ES2218122T3 - Uso de sistemas de 2-amino-tiazol policiclicos para la preparacion de medicamentos para la profilaxis o tratamiento de la obesidad. - Google Patents

Uso de sistemas de 2-amino-tiazol policiclicos para la preparacion de medicamentos para la profilaxis o tratamiento de la obesidad.

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ES2218122T3 ES00905028T ES00905028T ES2218122T3 ES 2218122 T3 ES2218122 T3 ES 2218122T3 ES 00905028 T ES00905028 T ES 00905028T ES 00905028 T ES00905028 T ES 00905028T ES 2218122 T3 ES2218122 T3 ES 2218122T3
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Gerhard Jahne
Karl Geisen
Hans-Jochen Lang
Martin Bickel
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Abstract

Uso de los compuestos de **fórmula** en la que, Y representa un enlace directo, CH2, CH2-CH2; X representa CH2, O, NH, NR6, S; R1, R1¿ representan independientemente uno de H, F, Cl, Br, J, CF3, CN, NO2, COOH, COO-alquilo (C1-C6), CONH2, CONH-alquilo (C1-C6), CON[alquilo (C1- C6)]2, alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), O-alquilo (C1-C6), en los que en los restos alquilo, alquenilo y alquinilo pueden estar reemplazados uno, varios o todos los hidrógeno(s) por flúor, o puede estar reemplazado un hidrógeno por OH, OC(O)CH3, OC(O)H, O-CH2-Ph, NH2, NH-CO-CH3 o N(COOCH2PH)2; SO2-NH2, SO2NH-alquilo (C1-C6), SO2N-[alquilo (C1-C6)]2, S-alquilo (C1-C6), S-(CH2)n-fenilo, SO-alquilo (C1-C6), SO-(CH2)n-fenilo, SO2- alquilo (C1-C6), SO2-(CH2)n-fenilo, en los que n puede ser de 0 a 6 y el resto fenilo puede estar sustituido hasta dos veces con F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-alquilo (C1-C6), alquilo (C1-C6), NH2; NH2, NH-alquilo (C1-C6), N- (alquilo (C1-C6))2, NH-acilo (C1-C7), fenilo, bifenilo, O-(CH2)n-fenilo, en los que n puede ser de 0 a 6, 1- ó 2-naftilo, 2-, 3- ó 4- piridilo, 2- ó 3-furanilo ó 2- 3-tienilo, en los que los anillos de fenilo, bifenililo, naftilo, piridilo, furanilo o tienilo pueden estar sustituidos hasta 3 veces con F, Cl, Br, J, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-alquilo (C1-C6), alquilo (C1-C6), NH2, NH-alquilo (C1-C6), N(alquilo (C1-C6))2, SO2-CH3, COOH, COO-alquilo (C1-C6), CONH2, así como sus sales fisiológicamente aceptables para la preparación de un medicamento para la profilaxis o tratamiento de la obesidad.

Description

Uso de sistemas de 2-amino-tiazol policíclicos para la preparación de medicamentos para la profilaxis o tratamiento de la obesidad.
La invención se refiere al uso de sistemas de 2-amino-tiazol policíclicos así como a su sales fisiológicamente aceptables para la preparación de medicamentos para la profilaxis o tratamiento de la obesidad.
Los sistemas de 2-amino-tiazol se describen por parte de R. Gupta y col., en Indian J. Pharm. Sci. 1991, 53, 245 - 248 como sustancias antiinflamatorias.
La invención adopta el objetivo de proporcionar compuestos que desarrollen un efecto anorexígeno que se pueda emplear terapéuticamente.
La invención se refiere por tanto al uso de compuestos de fórmula I,
1
en la que,
Y representa un enlace directo, CH_{2}, CH_{2}-CH_{2};
X representa CH_{2}, O, NH, NR6, S;
R1, R1' representan independientemente uno de H, F, Cl, Br, J, CF_{3}, CN, NO_{2}, COOH, COO-alquilo (C_{1}-C_{6}), CONH_{2}, CONH-alquilo (C_{1}-C_{6}), CON[alquilo (C_{1}-C_{6})]_{2}, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), O-alquilo (C_{1}-C_{6}), en los que en los restos alquilo, alquenilo y alquinilo pueden estar reemplazados uno, varios o todos los hidrógeno(s) por flúor, o puede estar reemplazado un hidrógeno por OH, OC(O)CH_{3}, OC(O)H, O-CH_{2}-Ph, NH_{2}, NH-CO-CH_{3} o N(COOCH_{2}PH)_{2};
SO_{2}-NH_{2}, SO_{2}NH-alquilo (C_{1}-C_{6}), SO_{2}N-[alquilo (C_{1}-C_{6})]_{2}, S-alquilo (C_{1}-C_{6}), S-(CH_{2})_{n}-fenilo, SO-alquilo (C_{1}-C_{6}), SO-(CH_{2})_{n}-fenilo, SO_{2}- alquilo (C_{1}-C_{6}), SO_{2}-(CH_{2})_{n}-fenilo, en las que n puede ser de 0 a 6 y el resto fenilo puede estar sustituido hasta dos veces con F, Cl, Br, OH, CF_{3}, NO_{2}, CN, OCF_{3}, O-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquilo (C_{1}-C_{6}), NH_{2}; NH_{2}, NH-alquilo (C_{1}-C_{6}), N-(alquilo (C_{1}-C_{6}))_{2}, NH-acilo (C_{1}-C_{7}), fenilo, bifenilo, O-(CH_{2})_{n}-fenilo, en las que n puede ser de 0 a 6, 1- o 2-naftilo, 2-, 3- o 4-piridilo, 2- o 3-furanilo o 2- 3-tienilo, en los que los anillos de fenilo, bifenililo, naftilo, piridilo, furanilo o tienilo pueden estar sustituidos hasta 3 veces con F, Cl, Br, J, OH, CF_{3}, NO_{2}, CN, OCF_{3}, O-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquilo (C_{1}-C_{6}), NH_{2}, NH-alquilo (C_{1}-C_{6}), N(alquilo (C_{1}-C_{6}))_{2}, SO_{2}-CH_{3}, COOH, COO-alquilo (C_{1}-C_{6}), CONH_{2};
1,2,3-triazol-5-ilo, en el que el anillo de triazol en la posición 1, 2 ó 3 puede estar sustituido con metilo o bencilo;
tetrazol-5-ilo, en el que el anillo de tetrazol puede estar sustituido en la posición 1 ó 2 con metilo o bencilo;
R2 representa NH_{2}, NHR_{3}, NR4R5;
R3 representa alquilo (C_{1}-C_{6}), CN, CHO, CO-NH_{2}, CH=NH, C(S)-NH_{2}, C(=NH)-NH-fenilo, en el que el anillo de fenilo puede estar sustituido hasta dos veces con F, Cl, Br, J, OH, CF_{3}, CN, OCF_{3}, O-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquilo (C_{1}-C_{6}), NH_{2}, NH-alquilo (C_{1}-C_{6}), N(alquilo (C_{1}-C_{6}))_{2}, SO_{2}-NH_{3}, COOH, COO-alquilo (C_{1}-C_{6}), CONH_{2};
fenilo, CH_{2}-fenilo, en el que el anillo de fenilo puede estar sustituido hasta 3 veces con F, Cl, Br, J, OH, NO_{2}, CN, OCF_{3}, O-alquilo (C_{2}-C_{6}), alquilo (C_{2}-C_{6}), NH_{2}, NH-alquilo (C_{1}-C_{6}), N-(alquilo (C_{1}-C_{6}))_{2}, SO_{2}-CH_{3}, COOH, COO-alquilo (C_{1}-C_{6}),, CONH_{2};
bifenilo, naft-1- o -2-ilo, pirid-4-ilo, furan-2- o -3-ilo, tien-2- o -3-ilo, tetrazol-5-ilo, en los que los anillos de bifenilo, naftilo, piridilo, furanilo o tienilo pueden estar sustituidos respectivamente de una hasta dos veces con F, Cl, Br, J, OH, CF_{3}, NO_{2}, CN, OCF_{3}, O-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquilo (C_{1}-C_{6}), NH_{2}, NH-alquilo (C_{1}-C_{6}), N-(alquilo (C_{1}-C_{6}))_{2}, SO_{2}-CH_{3}, COOH, COO-alquilo (C_{1}-C_{6}), CONH_{2};
CH_{2}-fenilo, CH_{2}-pirid-2-ilo o CH_{2}-pirid-4-ilo, en los que el anillo de fenilo o piridilo puede estar sustituido de una hasta dos veces con F, Cl, Br, J, OH, CF_{3}, NO_{2}, CN, OCF_{3}, O-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquilo (C_{1}-C_{6}), NH_{2}, NH-alquilo (C_{1}-C_{6}), N-(alquilo (C_{1}-C_{6}))_{2}, SO_{2}-CH_{3}, COOH, COO-alquilo (C_{1}-C_{6}), CONH_{2};
R4 representa alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{3}-C_{6}, fenilo, CH_{2}-fenilo, en los que el anillo de fenilo puede estar sustituido de una hasta dos veces con F, Cl, Br, J, OH, CF_{3}, NO_{2}, CN, OCF_{3}, O-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquilo (C_{1}-C_{6}), NH_{2}, NH-(alquilo (C_{1}-C_{6}), N(alquilo (C_{1}-C_{6}))_{2}, SO_{2}-CH_{3}, COOH, COO-alquilo (C_{1}-C_{6}), CONH_{2};
R5 representa H, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{3}-C_{6}, fenilo, CH_{2}-fenilo, en los que el anillo de fenilo puede estar sustituido de una hasta dos veces con F, Cl, Br, J, OH, CF_{3}, NO_{2}, CN, OCF_{3}, O-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquilo (C_{1}-C_{6}), NH_{2}, NH-alquilo (C_{1}-C_{6}), N-(alquilo (C_{1}-C_{6}))_{2}, SO_{2}-CH_{3}, COOH, COO-alquilo (C_{1}-C_{6}), CONH_{2}; o
R4 y R5 forman junto con uno de los grupos -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-N(CH_{3})-CH_{2}-CH_{2}, CH_{2}-CH_{2}-N(CH_{2}-fenilo)-CH_{2}-CH_{2}, -CH_{2}-CH_{2}-O-CH_{2}-CH_{2}, CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2};
R6 representa alquilo (C_{1}-C_{6}), acilo, (C=O)-alquilo (C_{1}-C_{6}), (C=O)-cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), fenilo, naftilo, piridilo, -SO_{2}-fenilo, -SO_{2}-naftilo;
así como sus sales fisiológicamente aceptables para la preparación de un medicamento para la profilaxis o tratamiento de la obesidad.
