ES2222020T3 - Comprimido de clorhidrato de bupropion de liberacion controlada. - Google Patents

Comprimido de clorhidrato de bupropion de liberacion controlada.

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ES2222020T3 ES99402455T ES99402455T ES2222020T3 ES 2222020 T3 ES2222020 T3 ES 2222020T3 ES 99402455 T ES99402455 T ES 99402455T ES 99402455 T ES99402455 T ES 99402455T ES 2222020 T3 ES2222020 T3 ES 2222020T3
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Abstract

La invención se refiere a un comprimido de liberación controlada, libre de estabilizador y libre de agente formador de poros que comprende: I) un núcleo que consiste esencialmente en clorhidrato de bupropiona, un ligante y un lubricante; y II) un revestimiento que consiste esencialmente en un polímero formador de película hidroinsoluble y permeable al agua, un plastificante y un polímero hidrosoluble.

Description

Comprimido de clorhidrato de bupropión de liberación controlada.
Antecedentes de la invención
Bupropión (su sal clorhidrato) es un fármaco antidepresivo muy utilizado. Un ejemplo del producto comercializado es Wellbutrin®. Este producto consiste en un comprimido de liberación inmediata, con una concentración de 75 ó 100 mg. Sin embargo, se ha demostrado que el clorhidrato de bupropión puede inducir algunos efectos secundarios graves. Por ejemplo, pueden aparecer convulsiones aproximadamente en el 0,4% de los pacientes y se ha demostrado que este efecto está relacionado con los comprimidos de liberación inmediata como consecuencia del pico de la concentración plasmática de bupropión inducido por este tipo de forma de administración. En consecuencia, se ha considerado que el desarrollo de una nueva forma posológica de libración mantenida es una forma apropiada de superar esta situación.
En las patentes U.S. nº 5.358.970 y nº 5.427.798, ambas de Burroughs Wellcome, se describe una formulación de liberación mantenida de clorhidrato de bupropión basada en una tecnología de matriz. El término matriz se refiere a un comprimido en el cual el fármaco está embebido en un excipiente que enmascara un núcleo no disgregante que se denomina matriz. La difusión del fármaco se produce a través de su núcleo. Como el clorhidrato de bupropión es inestable, el producto descrito en las dos patentes mencionadas requiere un estabilizante para conseguir una estabilidad suficiente. Este estabilizante es un compuesto ácido, preferiblemente clorhidrato de cisteína. No obstante, la tecnología de matriz no es adecuada para la fabricación de un comprimido, porque implica el uso de un estabilizante.
En la patente U.S. nº 4.687.660 y en el documento EP-A-0171457 se dan a conocer un comprimido formado por un núcleo y un recubrimiento, en el que el núcleo comprende clorhidrato de bupropión junto a excipiente(s) y opcionalmente un agente osmótico potenciador y en el que el recubrimiento comprende un polímero formador de película insoluble en agua y permeable al agua (como acetato de celulosa), un agente formador de poros (como lactosa impalpable y carbonato sódico), y opcionalmente un agente denominado potenciador de la permeabilidad al agua (como polietilenglicol) y también opcionalmente un plastificante. Este tipo de recubrimiento, como requiere un agente formador de poros, no puede proporcionar un recubrimiento uniforme y, por lo tanto, la velocidad de liberación no puede ser uniforme entre un comprimido y otro.
Por lo tanto, la técnica anterior no puede ofrecer comprimidos de clorhidrato de bupropión sin recurrir a la tecnología de matriz (y a un estabilizante) o sin recurrir a un agente formador de poros en el recubrimiento.
Sumario de la invención
La invención proporciona un comprimido de liberación controlada que comprende:
(i) un núcleo que comprende clorhidrato de bupropión y excipientes convencionales, libre de estabilizante; y
(ii) un recubrimiento que está compuesto esencialmente por un polímero formador de película insoluble en agua y permeable al agua, un plastificante y un polímero hidrosoluble, en el que la proporción de polímero formador de película insoluble en agua y permeable al agua oscila entre el 20% y el 85% del peso seco del recubrimiento, la proporción de plastificante oscila entre el 5% y el 30% del peso seco del recubrimiento, y la proporción de polímero hidrosoluble oscila entre el 10% y el 75% del peso seco del recubrimiento, mostrando un perfil de la disolución tal que después de 1 hora se libera entre el 30% y el 60% del clorhidrato de bupropión, después de 2 horas se libera entre el 55% y el 80% del clorhidrato de bupropión, después de 3 horas se libera entre el 75% y el 95% del clorhidrato de bupropión, y después de 4 horas se libera entre el 80% y el 100% del clorhidrato de bupropión.
