6}), S-(CH_{2})_{n}-fenilo, SO_{2}-al- quilo-(C_{1}-C_{6}), SO-(CH_{2})_{n}-fenilo, SO_{2}-(CH_{2})_{n}-fenilo, en donde n puede ser = 0-6 y el resto fenilo puede estar sustituido hasta dos veces con F, Cl, Br, OH, CF_{3}, NO_{2}, CN, OCF_{3}, O-alquilo-(C_{1}-C_{6}), N-((alquilo-(C_{1}-C_{6}))_{2}, NH-acilo-(C_{1}-C_{7}), fenilo, bifenililo, O-(CH_{2})_{n}-fenilo, en donde n puede ser = 0-6, 1- ó 2-naftilo, 2-, 3- ó 4-piridilo, 2- ó 3-furanilo, o 2- ó 3-tienilo, en donde los anillos fenilo, bifenililo, naftilo, piridilo, furanilo o tienilo pueden estar respectivamente sustituidos una hasta 3 veces con F, Cl, Br, I, OH, CF_{3}, NO_{2}, CN, OCF_{3}, O-alquilo-(C_{1}-C_{6}), alquilo-(C_{1}-C_{6}), NH_{2}-NH-alquilo-(C_{1}-C_{6}), N-(alquilo-(C_{1}-C_{6}))_{2}, SO_{2}-CH_{3}, COOH, COO-alquilo-(C_{1}-C_{6}), CONH_{2};
- \quad
- 1,2,3-triazol-5-ilo, en donde el anillo triazol puede estar sustituido en posición 1, 2 ó 3 con metilo o bencilo;
- \quad
- tetrazol-5-ilo, en donde el anillo tetrazol puede estar sustituido en posición 1 ó 2 con metilo o bencilo;
- R2
- alquilo-(C_{1}-C_{8}), cicloalquilo-(C_{3}-C_{7}), alquenilo-(C_{2}-C_{6}), alquinilo-(C_{2}-C_{6}), C(CN)=C(CH_{3})_{2}, C(O)OCH_{2} CH_{3}, CH_{2}-O-C(O)-C(CH_{3})_{3}, cicloalquenilo-(C_{4}-C_{7}), en donde, en los restos alquilo, uno, múltiples o todos los átomos de hidrógeno pueden estar sustituidos con flúor, o un átomo de hidrógeno puede estar sustituido con OH, CN u O-alquilo-(C_{1}-C_{4});
- \quad
- (CH_{2})_{n}-NR6R7, en donde n puede ser = 1-6 y R6 y R7 pueden ser, de forma independiente entre sí, H, alquilo-(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo-(C_{3}-C_{6}), CO-alquilo-(C_{1}-C_{6}), CHO o CO-fenilo, o -NR6R7 representa un anillo tal como pirrolidina, piperidina, morfolina, piperazina, N-4-metil-piperazin-1-ilo, N-4-bencil-piperazin-1-ilo o ftalimidilo;
- \quad
- (CH_{2})_{n}-arilo, en donde n puede ser = 0-6 y arilo puede ser fenilo, bifenililo, 1- ó 2-naftilo, 2-, 3- ó 4-piridilo, 2- ó 3-tienilo, 2- ó 3-furilo, 2-, 4- ó 5-tiazolilo, 2-, 4- ó 5-oxazolilo, 1-pirazolilo, 3- ó 5-isoxazolilo, 2- ó 3-pirrolilo, 2- ó 3-piridazinilo, 2-, 4- ó 5-pirimidinilo, 2-pirazinilo, (1.3.5-triazina)-2, 2- ó 5-benzimidazolilo, 2-benzotiazolilo, 1,2,4-triazol-3-ilo, 1,2,4-triazol-5-ilo, tetrazol-5-ilo, indol-3-ilo, indol-5-ilo o N-metil-imidazol-2-, 4- ó 5-ilo, y el resto arilo o el resto heteroarilo puede estar sustituido hasta dos veces con F, Cl, Br, OH, CF_{3}, NO_{2}, CN, OCF_{3}, O-alquilo-(C_{1}-C_{6}), S-alquilo-(C_{1}-C_{6}), SO-alquilo-(C_{1}-C_{6}), SO_{2}-alquilo-(C_{1}-C_{6}), alquilo-(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo-(C_{3}-C_{6}), COOH, COO-alquilo-(C_{1}-C_{6}), COO-cicloalquilo-(C_{3}-C_{6}), CONH_{2}, CONH-alquilo-(C_{1}-C_{6}), CON-[alquilo-(C_{1}-C_{6})]_{2}, CONH-cicloalquilo-(C_{3}-C_{6}), NH_{2}, NH-CO-alquilo-(C_{1}-C_{6}), NH-CO-fenilo, pirrolidin-1-ilo, morfolin-1-ilo, piperidin-1-ilo, piperazin-1-ilo, 4-metil-piperazin-1-ilo, (CH_{2})_{n}-fenilo, O-(CH_{2})_{n}-fenilo, S-(CH_{2})_{n}-fenilo, SO_{2}-(CH_{2})_{n}-fenilo, en donde n puede ser = 0-3;
- R3
- H, alquilo-(C_{1}-C_{6}); CO-alquilo-(C_{1}-C_{5}), CO-cicloalquilo-(C_{3}-C_{6}); SO_{2}-fenilo, p-toluenosulfonilo;
así como sus sales fisiológicamente
aceptables, para la preparación de un medicamento para la
profilaxis o el tratamiento de la
obesidad.
