ES2222610T3 - Nuevas 9a-azalidas. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de **fórmula**, caracterizado porque R1 representa individualmente un grupo L-cladinosilo de **fórmula** en la que R2 representa individualmente un grupo sililo, R3 representa individualmente hidrógeno, R4 representa individualmente hidrógeno o un grupo -COO-(CH2)n-Ar, donde n es 1-7 y Ar representa individualmente un grupo arilo no sustituido o sustituido con hasta 18 átomos de carbono, R5 representa individualmente hidrógeno, grupo metilo o un grupo -COO-(CH2)n-Ar, donde n es 1-7 y Ar representa individualmente un grupo arilo no sustituido o sustituido con hasta 18 átomos de carbono, R6 representa individualmente un grupo hidroxilo, R7 representa individualmente hidrógeno, un grupo alquilo (C1-C12), un grupo sililo, R8 representa individualmente hidrógeno, un grupo alquilo (C1-C12), y sus sales de adición farmacéuticamente aceptables con ácidos orgánicos o inorgánicos.
Description
Nuevas 9a-azalidas.
La invención se refiere a nuevos compuestos de la
clase de antibióticos macrólidos. Particularmente, la invención se
refiere a nuevos intermedios de la clase de las
9a-azalidas, a sus sales de adición
farmacéuticamente aceptables con ácidos orgánicos o inorgánicos, a
un proceso para su preparación y al uso de los mismos como
antibióticos o intermedios para la síntesis de otros antibióticos
macrólidos.
El antibiótico macrólido eritromicina A se ha
considerado durante más de 40 años un agente seguro y eficaz para el
tratamiento de infecciones respiratorias y genitales causadas por
bacterias Gram-positivo y algunas
Gram-negativo, algunas especies de
Legionella, Mycoplasma, Chlamidia y
Helicobacter. Los cambios percibidos en la biodisponibilidad
después de la administración oral, la intolerancia gástrica en
muchos pacientes y la pérdida de actividad en medio ácido en el que
se forma el metabolito inactivo anhidroeritromicina son desventajas
básicas en el uso clínico de la eritromicina. Sin embargo, la
espirociclación del anillo de aglicona se inhibe satisfactoriamente
con la transformación química de la cetona C-9 o
grupos hidroxi en las posiciones C-6 y/o
C-12. De esta forma, por ejemplo, por oximación de
la cetona C-9 y posterior redisposición de Beckmann
y reducción, se obtiene
9-desoxo-9a-aza-9a-homoeritromicina
A, el primero antibiótico macrólido de 15 miembros con un grupo
9a-amino incorporado en el anillo de aglicona
(Kobrehel H. y col., US 4.328.344; 5/1982). Por metilación reductora
de 9-aminas de acuerdo con el proceso de
Eschweiler-Clark, se sintetiza
9-desoxo-9a-metil-9a-aza-9a-homoeritromicina
(AZITROMICINA), un prototipo de una nueva clase de antibióticos
macrólidos, concretamente azalidas (Kobrehel G. y col., BE 892357;
7/1982). Además de un amplio espectro antimicrobiano que incluye
también bacterias Gram-negativas, la azitromicina
también se caracteriza por una larga vida media biológica, un
mecanismo de transporte específico al lugar de uso y un rápido
periodo de terapia. La azitromicina penetra fácilmente y se acumula
dentro de las células fagocíticas humanas dando como resultado una
mejor acción sobre los microorganismos intracelulares patogénicos de
las clases Legionella, Chlamidia y Helicobacter.