Se prefiere el uso de compuestos de fórmula I, en los que uno o varios resto(s) tiene o tienen los siguientes significados:
Y un enlace directo, CH_{2}, CH_{2}-CH_{2};
X CH_{2}, O;
R1 F, Cl, Br, J, CF_{3}, CN, NO_{2}, COOH, COO-(alquilo (C_{1}-C_{6}), CONH_{2}, CONH-alquilo (C_{1}-C_{6}), CON[alquilo (C_{1}-C_{6})]_{2}, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), O-alquilo (C_{1}-C_{6}), en los que en los restos alquilo, alquenilo y alquinilo pueden estar reemplazados uno, varios o todos los hidrógeno(s) por flúor, o puede estar reemplazado un hidrógeno por OH, OC(O)CH_{3}, OC(O)H, O-CH_{2}-Ph, NH_{2}, NH-CO-CH_{3} o N(COOCH_{2}Ph)_{2};
SO_{2}-NH_{2}, SO_{2}-NH-alquilo (C_{1}-C_{6}), SO_{2}-N[alquilo (C_{1}-C_{6})]_{2}, S-alquilo (C_{1}-C_{6}), S-(CH_{2})_{n}-fenilo, SO-alquilo (C_{1}-C_{6}), SO-(CH_{2})_{n}-fenilo, SO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{6}), SO_{2}-(CH_{2})_{n}-fenilo, en los que n puede ser de 0 a 6 y el resto fenilo puede estar sustituido hasta dos veces con F, Cl, Br, OH, CF_{3}, NO_{2}, CN, OCF_{3}, O-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquilo (C_{1}-C_{6}), NH_{2};
fenilo, -O-fenilo, en los que el resto fenilo puede estar sustituido hasta dos veces con F, Cl, Br, J, OH, CF_{3}, NO_{2}, CN, OCF_{3}, O-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquilo (C_{1}-C_{6}), NH_{2}, NH- alquilo (C_{1}-C_{6}), N-(alquilo (C_{1}-C_{6}))_{2}, SO_{2}-CH_{3}, COOH, COO-alquilo (C_{1}-C_{6}), CONH_{2};
R1' H, F, Cl, Br, J, CF_{3}, CN, NO_{2}, COOH, COO-alquilo (C_{1}-C_{6}), CONH_{2}, CONH-alquilo (C_{1}-C_{6}), CON-[alquilo (C_{1}-C_{6})]_{2}, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), O-alquilo (C_{1}-C_{6}), en los que en los restos alquilo, alquenilo y alquinilo pueden estar reemplazados uno, varios o todos los hidrógeno(s) por flúor, o un hidrógeno por OH, OC(O)CH_{3}, OC(O)H, O-CH_{2}-Ph, NH_{2}, NH-CO-CH_{3} o N(COOCH_{2}Ph)_{2};
SO_{2}-NH_{2}, SO_{2}-NH-alquilo (C_{1}-C_{6}), SO_{2}-N[alquilo (C_{1}-C_{6})]_{2}, S-alquilo (C_{1}-C_{6}), S-(CH_{2})_{n}-fenilo, SO-alquilo (C_{1}-C_{6}), SO-(CH_{2})_{n}-fenilo, SO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{6}), SO_{2}-(CH_{2})_{n}-fenilo, en los que n puede ser de 0 a 6 y el resto fenilo puede estar sustituido hasta dos veces con F, Cl, Br, OH, CF_{3}, NO_{2}, CN, OCF_{3}, O-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquilo (C_{1}-C_{6}), NH_{2};
fenilo, -O-fenilo, en los que el resto fenilo puede estar sustituido hasta dos veces con F, Cl, Br, J, OH, CF_{3}, NO_{2}, CN, OCF_{3}, O-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquilo (C_{1}-C_{6}), NH_{2}, NH-alquilo (C_{1}-C_{6}), N-( alquilo (C_{1}-C_{6}))_{2}, SO_{2}-CH_{3}, COOH, COO-alquilo (C_{1}-C_{6}), CONH_{2};
R2 NH_{2}, NHR3, NR4R5;
R3 alquilo (C_{1}-C_{6}), CN, CHO, CO-NH_{2}, CH=NH, C(S)-NH_{2}, C(=NH)-NH-fenilo, en los que el anillo de fenilo puede estar sustituido hasta dos veces con F, Cl, Br, J, OH, CF_{3}, NO_{2}, CN, OCF_{3}, O-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquilo (C_{1}-C_{6}), NH_{2}, NH-alquilo (C_{1}-C_{6}), N(alquilo (C_{1}-C_{6}))_{2}, SO_{2}-NH_{3}, COOH, COO-alquilo (C_{1}-C_{6}), CONH_{2};
fenilo, CH_{2}-fenilo, en los que el anillo de fenilo puede estar sustituido de una hasta 3 veces con F, Cl, Br, J, OH, NO_{2}, CN, OCF_{3}, O-alquilo (C_{2}-C_{6}), alquilo (C_{2}-C_{6}), NH_{2}, NH-alquilo (C_{1}-C_{6}), N-(alquilo (C_{1}-C_{6}))_{2}, SO_{2}-CH_{3}, COOH, COO-alquilo (C_{1}-C_{6}), CONH_{2};
R4 alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{3}-C_{6}, fenilo, CH_{2}-fenilo, en los que el anillo de fenilo puede estar sustituido de una hasta dos veces con F, Cl, Br, J, OH, CF_{3}, NO_{2}, CN, OCF_{3}, O-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquilo (C_{1}-C_{6}), NH_{2}, NH-(alquilo (C_{1}-C_{6}), N(alquilo (C_{1}-C_{6}))_{2}, SO_{2}-CH_{3}, COOH, COO-alquilo (C_{1}-C_{6}), CONH_{2};
R5 alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{3}-C_{6}, fenilo, CH_{2}-fenilo, en los que el anillo de fenilo puede estar sustituido de una hasta dos veces con F, Cl, Br, J, OH, CF_{3}, NO_{2}, CN, OCF_{3}, O-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquilo (C_{1}-C_{6}), NH_{2}, NH-alquilo (C_{1}-C_{6}), N-(alquilo (C_{1}-C_{6}))_{2}, SO_{2}-CH_{3}, COOH, COO-alquilo (C_{1}-C_{6}), CONH_{2}; o
R4 y R5 forman junto con uno de los grupos -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-N(CH_{2}-fenilo)-CH_{2}-CH_{2}, CH_{2}-CH_{2}-O-CH_{2}-CH_{2}, CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2};
así como sus sales fisiológicamente aceptables para la preparación de un medicamento para la profilaxis o tratamiento de la obesidad.
