ES2222366T3 - Resolucion de aminotetralinas. - Google Patents
Resolucion de aminotetralinas.Info
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Abstract
Un procedimiento de aislamiento de un estereoisómero de un compuesto amino carbocíclica de una mezcla que contiene dos o más de estos estereoisómeros, que comprende someter la mezcla a reacción con un agente acilante en presencia de la enzima Pseudomonas cepacia lipase para conseguir acilación selectiva de uno llamado estereoisómero mientras deja el otro llamado estereoisómeros sustancialmente sin cambiar, y separando el estereoisómero amino carbocíclico selectivamente acilado de la mezcla reacción.
Description
Resolución de aminotetralinas.
Esta invención hace referencia a la preparación
de compuestos químicos orgánicos, en particular a la preparación de
compuestos amino carbocíclicos. Más específicamente, se refiere a
procedimientos de separación de estereoisómeros de compuestos amino
carbocíclicos de una mezcla que contiene los distintos isómeros.
Las aminas carbocíclicas, en las que un grupo
amino primario o secundario está unido a un carbono de la
estructura carbocíclica, comúnmente exhibe quiralidad, con uno de
los estereoisómeros que tiene distinta utilidad, o un grado distinto
de utilidad, respecto al otro. Por consiguiente hay una necesidad
de disponer de procedimientos eficientes para la separación de
estereoisómeros de aminas carbocíclicas.
Un tipo de aminas carbocíclicas que puede exhibir
quiralidad son las aminotetralinas. Se sabe que varios compuestos
2-aminotetralinas ejercen efectos farmacológicos en
el sistema nervioso del cuerpo de los mamíferos, uniéndose
selectivamente a receptores 5-HT. Un compuesto tan
específico, que promete ser un agente para el tratamiento de la
enfermedad del Parkinson, es el N-0923, un compuesto
2-aminotetralinetiltiofeno quiral de fórmula:
La quiralidad en el C2 es importante en la
actividad de éste y de modo parecido útil en las
2-aminotetralinas, y los procedimientos sintéticos
para su producción tienen que ser capaces de producir el
esteroisómero específico en forma sustancialmente pura. Una clave
intermediaria en la síntesis química de compuestos como el
N-0923 es el hidroclururo
(S)-5-alcoxi-2-aminotetralina
de fórmula I:
En el que R representa el alcoxi inferior (en el
caso específico de la preparación del N-0923, R es
un metoxi). Es necesario producir el enantiómero sustancialmente
puro (S) de este compuesto intermediario, en la preparación del
N-0923.
Ames et al. J. Chem Soc (1965) 2636
describe la preparación de mezclas racémicas de
5-metoxi-2-aminotetralina
mediante, primero, la reacción de
5-metoxi-2-tetralona
con hidrocloruro de hidroxilamina e hidróxido de sodio para
convertir el grupo 2-oxo a un grupo
2-hidroxilamina =N-OH) y, segundo,
la hidrognación de este producto con hidrógeno sobre níquel Raney
en presencia de amonio. No se tiene en cuenta la preparación de
estereoisómeros específicos, o la separación de estereoisómeros,
hasta que estos compuestos estén preparados como una parte de un
esquema sintético donde el estéreo tiene específicamente poca
importancia.
La patente norteamericana 5.300.437, Sterling
et al., describe un procedimiento para síntesis
estereoselectiva de aminas quirales, tales como
2-amino-5-metoxitetralina,
en el cual una cetona correspondiente se pone en contacto con un
ácido amino-omega transaminasa en presencia de un
dador amino. Sin embargo, estas enzimas no se pueden conseguir con
facilidad.
Tschaen et al., J. Org. Chem. 1995, 60,
4324-4330, publica, como parte de un esquema
sintético para la preparación de compuestos de tetralina
estéreoespecíficos sustituidos con N-heterociclos
(MK-0499), una reducción quiral de
5-bromo-2-tetralona
al correspondiente 2-alcohol quiral utilizando una
levadura (Trichosporum capitatum), seguido de la conversión
a la 2-azida y la reducción al
2-amino. Esta aproximación no es extrapolable, ya
que la levadura no está disponible comercialmente.
La técnica anterior contiene otras publicaciones
de la preparación de mezclas racémicas de aminotetralinas, seguidas
de una resolución química donde, por ejemplo la patente
norteamericana 4.968.837 Thanikavelu et al., publicada en
fecha de 6 de noviembre de 1990, que muestra la resolución de
aminotetralinas sustituidas con ácido diaroiltartárico; Sonesson
et al. "Síntesis y evaluación de propiedades farmacológicas y
farmacocinéticas de análogos de monopropil de 5-, 7-, y
8-[[(trifluoro,metil)sulfonil]oxi]-2-aminotetralinas:
dopamina central y actividad del receptor de serotonina". J.