La invención proporciona, por tanto, un nuevo comprimido de clorhidrato de bupropión de liberación controlada en forma de un comprimido libre de estabilizantes de cualquier clase incluidos los que tienen un pH ácido o propiedades antioxidantes. Además, la liberación controlada se obtiene gracias a un recubrimiento de liberación semipermeable, libre de un agente formador de poros (monomérico). Los comprimidos de la invención muestran unos perfiles específicos de disolución.
La invención proporciona asimismo un comprimido que comprende el comprimido de liberación controlada de la invención, recubierto con un recubrimiento de liberación inmediata de clorhidrato de bupropión.
Descripción detallada de la invención
La invención consiste en un comprimido que comprende un núcleo y un recubrimiento.
El núcleo incluye clorhidrato de bupropión y excipientes convencionales, en particular un lubricante, y un aglutinante y/o un agente de relleno, y opcionalmente un deslizante así como otros excipientes.
Ejemplos de lubricantes son ácido esteárico, estearato de magnesio, behenato de glicerilo, talco, aceite mineral (en PEG), etc. El ácido esteárico es el lubricante preferido. Ejemplos de aglutinantes son un polímero hidrosoluble, como un almidón modificado, gelatina, polivinilpirrolidona, etc. El aglutinante preferido es polivinilpirrolidona. Ejemplos de agentes de relleno son lactosa, celulosa microcristalina, etc., prefiriéndose este último. Un ejemplo de deslizante es dióxido de silicona (Aerosil® de Degussa). Los aglutinantes, lubricantes, agentes de relleno y deslizantes mencionados y cualquier otro excipiente que pueda estar presente puede encontrarse además en la literatura relevante, por ejemplo en el Handbook of Pharmaceutical Excipients. Las cantidades relativas de ingredientes en el núcleo son preferiblemente las siguientes. La proporción de clorhidrato de bupropión en el núcleo puede oscilar entre el 70% y el 98% del peso seco del núcleo. La proporción de lubricante en el núcleo puede oscilar entre el 0,5% y el 10% del peso seco del núcleo. La proporción de aglutinante o agente de relleno en el núcleo puede oscilar entre el 2% y el 25% del peso seco del núcleo.
El procedimiento de fabricación del núcleo puede ser el siguiente. El clorhidrato de bupropión se granula en primer lugar con un aglutinante, en un granulador, preferiblemente pero no necesariamente un granulador de lecho fluidizado. El aglutinante se disuelve o se dispersa en primer lugar en un disolvente adecuado, preferiblemente agua. La solución o suspensión de aglutinante se rocía a continuación sobre el fármaco en un granulador, p. ej., un granulador de lecho fluidizado. Por ejemplo, para esta operación pueden usarse los granuladores de lecho fluidizado fabricados por Glatt (Alemania) o Aeromatic (Suiza). Un procedimiento alternativo puede ser utilizar un mezclador convencional o de alta velocidad para proceder a la granulación. Si es necesario, el fármaco se puede mezclar con un agente de relleno, antes de la etapa de granulación. Los gránulos una vez secados se pueden mezclar con los demás excipientes, especialmente con el lubricante, pero también con deslizantes y cualquier otro excipiente adecuado para mejorar el procesamiento. La mezcla de gránulos (preferiblemente con lubricante), y opcionalmente el deslizante, se presiona en comprimidos. Como alternativa, el principio activo y el lubricante se pueden mezclar en un granulador, p. ej., un granulador de lecho fluidizado, y calentarse hasta el punto de fusión del lubricante para formar los gránulos. Esta mezcla se puede mezclar a continuación con un agente de relleno adecuado y comprimirse en comprimidos. Además, es posible mezclar el principio activo y el lubricante (p. ej., aceite mineral en PEG) en un granulador, p. ej., un granulador de lecho fluidizado, y después presionar los gránulos resultantes en comprimidos. Los comprimidos se pueden obtener con las técnicas estándar, p. ej., en una prensa (rotativa) (por ejemplo Manesty Betapress®) en la que se han instalado los punzones adecuados. Los comprimidos resultantes se denominan en lo sucesivo núcleos del comprimido en este documento.