Además, se conoce que la espirociclación
C-6/C-12 de la eritromicina A se
inhibe satisfactoriamente mediante la O-metilación del grupo
hidroxilo C-6- del anillo de aglicona (Watanabe Y.
y col., US 4.331.801; 5/1982). Por reacción de eritromicina con
cloruro de benciloxicarbonilo y posterior metilación del derivado
2'-O-3'-N-bis(benciloxicarbonil), por
eliminación de los grupos protectores y 3'-N-metilación, se
forman, además de 6-O-metileritromicina (CLARITROMICINA),
cantidades significativas de 11-O-metileritromicina y
análogos sustituidos en múltiples posiciones (Morimoto S., y col.,
J. Antibiotics, 1984, 37,187). Con respecto a la eritromicina A, la
claritromicina es considerablemente más estable en un medio ácido y
muestra una mejor acción in vitro con respecto a cepas de
bacterias Gram-positiva (Kirst H.A. y col.,
Antimicrobial Agents and Chemoter., 1989, 1419): De forma similar
se sintetizó una serie de derivados de O-metil de
azitromicina (Kobrehel G. y col., US 5.250.518; 10/1993). Aunque los
productos principales de la O-metilación de azitromicina,
concretamente 11-O-metil-azitromicina
(Ejemplo 8) y 6-O-metil-azitromicina (Ejemplo
6) muestra una actividad significativa frente a cepas de bacterias
convencionales y aislados clínicos y propiedades farmacocinéticas
similares a las de azitromicina, la obtención de productos en
grandes cantidades representa un problema técnico adicional debido
a la no selectividad de la O-metilación. La determinación de
la estructura de los derivados O-metil de azitromicina se
basó en análisis de espectros RMN ^{1}H-^{1}H y
^{13}C 2D (300 Mhz). Posteriormente, se determinó adicionalmente
por espectroscopia RMN de intervalo largo que la sustitución del
grupo hidroxilo C-6 se había adscrito erróneamente
a azitromicina y que en realidad era
12-O-meril-azitromicina. Además se ha
descubierto que el uso de grupos protectores adecuados en grupos
hidroxilo en las posiciones 4''- y 11 (especialmente de grupos
protectores sililo tales como grupos trimetilsililo) tiene como
resultado una O-metilación selectiva y hace posible una
preparación simple de 12-O-metil-azitromicina
(HR 970051 A: 10/97). Posteriormente, independientemente de esta
última solicitud de patente, Waddell S.T. y col., (Biorg. Med.
Chem. Letter 8 (1998), 549-555), estableció la
O-metilación del grupo hidroxilo en la posición
C-12.
La presente invención trata sobre nuevos
intermedios y procesos para su preparación con el propósito de
síntesis alternativa de derivados O-metil de
azitromicina.
Los objetos de la presente invención son también
sales de adición farmacéuticamente aceptables de derivados de
O-metil de azitromicina con ácidos orgánicos e inorgánicos,
métodos e intermedios para su preparación, así como preparación y
métodos de aplicación de preparaciones farmacéuticas.
Nuevos intermedios de la clase de
9a-azalidas de fórmula general (I)
caracterizados por
que
R^{1} representa individualmente un grupo
L-cladinosilo de fórmula (II)
en la
que
R^{2} representa individualmente un grupo
sililo,
R^{3} representa individualmente hidrógeno,
R^{4} representa individualmente hidrógeno o un
grupo -COO-(CH_{2})_{n}-Ar, donde n es
1-7 y Ar representa individualmente un grupo arilo
no sustituido o sustituido con hasta 18 átomos de carbono.
R^{5} representa individualmente hidrógeno,
grupo metilo o un grupo
-COO-(CH_{2})_{n}-Ar, donde n es
1-7 y Ar representa individualmente un grupo arilo
no sustituido o sustituido con hasta 18 átomos de carbono.
R^{6} representa individualmente un grupo
hidroxilo,
R^{7} representa individualmente hidrógeno, un
grupo alquilo (C_{1}-C_{12}), un grupo
sililo,
R^{8} representa individualmente hidrógeno, un
grupo alquilo (C_{1}-C_{12}),
y sus sales de adición farmacéuticamente
aceptables con ácidos orgánicos o inorgánicos, se obtienen mediante
las siguientes etapas.