Se prefiere el uso de los compuestos de la
fórmula I, en los que uno o múltiples restos tienen los siguientes
significados:
- Y
- CH_{2};
- X
- un enlace directo, CH_{2};
- R1, R1'
- de forma independiente entre sí, H, F, Cl, Br, I, CF_{3}, CN, COOH, COO-alquilo-(C_{1}-C_{6}), CONH_{2}, CONH-alquilo-(C_{1}-C_{6}), CON-[alquilo-(C_{1}-C_{6})]_{2}, alquilo-(C_{1}-C_{6}), alquenilo-(C_{2}-C_{6}), alquinilo-(C_{2}-C_{6}), OCF_{3}, O-alquilo-(C_{2}-C_{6}), en donde, en los restos alquilo, alquenilo y alquinilo, uno, múltiples o todos los átomos de hidrógeno pueden estar sustituido con flúor, o un átomo de hidrógeno puede estar sustituido con OH, CN, NH_{2};
- \quad
- NH_{2}, NH-alquilo-(C_{1}-C_{6}), N-(alquilo-(C_{1}-C_{6}))_{2}, fenilo, O-(CH_{2})_{n}-fenilo, en donde n puede ser = 0-6, 1- ó 2-naftilo, 2-, 3- ó 4-piridilo, 2- ó 3-furanilo, o 2- ó 3-tienilo, en donde los anillos fenilo, bifenililo, naftilo, piridilo, furanilo o tienilo pueden estar respectivamente sustituidos una hasta 3 veces con F, Cl, Br, I, OH, CF_{3}, NO_{2}, CN, OCF_{3}, O-alquilo-(C_{1}-C_{6}), alquilo-(C_{1}-C_{6}), NH_{2}, NH-alquilo-(C_{1}-C_{6}), N-(alquilo-(C_{1}-C_{6}))_{2}, SO_{2}-CH_{3}, COOH, COO-alquilo-(C_{1}-C_{6}), CONH_{2};
- R2
- alquilo-(C_{1}-C_{8}), cicloalquilo-(C_{3}-C_{7}), alquenilo-(C_{2}-C_{6}), alquinilo-(C_{2}-C_{5}), C(CN)=C(CH_{3})_{2}, C(O)OCH_{2} CH_{3}, CH_{2}-O-(C(O)-C(CH_{3})_{3}, cicloalquenilo-(C_{4}-C_{7}), en donde, en los restos alquilo, uno, múltiples o todos los átomos de hidrógeno pueden estar sustituidos con flúor, o un átomo de hidrógeno puede estar sustituido con OH, CN u O-alquilo-(C_{1}-C_{4});
- \quad
- (CH_{2})_{n}-NR6R7, en donde n puede ser = 1-6 y R6 y R7 pueden ser, de forma independiente entre sí, H, alquilo-(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo-(C_{3}-C_{6}), CO-alquilo-(C_{1}-C_{6}), CHO o CO-fenilo;
- \quad
- (CH_{2})_{n}-arilo, en donde n puede ser = 0-6 y arilo, fenilo, bifenililo, 1- ó 2-naftilo, 2-, 3- ó 4-piridilo, benzotiazol-2-ilo, indol-3-ilo, indol-5-ilo, 2- ó 3-furanilo, o 2- ó 3-tienilo, en donde los anillos fenilo, bifenililo, naftilo, piridilo, furanilo o tienilo pueden estar respectivamente sustituidos una hasta 3 veces con F, Cl, Br, I, OH, CF_{3}, NO_{2}, CN, OCF_{3}, O-alquilo-(C_{1}-C_{6}), alquilo-(C_{1}-C_{6}), NH_{2}, NH-alquilo-(C_{1}-C_{6}), N-(alquilo-(C_{1}-C_{6}))_{2}, SO_{2}-CH_{3}, COOH, COO-alquilo-(C_{1}-C_{6}), CONH_{2};
así como sus sales fisiológicamente
aceptables, para la preparación de un medicamento para la
profilaxis o el tratamiento de la
obesidad.
Se prefiere de manera especial el uso de
compuestos de la fórmula I, en los que uno o múltiples restos
tienen los siguientes significados:
- Y
- -CH_{2}-;
- X
- -CH_{2}-, un enlace directo;
- R1
- Cl, Br, alquilo-(C_{1}-C_{6}), OCF_{3}, O-alquilo-(C_{2}-C_{6}), en donde, en los restos alquilo, uno, múltiples o todos los átomos de hidrógeno pueden estar sustituidos con flúor;
- \quad
- fenilo, que puede estar sustituido hasta 3 veces con F, Cl, Br, OH, alquilo-(C_{1}-C_{6});
- R1'
- H o R1;
- R2
- alquilo-(C_{1}-C_{6}), alquil-(C_{1}-C_{6})-CN, C(CN)=C(CH_{3})_{2}, C(O)OCH_{2}CH_{3}, CH_{2}-O-C(O)-C(CH_{3})_{3};
- \quad
- (CH_{2})_{n}-arilo, en donde n puede ser = 0-2 y arilo puede ser igual a fenilo, 2-, 3- ó 4-piridilo, benzotiazol-2-ilo, indol-3-ilo, indol-5-ilo, y el resto arilo o el resto heteroarilo puede estar sustituido hasta dos veces con F, Cl, Br, OH, CF_{3}, NO_{2}, CN, OCF_{3}, alquilo-(C_{1}-C_{6}), O-alquilo-(C_{1}-C_{6});
así como sus sales fisiológicamente
aceptables, para la preparación de un medicamento para la
profilaxis o el tratamiento de la
obesidad.
La invención se refiere al uso de los compuestos
de la fórmula I, en forma de sus racematos, mezclas racémicas y
enantiómeros puros, así como a sus diastereoisómeros y mezclas de
los mismos.
Los restos alquilo, alquenilo y alquinilo en los
sustituyentes R1, R1', R2 y R3 pueden ser de cadena tanto lineal
como ramificada.
Las sales farmacéuticamente aceptables son
especialmente adecuadas para las aplicaciones médicas debido a su
mayor solubilidad en agua con respecto a los compuestos de partida
y básicos. Estas sales deben poseer un anión o catión
farmacéuticamente aceptable. Sales por adición de ácidos adecuadas y
farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula I son
sales de ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácidos
bromhídrico, fosfórico, metafosfórico, nítrico, sulfónico y
sulfúrico, así como de ácidos orgánicos tales como, por ejemplo,
ácido acético, ácidos bencenosulfónico, benzoico, cítrico,
etanosulfónico, fumárico, glucónico, glicólico, isetiónico,
láctico, lactobiónico, maleico, málico, metanosulfónico, succínico,
p-toluenosulfónico, tartárico y trifluoroacético.
Con fines médicos se utiliza, de forma especialmente preferida, el
cloruro. Sales básicas adecuadas, y farmacéuticamente aceptables,
son sales de amonio, sales de metales alcalinos (tales como sales
sódicas y de potasio) y sales de metales
alcalino-térreos (tales como sales de magnesio y
calcio).
Pertenecen igualmente al marco de la invención
sales con un anión no farmacéuticamente aceptable como productos
intermedios útiles para la preparación o purificación de sales
farmacéuticamente aceptables y/o para su uso de aplicaciones no
terapéuticas, por ejemplo, in vitro.
Los compuestos de la fórmula I pueden presentarse
también en diferentes formas polimórficas, por ejemplo, como formas
polimórficas amorfas y cristalinas. Todas las formas polimórficas
de los compuestos de la fórmula I pertenecen al marco de la
invención y constituyen un aspecto adicional de la invención.
En lo sucesivo, todas las referencias a
"compuesto(s) según la fórmula (I)" hacen alusión a
compuesto(s) de la fórmula (I), como se han descrito
anteriormente, así como a sus sales y solvatos, como se describen
en este documento.