Se prefiere especialmente el uso de compuestos de fórmula I, en los que uno o varios resto(s) presenta o presentan el siguiente significado:
Y un enlace directo;
X CH_{2};
R1 F, Cl, Br, CF_{3}, CN, alquilo (C_{1}-C_{6}), O-alquilo (C_{1}-C_{6}), en los que en los restos alquilo pueden estar reemplazados uno o varios o todos los hidrógeno(s) por flúor;
SO_{2}-NH_{2}, SO_{2}-NH-alquilo (C_{1}-C_{6}), SO_{2}-N[alquilo (C_{1}-C_{6})]_{2}, SO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{6}), SO_{2}-(CH_{2})_{n}-fenilo, en los que n puede ser de 0 a 6 y el resto fenilo puede estar sustituido hasta dos veces con F, Cl, Br, OH, CF_{3}, NO_{2}, CN, OCF_{3}, O-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquilo (C_{1}-C_{6}), NH_{2};
fenilo, -O-fenilo, en los que el resto fenilo puede estar sustituido hasta dos veces con F, Cl, Br, OH, CF_{3}, NO_{2}, CN, OCF_{3}, O-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquilo (C_{1}-C_{6});
piridilo;
R1' H, F, Cl, Br, CF_{3}, CN, alquilo (C_{1}-C_{6}), O-alquilo (C_{1}-C_{6}), en los que en los restos alquilo pueden estar reemplazados uno, varios o todos los hidrógeno(s) por flúor;
SO_{2}-NH_{2}, SO_{2}-NH-alquilo (C_{1}-C_{6}), SO_{2}-N[alquilo (C_{1}-C_{6})]_{2}, SO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{6}), SO_{2}-(CH_{2})_{n}-fenilo, en los que n puede ser de 0 a 6 y el resto fenilo puede estar sustituido hasta dos veces con F, Cl, Br, OH, CF_{3}, NO_{2}, CN, OCF_{3}, O-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquilo (C_{1}-C_{6}), NH_{2};
fenilo, en el que el resto fenilo puede estar sustituido hasta dos veces con F, Cl, Br, OH, CF_{3}, NO_{2}, CN, OCF_{3}, O-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquilo (C_{1}-C_{6});
piridilo;
R2 NH_{2}, NHR3, NR4R5;
R3 alquilo (C_{1}-C_{6}), CN, CHO, CO-NH_{2}, CH=NH, C(S)-NH_{2}, C(=NH)-NH-fenilo, en el que el anillo de fenilo puede estar sustituido hasta dos veces con F, Cl, Br, OH, CF_{3}, NO_{2}, CN, OCF_{3}, O-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquilo (C_{1}-C_{6}), NH_{2}, NH-alquilo (C_{1}-C_{6}), N(alquilo (C_{1}-C_{6}))_{2};
R4 alquilo C_{1}-C_{6};
R5 alquilo C_{1}-C_{6}; o
R4 y R5 forman conjuntamente un grupo CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2};
así como sus sales fisiológicamente aceptables para la preparación de un medicamento para la profilaxis o tratamiento de la obesidad.
La invención se refiere al uso de compuestos de fórmula I, en forma de sus racematos, mezclas racémicas y enantiómeros puros así como a sus diastereómeros y mezclas de los mismos.
Los restos alquilo, alquenilo y alquinilo en los sustituyentes R1, R1', R2, R3, R4, R5 y R6 puede ser tanto lineales como ramificados.
Las sales farmacéuticamente aceptables son en base a su mayor solubilidad frente a los compuestos de partida o base especialmente adecuadas para usos medicinales. Estas sales deber presentar un anión o catión farmacéuticamente aceptable. Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables adecuadas de los compuestos de fórmula I son sales de ácidos inorgánicos, como el ácido clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, metafosfórico, ácido nítrico, sulfónico y sulfúrico así como ácidos orgánicos, como por ejemplo, el ácido acético, bencenosulfónico, benzoico, cítrico, etanosulfónico, fumárico, glucónico, glicólico, isotiónico, láctico, lactobiónico, maleico, málico, metasulfónico, succínico, p-toluenosulfónico, tartárico y trifluoroacético. Para fines medicinales, se usan de forma especialmente preferida el cloruro. Las sales básicas farmacéuticamente aceptables adecuadas son las sales de amonio, sales de metales alcalinos (como las sales de sodio y potasio) y las sales alcalinotérreas (como las sales de magnesio y calcio).
Las sales con un anión no farmacéuticamente aceptable pertenecen igualmente al marco de la invención como productos intermedio usuales para la preparación o purificación de sales farmacéuticamente aceptables y/o para el uso en usos no terapéuticos, por ejemplo en usos in-vitro.
Los compuestos de fórmula I también pueden presentarse en distintas formas polimórficas, por ejemplo, como formas polimórficas amorfas y cristalinas. Todas las formas polimorfas de los compuestos de fórmula I pertenecen al marco de la invención y son un aspecto más de la misma.
A continuación todas las referencias a "compuesto(s) según la fórmula (I)" se refieren a compuesto(s) de fórmula (I) tal como se describe anteriormente, así como a sus sales, solvatos como se describen en el presente documento.
La cantidad de un compuesto según la fórmula (I) que se requiere para conseguir el efecto biológico deseado depende de una serie de factores, por ejemplo, del compuesto específico elegido, del uso previsto, del tipo de administración y del estado clínico del paciente. En general la dosis diaria se encuentra en el entorno de 0,3 mg a 100 mg (de forma típica de 3 mg a 50 mg) por día por kilogramo de peso corporal, por ejemplo de 3 - 10 mg/kg/día. Una dosis intravenosa puede encontrarse por ejemplo en el intervalo de 0,3 mg a 1,0 mg/kg, que se puede administrar de forma adecuada como infusión de 10 ng a 100 ng por kilogramo por minuto. Las soluciones para infusión adecuadas para estos fines pueden comprender por ejemplo de 0,1 ng a 10 mg, de forma típica de 1 ng a 10 mg por mililitro. Las dosis unitarias pueden comprender por ejemplo de 1 mg a 10 g de sustancia activa. Así pues, las ampollas para inyecciones pueden comprender de 1 mg a 100 mg, y las formulaciones de dosis unitaria administrables por vía oral, como por ejemplo comprimidos o cápsulas, pueden comprender por ejemplo de 1,0 a 1000 mg, de forma típica de 10 a 600 mg. En el caso de sales farmacéuticamente aceptables los datos en peso anteriormente mencionados se refieren al peso de los iones de benzotiazepina derivados de la sal. Para la profilaxis o terapia de los estados anteriormente mencionados los compuestos de acuerdo con la fórmula (I) se pueden usar como compuesto tal cual, no obstante preferiblemente se presentan con un vehículo aceptable en forma de una composición farmacéutica. El vehículo debe ser natural aceptable, en el sentido de que sea compatible con los otros constituyentes de la composición y no sea dañino para la salud del paciente. El vehículo puede ser un sólido o un líquido o ambos y formularse preferiblemente con el compuesto en forma de dosis unitaria, de forma preferible como comprimido, que puede contener de un 0,05% a un 95% en peso de la sustancia activa. Pueden existir igualmente otras sustancias farmacéuticamente activas, incluyendo otros compuestos según la fórmula (I). Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención pueden prepararse de acuerdo con uno de los procedimientos farmacéuticos conocido que comprenden en esencia el mezclar los constituyentes con el vehículo y/o adyuvantes farmacológicamente aceptables.
Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención son aquellas que son adecuadas para la administración oral, rectal, tópica, per-oral (por ejemplo, sublingual) y parenteral (por ejemplo, subcutánea, intramuscular, intradermal o intravenosa), aun cuando la forma de administración más adecuada en cada caso particular dependa del tipo y gravedad del estado a tratar y del tipo de compuesto según la fórmula (I) usado. También las formulaciones en grageas y las formulaciones de retardo en grageas pertenecen al marco de la invención. Se prefieren las formulaciones resistentes a ácido y jugos gástricos. Los recubrimientos resistentes a jugos gástricos adecuados comprenden el acetatoftalato de celulosa, el poli(acetatoftalato de vinilo), ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa y polímeros aniónicos de ácido metacrílico y éster metílico de ácido metacrílico.
Los compuestos farmacéuticos adecuados para la administración oral se pueden presentar en unidades separadas, como por ejemplo en cápsulas, cápsulas de obleas, comprimidos para chupar o comprimidos, que comprenden una cantidad determinada de compuesto según la fórmula (I); como polvo o granulado; como solución o suspensión en un líquido acuoso o no acuoso; o como una emulsión de aceite en agua o emulsión agua en aceite. Estas composiciones pueden, como ya se ha mencionado, prepararse para cada una según un procedimiento farmacéutico adecuado, que comprende una etapa en la que la sustancia activa y el vehículo (que se puede componer de uno o varios ingredientes adicionales) se ponen en contacto. En general las composiciones se preparan mediante mezclado uniforme y homogéneo de la sustancia activa con un vehículo líquido y/o sólido finamente dividido, después de lo cual el producto, en caso de que se requiera, se conforma. De este modo se puede preparar por ejemplo un comprimido en el que se comprime o se da forma a un polvo o granulado del compuesto, dado el caso con uno o varios ingredientes adicionales. Los comprimidos prensados se pueden preparar mediante formación de comprimidos a partir del compuesto en una forma que fluya libremente, como por ejemplo un polvo o granulado, dado el caso mezclado con un aglutinante, lubricante, diluyente inerte y/o un (varios) agente tensioactivo / dispersión en un equipo adecuado. Los comprimidos conformados se pueden preparar mediante conformado de un compuesto humedecido con el diluyente líquido inerte, en forma de polvo, en un equipo adecuado.
Las composiciones farmacéuticas que son adecuadas para una administración oral (sublingual) comprenden comprimidos para chupar, que comprenden un compuesto según la fórmula (I) con una sustancia aromatizante, normalmente sacarosa y goma arábiga o tragacanto, y pastillas, que comprenden el compuesto en una base inerte como la gelatina y glicerina o sacarosa y goma arábiga.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para la administración parenteral comprenden preferiblemente preparaciones acuosas estériles de un compuesto según la fórmula (I), que son preferiblemente isotónicas con la sangre del receptor previsto. Estas preparaciones se administran preferiblemente de forma intravenosa, igualmente la administración también puede tener lugar de forma subcutánea, intramuscular o intradermal como inyección. Estas preparaciones se pueden preparar preferiblemente de forma que el compuesto se mezcla con agua y la solución obtenida se hace estéril e isotónica con la sangre. Las composiciones de acuerdo con la invención inyectables comprenden en general de un 0,1 a un 5% en peso del compuesto activo.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para la administración rectal se presentan preferiblemente como supositorios de dosis unitaria. Estos se pueden preparar de modo que el compuesto según la fórmula (I) se mezcla con uno o varios vehículos sólidos usuales, por ejemplo manteca de cacao, y se conforma la mezcla obtenida.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para el uso tópico sobre la piel se presentan preferiblemente como pomada, crema, loción, pasta, pulverización, aerosol o aceite. Como vehículo se puede emplear vaselina, lanolina, polietilenglicol, alcoholes y combinaciones de dos o varias de estas sustancias. La sustancia activa se encuentra en general en una concentración de un 0,1 a un 15% en peso de la composición, por ejemplo de un 0,5 a un 2%.