La azitromicina de fórmula general (I) en la que
R^{1} representa un grupo L-cladinosilo de fórmula (II),
R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{7} y R^{8} son mutuamente iguales
y representan hidrógeno, R^{5} es metilo y R^{6} es un grupo
hidroxilo, se somete a reacción con cloruros orgánicos de ácido
carboxílico de fórmula (III)
(III)ClCOO(CH_{2})_{n}-Ar
en la que n es 1-7
y Ar representa individualmente grupos arilo no sustituidos o
sustituidos con hasta 18 átomos de carbono, preferiblemente con
cloruro de benciloxicarbonilo en presencia de bases, preferiblemente
hidrogenocarbonato sódico, en un disolvente inerte de reacción,
preferiblemente en benceno o tolueno, produciendo
2'-O,3'-N-bis(benciloxicarbonil)-3'-N-demetil-azitromicina
(Kobrehel G. y col., US 5.250.518; 5/1993) de fórmula general (I),
en la que R^{1} representa un grupo L-cladinosilo de
fórmula (II), R^{2}, R^{3}, R^{7} y R^{8} son mutuamente
iguales y representan hidrógeno, R^{4} y R^{5} son mutuamente
iguales y representan un grupo benciloxicarbonilo y R^{6} es un
grupo hidroxilo, que se somete posteriormente a sililación de grupos
hidroxilo
en
A/ las posiciones 4''- y 11- con un exceso
2-5 equimolar de un agente sililante, en un
disolvente orgánico inerte, a la temperatura de
0-5ºC durante 5-8 horas, produciendo
nueva
4''-11-O-bis(trimetilsilil)-2'-O,3'-N-bis(benciloxicarbonil)-3'-N-demetilazitromicina
de fórmula general (I) en la que R^{1} representa un grupo
L-cladinosilo de fórmula (II), R^{2} y R^{7} son
mutuamente iguales y representan un grupo trimetilsililo, R^{3} y
R^{8} son mutuamente iguales y representan hidrógeno, R^{4} y
R^{5} son mutuamente iguales y representan un grupo
benciloxicarbonilo y R^{6} es un grupo hidroxilo, o en
B/ la posición 4''- con un exceso
1,1-2 equimolar de un agente sililante, en un
disolvente orgánico inerte, a la temperatura de
0-5ºC durante 1 hora, produciendo nueva
4''-O-trimetil-silil-2'-O,3'-N-bis(benciloxicarbonil)-3'-N-demetil-azitromicina
de fórmula general (I) en la que R^{1} representa un grupo
L-cladinosilo de fórmula (II), R^{2} representa un grupo
trimetilsililo, R^{3}, R^{7} y R^{8} son mutuamente iguales y
representan hidrógeno, R^{4} y R^{5} son mutuamente iguales y
representan un grupo benciloxicarbonilo y R^{6} es un grupo
hidroxilo.
Como agentes sililantes se usan
1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano, cloruro de
trimetilsililo, bis(trimetilsilil)acetamida y agentes
similares para introducir grupos trimetilsililo, preferiblemente
una mezcla de cloruro de trimetilsililo y trimetilsilil imidazol.
Como disolvente adecuado se usa piridina, acetato de etilo,
N,N-dimetilformamida, cloruro de metileno y similares,
preferiblemente piridina.