Med. Chem. 1995, Vol. 38, páginas 1319-1329, que
muestra la resolución de aminotretralinas sustituidas con
2-clocifos (un ácido fosfórico cíclico quiral); y
Hillver et al.
"(S)-5-fluoro-8-hidroxi-2-(dipropilamino)tetralina:
un antagonista supuesto receptor
5-HT_{1A}". J. Med. Chem., 1990, Vol. 33,
páginas 1541-1544, que publica la resolución de
aminotetralinas sustituidas con ácido tartárico. Estos
procedimientos son relativamente ineficientes, y relativamente
caros de aplicar.
McDermed et al., "Sintésis y actividad
dopaminérgica de (\pm)-, (+)-, y
(-)-2-dipropilamino
5-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno",
J. Med. Chem. (1976), 19, 547, describe la resolución de
derivados de aminotetralina, concretamente
(\pm)-2-(N)-bencilamino
5-metoxitetralina, mediante reacción con (-)-ácido
mandélico. Backthavachalan et al., "Sondas fluorescentes
para receptores de dopamina: síntesis y caracterización de
fluoresceína y conjugados
7-nitrobenz-2-oxa-1,3-diazol-4-il
de ligandos de receptor D-1 y
D-2", J. Med. Chem. (1991), 34, 3235
publica la resolución de
2-(N-bencilamino)-5-metoxitetralina
mediante reacción con ácidos D- y L- ditoluoiltartárico. Estos
procedimientos químicos de resolución requieren una recristalización
reiterada del producto, haciendo disminuir el eventual
rendimiento.
El objetivo de la presente invención es
proporcionar un procedimiento novedoso y efectivo para la
separación de isómeros (R) e isómeros (S) de aminas carbocíclicas,
para una mezcla de éstos.
La presente invención proporciona un
procedimiento de acilación enzimática selectiva de aminas
carbocíclicas. Una mezcla de aminas carbocíclicas (S) y (R) está
sujeta a reacción con un agente acilante en presencia del enzima
quiroCLEC-PC (Pseudomonas cepacia lipase).
El isómero (R) es acilado selectivamente mientras el isómero (S)
permanece sustancialmente inafectado. Por consiguiente, después que
la reacción haya transcurrido hasta un grado suficiente para su
compleción, los dos isómeros se pueden separar uno del otro y del
medio de reacción mediante procedimientos físicoquímicos estándar
tales como cromatografía o extracción ácida. Entonces las reacciones
químicas adicionales se pueden conducir a un isómero deseado (en la
mayoría de casos el isómero (S)), hasta la exclusión del isómero no
deseado, para obtener productos finales estereoespecíficos.
Así, según la presente invención, se proporciona
un procedimiento de extracción de un estereoisómero de un compuesto
amino carbocíclico de una mezcla que contiene dos o más de dichos
estereoisómeros, que consiste en someter la mezcla por reacción con
un agente acilante en presencia de la enzima Pseudomonas cepacia
lipase para conseguir acilación selectiva de uno de dichos
estereoisómeros sustancialmente sin cambiar, y separando el
estereoisómero amino carbocíclico selectivamente acilado de la
mezcla reacción.
La figura simple que acompaña los dibujos es una
representación en forma de diagrama de las incorporaciones
preferidas del proceso de la presente invención.
Las aminas carbocíclicas a las cuales el presente
procedimiento se debe aplicar son compuestos carbocíclicos que
tienen de 3 a 10 átomos de carbono con su estructura alicíclica,
con un grupo amino directamente unido a un átomo de carbono de
anillo para formar allí un centro quiral. La estructura alicíclica
de 3 a 10 carbonos se puede fusionar a uno o más anillos
carbocíclicos adicionales, alicíclicos o aromáticos, y dichos
anillos alicíclicos y aromáticos pueden ser insustituibles, o
sustituibles con uno o más sustituyentes como un alquil inferior,
un alcoxi inferior, un halógeno, un ciano, un alquilcarbonil
inferior, un alcoxicarbonil inferior y semejantes. ``Inferior en
este contexto significa de C1 al C6, según el lenguaje químico
normal.
Los compuestos preferidos a los cuales el
procedimiento de la invención se aplica son aminotetralinas
(1,2,3,4-tetrahidronaftalenos) que llevan uno o más
de dichos sustituyentes en la parte aromática de la molécula. El
compuesto preferido particularmente para el aislamiento según la
presente invención es un estereoisómero de
5-metoxi-2-aminotetralina,
más preferiblemente el estereoisómero (S), dado que éste es el
compuesto estereoisómero específico útil como intermediario en la
preparación del mencionado compuesto farmacéuticamente activo
N-0923.