También es posible una administración transdérmica. Las composiciones farmacéuticas adecuadas para los usos transdérmicos se pueden presentar como parches individuales, que son adecuados para un contacto íntimo duradero con la epidermis del paciente. Tales parches contienen de forma adecuada la sustancia activa en una solución acuosa, dado el caso tamponada, disuelto y/o dispersado en un adhesivo o dispersante en un polímero. Una concentración de sustancia activa adecuada alcanza aproximadamente de un 1% a un 35%, preferiblemente aproximadamente de un 3% a un 15%. Como una posibilidad especial la sustancia activa puede, como se describe por ejemplo en Pharmaceutical Research, 2(6):318 (1986), liberarse mediante electrotransporte o iontoforesis.
Las siguientes preparaciones sirven para aclarar la invención sin limitar por contra la misma.
Ejemplo A Cápsulas de gelatina blanda, que contienen 100 mg de sustancia activa por cápsula
por cápsula
Sustancia activa 100 mg
Mezcla de triglicéridos fraccionados a partir de 400 mg
grasa de coco
Contenido de la cápsula 500 mg
Ejemplo B Emulsión que contiene 60 mg de sustancia activa por 5 ml
por 100 ml de emulsión
Sustancia activa 1,2 g
Aceite neutro cantidad suficiente
Carboximetilcelulosa sódica 0,6 g
Estearato de polioxietileno cantidad suficiente
Glicerina pura 0,2 a 2,0 g
Sustancia aromatizante cantidad suficiente
Agua (desalada o destilada) hasta 100 ml
Ejemplo C Forma medicinal rectal que contiene 40 mg de sustancia activa por supositorio
por supositorio
Sustancia activa 40 mg
Masa molida de supositorio hasta 2 g
Ejemplo D Comprimidos que contienen 40 mg de sustancia activa por comprimido
por comprimido
Lactosa 600 mg
Almidón de maíz 300 mg
Almidón soluble 20 mg
Estearato de magnesio 40 mg
1000 mg
Ejemplo E Gragea que contiene 50 mg de sustancia activa por gragea
por gragea
Sustancia activa 50 mg
Almidón de maíz 100 mg
Lactosa 60 mg
Fosfato de calcio sec. 30 mg
Almidón soluble 5 mg
Estearato de magnesio 10 mg
Gel de sílice coloidal 5 mg
260 mg
Ejemplo F
Para la preparación del contenido de las cápsulas de gelatina dura son adecuadas las siguientes fórmulas:
a) Sustancia activa 100 mg
Almidón de maíz 300 mg
400 mg
b) Sustancia activa 140 mg
Lactosa 180 mg
Almidón de maíz 180 mg
500 mg
Ejemplo G
Se pueden preparar gotas según la siguiente fórmula (100 mg de sustancia activa en 1 ml = 20 gotas):
Sustancia activa 10 g
Éster metílico del ácido benzoico 0,07 g
Éster etílico del ácido benzoico 0,03 g
Etanol al 96% 5 ml
Agua desmineralizada Hasta 100 ml
El objeto de la invención es además un procedimiento para la preparación de los compuestos de fórmula general I, caracterizado porque los compuestos de fórmula general I se obtienen de acuerdo con el siguiente esquema de reacción:
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Esquema de reacción 1
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Las cetonas bicíclicas de fórmula general II, en la que R1, R1', X e Y poseen el significado dado anteriormente, se obtienen bien de forma comercial o según procedimientos conocidos de la bibliografía.
Las cetonas bicíclicas de fórmula II, en la que R1 o R1' representan restos arilo, se pueden obtener mediante adición catalizada por Pd(0) de ésteres de ácido borónico a compuestos de fórmula II, en la que R1 y/o R1' representa bromo, yodo o trifluorometilsulfoniloxi (por ejemplo: N. Miyaura y A. Suzuki, Chem. Rev. 95, 2457-83 (1995) o T. Oh-e, N. Miyaura y A. Suzuki, J. Org. Chem. 58, 2201 - 08 (1993)).
Las cetonas cíclicas de fórmula general II, en la que R1 y/o R1' representan restos alquinilo o restos alquenilo, se pueden preparar por ejemplo con procedimientos como los que describen K. Sonagashira y col., Tetrahedron Lett. 4467 (1975) y S. Takahashi y col., Synthesis 627 (1980) (reacción catalizada con paladio de por ejemplo trimetilsililacetileno o alquileno) o por E. Negishi y col., J. Org. Chem., 62, 8957 - 60 (1997) (bromuro de alquinilcinc) o por A. Hassner y col., J. Org. Chem. 49, 2546 (1984) compuestos de trialquilestañoalquino, trialquilestañovinilo o de alilo, compuestos de 1-alquenilboro o compuestos de vinilo).
La activación de las cetonas bicíclicas de fórmula general II tiene lugar de la forma más sencilla mediante reacción con bromo hasta alfa-bromocetona de fórmula general III (Z = Br). No obstante Z en los compuestos activados de fórmula general III puede ser también de forma ventajosa Cl, J, O-(O)-C_{6}H_{4}-4-NO_{2}, O-SO_{2}-CH_{3}, O-SO_{2}-CF_{3}, O-SO_{2}-C_{6}H_{4}-4-CH_{3} o O-SO_{2}-C_{6}H_{4}.
Los compuestos de fórmula general I x HZ se preparan de forma que reaccionan sustancias de tiourea de fórmula general IVa o IVb, en las que R2 = NH_{2}, NHR3 o R2 = NR4R5, y los restos R2, R3, R4 y R5 poseen los significados dados. En esto es ventajoso proceder de modo que los compuestos III reaccionen con las sustancias de tiourea IVa o IVb en proporciones molares de 1:1 a 1:1,5. La reacción se lleva a cabo de forma ventajosa en un disolvente inerte, por ejemplo en disolventes orgánicos polares como la dimetilformamida, dimetilacetamida, N-metil-2-pirrolidona, dimetilsulfóxido, dioxano, tetrahidrofurano, acetonitrilo, nitrometano o dietilenglicoldimetiléter. Como disolvente especialmente ventajoso se señala no obstante el éster metílico del ácido acético y el éster etílico del ácido acético, alcoholes de cadena corta como el metanol, etanol, propanol, isopropanol, así como dialquilcetonas inferiores, como por ejemplo la acetona, butan-2-ona o hexan-2-ona. También se pueden emplear mezclas de los medios de reacción mencionados; así como también mezclas de disolventes mencionados con solventes que tomados en solitario son menos adecuados, como por ejemplo mezclas de metanol con benceno, etanol con tolueno, metanol con éter dietílico o con éter terc-butilmetílico, etanol con tetraclorometano, acetona con cloroformo, diclorometano o 1,2-dicloroetano, en los que el correspondiente disolvente polar se debe usar normalmente en exceso. Los otros reactantes se pueden suspender en el medio de reacción correspondiente o presentarse disueltos. Fundamentalmente estos pueden reaccionar también sin disolvente, en especial si la tioamida correspondiente tiene un punto de fusión bajo. La reacción es poca exotérmica y puede llevarse a cabo entre 10ºC y 150ºC, preferiblemente entre 50ºC y 100ºC. Se señala como especialmente adecuado en general un intervalo de temperatura entre 50ºC y 80ºC.
La duración de la reacción depende en gran medida de la temperatura de reacción y se encuentra entre 2 minutos y 3 días a temperaturas altas o bajas. En el intervalo de temperatura propicio tiene lugar una duración de la reacción por lo general entre 5 minutos y 48 horas.
Las sales obtenidas de los compuestos de fórmula general Ia x HZ y Ib x HZ se transforman con bases orgánicas o inorgánicas en los compuestos básicos libres de fórmula I (Ia: R2 = NH_{2}, NHR3; Ib: R2 = NR4R5). Los compuestos de fórmula general I se transforman mediante conversión con ácidos orgánicos o inorgánicos de fórmula HB en sus sales de adición de ácido de fórmula general I x HB. Como ácido inorgánicos HB se consideran por ejemplo: ácidos halogenhídricos como el ácido clorhídrico y el ácido bromhídrico, así como el ácido sulfúrico, ácido fosfórico y ácido amidosulfónico. Como ácidos orgánicos HB se mencionan a modo de ejemplo: el ácido fórmico, ácido acético, ácido benzoico, ácido p-toluenosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido L-ascórbico, ácido salicílico, ácido isotiónico, ácido metanosulfónico, ácido trifluorometanosulfónico, 1,2-bencisotiazol-3(2H)-ona, 2,2-dióxido de 6-metil-1,2,3-oxatiazin-4-3H)-ona.