Estos núcleos del comprimido se recubren a continuación con el recubrimiento semipermeable diseñado para conseguir la liberación controlada del clorhidrato de bupropión.
El recubrimiento comprende un polímero formador de película insoluble en agua y permeable al agua, junto a un plastificante y un polímero hidrosoluble.
El polímero formador de película insoluble en agua y permeable al agua puede ser un éter de celulosa, como etilcelulosa, un éster de celulosa, como acetato de celulosa, alcohol polivinílico, etc. El polímero formador de película preferido es etilcelulosa (disponible en Dow Chemical con la marca comercial Ethocel®). El plastificante puede ser un éster como un éster citrato, un aceite como el aceite de ricino, un polialquileneglicol como polietilenglicol de varios pesos moleculares. El plastificante preferido es polietilenglicol. El polímero hidrosoluble es preferiblemente polivinilpirrolidona. Se pueden usar algunos otros excipientes en el recubrimiento, como por ejemplo derivados del ácido acrílico (disponible en Roehm Pharma con el nombre comercial de "Eudragit®"), pigmentos, etc. Las cantidades relativas de los ingredientes en el recubrimiento son preferiblemente las siguientes. La proporción de polímero permeable al agua e insoluble en agua (p. ej., etilcelulosa) en el recubrimiento puede oscilar entre el 20% y el 85% del peso seco del recubrimiento. La proporción de polímero hidrosoluble (p. ej., polivinilpirrolidona) en el recubrimiento puede oscilar entre el 10% y el 75% del peso seco del recubrimiento. La proporción de plastificante (p. ej., polietilenglicol) en el recubrimiento puede oscilar entre el 5% y el 30% del peso seco del recubrimiento. Las proporciones relativas de los ingredientes, principalmente la relación entre el polímero formador de película insoluble en agua y permeable al agua y el polímero hidrosoluble, puede variarse dependiendo del perfil de liberación que se va a obtener (donde se obtiene generalmente una liberación más diferida con una cantidad mayor del polímero formador de película insoluble en agua y permeable al agua).
El procedimiento de recubrimiento puede ser el siguiente. Se disuelve etilcelulosa y polietilenglicol (p. ej., PEG 1450) en un disolvente como etanol; a continuación se añade polivinilpirrolidona. La solución resultante se rocía sobre los núcleos del comprimido, usando un tambor de recubrimiento o un aparato de lecho fluidizado.
La relación en peso entre el recubrimiento y el núcleo del comprimido está comprendida, p. ej., entre 1/30 y 3/10, preferiblemente aproximadamente 1/10.
El comprimido comprende una cantidad de clorhidrato de bupropión que puede estar comprendida entre 50 y 400 mg por comprimido.
Sorprendentemente, se descubrió que la formulación anterior no provocaba ninguna degradación de clorhidrato de bupropión aunque no había ningún estabilizante en la misma. Los estudios de estabilidad se realizaron en un horno, en las condiciones de las pruebas de almacenamiento que se describen en la farmacopea de los EE.UU., 23ª edición, página 1961. En tales condiciones no se pudo apreciar ningún cambio significativo de la concentración del fármaco.
Sorprendentemente, también se descubrió que la formulación anterior proporcionaba una liberación controlada (mantenida) aunque no había un agente formador de poros en el recubrimiento.
La invención proporciona por tanto un comprimido de clorhidrato de bupropión de liberación controlada libre de estabilizante y libre de agente formador de poros, que muestra un primer perfil de la disolución de tal forma que después de 1 hora se libera entre el 30% y el 60% del clorhidrato de bupropión, después de 2 horas se libera entre el 55% y el 80% del clorhidrato de bupropión, después de 3 horas se libera entre el 75% y el 95% del clorhidrato de bupropión, y después de 4 horas se libera entre el 80% y el 100% del clorhidrato de bupropión.
Realizaciones preferidas de la invención
Una composición preferida del comprimido que comprende:
(i) un núcleo compuesto de clorhidrato de bupropión, polivinilpirrolidona y ácido esteárico; y
(ii) un recubrimiento compuesto de etilcelulosa, polivinilpirrolidona y polietilenglicol.