Los procedimientos de preparación de mezclas
racémicas de aminotetralinas son conocidos en la técnica, y no
constituyen una parte de la presente invención. La elección y
dirección de dichos procedimientos se hace con la técnica conocida,
y el procedimiento de la presente invención es aplicable a la
separación de mezclas estereoisoméricas que resultan de algunos de
estos procedimientos. Uno de dichos procedimientos para preparar
5-metoxi-2-aminotetralina
es la reacción de
5-metoxi-2-tetralona
(preparable a partir del 1,6-dimetoxinaftaleno
disponible comercialmente por una reducción Birch) con amonio o una
amina orgánica, seguida si es necesario por hidrogenación para
convertir el grupo enamino o imino en el núcleo de la tetralina a
un grupo amino libre.
La enzima Pseudomonas capacia lipase es
conocida y está disponible comercialmente. Un suministro comercial
del cual se puede obtener es Altus Biologics INC., bajo la marca
comercial Quiro-CLEC-PC,
microcristales unidos opuestos de la Pseudomonas
cepacia.
El agente acilante utilizado en la presente
invención puede ser cualquier agente acilante que sea soluble en el
medio de reacción elegido (preferentemente en un disolvente
aromático orgánico como el tolueno), y que sea capaz de acilar el
grupo amino en la aminotetralina para convertirla en un grupo
amida, bajo condiciones relativamente suaves. Los grupos acilantes
preferidos son ésteres de alquil inferiores de ácidos grasos
inferiores, por ejemplo el acetato de etil.
El isómero de aminotetralina selectivamente
acilado así producido, por ejemplo la amida, tiene un peso
molecular significativamente superior comparado con el isómero no
acilado, y una naturaleza química significativamente alterada. En
consecuencia, se puede separar por procedimientos
físico-químicos estándar. Dichos procedimientos
pueden ser cualquiera de los conocidos en la técnica que sean
capaces de separar compuestos orgánicos en base a diferentes pesos
moleculares, por ejemplo procedimientos cromatográficos, eluciones
en gel, cristalizaciones fraccionales, destilación y semejantes.
Como el compuesto amino sin cambiar mantiene las características
básicas de su grupo amino, allí donde la amida formada como
resultado de la acilación es neutral, los compuestos se pueden
separar por extracción ácido base. Así, la extracción de la mezcla
de aminotetralina y su isómero acilado con un ácido acuoso como el
ácido clorhídrico hace que la aminotetralina se disuelva en la capa
acuosa como la sal clorhídrica, mientras que el isómero acilado se
mantiene disuelto en la fase orgánica.
La reacción de acilación enzimática selectiva
según la invención se realiza convenientemente en solución en un
disolvente orgánico como el tolueno, benzeno y semejantes, y a
temperaturas a las cuales todos los reactivos permanecen en
solución en la fase líquida y que no desnaturalicen la enzima. Las
temperaturas entre de 0 a 40ºC son adecuadas, siendo la preferida
la temperatura ambiente.
La figura adjunta en forma de diagrama ilustra el
proceso. Un mezcla del isómero (S) de
5-metoxi-2-aminotetralina
10 y del isómero (R) de
5-metoxi-2.-aminotetralina 12
reacciona con acetato de etil en presencia de una cantidad
catalítica de la enzima Pseudomonas cepacia lipase. Como
resultado, el isómero (R) es selectivamente acilado en un grupo
amino para dar amida derivada 14. Este derivado tiene un peso
molecular significativamente incrementado, en comparación con el
isómero (S) sin cambiar, permitiendo su separación, y a partir de la
mezcla de reacción, mediante procedimientos cromatográficos.
La invención es descrita además, con finalidades
ilustrativas, en los ejemplos siguientes:
El catalizador quiroCLEL-PC
(Pseudomonas cepacia lipase) (10 mg) estaba suspendido en
tolueno (5 ml) y se agitó a temperatura ambiente hasta que se formó
una suspensión uniforme. Se añadió una solución de
5-metoxi-2-aminotetralina
(0,1179 g, 0,555 mmol) disuelta en tolueno (5 ml). Después de
agitar durante 5 minutos, se añadió acetato de etil (0,12 g, 1,35
mmol). El análisis de las aminotetralinas no aciladas se efectúa
por electroforesis por capilaridad utilizando el Sistema de
Electroforesis por Capilaridad Beckman Coulter P/ACE DMQ. El
análisis de la mezcla se consiguió cromatográficamente utilizando
un tampón de separación 5%
HS-\alpha-ciclodextrina en tubos
de capilaridad eCAP (67 cm \times 50 \mum I.D.). Se observó que
el control contenía un 70% de amonotetralina (S) y un 30% de (R).
Después de aproximadamente 240 horas, había un 98% de (S) y quedaba
un 2% de (R).