De acuerdo con la invención se obtienen además los derivados descritos en los ejemplos de realización así como los compuestos indicados en las siguientes tablas de fórmula general I o sus productos de adición de ácido:
TABLA 1 Ejemplos
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Los compuestos de fórmula I se caracterizan por efectos favorables sobre el metabolismo de las grasas, en especial son adecuados como anorexígenos. Los compuestos pueden emplearse solos o en combinación con otras sustancias activas anorexígenas. Tales sustancias activas anorexígenas se mencionan, por ejemplo, en la Lista Roja, capítulo 01 bajo sustancias adelgazantes / fármacos anorexigénicos. Los compuestos son adecuados para la profilaxis así como en especial para el tratamiento de la obesidad. La actividad de los compuestos se comprueba como sigue:
Modelo de ensayo biológico
El ensayo del efecto anorexígeno se realiza en ratones NMRI machos. Tras 24 horas en ayunas se administra el preparado de prueba a través de una sonda esofágica. En estabulación individual y con acceso libre a agua potable se ofrece a los animales durante 30 minutos leche condensada tras la toma del preparado. Se determina el consumo de leche condensada durante 7 horas cada media hora y se sigue el estado de salud de los animales. Se compara el consumo de leche medido con el de los animales de control no tratados.
TABLA 2 Efecto anorexígeno, medido como reducción del consumo de leche acumulado de animales tratados en comparación con animales no tratados
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Los ejemplos dados a continuación sirven para aclarar la invención, sin limitar no obstante la misma. Los puntos de descomposición dados no se encuentran corregidos y dependen en general de la velocidad de calentamiento.
Ejemplo de realización 1
Bromhidrato de 2-dimetilamino-8H-indeno[1,2-d]tiazol-6-carbonitrilo (compuesto del ejemplo 02) a) 1-Oxo-indan-5-carbonitrilo
Se suspenden 9,5 g de 5-bromo-indan-1-ona y 4,93 g de CuCN en 10 ml de dimetilformamida y se calienta a reflujo durante 4 horas. Para obtener la suspensión enfriada, parda oscura, viscosa se añade gota a gota con agitación una solución de 18 g de cloruro de hierro (III) en 5 ml de ácido clorhídrico concentrado con 30 ml de agua y a continuación se agita durante 30 minutos a 70ºC. Se extrae la mezcla de reacción tres veces con 50 ml de tolueno y se extraen las fases orgánicas reunidas con 50 ml de ácido clorhídrico 2 N y 50 ml de lejía de sosa 2 N y luego se lava con agua neutra. Se seca el extracto de tolueno sobre sulfato de magnesio, se concentra a vacío y se recristaliza el residuo a partir de n-heptano no cristalizado. Se obtiene 1-oxo-indan-5-carbonitrilo con punto de fusión entre 123 y 125ºC.
b) 2-Bromo-1-oxo-indan-5-carbonitrilo
La brominación del 1-oxo-indan-5-carbonitrilo tiene lugar con bromo en ácido acético con la adición de una cantidad catalítica de solución de HBr al 48% en agua y da lugar a 2-bromo-1-oxo-indan-5-carbonitrilo con punto de fusión entre 115 y 118ºC.
c) Bromhidrato de 2-dimetilamino-8H-indeno[1,2-d]tiazol-6-carbonitrilo
Se calientan 236 mg de 2-bromo-1-oxo-indan-5-carbonitrilo con 156 mg de N,N-dimetiltiourea en 10 ml de acetona seca durante 3 horas a reflujo. Se concentra la mezcla de reacción a presión reducida; se agita el residuo con un poco de acetona, se succiona, se lava con acetona y se seca a presión reducida. Se obtiene bromhidrato de 2-dimetilamino-8H-indeno[1,2-d]tiazol-6-carbonitrilo con punto de fusión superior a 300ºC.
Ejemplo de realización 2
N-(6-Cloro-8H-indeno[1,2-d]tiazol-2-il)-formamida (compuesto del ejemplo 6) a) 2-Bromo-5-cloro-indan-1-ona
La brominación de 5-cloro-indan-1-ona en ácido acético con bromo con la adición de cantidades catalíticas de solución de HBr al 48% en agua da lugar a 2-bromo-5-cloro-indan-1-ona con punto de fusión de 94 a 96ºC. Como producto secundario se obtiene un poco del compuesto dibromo correspondiente.
b) 6-Cloro-8H-indeno[1,2-d]tiazol-2-il-amina
Se disuelven 10 g de 2-bromo-5-cloro-indan-1-ona a temperatura ambiente en 300 ml de metanol seco y se adicionan 4,6 g de tiourea. Tras agitación de 5 horas a temperatura ambiente se separa el disolvente a presión reducida, se agita el residuo en acetona, se succiona, se lava con acetona y se seca a presión reducida. Se neutraliza la suspensión de la sal en éster etílico del ácido acético con trietilamina. Se lava la fase orgánica dos veces con agua y luego dos veces con solución de cloruro de sodio saturada, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y luego se concentra a presión reducida. Se obtiene 6-cloro-8H-indeno[1,2-d]tiazol-2-il-amina, la cual se hace reaccionar luego sin más purificación.
c) N-(6-cloro-8H-indeno[1,2-d]tiazol-2-il)-formamida
Se agita 1,1 g de la base libre en una mezcla de 19 ml de anhídrido de ácido acético y 7,5 ml de ácido fórmico durante 3 horas a 60ºC. Se agita durante la noche a temperatura ambiente; luego se adiciona a la mezcla de reacción agua helada, se agita brevemente y el precipitado se succiona y se lava varias veces con agua. La N-(6-cloro-8H-indeno[1,2-d]tiazol-2-il)-formamida muestra tras el secado a presión reducida un punto de fusión de 295ºC.
Ejemplo de realización 3
N-(6-Cloro-8H-indeno[1,2-d]tiazol-2-il)-N'-fenil-guanidina (compuesto del ejemplo 7) a) Bromhidrato de (6-cloro-8H-indeno[1,2-d]tiazol-2-il)-tiourea
Se disuelven 10 g de 2-bromo-5-cloro-indan-1-ona a temperatura ambiente en 400 ml de etanol seco y se adicionan 11 g de ditiobiuret. Se succiona tras 5 horas a temperatura ambiente el precipitado amarillo del bromhidrato de la (6-cloro-8H-indeno[1,2-d]tiazol-2-il)-tiourea, se lava con etanol y se seca y se emplea sin más purificación en la siguiente etapa.
b) 6-Cloro-8H-indeno[1,2-d]tiazol-2-il-cianamida
Se disuelven 3,63 g del compuesto anterior a reflujo en 500 ml de lejía de sosa 2 N. Se gotean lentamente a esta solución en el intervalo de 20 minutos 4,2 g de 3-hidrato de acetato de plomo II, disuelto en 50 ml de agua. Tras una hora se succiona en caliente el precipitado (sulfuro de plomo). Se acidifica el filtrado con ácido acético y se succiona el precipitado formado a 0ºC. Se obtiene otro producto mediante combustión lenta del precipitado de sulfuro de plomo con metanol. Se obtiene 6-cloro-8H-indeno[1,2-d]tiazol-2-il)-N'-cianamida con punto de fusión de 225ºC.
c) N-(6-Cloro-8H-indeno[1,2-d]tiazol-2-il)-N'-fenil-guanidina
Se suspenden 0,26 g de 6-cloro-8H-indeno[1,2-d]tiazol-2-il-cianimida a temperatura ambiente en 10 ml de etanol, se adicionan 0,1 ml de anilina y se calienta durante 6 horas a reflujo. Se concentra la mezcla de reacción a presión reducida y se purifica por cromatografía el residuo en gel de sílice con diclorometano / éster etílico de ácido acético 5 / 1. Se obtiene N-(6-cloro-8H-indeno[1,2-d]tiazol-2-il)-N'-fenil-guanidina, la cual se funde con descomposición a 210ºC.
Ejemplo de realización 4
Hidrocloruro de 5-metanosulfonil-8H-indeno[1,2-d]tiazol-2-il-amina (compuesto del ejemplo 13) a) Hidrocloruro de 2-amino-5-metanosulfonil-8,8a-dihidro-indeno[1,2-d]tiazol-3a-ol
Se disuelven 2,3 g de 2-bromo-6-metanosulfonil-indan-1-ona en 50 ml de acetona y se adicionan 0,67 g de tiourea con agitación. A partir de la consiguiente solución clara cristaliza tras unos minutos el bromhidrato del compuesto de anillo cerrado. Se agita durante 4 horas a temperatura ambiente, se succiona, se disuelve el sólido en aproximadamente 30 ml de metanol y se adiciona 1 ml de trietilamina. Tiene lugar de nuevo la formación de precipitado tras unos pocos minutos. Tras 15 minutos se aportan 150 ml de agua a esto y se completa la formación de producto mediante agitación a temperatura ambiente. Se succiona el precipitado, se lava con agua y se seca en aire. Mediante solución en éster acético, adición de ácido clorhídrico etéreo, succión del producto formado y secado a presión reducida se obtiene el hidrocloruro del 2-amino-5-metanosulfonil-8,8a-dihidro-indeno[1,2-d]tiazol-3a-ol con punto de fusión de 241ºC.
b) Hidrocloruro de 5-metanosulfonil-8H-indeno[1,2-d]tiazol-2-il-amina
Se agita 1 g del compuesto obtenido según el apartado a) en 100 ml de ácido clorhídrico a media concentración durante 10 horas a temperatura ambiente, se succiona el producto y se lava brevemente con agua fría. Se obtiene hidrocloruro de 5-metanosulfonil-8H-indeno[1,2-d]tiazol-2-il-amina de punto de fusión de 230ºC.