La cantidad de un compuesto según la fórmula (I)
necesaria para producir los efectos biológicos deseados, depende de
una serie de factores, por ejemplo, del compuesto específico
seleccionado, del uso previsto, del tipo de administración y del
estado clínico del paciente. En general, la dosis diaria se halla en
el intervalo de 0,3 mg hasta 100 mg (típicamente, de 3 mg hasta 50
mg) por día y kilogramo de peso corporal, por ejemplo,
3-10 mg/kg/día. Una dosis intravenosa puede
encontrarse, por ejemplo, en el intervalo de 0,3 mg hasta 1,0 mg/kg
que, de manera adecuada, se puede administrar como infusión de 10
ng por kilogramo y minuto. Soluciones de infusión adecuadas para
estos fines pueden contener, por ejemplo, de 0,1 ng hasta 10 mg,
típicamente de 1 ng hasta 10 mg por mililitro. Dosis únicas pueden
contener, por ejemplo, de 1 mg hasta 10 g del principio activo. De
esta forma, las ampollas para inyección pueden contener, por
ejemplo, de 1 mg hasta 100 mg, y las formulaciones de dosis
individual, administrables por vía oral tales como, por ejemplo,
comprimidos o cápsulas, pueden contener, por ejemplo, de 1,0 hasta
1000 mg, típicamente de 10 a 600 mg. En el caso de sales
farmacéuticamente aceptables, los datos ponderales anteriormente
indicados se refieren al peso del ion de benzotiazepina derivado
de la sal. Para la profilaxis o el tratamiento de los estados
anteriormente citados, los compuestos según la fórmula (I) se
pueden utilizar como el propio compuesto, aunque, preferentemente,
se presentan, junto con un vehículo aceptable, en forma de una
composición farmacéutica. Evidentemente, el vehículo debe ser
aceptable, en el sentido que sea compatible con los restantes
componentes de la composición y no resulte perjudicial para la
salud del paciente. El vehículo puede ser un sólido o un líquido, o
ambos, y, preferentemente, se formula con el compuesto como dosis
única, por ejemplo, como comprimido que puede contener de 0,05%
hasta 95% en peso del principio activo. Asimismo, pueden estar
presentes otras sustancias activas farmacéuticas, incluidos
compuestos según la fórmula (I) adicionales. Las composiciones
farmacéuticas según la invención se pueden preparar según alguno de
los métodos farmacéuticos conocidos, consistentes, básicamente, en
la mezcla de los componentes con vehículos y/o coadyuvantes
farmacológicamente aceptables.
Composiciones farmacéuticas según la invención
son aquellas que son adecuadas para la administración oral, rectal,
tópica, bucal (por ejemplo, sublingual) y parenteral (por ejemplo,
subcutánea, intramuscular, intradérmica o intravenosa), aun cuando
la vía de administración más apropiada depende, en cada caso
individual, del tipo y gravedad del estado a tratar y del tipo de
compuesto según la fórmula (I) respectivamente utilizado. También
pertenecen al marco de la invención formulaciones en grageas y
formulaciones en grageas de liberación retardada. Se prefieren las
formulaciones resistentes a ácidos y a los jugos gástricos.
Recubrimientos resistentes a los jugos gástricos adecuados
comprenden aceto-ftalato de celulosa,
poli(acetato-ftalato de vinilo), ftalato de
hidroxipropil-metilcelulosa y polímeros aniónicos
del ácido metacrílico y éster metílico del ácido metacrílico.
Los compuestos farmacéuticos adecuados para la
administración oral se pueden presentar en unidades separadas tales
como, por ejemplo, cápsulas, sellos, comprimidos para chupar o
comprimidos que contienen, respectivamente, una cantidad
determinada del compuesto según la fórmula (I); en forma de polvo o
granulado; como solución o
suspensión en un líquido acuoso o no acuoso; o en forma de una emulsión de aceite de agua o de agua en aceite. Como ya se ha mencionado, estas composiciones se pueden preparar según cualquier método farmacéutico adecuado que comprenda un paso en el que se pongan en contacto el principio activo y el vehículo (que puede estar formado por uno o múltiples componentes adicionales). En general, las composiciones se preparan por mezcladura uniforme y homogénea del principio activo con un vehículo líquido y/o sólido finamente dividido, tras lo cual, en caso que sea necesario, se da forma al producto. De esta forma, por ejemplo, se puede preparar un comprimido comprimiendo o moldeando un polvo o granulado del compuesto, eventualmente con uno o múltiples componentes adicionales. Los comprimidos de compresión se pueden preparar por compresión del compuesto en forma fluida libre tal como, por ejemplo, un polvo o granulado, eventualmente mezclado con un aglutinante, lubricante, diluyente inerte y/o uno (múltiples) agente(s) tensioactivo(s)/dispersante(s) en una máquina apropiada. Los comprimidos moldeados se pueden preparar moldeando el compuesto en forma de polvo, humedecido con un diluyente líquido inerte, en una
suspensión en un líquido acuoso o no acuoso; o en forma de una emulsión de aceite de agua o de agua en aceite. Como ya se ha mencionado, estas composiciones se pueden preparar según cualquier método farmacéutico adecuado que comprenda un paso en el que se pongan en contacto el principio activo y el vehículo (que puede estar formado por uno o múltiples componentes adicionales). En general, las composiciones se preparan por mezcladura uniforme y homogénea del principio activo con un vehículo líquido y/o sólido finamente dividido, tras lo cual, en caso que sea necesario, se da forma al producto. De esta forma, por ejemplo, se puede preparar un comprimido comprimiendo o moldeando un polvo o granulado del compuesto, eventualmente con uno o múltiples componentes adicionales. Los comprimidos de compresión se pueden preparar por compresión del compuesto en forma fluida libre tal como, por ejemplo, un polvo o granulado, eventualmente mezclado con un aglutinante, lubricante, diluyente inerte y/o uno (múltiples) agente(s) tensioactivo(s)/dispersante(s) en una máquina apropiada. Los comprimidos moldeados se pueden preparar moldeando el compuesto en forma de polvo, humedecido con un diluyente líquido inerte, en una
\hbox{máquina adecuada.}
Las composiciones farmacéuticas que son adecuadas
para la administración bucal (sublingual) comprenden comprimidos
para chupar que contienen un compuesto según la fórmula (I) con un
saborizante, habitualmente sacarosa y goma arábiga o tragacanto, y
pastillas que comprenden el compuesto en una base inerte tal como
gelatina y glicerina o sacarosa y goma arábiga.