Mediante reacción de
4''-11-O-bis(trimetilsilil)-2'-O,3'-N-bis(benciloxicarbonil)-3'-N-demetilazitromicina
de la etapa 1A/ o
4''-O-trimetil-silil-2'-O,3'-N-bis(benciloxicarbonil)-3'-N-demetil-azitromicina
de la etapa 1B/, respectivamente, con 1,3-10 moles
de un agente alquilante correspondiente, preferiblemente agente
metilante, en presencia de 1,1-8,5 moles de una
base adecuada, a una temperatura de -15ºC a temperatura ambiente,
preferiblemente a 0-5ºC, en un disolvente adecuado
inerte de reacción se llega a
A/ una alquilación selectiva, preferiblemente
metilación del grupo hidroxilo C-12 produciendo una
nueva
4''-11-O-bis(trimetilsilil)-2'-O,3'-N-bis(benciloxicarbonil)-3'-N-demetil-12-O-metil-azitromicina
de fórmula general (I) en la que R^{1} representa un grupo
L-cladinosilo de fórmula (II), R^{2} y R^{7} son
mutuamente iguales y representan un grupo trimetilsililo, R^{3}
representa hidrógeno, R^{4} y R^{5} son mutuamente iguales y
representan un grupo benciloxicarbonilo, R^{6} es un grupo
hidroxilo y R^{8} es metilo, o a
B/ una alquilación, preferiblemente metilación
del grupo hidroxilo C-11 o C-12
produciendo una mezcla de
4''-O-trimetilsilil-2'-O,3'-N-bis(benciloxicarbonil)-3'-N-demetil-11-O-metil-azitromicina
de fórmula general (I) en la que R^{1} representa un grupo
L-cladinosilo de fórmula (II), R^{2} representa un grupo
trimetilsililo, R^{3} y R^{8} son mutuamente iguales y
representan hidrógeno, R^{4} y R^{5} son mutuamente iguales y
representan un grupo benciloxicarbonilo, R^{6} es un grupo
hidroxilo y R^{7} es metilo, o
4''-O-trimetilsilil-2'-O,3'-N-bis(benciloxicarbonil)-3'-N-demetil-12-O-metil-azitromicina
de fórmula general (I) en la que R^{1} representa un grupo
L-cladinosilo de fórmula (II), R^{2} representa un grupo
trimetilsililo, R^{3} y R^{7} son mutuamente iguales y
representan hidrógeno, R^{4} y R^{5} son mutuamente iguales y
representan un grupo benciloxicarbonilo, R^{6} es un grupo
hidroxilo y R^{8} es metilo.
Como agentes alquilantes adecuados se usan
haluros de alquilo (C_{1}-C_{12}),
preferiblemente yoduro de metilo, dimetilsulfato, metil metano
sulfonato o metil p-tolueno sulfonato, preferiblemente yoduro
de metilo. Las bases adecuadas son hidruros de metales alcalinos
(hidruro de litio, hidruro sódico o hidruro potásico), hidróxidos
de metales alcalinos (hidróxido potásico o hidróxido sódico) o
metil amida de metales alcalinos (amida de litio, amida sódica o
amida potásica), preferiblemente hidruro sódico. Los disolventes
adecuados inertes en la reacción son dimetilsulfóxido,
N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida o triamida
hexametil fosfórica, preferiblemente N,N-dimetilformamida,
dimetilsulfóxido o una mezcla de los mismos con
tetrahidrofurano.
La
4''-11-O-bis(trimetilsilil)-2'-O,3'-N-bis(benciloxicarbonil)-3'-N-demetil-12-O-metil-azitromicina
de la etapa 2A/ o la mezcla obtenida de
4''-O-trimetilsilil-2'-O,3'-N-bis(benciloxicarbonil)-3'-N-demetil-11-O-metil-azitromicina
y
4''-O-trimetilsilil-2'-O,3'-N-bis(benciloxicarbonil)-3'-N-demetil-12-O-metil-azitromicina
de la etapa 2B/ se somete a reacción de hidrogenólisis de acuerdo
con el método de E.H. Flynn y col. (Journal of American Chemical
Society, 77, 3104, 1950) para desproteger los grupos protectores en
las posiciones 2'- y 3'- y después a una desililación de acuerdo con
el proceso convencional para alcoholes inferiores, preferiblemente
isopropanol en presencia de ácido fórmico en
A/ las posiciones 4''- y 11- en la etapa 2A/
produciendo
3'-N-demetil-12-O-metil-azitromicina
de fórmula general (I) en la que R^{1} representa un grupo
L-cladinosilo de fórmula (II), R^{2}, R^{3}, R^{4},
R^{5} y R^{7} son mutuamente iguales y representan hidrógeno,
R^{6} es un grupo hidroxilo y R^{8} es metilo, o en
B/ la posición 4''- de la etapa 2B/ produciendo
una mezcla de
3'-N-demetil-11-O-metil-azitromicina
de fórmula general (I) en la que R^{1} representa un grupo
L-cladinosilo de fórmula (II), R^{2}, R^{3}, R^{4},
R^{5} y R^{8} son mutuamente iguales y representan hidrógeno,
R^{6} es un grupo hidroxilo y R^{7} es metilo, y
3'-N-demetil-12-O-metil-azitromicina
de fórmula general (I) en la que R^{1} representa un grupo
L-cladinosilo de fórmula (II), R^{2}, R^{3}, R^{4},
R^{5} y R^{7} son mutuamente iguales y representan hidrógeno,
R^{6} es un grupo hidroxilo y R^{8} es metilo.