Ejemplo de realización 5
Hidrocloruro de 6-cloro-5-metanosulfonil-8H-indeno[1,2-d]tiazol-2-il-amina (compuesto del ejemplo 15)
Partiendo de 2-bromo-5-cloro-6-metanosulfonil-indan-1-ona se obtiene según la técnica y conocimientos anteriormente descritos hidrocloruro de 6-cloro-5-metanosulfonil-8H-indeno[1,2-d]tiazol-2-il-amina con punto de fusión superior a 260ºC.
Ejemplo de realización 6
Hidrocloruro de metil-[6-(2,2,3,3,3-pentafluoro-propoxi)-8H-indeno[1,2-d]tiazol-2-il]-amina (compuesto del ejemplo 18) a) 5-(2,2,3,3,3-pentafluoro-propoxi)-indan-1-ona
Se disuelven 6,5 g de 5-fluoro-indan-1-ona en 50 ml de dimetilacetamida seca, se adicionan 35,6 g de carbonato de potasio molido, exento de agua y 12,9 g de 2,2,3,3,3-pentafluoropropanol y se agita durante 10 horas a 95 - 100ºC. Posteriormente se separa por destilación el disolvente a presión reducida; se adiciona el residuo 300 ml de agua y se extrae la fase acuosa varias veces con éster etílico del ácido acético. Se lava la fase orgánica con agua, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra a presión reducida. La purificación sobre gel de sílice da 5-(2,2,3,3,3-pentafluoro-propoxi)-indan-1-ona como un aceite pardo, el cual cristaliza tras un tiempo; punto de fusión entre 52 y 54ºC.
b) 2-Bromo-5-(2,2,3,3,3-pentafluoro-propoxi)-indan-1-ona
Se disuelven 6,9 g de 5-(2,2,3,3,3-pentafluoro-propoxi)-indan-1-ona en 100 ml de éster etílico del ácido acético y se adiciona mediante goteo una solución de 3,9 g de bromo en 15 ml de éster etílico del ácido acético. Se calienta brevemente la solución hasta reflujo, antes de que se gotee el resto de la solución de bromo. A continuación se agita durante 2 horas a temperatura ambiente. Se concentra la solución de reacción a presión reducida y da lugar a 2-bromo-5-(2,2,3,3,3-pentafluoropropoxi)-indan-1-ona como un aceite, el cual se emplean en la siguiente etapa sin más purificación.
c) Hidrocloruro de metil-[6-(2,2,3,3,3-pentafluoro-propoxi)-8H-indeno[1,2-d]tiazol-2-il]-amina
Se disuelven 1,79 g de 2-bromo-5-(2,2,3,3,3-pentafluoro-propoxi)-indan-1-ona en 60 ml de éster etílico del ácido acético y se adiciona una solución de 450 mg de N-metiltiourea en 20 ml de éster etílico de ácido acético. Se agita la solución de reacción durante 7 horas a temperatura ambiente; se succiona el precipitado claro y se lava con éster etílico del ácido acético y a continuación se seca. Se disuelve el bromhidrato obtenido en 60 ml de metanol, se adicionan 1,53 g de trietilamina y se agita a temperatura ambiente durante 5 horas. Se concentra la solución, el residuo cristaliza mediante adición de agua. Se disuelve la base libre seca en éster etílico del ácido acético y se adiciona solución de HCl etéreo hasta dar reacción ácida. Después de 3 horas a temperatura ambiente se succionan los cristales formados y se seca a presión reducida. Para la preparación del sistema insaturado se calientan los cristales secos en 35 ml de ácido acético durante 2 horas hasta reflujo. Se separa por destilación a presión reducida el disolvente y se agita el residuo sólido con éster diisopropílico, se succiona y se seca a presión reducida. Se obtiene hidrocloruro de metil-[6-(2,2,3,3,3-pentafluoro-propoxi)-8H-indeno[1,2-d]tiazol-2-il]-amina con punto de fusión de 258ºC.
Ejemplo de realización 7
Hidrocloruro de metil-(6-piridin-3-il-8H-indeno[1,2-d]tiazol-2-il)-amina (compuesto del ejemplo 26) a) 5-Piridin-3-il-indan-1-ona
Se disuelven 13,26 g de 3-bromopiridina en 160 ml de éter dietílico y se enfría hasta -60ºC. A esta solución se gotean durante 30 minutos 52 ml de una solución 1,6 molar de n-butillitio en n-hexano. Se deja que la solución caliente hasta los -30ºC y se añade a esta temperatura gota a gota con agitación 9,5 ml de éster trimetílico del ácido bórico. Se calienta a reflujo a continuación la mezcla de reacción durante 3 horas, posteriormente se enfría hasta 0ºC y se añade gota a gota 6,1 ml de 1,3-propanodiol. Se agita esta mezcla durante 30 minutos a 0ºC, antes de que se goteen 5,46 ml de ácido metanosulfónico y sea agita otros 30 minutos. Posteriormente se añaden 20 g de Celite, se calienta la mezcla hasta temperatura ambiente, se filtra, se concentra el filtrado, se agita el residuo en 700 ml de tolueno, se filtra de nuevo y se separa por destilación el disolvente a presión reducida. Se disuelven 4,1 g del residuo (3-[1,3,2]dioxaborinan-2-il-piridina) sin más purificación junto con 4,22 g de 5-bromindan-1-ona y 4,24 g de carbonato de sodio en una mezcla de 100 ml de tolueno con 20 ml de etanol y 20 ml de agua. Se desgasifica la solución con argón y a continuación se añaden 112 mg de acetato de paladio II y 262 mg de trifenilfosfina. Se calienta la mezcla de reacción durante 4 horas a reflujo, se enfría hasta temperatura ambiente y se separa por destilación a presión reducida la porción de etanol de la mezcla. Acto seguido se añaden con agitación 50 ml de lejía de sosa 0,5 N, se separa la fase orgánica y se extrae la fase acuosa con tolueno. Se extraen sucesivamente las fases orgánicas reunidas con agua y solución de cloruro de sodio saturada, se seca sobre sulfato de magnesio, se concentra a presión reducida y se purifica cromatográficamente sobre gel de sílice con éster etílico del ácido acético / n-heptano 1/1. Se obtiene 5-piridin-3-il-indan-1-ona con punto de fusión 103 - 106ºC.
b) 2-Cloro-5-piridin-3-il-indan-1-ona
Se disuelven 3,22 g de 5-piridin-3-il-indan-1-ona en 160 ml de diclorometano y se añade a 0ºC durante 15 minutos gota a gota una solución de 1,34 ml de cloruro de sulfurilo en 40 ml de diclorometano. Se agita durante 30 minutos a 0ºC y luego durante 60 minutos a temperatura ambiente, antes de que se añada lentamente 50 ml de una solución de hidrogenocarbonato de sodio saturada. Se separa la fase orgánica, se lava con agua, se seca sobre sulfato de magnesio, se concentra a presión reducida y se purifica cromatográficamente sobre gel de sílice con diclorometano / metanol 50/1. Se obtiene (junto con 2,2-dicloro-5-piridin-3-il-indan-1-ona con punto de fusión 109ºC) 2-cloro-5-piridin-3-il-indan-1-ona con punto de fusión 103 - 105ºC.
c) Hidrocloruro de metil-(6-piridin-3-il-8H-indeno[1,2-d]tiazol-2-il)-amina
Se disuelven 366 mg de 2-cloro-5-piridin-3-il-indan-1-ona con 203 mg de N-metiltiourea en 5 ml de metanol y se calienta durante 7 horas hasta reflujo. Se adiciona a la mezcla de reacción enfriada 20 ml de acetona, se succiona el precipitado, se lava con acetona y se seca a presión reducida. Se obtiene hidrocloruro de metil-(6-piridin-3-il-8H-indeno[1,2-d]tiazol-2-il)-amina con punto de fusión 225ºC.