Composiciones farmacéuticas adecuadas para la
administración parenteral comprenden, preferentemente, preparaciones
acuosas estériles de un compuesto según la fórmula (I) que son,
preferentemente, isotónicas con la sangre del receptor previsto.
Estas preparaciones se administran, preferentemente, por vía
intravenosa, si bien la administración puede tener lugar también por
inyección subcutánea, intramuscular o intradérmica. Estas
preparaciones se pueden fabricar, preferentemente, mezclando el
compuesto con agua, esterilizando la solución obtenida y haciéndola
isotónica con la sangre. Las composiciones inyectables según la
invención contienen, en general, de 0,1 hasta 5% en peso del
compuesto activo.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para la
administración rectal se presentan, preferentemente, en forma de
supositorios monodosis. Estos se pueden preparar mezclando el
compuesto según la fórmula (I) con uno o múltiples vehículos
sólidos habituales, por ejemplo, mantequilla de cacao, y moldeando
la mezcla obtenida.
Composiciones farmacéuticas adecuadas para la
aplicación tópica sobre la piel se presentan, preferentemente, en
forma de pomada, crema, loción, pasta, nebulizador, aerosol o
aceite. Como vehículo se pueden utilizar vaselina, lanolina,
polietilenglicoles, alcoholes y combinaciones de dos o más de estas
sustancias. El principio activo se halla presente, en general, en
una concentración de 0,1 hasta 15% en peso de la composición, por
ejemplo, de 0,5 hasta 2%.
También es posible una administración
transdérmica. Composiciones farmacéuticas adecuadas para
aplicaciones transdérmicas pueden presentarse como parches
individuales que son adecuados para un contacto estrecho y
prolongado con la epidermis del paciente. Estos parches contienen,
de manera adecuada, el principio activo en una solución acuosa,
eventualmente tamponada, disuelto y/o disperso en un adhesivo o
disperso en un polímero. Una concentración adecuada del principio
activo asciende a aprox. 1% hasta 35%, preferentemente, aprox. 3%
hasta 15%. Como posibilidad especial, el principio activo, tal como
se describe, por ejemplo, en Pharmaceutical Research,
2(6):318 (1986), se puede liberar por transporte de
electrones o iontoforesis.
Las siguientes preparaciones sirven para explicar
la invención, no obstante, sin limitarla.
| Por cápsula | |
| Principio activo | 100 mg |
| Mezcla de triglicéridos fraccionada de grasa de coco | 400 mg |
| Contenido de la cápsula | 500 mg |
| Por 100 ml de emulsión | |
| Principio activo | 1,2 g |
| Aceite neutro | c.s. |
| Carboximetil-celulosa sódica | 0,6 g |
| Estearato de polioxietileno | c.s. |
| Glicerina pura | 0,2 hasta 2,0 g |
| Saborizante | c.s. |
| Agua (desalada o destilada) | hasta 100 ml |
| Por supositorio | |
| Principio activo | 40 mg |
| Masa fundamental para supositorio | hasta 2 g |
| Por comprimido | |
| Lactosa | 600 mg |
| Almidón de maíz | 300 mg |
| Almidón soluble | 20 mg |
| Estearato de magnesio | 40 mg |
| \overline{1000 \ mg} |
| Por gragea | |
| Principio activo | 50 mg |
| Almidón de maíz | 100 mg |
| Lactosa | 60 mg |
| Fosfato cálcico sec. | 30 mg |
| Almidón soluble | 5 mg |
| Estearato de magnesio | 10 mg |
| Ácido silícico coloidal | 5 mg |
| \overline{260 \ mg} |
Para la preparación del contenido de cápsulas de
gelatina dura, son adecuadas las siguientes recetas:
| a) | Principio activo | 100 mg |
| Almidón de maíz | 300 mg | |
| \overline{400 \ mg} | ||
| b) | Principio activo | 140 mg |
| Lactosa | 180 mg | |
| Almidón de maíz | 180 mg | |
| \overline{500 \ mg} |
Se pueden preparar gotas según la siguiente
receta (100 mg de principio activo en 1 ml = 20 gotas)
| Principio activo | 10 g |
| Éster metílico del ácido benzoico | 0,07 g |
| Éster etílico del ácido benzoico | 0,03 g |
| Etanol al 96% | 5 ml |
| Agua anti-mineralizada | hasta 100 ml |
Objeto de la invención es, además, un
procedimiento para la preparación de los compuestos de la fórmula
general I, caracterizado porque se preparan compuestos de la
fórmula general I según el siguiente esquema de reacciones:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Las cetonas bicíclicas de la fórmula general II,
en las que R1, R1', X e Y poseen los significados indicados, se
pueden obtener en el comercio o se pueden preparar según métodos
conocidos en la bibliografía.
Las cetonas bicíclicas de la fórmula II, en las
que R1 o R1' representan restos arilo, se pueden obtener por
adición catalizada con Pd(O) de ésteres del ácido bórico a
compuestos de la fórmula II, en los que R1 y/o R1' significan bromo,
yodo o trifluorometil-sulfoniloxi (por ejemplo, N.
Miyaura y A. Suzuki, Chem. Rev. 95, 2457-83
(1995), o T. Oh-e, N. Miyaura y A. Suzuki, J. Org.
Chem. 58, 2201-08 (1993)).
Las cetonas bicíclicas de la fórmula general II,
en las que R1 y/o R1' representan restos alquinilo o alquenilo, se
pueden preparar, por ejemplo, con métodos como los descritos por
K. Sonagashira et al., Tetrahedron Lett. 4467 (1975) y S.
Takahashi et al., Synthesis 627 (1980) (reacción catalizada
con paladio de, por ejemplo,
trimetilsilil-acetileno o alquineno), o por E.
Negishi et al., J. Org. Chem. 62, 8957-60
(1997) (cinc-bromuro de alquinilo), o por A.
Hassner et al., J. Org. Chem. 49, 2546 (1984)
(trialquil-estaño-alquinos,
compuestos de trialquil- estaño-vinilo o alilo,
compuestos de -alquenil-boro o compuestos
vinílicos).
La activación de las cetonas bicíclicas de la
fórmula general II tiene lugar, de la forma más sencilla, por
reacción con bromo para dar alfa-bromocetona de la
fórmula general III (Z = Br). Z en los compuestos activados de la
fórmula general III puede ser, sin embargo, también ventajosamente
Cl, I,
O-C(O)-C_{6}H_{4}-NO_{2},
O- SO_{2}-CH_{3},
O-SO_{4}-CF_{3},
O-SO_{2}-C_{6}H_{4}-4-CH_{3}
u O-SO_{2}-C_{6}H_{5}.