Otra composición preferida del comprimido que comprende:
(i) un núcleo compuesto de clorhidrato de bupropión, celulosa microcristalina y ácido esteárico o behenato de glicerilo; y
(ii) un recubrimiento compuesto de etilcelulosa, polivinilpirrolidona y polietilenglicol.
Ejemplos
Los siguientes ejemplos ilustran invención sin limitarla, indicándose las cantidades por cada unidad posológica.
Ejemplo 1
Se prepara la siguiente formulación.
Ingredientes Cantidad (mg)
Clorhidrato de bupropión 150,00
Kollidon 90F (povidona USP) 9,00
Agua purificada 171,00
Ácido esteárico 3,20
Total (peso seco) 162,20
En primer lugar, se disuelve povidona en agua. El clorhidrato de bupropión se coloca en la cámara de rociado superior del Aparato Glatt GPCG1 de lecho fluidizado. La solución de povidona se rocía sobre el principio activo, con los siguientes parámetros:
Flujo de aire (m^{3}/h) 100-110 m^{3}/h
Flujo de líquido (4/min) 6-7 g/min
Temperatura de entrada 65ºC
Presión de rociado 2,8 bar
Una vez completada la granulación, los gránulos se hacen pasar a través de un tamiz (con una malla de 1 mm) y se pesa el ácido esteárico, se añade y se mezcla en un tambor mezclador (Turbula T2C, Bachoffen, Suiza). La mezcla resultante se presiona en comprimidos (7 mm de diámetro y 7 mm de curvatura) con una dureza media entre 60 N y 120 N. Estos núcleos del comprimido se recubre a continuación con la siguiente formulación.
\newpage
Ingredientes Cantidad (mg)
Núcleos del comprimido 162,20
Ethocel PR100 (etilcelulosa) 7,05
Kollidon 90F (povidona USP) 7,05
PEG 1450 2,10
Alcohol desnaturalizado 210,00
Total (peso seco) 178,40
Ethocel, povidona y PEG 1450 se disuelven en primer lugar en alcohol desnaturalizado. La solución de recubrimiento se rocía a continuación sobre los núcleos de los comprimidos en un tambor de recubrimiento (Vector LCDS), con los siguientes parámetros de rociado:
Flujo de aire (m^{3}/h) 100-110 m^{3}/h
Flujo de líquido (g/min) 6-7 g/min
Temperatura de entrada 65ºC
Presión de rociado 2,8 bar
Datos de estabilidad
Condiciones de almacenamiento: cumple con la norma USP 23 (25ºC y humedad relativa del 60% y 40ºC y humedad relativa del 75%). Determinación: método HPLC.
Contenido de clorhidrato de bupropión (%)
Condiciones de almacenamiento 0 día 30 días 60 días 90 días
25ºC/HR del 60% 100,4 - - - - 99,6
40ºC/HR del 75% 100,4 98,9 99,2 99,1
Perfil de disolución
Condiciones de disolución:
-
Medio: 1000 ml de HCl 0,1N.
-
Método: 75 rpm, aparato I de la USP.
Tiempo (horas) Velocidad de liberación (%)
0 0
1 37
2 62
3 80
4 92
Ejemplo 2 Recubrimiento modificado
Los núcleos del comprimido se preparan como se expone en el ejemplo 1. Sin embargo, para permitir una buena identificación de los comprimidos el recubrimiento se modificó añadiendo 0,60 mg de un pigmento óxido de hierro rojo, con lo que se consigue un peso final total de 179 mg. El recubrimiento y el procedimiento de recubrimiento son como en el ejemplo 1. El perfil de la disolución es idéntico al que se revela en el ejemplo 1.
Ejemplo 3
Se repitió el procedimiento del ejemplo 1, excepto en que se prepararon comprimidos con una concentración de 100 mg:
Ingredientes Cantidad (mg)
Clorhidrato de bupropión 100,00
Kollidon 90F (povidona USP) 6,00
Agua purificada 140,00
Ácido esteárico 2,20
Total (peso seco) 108,20
El procedimiento no se modificó, excepto en que los comprimidos se presionaron con un diámetro de 6 mm y un radio de curvatura de 6 mm. Los comprimidos se recubrieron a continuación con la siguiente formulación:
Ingredientes Cantidad (mg)
Núcleos del comprimido 108,20
Ethocel PR100 (etilcelulosa) 5,00
Kollidon 90F (povidona USP) 5,00
PEG 1450 1,50
Alcohol desnaturalizado 150,00
Total (peso seco) 119,70
El procedimiento de recubrimiento es como en el ejemplo 1.