Ejemplo de realización 8
Hidrocloruro de 6-m-toliloxi-8H-indeno[1,2-d]tiazol-2-il-amina (compuesto del ejemplo 27) a) 5-m-Toliloxi-indan-1-ona
Se disuelven 5 g de 5-fluoro-indan-1-ona en 50 ml de dimetilformamida seca y se adicionan 18,2 g de carbonato de potasio, pulverizado, exento de agua y 3,57 g de m-cresol. Se agita la mezcla de reacción durante 6 horas a 110ºC. Se separa por destilación el disolvente a presión reducida y se adiciona al residuo 100 ml de agua y se agita durante 2 horas. Se extrae el residuo acuoso con éster etílico del ácido acético y se lava el extracto orgánico 3 veces con agua, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra a presión reducida. Se obtiene 5-m-toliloxi-indan-1-ona como un aceite pardo, el cual se hace reaccionar luego sin más purificación.
b) 2-Bromo-5-m-toliloxi-indan-1-ona
La brominación de 5-m-toliloxi-indan-1-ona tiene lugar de forma análoga a la brominación de 5-(2,2,3,3,3-pentafluoro-propoxi)-indan-1-ona (ejemplo de realización 8) como un aceite pardo claro.
c) Hidrocloruro de 6-m-toliloxi-8H-indeno[1,2-d]tiazol-2-il-amina
Se disuelven 1,4 g de la bromocetona anterior en 14 ml de acetona, se adicionan 340 mg de tiourea en 20 ml de acetona y se agita durante 7 horas a temperatura ambiente. Se succionan los cristales precipitados (bromhidrato de 2-amino-6-m-toliloxi-8,8a-dihidro-indeno[1,2-d]tiazol-3a-ol) y se seca a presión reducida. Como se describe en el ejemplo de realización 6, se transforma también este bromhidrato en la base libre y luego en el hidrocloruro. Se suspende el hidrocloruro de 2-amino-6m-toliloxi-8,8a-dihidro-indeno[1,2-d]tiazol-3a-ol en 30 ml de ácido acético y se calienta con agitación hasta reflujo. Después de dos horas se concentra la solución a presión reducida, se agita el residuo con éter diisopropílico, se succiona y se seca a presión reducida. Se obtiene el hidrocloruro de 6-m-toliloxi-8H-indeno[1,2-d]tiazol-2-il-amino con punto de fusión 174ºC.

Claims (4)

1. Uso de los compuestos de fórmula I,
9
en la que,
Y representa un enlace directo, CH_{2}, CH_{2}-CH_{2};
X representa CH_{2}, O, NH, NR6, S;
R1, R1' representan independientemente uno de H, F, Cl, Br, J, CF_{3}, CN, NO_{2}, COOH, COO-alquilo (C_{1}-C_{6}), CONH_{2}, CONH-alquilo (C_{1}-C_{6}), CON[alquilo (C_{1}-C_{6})]_{2}, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), O-alquilo (C_{1}-C_{6}), en los que en los restos alquilo, alquenilo y alquinilo pueden estar reemplazados uno, varios o todos los hidrógeno(s) por flúor, o puede estar reemplazado un hidrógeno por OH, OC(O)CH_{3}, OC(O)H, O-CH_{2}-Ph, NH_{2}, NH-CO-CH_{3} o N(COOCH_{2}PH)_{2};
SO_{2}-NH_{2}, SO_{2}NH-alquilo (C_{1}-C_{6}), SO_{2}N-[alquilo (C_{1}-C_{6})]_{2}, S-alquilo (C_{1}-C_{6}), S-(CH_{2})_{n}-fenilo, SO-alquilo (C_{1}-C_{6}), SO-(CH_{2})_{n}-fenilo, SO_{2}- alquilo (C_{1}-C_{6}), SO_{2}-(CH_{2})_{n}-fenilo, en los que n puede ser de 0 a 6 y el resto fenilo puede estar sustituido hasta dos veces con F, Cl, Br, OH, CF_{3}, NO_{2}, CN, OCF_{3}, O-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquilo (C_{1}-C_{6}), NH_{2}; NH_{2}, NH-alquilo (C_{1}-C_{6}), N-(alquilo (C_{1}-C_{6}))_{2}, NH-acilo (C_{1}-C_{7}), fenilo, bifenilo, O-(CH_{2})_{n}-fenilo, en los que n puede ser de 0 a 6, 1- o 2-naftilo, 2-, 3- o 4-piridilo, 2- o 3-furanilo o 2- 3-tienilo, en los que los anillos de fenilo, bifenililo, naftilo, piridilo, furanilo o tienilo pueden estar sustituidos hasta 3 veces con F, Cl, Br, J, OH, CF_{3}, NO_{2}, CN, OCF_{3}, O-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquilo (C_{1}-C_{6}), NH_{2}, NH-alquilo (C_{1}-C_{6}), N(alquilo (C_{1}-C_{6}))_{2}, SO_{2}-CH_{3}, COOH, COO-alquilo (C_{1}-C_{6}), CONH_{2};
1,2,3-triazol-5-ilo, en el que el anillo de triazol en la posición 1, 2 ó 3 puede estar sustituido con metilo o bencilo;
tetrazol-5-ilo, en el que el anillo de tetrazol puede estar sustituido en la posición 1 ó 2 con metilo o bencilo;
R2 representa NH_{2}, NHR_{3}, NR4R5;
R3 representa alquilo (C_{1}-C_{6}), CN, CHO, CO-NH_{2}, CH=NH, C(S)-NH_{2}, C(=NH)-NH-fenilo, en el que el anillo de fenilo puede estar sustituido hasta dos veces con F, Cl, Br, J, OH, CF_{3}, CN, OCF_{3}, O-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquilo (C_{1}-C_{6}), NH_{2}, NH-alquilo (C_{1}-C_{6}), N(alquilo (C_{1}-C_{6}))_{2}, SO_{2}-NH_{3}, COOH, COO-alquilo (C_{1}-C_{6}), CONH_{2};
fenilo, CH_{2}-fenilo, en los que el anillo de fenilo puede estar sustituido hasta 3 veces con F, Cl, Br, J, OH, NO_{2}, CN, OCF_{3}, O-alquilo (C_{2}-C_{6}), alquilo (C_{2}-C_{6}), NH_{2}, NH-alquilo (C_{1}-C_{6}), N-(alquilo (C_{1}-C_{6}))_{2}, SO_{2}-CH_{3}, COOH, COO-alquilo (C_{1}-C_{6}),, CONH_{2};
bifenilo, naft-1- o -2-ilo, pirid-4-ilo, furan-2- o -3-ilo, tien-2- o -3-ilo, tetrazol-5-ilo, en los que los anillos de bifenilo, naftilo, piridilo, furanilo o tienilo pueden estar sustituidos respectivamente de una hasta dos veces con F, Cl, Br, J, OH, CF_{3}, NO_{2}, CN, OCF_{3}, O-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquilo (C_{1}-C_{6}), NH_{2}, NH-alquilo (C_{1}-C_{6}), N-(alquilo (C_{1}-C_{6}))_{2}, SO_{2}-CH_{3}, COOH, COO-alquilo (C_{1}-C_{6}), CONH_{2};
CH_{2}-fenilo, CH_{2}-pirid-2-ilo o CH_{2}-pirid-4-ilo, en los que el anillo de fenilo o piridilo puede estar sustituido de una hasta dos veces con F, Cl, Br, J, OH, CF_{3}, NO_{2}, CN, OCF_{3}, O-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquilo (C_{1}-C_{6}), NH_{2}, NH-alquilo (C_{1}-C_{6}), N-(alquilo (C_{1}-C_{6}))_{2}, SO_{2}-CH_{3}, COOH, COO-alquilo (C_{1}-C_{6}), CONH_{2};
R4 representa alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{3}-C_{6}, fenilo, CH_{2}-fenilo, en los que el anillo de fenilo puede estar sustituido de una hasta dos veces con F, Cl, Br, J, OH, CF_{3}, NO_{2}, CN, OCF_{3}, O-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquilo (C_{1}-C_{6}), NH_{2}, NH-(alquilo (C_{1}-C_{6}), N(alquilo (C_{1}-C_{6}))_{2}, SO_{2}-CH_{3}, COOH, COO-alquilo (C_{1}-C_{6}), CONH_{2};
R5 representa H, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{3}-C_{6}, fenilo, CH_{2}-fenilo, en los que el anillo de fenilo puede estar sustituido de una hasta dos veces con F, Cl, Br, J, OH, CF_{3}, NO_{2}, CN, OCF_{3}, O-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquilo (C_{1}-C_{6}), NH_{2}, NH-alquilo (C_{1}-C_{6}), N-(alquilo (C_{1}-C_{6}))_{2}, SO_{2}-CH_{3}, COOH, COO-alquilo (C_{1}-C_{6}), CONH_{2}; o
R4 y R5 forman junto con uno de los grupos -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-N(CH_{3})-CH_{2}-CH_{2}, CH_{2}-CH_{2}-N(CH_{2}-fenilo)-CH_{2}-CH_{2}, -CH_{2}-CH_{2}-O-CH_{2}-CH_{2}, CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2};
R6 representa alquilo (C_{1}-C_{6}), acilo, (C=O)-alquilo (C_{1}-C_{6}), (C=O)-cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), fenilo, naftilo, piridilo, -SO_{2}-fenilo, -SO_{2}-naftilo;
así como sus sales fisiológicamente aceptables para la preparación de un medicamento para la profilaxis o tratamiento de la obesidad.