Los compuestos de la fórmula general I xHZ se
obtienen haciendo reaccionar tioamidas de la fórmula general IV, en
las que R2 posee los significados indicados. En este caso, se
procede convenientemente de manera que los compuestos III se hacen
reaccionar con las tioamidas IV en una relación molar de 1:1 hasta
1:1,5. De manera ventajosa, la reacción se lleva a cabo en un
disolvente inerte, por ejemplo, en disolventes orgánicos polares
tales como dimetilformamida, dimetilacetamida,
N-metil-2-pirrolidona,
dioxano, tetrahidrofurano, acetonitrilo, nitrometano o éter
dimetílico de dietilenglicol. Como disolventes especialmente
ventajosos destacan, sin embargo, el éster metílico de ácido
acético y el éster etílico de ácido acético, alcoholes de cadena
corta tales como metanol, etanol, propanol, isopropanol, así como
dialquil-cetonas inferiores tales como, por
ejemplo, acetona, butan-2-ona o
hexan-2-ona. También se pueden usar
mezclas de los citados medios de reacción; así como también
mezclas de los citados disolventes con disolventes que,
considerados en sí mismos, son menos adecuados, tales como, por
ejemplo, mezclas de metanol con benceno, etanol con tolueno,
metanol con éter dietílico o con éter metílico de
terc-butilo, etanol con tetraclorometano, acetona
con cloroformo, diclorometano o 1,2-dicloroetano,
en las que el correspondiente disolvente polar se debe utilizar
convenientemente en exceso. Los elementos de reacción pueden
encontrarse suspendidos o disueltos en el respectivo medio de
reacción. Básicamente, los elementos de reacción se pueden hacer
reaccionar también sin disolventes. En particular cuando la
correspondiente tioamida tenga un bajo punto de fusión. La reacción
se desarrolla de forma sólo ligeramente exotérmica y se puede
llevar a cabo entre -10ºC y 150ºC, preferentemente, entre 50ºC y
100ºC. Por lo general, resulta especialmente favorable un intervalo
de temperaturas entre 50ºC y 80ºC.
La duración de la reacción depende, en gran
medida, de la temperatura de reacción, encontrándose entre 2
minutos y 3 días a temperaturas superiores e inferiores,
respectivamente. A un intervalo de temperaturas favorable, la
duración de la reacción es, en general, de entre 5 minutos y 48
horas.
Las sales obtenidas de los compuestos de la
fórmula general I x HZ se convierten con bases orgánicas o
inorgánicas en los compuestos básicos libres de la fórmula I.
Los compuestos de la fórmula general I se pueden
convertir en sus sales por adición de ácidos, de la fórmula general
I x HB, mediante la transformación con ácidos orgánicos o
inorgánicos de la fórmula HB. Como ácidos HB inorgánicos se toman,
por ejemplo, en consideración: hidrácidos halogenados tales como
ácido clorhídrico y ácido bromhídrico, así como ácido sulfúrico,
ácido fosfórico y ácido amido-sulfónico. Como
ácidos HB orgánicos se pueden citar, por ejemplo: ácido fórmico,
ácido acético, ácido benzoico, ácido
p-toluenosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido
succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido
tartárico, ácido cítrico, ácido L-ascórbico, ácido
salicílico, ácido isetiónico, ácido metanosulfónico, ácido
trifluoro-metanosulfónico,
1,2-benzoisotiazol-3(2H)-ona,
2,2-dióxido de
6-metil-1,2,3-oxatiazin-4(3H)-ona.
De acuerdo con la invención, además de los
derivados descritos en los Ejemplos de realización, se obtienen
también los compuestos de la fórmula general I, o sus productos
por adición de ácidos, que se presentan en las tablas
siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Fórmula
I
Los compuestos de la fórmula I se caracterizan
por acciones favorables sobre el metabolismo lipídico, en especial
resultan adecuados como anorexígenos. Los compuestos se pueden
utilizar solos o en combinación con otros principios activos
anorexígenos. Estos principios activos anorexígenos adicionales se
mencionan, por ejemplo, en la publicación Rote Liste, Capítulo 01,
bajo la designación de agentes adelgazantes/reductores del
apetito. Los compuestos son adecuados para la profilaxis y, en
particular, para el tratamiento de la obesidad. La eficacia de los
compuestos se ensayó de la forma siguiente:
El ensayo de la acción anoréxica se llevó a cabo
en ratones NMRI machos. Después de un ayuno de 24 horas, se
administró el preparado de ensayo a través de una sonda faríngea.
Mantenidos en jaulas individuales y con acceso libre al agua de
bebida, se ofreció a los animales leche condensada 30 minutos
después de la administración del preparado. Se determinó el
consumo de leche condensada cada media hora durante 7 horas,
observándose el estado general de los animales. El consumo de leche
medido se comparó con los animales de control no tratados.
Los Ejemplos mencionados a continuación sirven
para explicar la invención, pero sin limitarla. Los puntos de
degradación indicados no están corregidos y, en general, dependen
de la velocidad de calentamiento.
Ejemplo de realización
1
Se hace reaccionar
5-cloro-indan-1-ona
con bromo en acético glacial, utilizando una cantidad catalítica de
solución de HBr al 48% en agua, a temperatura ambiente. Se obtiene
2-bromo-5-cloro-indan-1-ona
con un punto de fusión de 94-96ºC.
A temperatura ambiente, se agita 1 g de
2-bromo-5-cloro-indan-1-ona
con 0,31 g de tioacetamida en 100 ml de acetona durante 5 h. El
precipitado se aspira con succión, se lava con acetona y se seca
al vacío. El hidrobromuro se suspende en éster acético, se
neutraliza con trietilamina y la solución de éster acético se lava
con agua, se seca sobre sulfato sódico, se filtra y se concentra al
vacío. La base libre se disuelve en tetrahidrofurano y la solución
se mezcla con un exceso de HCl etérico. La mezcla se agita durante
2 h a temperatura ambiente y, entonces, se concentra al vacío. El
residuo (hidrocloruro de
6-cloro-2-metil-8,8a-dihidro-indeno[1,2-d]-tiazol-3a-ol)
se calienta en 30 ml de acético glacial durante 4 h bajo reflujo.
El disolvente se separa al vacío, el residuo se agita con éter
diisopropílico y se obtiene hidrocloruro de
6-cloro-2-metil-8H-indeno[1,2-d]-
tiazol con un punto de fusión de 135ºC.