El
2-amino-5-metoxitetralina
racémico se preparó de
5-metoxi-2-tetralona
por hidrólisis de un
2-(N-bencilamino)-5-metoxitetralina
como se describe en la bibliografía (J. Med. Chem., 1976, 547). El
rendimiento total de la tetralona en experimentos básicos fue
cuantitativa (112%).
La quiroCLEL-PC (Pseudomonas
cepacia lipase, Altus #20) (0,49 g) estaba suspendida en
tolueno (50 ml) a temperatura ambiente. A ésta se añadió una
solución de
2-amino-5-metoxitetralina
(4,96 g, 28 mmol) en tolueno (50 ml). Después de agitar durante 5
minutos, se añadió acetato de etil (27ml, 10 eq.). La reacción fue
controlada utilizando electroforesis por capilaridad (EC) (Beckman
Coulter P/ACE MDQ Sistema de Electroforesis por Capilaridad)
utilizando un tampón de separación 5% de
HS-\alpha-ciclodextrina en unos
Tubos de Capilaridad eCAP (67 cm \times 50 \mum I.D.). La
reacción fue estimulada después de 168 h, cuando el cromatograma
marcaba sólo un pico de material inicial, mediante filtración por
la enzima. La mezcla de reacción fue evaporada por sequedad y se
diluyó con CH_{2}Cl_{2} (100 ml). Los enantiómeros se separaron
químicamente. La fase orgánica se lavó con 2 N HCl (3 \times 100
ml). La fase orgánica fue entonces secada (MgSO_{4}) y evaporada
a sequedad para obtener un aceite verdoso en 3,57 g (58%). La capa
acuosa se basificó con NaOH sólido y se extrajo a continuación con
CH_{2}Cl_{2} (3 \times 100 ml). Después de secarlo
(MgSO_{4}), el disolvente fue extraído para obtener un aceite
amarillo. A este aceite, se le añadieron 20 ml de TBME y luego
HCL/PA (3,94 M, 10 ml) para obtener 2,4 g (40%) de sólido rosado.
Este sólido fue recristalizado utilizando EtOH/TBME para obtener
2,1 g (88%) de sólido blanco. El análisis EC para este material
muestra el 100% del producto deseado. La pureza del HPLC (Zorbax
SB-fenil) era del 98,5%.
Claims (10)
1. Un procedimiento de aislamiento de un
estereoisómero de un compuesto amino carbocíclica de una mezcla que
contiene dos o más de estos estereoisómeros, que comprende someter
la mezcla a reacción con un agente acilante en presencia de la
enzima Pseudomonas cepacia lipase para conseguir acilación
selectiva de uno llamado estereoisómero mientras deja el otro
llamado estereoisómeros sustancialmente sin cambiar, y separando el
estereoisómero amino carbocíclico selectivamente acilado de la
mezcla reacción.
2. El procedimiento según la reivindicación 1,
en el que la amina carbocíclica es un compuesto carbocíclico que
tiene de 3 a 10 carbonos en estructura acíclica opcionalmente
fusionado a uno o más anillos alicíclicos o carbocíclicos aromáticos
adicionales, estando el grupo amino unido a un carbono alicíclico
para formar en aquel punto un centro quiral.
3. El procedimiento según la reivindicación 2, en
el que la amina carbocíclica es una aminotetralina, llevando así la
parte del anillo aromático uno o más sustituyentes seleccionados de
un alquil inferior, alcoxi inferior, halógeno, ciano, alquilcarbonil
inferior y alcoxicarbonil inferior.
4. El procedimiento según la reivindicación 3, en
el que el compuesto de aminotetralina es una aminotetralina
alcoxi-sustiuida inferior.
5. El procedimiento según la reivindicación 4, en
el que el compuesto de aminotetralina es
5-metoxi-2-aminotetralina.
6. El procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 3 a 5, en el que el agente acilante es un éster de
alquil.
7. El procedimiento según la reivindicación 6, en
el que el agente acilante es acetato de etil.
8. El procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores que es llevado en solución en un
disolvente orgánico aromático.
9. El procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores en el que el o cada estereoisómero no
acilado es separado de la mezcla de reacción.
10. Procedimiento para la preparación del
compuesto quiral
2-aminotetralin-etiltiofeno de
fórmula (I):
comprendiendo dicho procedimiento una mezcla de
reacción del isómero (S) de
5-metoxi-2-aminotetralina
y el isómero(R) de
5-metoxi-2-aminotetralina
con acetato de etil en presencia de la enzima Pseudomonas
capacia lipase para lograr acilación selectiva del isómero (R)
en el grupo amino, separando el isómero (S) no acilado y
convirtiendo el isómero (S) no acilado en el llamado compuesto
quiral 2-aminotetralin-etiltiofeno
de fórmula (I).
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