La hidrogenólisis se realiza en una solución de
alcoholes inferiores, preferiblemente en etanol, en presencia de
tampón NaOAc/HOAc (pH 5) con un catalizador tal como negro de
paladio en carbono a una presión de hidrógeno de 1 a 20 bars, a
temperatura ambiente.
La
3'-N-demetil-12-O-metil-azitromicina
de la etapa 3A/ o la mezcla obtenida de
3'-N-demetil-11-O-metil-azitromicina
y
3'-N-demetil-12-O-metil-azitromicina
de la Etapa 3B/ se somete a una 3'-N-metilación reductora
con 1-3 equivalentes de formaldehído (37%) en
presencia de una cantidad igual o doble de ácido fórmico
(98-100%) y catalizador de la hidrogenación o de
alguna otra fuente de hidrógeno en un disolvente inerte en la
reacción tal como hidrocarburos halogenados, alcoholes inferiores o
cetonas inferiores, preferiblemente cloroformo, a temperatura de
reflujo de la mezcla de reacción, produciendo –en el caso del
compuesto de la Etapa 3A/-
-12-O-metil-azitromicina de fórmula general
(I), en la que R^{1} representa un grupo L-cladinosilo de
fórmula (II), R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{7} son mutuamente
iguales y representan hidrógeno, R^{5} y R^{8} son mutuamente
iguales y representan metilo y R^{6} es un grupo hidroxilo, o -
en el caso de productos de la Etapa 3B/- una mezcla de
11-O-metil-azitromicina de fórmula general
(I) en la que R^{1} representa un grupo L-cladinosilo de
fórmula (II), R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{8} son mutuamente
iguales y representan hidrógeno, R^{5} y R^{7} son mutuamente
iguales y representan metilo y R^{6} es un grupo hidroxilo y de
12-O-metil-azitromicina de fórmula general
(I) donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6},
R^{7} y R^{8} tienen los significados dados en el caso de la
metilación 3'-N de los compuestos de la Etapa
3A/.
Las sales de adición farmacéuticamente
aceptables, que son otro objeto de la presente invención, se
obtienen por reacción de los nuevos compuestos de fórmula general
(I), con una cantidad al menos equimolar de un ácido orgánico o
inorgánico correspondiente tal como ácido clorhídrico, yodhídrico,
sulfúrico, fosfórico, acético, propiónico, trifluoroacético,
maleico, cítrico, esteárico, succínico, etilsuccínico,
metanosulfónico, bencenosulfónico, p-toluenosulfónico,
laurilsulfónico y similares en un disolvente inerte en la reacción.
Las sales de adición se aíslan por filtración si son insolubles en
el disolvente inerte en la reacción, por precipitación con un no
disolvente o por evaporación del disolvente, más frecuentemente por
liofilización.