El perfil de la disolución es similar al que se expone en el ejemplo 1.
Ejemplo 4
Se repitió el procedimiento del ejemplo 1, excepto en que se prepararon comprimidos con una concentración de 200 mg:
Ingredientes Cantidad (mg)
Clorhidrato de bupropión 100,00
Kollidon 90F (povidona USP) 12,00
Agua purificada 280,00
Ácido esteárico 4,40
Total (peso seco) 216,40
El procedimiento no se modificó excepto en que los comprimidos se presionaron con un diámetro de 8 mm y un radio de curvatura de 8 mm. Los comprimidos se recubrieron a continuación con la siguiente formulación:
Ingredientes Cantidad (mg)
Núcleos del comprimido 216,40
Ethocel PR100 (etilcelulosa) 9,00
Kollidon 90F (povidona USP) 9,00
PEG 1450 2,80
Alcohol desnaturalizado 240,00
Total (peso seco) 237,20
El procedimiento de recubrimiento es como en el ejemplo 1.
El perfil de la disolución es similar al que se expone en el ejemplo 1.
Ejemplo 5 Liberación inmediata - sistema de liberación controlada
En esta formulación, una parte de clorhidrato de bupropión mezclada con un aglutinante se rocía sobre el comprimido recubierto del ejemplo 1. Esto permite una liberación inmediata del principio activo externo mientras que la parte interna se libera en condiciones controladas.
Se prepara la siguiente formulación:
Ingredientes Cantidad (mg)
Clorhidrato de bupropión 135,00
Kollidon 90F (povidona USP) 9,00
Agua purificada 160,00
Ácido esteárico 3,20
Total (peso seco) 147,20
El procedimiento de preparación es idéntico al del ejemplo 1. Estos núcleos del comprimido se recubren a continuación con la siguiente formulación.
Ingredientes Cantidad (mg)
Núcleos del comprimido 147,20
Ethocel PR100 (etilcelulosa) 7,05
Kollidon 90F (povidona USP) 7,05
PEG 1450 2,10
Alcohol desnaturalizado 210,00
Total (peso seco) 163,40 
\newpage
El procedimiento de recubrimiento es como en el ejemplo 1. Un segundo recubrimiento que contiene el resto del principio activo se rocía a continuación. La formulación es la siguiente:
Ingredientes Cantidad (mg)
Comprimido 163,40
Clorhidrato de bupropión 15,00
Ethocel PR100 (etilcelulosa) 5,00
Alcohol desnaturalizado 30,00
Total (peso seco) 183,40
El procedimiento de recubrimiento se desarrolla de una forma idéntica al expuesto en el ejemplo 1.
El perfil de la disolución es el resultado de la combinación de dos perfiles, siendo el primero un perfil de liberación inmediata y correspondiendo el segundo sustancialmente al que se expone en el ejemplo 1.
Ejemplo 6
Se prepara la siguiente formulación.
Ingredientes Cantidad (mg)
Clorhidrato de bupropión 150,00
Ácido esteárico 5,00
Avicel (celulosa microcristalina) 20,00
No se requiere disolvente - -
Total (peso seco) 185,00
El clorhidrato de bupropión y el ácido esteárico se colocan en la cámara del Aparato Glatt GPCG1 de lecho fluidizado. Los polvos se fluidizan con aire caliente. Los polvos se calientan hasta que la temperatura del producto alcanza los 50-55ºC; en ese punto tiene lugar la granulación. El producto se enfría a continuación a temperatura ambiente.