Ejemplo de realización
2
Se agita 1 g (4 mmol) de
2-bromo-5-cloro-indan-1-ona
con 450 mg (4,5 mmol) de
2-ciano-tioacetamida y 0,55 ml (4
mmol) de trietilamina en 10 ml de etanol anhidro, durante 4 h a
temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentra al vacío
y el residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice con
éster etílico de ácido acético/n-heptano 1/1. Se
obtiene (6-cloro-8H-
indeno[1,2-d]-tiazol-2-il)-
acetonitrilo con un punto de fusión de 134ºC.
Ejemplo de realización
3
Se extrae agitando varias veces una suspensión
del compuesto del Ejemplo de realización 1 en éster etílico de
ácido acético con una solución acuosa concentrada de
hidrógeno-carbonato sódico; la fase de éster acético
se seca, seguidamente, sobre sulfato sódico, se filtra y se
concentra al vacío. Se obtiene
6-cloro-2-metil-8H-
indeno[1,2-d]-tiazol con un
punto de fusión de 94ºC.
Ejemplo de realización
4
Se suspenden 3 g (14,2 mmol) de
5-bromo-indan-1-ona
con 2,22 g (14,2 mmol) de ácido
3-clorofenil-bórico y 3 g (28,3
mmol) de carbonato sódico en una mezcla formada por 100 ml de
tolueno, 20 ml de etanol y 20 ml de agua. Bajo atmósfera de argón,
se agregan 160 mg (7,1 mmol) de acetato de paladio II y 373 mg (14,2
mmol) de trifenilfosfina. La mezcla se calienta bajo reflujo
durante 3 h y, a continuación, se separa al vacío la fracción de
etanol de la mezcla de disolventes. Se agregan 40 ml de sosa
cáustica 0,5 N y la mezcla se agita durante 10 min a temperatura
ambiente. El precipitado se aspira con succión; el filtrado se
lava de manera neutra con 40 ml de agua y se lava, posteriormente,
con una solución concentrada de cloruro sódico (3 x 40 ml), se seca
sobre sulfato de magnesio, se concentra al vacío y se purifica por
cromatografía sobre gel de sílice con tolueno/éster etílico de
ácido acético 20/1. Se obtiene 5-(3-clorofenil)-
indan-1-ona con un punto de fusión
de 113ºC.
Se disuelven 2,42 g (10 mmo0l) de
5-(3-clorofenil).indan-1-ona
en 30 ml de acético glacial, se mezcla con 10 \mul de una
solución de HBr al 48% en agua y se mezcla, gota a gota, bajo
agitación con una solución de 0,77 ml (15 mmol) de bromo en 7 ml de
acético glacial. Después de agitar durante 3 h a temperatura
ambiente, la mezcla de reacción se vierte en una mezcla formada por
100 g de hielo con 70 ml de agua y 100 mg de NaHSO_{3}, y se
agita. La suspensión formada se extrae agitando con 200 ml de
diclorometano y, seguidamente, la fase orgánica se lava con agua
(3 x 100 ml), se seca sobre sulfato de magnesio, se concentra al
vacío y se purifica por cromatografía sobre gel de sílice con
tolueno/éster etílico de ácido acético 50/1. Se obtiene, además de
una cierta cantidad de
2,3-dibromo-5-(3-clorofenil)-indan-1-ona,
2-bromo-5-(3-clorofenil)-indan-1-ona,
con un punto de fusión de 110ºC.
Se disuelven 321 mg de
2-bromo-5-(3-clorofenil)-indan-1-ona
con 83 mg de tioacetamida en 10 ml de acetona anhidra y se agita
durante 5 h a 0ºC. EL precipitado, formado por hidrobromuro de
6-(3-clorofenil)-2-metil-8,8a-dihidro-indeno[1,2-d]-tiazol-3a-ol,
se aspira con succión, se lava con acetona, se seca al vacío y, a
continuación, se disuelve en 20 ml de metanol anhidro. La solución
se mantiene durante 2 semanas a temperatura ambiente. Se ajusta a
basicidad con trietilamina, se concentra y purifica sobre gel de
sílice con éster etílico de ácido acético/n-heptano
1/1. Se obtiene
6-(3-clorofenil)-2-metil-8H-indeno[1,2-d]-tiazol,
con un punto de fusión de 111- 112ºC, además de
6-(3-clorofenil)-3a-metoxi-2-metil-8,8a-dihidro-3aH-indeno[1,2-d]-tiazol,
con un punto de fusión de 80-82ºC.
Ejemplo de realización
5
Se agregan 2,2 ml de
2,2,2-trifluoroetanol a una mezcla agitada formada
por 3,5 g de
5-fluoroindan-1-ona,
20 ml de dimetilformamida anhidra y 4,1 g de carbonato cálcico
anhidro y molido, agitando durante 10 h a 80ºC. El disolvente se
destila bajo presión reducida, el residuo se disuelve en acetato
etílico y la fase orgánica se lava múltiples veces con agua. Se
obtiene el derivado de indanona en forma de sólido cristalino de
color pardo tras cromatografía sobre gel de sílice con una mezcla
de partes iguales de acetato etílico y tolueno como agentes de
elución. Punto de fusión:
93-97ºC.
93-97ºC.
Este compuesto se obtiene por reacción de 0,9 g
de
5-(2,2,2-trifluoroetoxi)-indan-1-ona
con 0,2 ml de bromo en 25 ml de éster acético. El compuesto se
continúa utilizando sin posterior purificación.
Se agita
2-bromo-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)-indan-1-ona
con una cantidad equivalente de tioacetamida en acetona durante 5
h a temperatura ambiente. El precipitado, formado por hidrobromuro
de
2-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)-8,8a-dihidro-indeno[1,2-d]-tiazol-3a-ol,
se separa y se cuece en 15 ml de acético glacial. Se destila el
disolvente bajo presión reducida y el residuo se lleva a
cristalización bajo éster diisopropílico. Cristales incoloros,
punto de fusión 220-224ºC.
\newpage
Ejemplo de realización
6
Se disuelven 0,3 g de
2,7-dibromo-3,4-dihidro-2H-naftalin-1-ona
en 10 ml de etanol, se mezcla con 140 mg de tiobenzamida y se
calienta bajo reflujo durante 5 h. La mezcla de reacción se
concentra al vacío, el residuo se suspende en 10 ml de sosa
cáustica 1 N y se agita durante 1 h a temperatura ambiente. La
suspensión se aspira con succión, se lava cuidadosamente con agua y
se seca al vacío. Se obtiene
8-bromo-2-fenil-4,5-dihidro-nafto[1,2-d]-tiazol,
con un punto de fusión de 85ºC.
Ejemplo de realización
7
De la forma descrita anteriormente para las otras
indan-1-onas, se convierte
5,6-dimetil-indan-1-ona
en
2-bromo-5,6-dimetil-indan-1-ona.