2. Uso de los compuestos de fórmula I, según la reivindicación 1, caracterizada porque en ella significan
Y un enlace directo, CH_{2}, CH_{2}-CH_{2};
X CH_{2}, O;
R1 F, Cl, Br, J, CF_{3}, CN, NO_{2}, COOH, COO-(alquilo (C_{1}-C_{6}), CONH_{2}, CONH-alquilo (C_{1}-C_{6}), CON[alquilo (C_{1}-C_{6})]_{2}, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), O-alquilo (C_{1}-C_{6}), en los que en los restos alquilo, alquenilo y alquinilo pueden estar reemplazados uno, varios o todos los hidrógeno(s) por flúor, o puede estar reemplazado un hidrógeno por OH, OC(O)CH_{3}, OC(O)H, O-CH_{2}-Ph, NH_{2}, NH-CO-CH_{3} o N(COOCH_{2}Ph)_{2};
SO_{2}-NH_{2}, SO_{2}-NH-alquilo (C_{1}-C_{6}), SO_{2}-N[alquilo (C_{1}-C_{6})]_{2}, S-alquilo (C_{1}-C_{6}), S-(CH_{2})_{n}-fenilo, SO-alquilo (C_{1}-C_{6}), SO-(CH_{2})_{n}-fenilo, SO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{6}), SO_{2}-(CH_{2})_{n}-fenilo, en los que n puede ser de 0 a 6 y el resto fenilo puede estar sustituido hasta dos veces con F, Cl, Br, OH, CF_{3}, NO_{2}, CN, OCF_{3}, O-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquilo (C_{1}-C_{6}), NH_{2};
fenilo, -O-fenilo, en los que el resto fenilo puede estar sustituido hasta dos veces con F, Cl, Br, J, OH, CF_{3}, NO_{2}, CN, OCF_{3}, O-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquilo (C_{1}-C_{6}), NH_{2}, NH-alquilo (C_{1}-C_{6}), N-(alquilo (C_{1}-C_{6}))_{2}, SO_{2}-CH_{3}, COOH, COO-alquilo (C_{1}-C_{6}), CONH_{2};
R1' H, F, Cl, Br, J, CF_{3}, CN, NO_{2}, COOH, COO-alquilo (C_{1}-C_{6}), CONH_{2}, CONH-alquilo (C_{1}-C_{6}), CON-[alquilo (C_{1}-C_{6})]_{2}, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), O-alquilo (C_{1}-C_{6}), en los que en los restos alquilo, alquenilo y alquinilo pueden estar reemplazados uno, varios o todos los hidrógeno(s) por flúor, o un hidrógeno por OH, OC(O)CH_{3}, OC(O)H, O-CH_{2}-Ph, NH_{2}, NH-CO-CH_{3} o N(COOCH_{2}Ph)_{2};
SO_{2}-NH_{2}, SO_{2}-NH-alquilo (C_{1}-C_{6}), SO_{2}-N[alquilo (C_{1}-C_{6})]_{2}, S-alquilo (C_{1}-C_{6}), S-(CH_{2})_{n}-fenilo, SO-alquilo (C_{1}-C_{6}), SO-(CH_{2})_{n}-fenilo, SO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{6}), SO_{2}-(CH_{2})_{n}-fenilo, en los que n puede ser de 0 a 6 y el resto fenilo puede estar sustituido hasta dos veces con F, Cl, Br, OH, CF_{3}, NO_{2}, CN, OCF_{3}, O-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquilo (C_{1}-C_{6}), NH_{2};
fenilo, -O-fenilo, en los que el resto fenilo puede estar sustituido hasta dos veces con F, Cl, Br, J, OH, CF_{3}, NO_{2}, CN, OCF_{3}, O-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquilo (C_{1}-C_{6}), NH_{2}, NH-alquilo (C_{1}-C_{6}), N-( alquilo (C_{1}-C_{6}))_{2}, SO_{2}-CH_{3}, COOH, COO-alquilo (C_{1}-C_{6}), CONH_{2};
R2 NH_{2}, NHR3, NR4R5;
R3 alquilo (C_{1}-C_{6}), CN, CHO, CO-NH_{2}, CH=NH, C(S)-NH_{2}, C(=NH)-NH-fenilo, en el que el anillo de fenilo puede estar sustituido hasta dos veces con F, Cl, Br, J, OH, CF_{3}, NO_{2}, CN, OCF_{3}, O-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquilo (C_{1}-C_{6}), NH_{2}, NH-alquilo (C_{1}-C_{6}), N(alquilo (C_{1}-C_{6}))_{2}, SO_{2}-NH_{3}, COOH, COO-alquilo (C_{1}-C_{6}), CONH_{2};
fenilo, CH_{2}-fenilo, en los que el anillo de fenilo puede estar sustituido de una hasta 3 veces con F, Cl, Br, J, OH, NO_{2}, CN, OCF_{3}, O-alquilo (C_{2}-C_{6}), alquilo (C_{2}-C_{6}), NH_{2}, NH-alquilo (C_{1}-C_{6}), N-(alquilo (C_{1}-C_{6}))_{2}, SO_{2}-CH_{3}, COOH, COO-alquilo (C_{1}-C_{6}), CONH_{2};
R4 alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{3}-C_{6}, fenilo, CH_{2}-fenilo, en los que el anillo de fenilo puede estar sustituido de una hasta dos veces con F, Cl, Br, J, OH, CF_{3}, NO_{2}, CN, OCF_{3}, O-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquilo (C_{1}-C_{6}), NH_{2}, NH-(alquilo (C_{1}-C_{6}), N(alquilo (C_{1}-C_{6}))_{2}, SO_{2}-CH_{3}, COOH, COO-alquilo (C_{1}-C_{6}), CONH_{2};
R5 alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{3}-C_{6}, fenilo, CH_{2}-fenilo, en los que el anillo de fenilo puede estar sustituido de una hasta dos veces con F, Cl, Br, J, OH, CF_{3}, NO_{2}, CN, OCF_{3}, O-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquilo (C_{1}-C_{6}), NH_{2}, NH-alquilo (C_{1}-C_{6}), N-(alquilo (C_{1}-C_{6}))_{2}, SO_{2}-CH_{3}, COOH, COO-alquilo (C_{1}-C_{6}), CONH_{2}; o
R4 y R5 forman junto con uno de los grupos -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-N(CH_{2}-fenilo)-CH_{2}-CH_{2}, CH_{2}-CH_{2}-O-CH_{2}-CH_{2}, CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2};
así como sus sales fisiológicamente aceptables para la preparación de un medicamento para la profilaxis o tratamiento de la obesidad.
3. Uso de los compuestos de fórmula I, según las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizada porque en ella significan
Y un enlace directo;
X CH_{2};
R1 F, Cl, Br, CF_{3}, CN, alquilo (C_{1}-C_{6}), O-alquilo (C_{1}-C_{6}), en los que en los restos alquilo pueden estar reemplazados uno o varios o todos los hidrógeno(s) por flúor;
SO_{2}-NH_{2}, SO_{2}-NH-alquilo (C_{1}-C_{6}), SO_{2}-N[alquilo (C_{1}-C_{6})]_{2}, SO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{6}), SO_{2}-(CH_{2})_{n}-fenilo, en los que n puede ser de 0 a 6 y el resto fenilo puede estar sustituido hasta dos veces con F, Cl, Br, OH, CF_{3}, NO_{2}, CN, OCF_{3}, O-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquilo (C_{1}-C_{6}), NH_{2};
fenilo, -O-fenilo, en los que el resto fenilo puede estar sustituido hasta dos veces con F, Cl, Br, OH, CF_{3}, NO_{2}, CN, OCF_{3}, O-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquilo (C_{1}-C_{6});
piridilo;
R1' H, F, Cl, Br, CF_{3}, CN, alquilo (C_{1}-C_{6}), O-alquilo (C_{1}-C_{6}), en los que en los restos alquilo pueden estar reemplazados uno, varios o todos los hidrógeno(s) por flúor;
SO_{2}-NH_{2}, SO_{2}-NH-alquilo (C_{1}-C_{6}), SO_{2}-N[alquilo (C_{1}-C_{6})]_{2}, SO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{6}), SO_{2}-(CH_{2})_{n}-fenilo, en los que n puede ser de 0 a 6 y el resto fenilo puede estar sustituido hasta dos veces con F, Cl, Br, OH, CF_{3}, NO_{2}, CN, OCF_{3}, O-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquilo (C_{1}-C_{6}), NH_{2};
fenilo, en el que el resto fenilo puede estar sustituido hasta dos veces con F, Cl, Br, OH, CF_{3}, NO_{2}, CN, OCF_{3}, O-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquilo (C_{1}-C_{6});
piridilo;
R2 NH_{2}, NHR3, NR4R5;
R3 alquilo (C_{1}-C_{6}), CN, CHO, CO-NH_{2}, CH=NH, C(S)-NH_{2}, C(=NH)-NH-fenilo, en el que el anillo de fenilo puede estar sustituido hasta dos veces con F, Cl, Br, OH, CF_{3}, NO_{2}, CN, OCF_{3}, O-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquilo (C_{1}-C_{6}), NH_{2}, NH-alquilo (C_{1}-C_{6}), N(alquilo (C_{1}-C_{6}))_{2};
R4 alquilo C_{1}-C_{6};
R5 alquilo C_{1}-C_{6}; o
R4 y R5 forman conjuntamente un grupo CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2};
así como sus sales fisiológicamente aceptables para la preparación de un medicamento para la profilaxis o tratamiento de la obesidad.
4. Uso de los compuestos de fórmula I según una o varias de las reivindicaciones 1 a 3 en combinación con una o varias sustancia(s) anorexígenas para la preparación de un medicamento para la profilaxis o tratamiento de la obesidad.
ES00905028T 1999-02-26 2000-02-05 Uso de sistemas de 2-amino-tiazol policiclicos para la preparacion de medicamentos para la profilaxis o tratamiento de la obesidad. Expired - Lifetime ES2218122T3 (es)

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