Flujo de aire (m^{3}/h) 100-110 m^{3}/h
Temperatura de entrada 60-65ºC
Una vez completada la granulación, los gránulos se hacen pasar a través de un tamiz (con una malla de 1 mm) y se pesa la celulosa microcristalina, se añade y se mezcla en un tambor mezclador (Turbula T2C, Bachoffen, Suiza). La mezcla resultante se presiona en comprimidos (7 mm de diámetro y 7 mm de curvatura) con una dureza media entre 50 N y 120 N. Estos núcleos del comprimido están entonces recubiertos con la siguiente formulación
Ingredientes Cantidad (mg)
Núcleos del comprimido 172,00
Ethocel PR100 (etilcelulosa) 5,00
Kollidon 90F (povidona USP) 5,00
PEG 1450 1,50
Alcohol desnaturalizado 210,00
Total (peso seco) 183,50
El procedimiento de recubrimiento es como en el ejemplo 1.
El perfil de la disolución es similar al que se expone en el ejemplo 1.
Ejemplo 7
(No realizado según la invención)
Se reproduce el ejemplo 6, excepto en que se usa el siguiente recubrimiento.
Ingredientes Cantidad (mg)
Núcleos del comprimido 172,00
Ethocel PR100 (etilcelulosa) 8,00
Kollidon 90F (povidona USP) 3,00
PEG 1450 2,00
Alcohol desnaturalizado 300,00
Total (peso seco) 190,00
Perfil de la disolución
Condiciones de disolución: idénticas a las del ejemplo 1.
Tiempo (hora) Velocidad de liberación (%)
0 0
1 7
4 38
6 58
8 75
Ejemplo 8
(Según la invención)
Ejemplo 9
(No realizado según la invención)
Se reproducen los ejemplos 6 y 7, excepto en que se usa la siguiente formulación del núcleo.
Ingredientes Cantidad (mg)
Clorhidrato de bupropión 150,00
Behenato de glicerilo 10,00
Avicel (celulosa microcristalina) 20,00
No se necesita disolvente - -
Total (peso seco) 190,00
El procedimiento de fabricación es idéntico al de los ejemplos 6 y 7, excepto en que la mezcla de polvo se calienta a 65ºC.
El perfil de las disoluciones es similar a los que se revelan en los ejemplos 1 y 7, respectivamente.
Ejemplo 10
Se usa la siguiente composición del núcleo.
Ingredientes Cantidad (mg)
Clorhidrato de bupropión 150,00
Polietilenglicol 8000 22,50
Aceite mineral 3,00
Agua purificada 120,00
Total (peso seco) 175,50 
\vskip1.000000\baselineskip
Polietilenglicol 8000 se disuelve primero en agua. A continuación se suspende el aceite mineral en la solución de PEG. El clorhidrato de bupropión se coloca en la parte alta de la cámara de rociado del Aparato Glatt GPCG1 de lecho fluidizado. La solución de PEG y aceite mineral se rocía sobre el principio activo, con los siguientes parámetros:
Flujo de aire (m^{3}/h) 100-110 m^{3}/h
Flujo de líquido (g/min) 6-7 g/min
Temperatura de entrada 65ºC
Presión de rociado 2,2 bar 
\vskip1.000000\baselineskip
Una vez completada la granulación, los gránulos se hacen pasar a través de un tamiz (de un tamaño de malla de 1 mm) y se presiona en comprimidos (7 mm de diámetro y 7 mm de curvatura) con una dureza media entre 50 N y 120 N. Estos núcleos del comprimido se recubren a continuación con la siguiente formulación.
Ingredientes Cantidad (mg)
Núcleos del comprimido 175,50
Ethocel PR100 (etilcelulosa) 5,00
Kollidon 90F (povidona USP) 5,00
PEG 1450 1,50
Alcohol desnaturalizado 210,00
Total (peso seco) 187,00 
\vskip1.000000\baselineskip
El procedimiento de recubrimiento es como en el ejemplo 1. El perfil de la disolución es similar al que se expone en el ejemplo 1.
\newpage
Ejemplo 11
(No realizado según la invención)
Se reproduce el Ejemplo 10, excepto en que se usa la siguiente formulación del recubrimiento.
Ingredientes Cantidad (mg)
Núcleos del comprimido 175,50
Ethocel PR100 (etilcelulosa) 8,00
Kollidon 90F (povidona USP) 3,00
PEG 1450 2,00
Alcohol desnaturalizado 300,00
Total (peso seco) 188,50
El perfil de la disolución es similar al que se expone en el ejemplo 7.
La invención no se limita a las realizaciones específicas descritas anteriormente. La expresión "que consiste esencialmente en" significa que al menos el 80%, preferiblemente al menos el 90% de la composición, está compuesta por el componente referido.