Esta se lleva a reacción con una cantidad equivalente de
tioacetamida en acetona. El precipitado, formado por el
hidrobromuro del
2,5,6-trimetil-8,8a-dihidro-indeno[1,2-d]-tiazol-3a-ol,
se calienta en acético glacial y proporciona, tras la separación
del disolvente y tratamiento con éter diisopropílico, hidrobromuro
de
2,5,6-trimetil-8H-indeno[1,2-d]-tiazol,
con un punto de fusión de 290ºC.
Claims (4)
1. Uso de compuestos de la fórmula I
en la que
significan
- Y
- CH_{2}, CH_{2}-CH_{2};
- X
- un enlace directo, CH_{2}, O, NR3 o S;
- R1, R1'
- de forma independiente entre sí, H, F, Cl, Br, I, CF_{3}, CN, COOH, COO-alquilo-(C_{1}-C_{6}), CONH_{2}, CONH-alquilo-(C_{1}-C_{6}), CON-[alquilo-(C_{1}-C_{6})]_{2}, alquilo-(C_{1}-C_{6}), alquenilo- (C_{2}-C_{6}), alquinilo-(C_{2}- C_{6}), OCF_{3}, O-alquilo-(C_{2}-C_{6}), en donde, en los restos alquilo, alquenilo y alquinilo, uno, múltiples o todos los átomos de hidrógeno pueden estar sustituidos con flúor, o un átomo de hidrógeno puede estar sustituido con OH, CN, OC(O)CH_{3}, OC(O)H, O-CH_{2}-Ph, NH_{2}, NH-CO-CH_{3} o N(COOCH_{2}Ph)_{2};
- \quad
- SO_{2}-NH_{2}, SO_{2}NH-alquilo-(C_{1}-C_{6}), SO_{2}N-[alquilo-(C_{1}-C_{6})]_{2}, S-alquilo-(C_{1}-C_{6}), S-(CH_{2})_{n}-fenilo, SO_{2}-al- quilo-(C_{1}-C_{6}), SO-(CH_{2})_{n}-fenilo, SO_{2}-(CH_{2})_{n}-fenilo, en donde n puede ser = 0-6 y el resto fenilo puede estar sustituido hasta 2 veces con F, Cl, Br, OH, CF_{3}, NO_{2}, CN, OCF_{3}, O-alquilo-(C_{1}-C_{6}), alquilo-(C_{1}-C_{6}), NH_{2}; NH_{2}, NH-alquilo-(C_{1}-C_{6}), N-(alquilo-(C_{1}-C_{6}))_{2}, NH-acilo-(C_{1}-C_{7}), fenilo, bifenililo, O-(CH_{2})_{n}-fenilo, en donde n puede ser = 0-6, 1- ó 2-naftilo, 2-, 3- ó 4-piridilo, 2- ó 3-furanilo o 2- ó 3-tienilo, en donde los anillos fenilo, bifenililo, naftilo, piridilo, furanilo o tienilo pueden estar respectivamente sustituidos una hasta 3 veces con F, Cl, Br, I, OH, CF_{3}, NO_{2}, CN, OCF_{3}, O-alquilo-(C_{1}-C_{6}), alquilo-(C_{1}-C_{6}), NH_{2}, NH-alquilo-(C_{1}-C_{6}), N-(alquilo-(C_{1}-C_{6}))_{2}, SO_{2}-CH_{3}, COOH, COO-alquilo-(C_{1}-C_{6}), CONH_{2};
- \quad
- 1,2,3-triazol-5-ilo, en donde el anillo de triazol puede estar sustituido en posición 1, 2 ó 3 con metilo o bencilo;
- \quad
- tetrazol-5-ilo, en donde el anillo de tetrazol puede estar sustituido en posición 1 ó 2 con metilo o bencilo;
- R2
- alquilo-(C_{1}-C_{8}), cicloalquilo-(C_{3}-C_{7}), alquenilo-(C_{2}-C_{6}), alquinilo-(C_{2}-C_{6}), C(CN)=C(CH_{3})_{2}, C(O)OCH_{2} CH_{3}, CH_{2}-O-C(O)-C(CH_{3})_{3}, cicloalquenilo-(C_{4}-C_{7}), en donde, en los restos alquilo, uno, múltiples o todos los átomos de hidrógeno pueden estar sustituidos con flúor, o un átomo de hidrógeno puede estar sustituido con OH, CN u O-alquilo-(C_{1}-C_{4});
- \quad
- (CH_{2})_{n}-NR6R7, en donde n puede ser = 1-6, y R6 y R7 pueden ser, de forma independiente entre sí, H, alquilo-(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo-(C_{3}-C_{6}), CO-alquilo-(C_{1}-C_{6}), CHO o CO-fenilo, o -NR6R7 representa un anillo tal como pirrolidina, piperidina, morfolina, piperazina, N-4-metil-piperazin-1-ilo, N-4-bencil-piperazin-1-ilo, ftalimidilo;
- \quad
- (CH_{2})_{n}-arilo, en donde n puede ser = 0-6 y arilo puede ser fenilo, bifenililo, 1- ó 2-naftilo, 2-, 3- ó 4-piridilo, 2- ó 3-tienilo, 2- ó 3-furilo, 2-, 4- ó 5-tiazolilo, 2-, 4- ó 5-oxazolilo, 1-pirazolilo, 3- ó 5-isoxazolilo, 2- ó 3-pirrolilo, 2- ó 3-piridazinilo, 2-, 4- ó 5-pirimidinilo, 2-pirazinilo, (1,3,5-triazinilo)-2, 2- ó 5-benzoimidazolilo, 2-benzotiazolilo, 1,2,4-triazol-3-ilo, 1,2,4-triazol-5-ilo, tetrazol-5-ilo, indol-3-ilo, indol-5-ilo o N-metil-imidazol-2-, 4- ó 5-ilo, y el resto arilo o el resto heteroarilo puede estar sustituido hasta 2 veces con F, Cl, Br, OH, CF_{3}, NO_{2}, CN, OCF_{3}, O-alquilo-(C_{1}-C_{6}), S-alquilo-(C_{1}-C_{6}), SO-alquilo-(C_{1}-C_{6}), SO_{2}-alquilo-(C_{1}-C_{6}), alquilo-(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo-(C_{3}-C_{6}), COOH, COO-alquilo-(C_{1}-C_{6}), COO-cicloalquilo-(C_{3}-C_{6}), CONH_{2}, CONH-alquilo-(C_{1}-C_{6}), CON-[alquilo-(C_{1}-C_{6})]_{2}, CONH-cicloalquilo-(C_{3}-C_{6}), NH_{2}, NH-CO-alquilo-(C_{1}-C_{6}), NH-CO-fenilo, pirrolidin-1-ilo, morfolin-1-ilo, piperidin-1-ilo, piperazin-1-ilo, 4-metil-piperazin-1-ilo, (CH_{2})_{n}-fenilo, O-(CH_{2})_{n}-fenilo, S-(CH_{2})_{n}-fenilo, SO_{2}-(CH_{2})_{n}-fenilo, en donde n = 0-3;
- R3
- H, alquilo-(C_{1}-C_{6}); CO-alquilo-(C_{1}-C_{5}), CO-cicloalquilo-(C_{3}-C_{6}); SO_{2}-fenilo, p-toluenosulfonilo;
así como de sus sales
fisiológicamente aceptables para la preparación de un medicamento
para la profilaxis o el tratamiento de la
obesidad.
2. Uso de los compuestos de la fórmula I, según
la reivindicación 1, caracterizados porque en los mismos
significan:
- Y
- CH_{2};
- X
- un enlace directo, CH_{2};
- R1, R1'
- de forma independiente entre sí, H, F, Cl, Br, I, CF_{3}, CN, COOH, COO-alquilo-(C_{1}-C_{6}), CONH_{2}, CONH-alquilo-(C_{1}-C_{6}), CON-[alquilo-(C_{1}-C_{6})]_{2}, alquilo-(C_{1}-C_{6}), alquenilo-(C_{2}-C_{6}), alquinilo-(C_{2}-C_{6}), OCF_{3}, O-alquilo-(C_{2}-C_{6}), en donde, en los restos alquilo, alquenilo y alquinilo, uno, múltiples o todos los átomos de hidrógeno pueden estar sustituidos con flúor, o un átomo de hidrógeno puede estar sustituido con OH, CN, NH_{2};
- \quad
- NH_{2}, NH-alquilo-(C_{1}-C_{6}), N-(alquilo-(C_{1}-C_{6}))_{2}, fenilo, O-(CH_{2})_{n}-fenilo, en donde n puede ser = 0-6, 1- ó 2-naftilo, 2-, 3- ó 4-piridilo, 2- ó 3-furanilo o 2- ó 3-tienilo, en donde los anillos fenilo, bifenililo, naftilo, piridilo, furanilo o tienilo pueden estar respectivamente sustituidos una hasta 3 veces con F, Cl, Br, I, OH, CF_{3}, NO_{2}, CN, OCF_{3}, O-alquilo-(C_{1}-C_{6}), alquilo-(C_{1}-C_{6}), NH_{2}, NH-alquilo-(C_{1}-C_{6}), N-(alquilo-(C_{1}-C_{6}))_{2}, SO_{2}-CH_{3}, COOH, COO-alquilo-(C_{1}-C_{6}), CONH_{2};
- R2
- alquilo-(C_{1}-C_{8}), cicloalquilo-(C_{3}-C_{7}), alquenilo-(C_{2}-C_{6}), alquinilo-(C_{2}-C_{6}), C(CN)=C(CH_{3})_{2}, C(O)OCH_{2} CH_{3}, CH_{2}-O-C(O)-C(CH_{3})_{3}, cicloalquenilo-(C_{4}-C_{7}), en donde, en los restos alquilo, uno, múltiples o todos los átomos de hidrógeno pueden estar sustituidos con flúor, o un átomo de hidrógeno puede estar sustituido con OH, CN u O-alquilo-(C_{1}-C_{4});
- \quad
- (CH_{2})_{n}-NR6R7, en donde n puede ser = 1-6 y R6 y R7 pueden ser, de forma independiente entre sí, H, alquilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo-(C_{3}-C_{6}), CO-alquilo-(C_{1}-C_{6}), CHO o CO-fenilo;
- \quad
- (CH_{2})_{n}-arilo, en donde n puede ser = 0-6 y arilo puede ser fenilo, bifenililo, 1- ó 2-naftilo, 2-, 3- ó 4-piridilo, benzotiazol-2-ilo, indol-3-ilo, indol-5-ilo, 2- ó 3-furanilo o 2- ó 3-tienilo, en donde los anillos fenilo, bifenililo, naftilo, piridilo, furanilo o tienilo pueden estar respectivamente sustituidos con F, Cl, Br, I, OH, CF_{3}, NO_{2}, CN, OCF_{3}, O-alquilo-(C_{1}-C_{6}), alquilo-(C_{1}-C_{6}), NH_{2}, NH-alquilo-(C_{1}-C_{6}), N-(alquilo-(C_{1}-C_{6}))_{2}, SO_{2}-CH_{3}, COOH, COO-alquilo-(C_{1}-C_{6}), CONH_{2};
así como de sus sales
fisiológicamente aceptables, para la preparación de un medicamento
para la profilaxis o el tratamiento de la
obesidad.
3. Uso de los compuestos de la fórmula I, según
la reivindicación 1 ó 2, caracterizados porque en los mismos
significan
- Y
- -CH_{2}-;
- X
- -CH_{2}-, un enlace directo;
- R1
- Cl, Br, alquilo-(C_{1}-C_{6}), OCF_{3}, O-alquilo-(C_{2}-C_{6}), en donde, en los restos alquilo, uno, múltiples o todos los átomos de hidrógeno pueden estar sustituidos con flúor;
- \quad
- fenilo, que puede estar sustituido hasta 3 veces con F, Cl, Br, OH, alquilo-(C_{1}-C_{6});
- R1'
- H o R1;
- R2
- alquilo-(C_{1}-C_{6}); alquil-(C_{1}-C_{6})-CN, C(CN)=C(CH_{3})_{2}, C(O)OCH_{2}CH_{3}, CH_{2}-O-C(O)-C(CH_{3})_{3};
- \quad
- (CH_{2})_{n}-arilo, en donde n puede ser = 0-2 y arilo puede ser igual a fenilo, 2-, 3- ó 4-piridilo, benzotiazol-2-ilo, indol-3-ilo, indol-5-ilo, y el resto arilo o el resto heteroarilo puede estar sustituido hasta 2 veces con F, Cl, Br, OH, CF_{3}, NO_{2}, CN, OCF_{3}, alquilo-(C_{1}-C_{6}), O-alquilo-(C_{1}-C_{6});
así como de sus sales
fisiológicamente aceptables, para la preparación de un medicamento
para la profilaxis o el tratamiento de la
obesidad.
4. Uso de los compuestos según una o varias de
las reivindicaciones 1 a 3, en combinación con uno o múltiples
principios activos anorexígenos, para la preparación de un
medicamento para la profilaxis o el tratamiento de la obesidad.
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