Claims (14)

1. Comprimido de liberación controlada que comprende:
(i) un núcleo que comprende clorhidrato de bupropión y excipientes convencionales, libre de estabilizante; y
(ii) un recubrimiento que está compuesto esencialmente por un polímero formador de película insoluble en agua y permeable al agua, un plastificante y un polímero hidrosoluble, en el que la proporción de polímero formador de película insoluble en agua y permeable al agua oscila entre el 20% y el 85% del peso seco del recubrimiento, la proporción de plastificante oscila entre el 5% y el 30% del peso seco del recubrimiento, y la proporción de polímero hidrosoluble oscila entre el 10% y el 75% del peso seco del recubrimiento, mostrando un perfil de la disolución tal que después de 1 hora se libera entre el 30% y el 60% del clorhidrato de bupropión, después de 2 horas se libera entre el 55% y el 80% del clorhidrato de bupropión, después de 3 horas se libera entre el 75% y el 95% del clorhidrato de bupropión, y después de 4 horas se libera entre el 80% y el 100% del clorhidrato de bupropión.
2. Comprimido según la reivindicación 1, en el que el polímero formador de película insoluble en agua y permeable al agua es etilcelulosa.
3. Comprimido según la reivindicación 1 ó 2, en el que el polímero hidrosoluble es polivinilpirrolidona.
4. Comprimido según la reivindicación 1, 2 ó 3, en el que el plastificante es polietilenglicol.
5. Comprimido según la reivindicación 1 a 4, en el que el núcleo comprende un lubricante.
6. Comprimido según la reivindicación 5, en el que el lubricante es ácido estéarico y/o behenato de glicerilo.
7. Comprimido según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que el núcleo comprende además un aglutinante.
8. Comprimido según la reivindicación 7, en el que el aglutinante es polivinilpirrolidona.
9. Comprimido según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que el núcleo comprende además un agente de relleno.
10. Comprimido según la reivindicación 9, en el que el agente de relleno es celulosa microcristalina.
11. Comprimido según la reivindicación 1, que comprende:
(i) un núcleo que está compuesto esencialmente por clorhidrato de bupropión, polivinilpirrolidona y ácido esteárico; y
(ii) un recubrimiento que está compuesto esencialmente por etilcelulosa, polivinilpirrolidona y polietilenglicol, en el que la proporción de etilcelulosa oscila entre el 20% y el 85% del peso seco del recubrimiento, la proporción de polietilenglicol oscila entre el 5% y el 30% del peso seco del recubrimiento, y la proporción de polivinilpirrolidona oscila entre el 10% y el 75% del peso seco del recubrimiento, mostrando un perfil de la disolución tal que después de 1 hora se libera entre el 30% y el 60% del clorhidrato de bupropión, después de 2 horas se libera entre el 55% y el 80% del clorhidrato de bupropión, después de 3 horas se libera entre el 75% y el 95% del clorhidrato de bupropión y después de 4 horas se libera entre el 80% y el 100% del clorhidrato de bupropión.
12. Comprimido según la reivindicación 1, que comprende:
(i) un núcleo que está compuesto esencialmente por clorhidrato de bupropión, celulosa microcristalina y ácido esteárico y/o behenato de glicerilo; y
(ii) un recubrimiento que está compuesto esencialmente por etilcelulosa, polivinilpirrolidona y polietilenglicol, en el que la proporción de etilcelulosa oscila entre el 20% y el 85% del peso seco del recubrimiento, la proporción de polietilenglicol oscila entre el 5% y el 30% del peso seco del recubrimiento, y la proporción de polivinilpirrolidona oscila entre el 10% y el 75% del peso seco del recubrimiento, mostrando un perfil de la disolución tal que después de 1 hora se libera entre el 30% y el 60% del clorhidrato de bupropión, después de 2 horas se libera entre el 55% y el 80% del clorhidrato de bupropión, después de 3 horas se libera entre el 75% y el 95% del clorhidrato de bupropión y después de 4 horas se libera entre el 80% y el 100% del clorhidrato de bupropión.
13. Comprimido según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, que comprende entre 50 y 400 mg de clorhidrato de bupropión.
14. Comprimido que comprende el comprimido de liberación controlada según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, recubierto con un recubrimiento de clorhidrato de bupropión de liberación inmediata.
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