La actividad antibacteriana in vitro de
los nuevos compuestos de fórmula general (I) y de sus sales de
adición farmacéuticamente aceptables con ácido orgánicos o
inorgánicos se determinó en una serie de microorganismos de prueba
convencionales en un medio Mueller-Hinton
(Difco-Laboratories, Detroit, MI) con un método
convencional de doble dilución de acuerdo con las recomendaciones
del NCCLS (The National Commitee for Clinical Laboratory
Standards). Cada microorganismo de prueba se inoculó con un volumen
final de inoculación de 5 x 10^{5} cfu/ml y la incubación se
realizó de forma anaeróbica a 37ºC durante 18 horas. El MIC en
líquido se definió como la menor concentración de agente
antibacteriano que inhibe el crecimiento visible). Todas los
patrones se identificaron mediante un procedimiento convencional y
se almacenaron a -70ºC. Los resultados de la
12-O-metil-azitromicina en microorganismos
de prueba convencionales y muestras clínicas en comparación con la
azitromicina se muestran en la Tabla 1 y Tabla 2.
Determinando la concentración de
12-O-metil-azitromicina en suero después de
una única dosis oral de 20 mg/kg en un grupo de 36 ratas macho en
intervalos de tiempo de 0,25 a 24 horas, se estableció que el nuevo
antibiótico se absorbía muy rápidamente en el suero. Un análisis de
los picos sugirió la existencia de circulación enterohepática.
Durante 0,5 y 1 horas tuvo lugar una rápida caída de concentración,
seguida de un aumento repetido. La máxima concentración de sustancia
se alcanzó después de 2 horas (Cmax 248,8 ng/ml). Se alcanzó un
segundo máximo 4 horas después de la aplicación. La vida media fue
de 5,2 horas y la AUC total de 1993,4 ng/ml.
Los procesos para la preparación de nuevos
intermedios de la clase de 9a-azalidas se ilustra
con los siguientes Ejemplos que no limitan en forma alguna el
alcance de la invención.
\newpage
Preparación
1
A una solución de azitromicina (17 g, 0,227 mol)
en tolueno (170 ml) se le añade NaHCO_{3} (74,8 g, 0,890 mol) y
después la mezcla de reacción se agita a temperatura de reflujo
(80-85ºC). A la suspensión de la reacción se le
añaden gota a gota 102 ml de cloruro de benciloxicarbonilo al 50%
(104,04 g, 0,305 mol) en tolueno con agitación durante 1 hora. La
mezcla de reacción se agita a la misma temperatura durante 2 horas
más y se deja en reposo durante una noche a temperatura ambiente.
Después de la filtración, el precipitado se aclaró con tolueno (85
ml) y la solución de tolueno se extrajo dos veces con HCl
0,25N (170 ml) y dos veces con una solución acuosa de NaCl
al 1,5%. Se añadió agua al tolueno (340 ml) (pH 3,1), el pH de la
mezcla de reacción se ajustó con HCl 6N a 2,0, las capas se
separaron y la capa orgánica se extrajo posteriormente tres veces
con agua (340 ml) manteniendo el pH a 2,0. A los extractos acuosos
combinados se le añadió CH_{2}Cl_{2} (125 ml) y el pH se ajustó
con una solución acuosa de NaOH (20%) a 10, las capas se separaron
y la capa acuosa se extrajo otra vez con CH_{2}Cl_{2} (125 ml).
Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre
K_{2}CO_{3}, se filtraron y se evaporaron a presión reducida,
produciendo 16,5 g de un residuo oleoso espeso, que se purificó
opcionalmente por cromatografía a baja presión en una columna de gel
de sílice 60 (malla 230-400 ASTM). Para este
propósito, el producto bruto se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (20
ml) y se aplicó a una columna de gel de sílice (50 g) en una
atmósfera de nitrógeno a 0,5 bar. Para retirar el cloroformiato de
benrilo residual y sus productos de desintegración, se introdujo
CH_{2}Cl_{2} (150 ml) en la columna y después, usando el
sistema disolvente cloruro de metileno-metanol 9:1
(200 ml) y evaporando las fracciones que contenían producto del
título cromatográficamente homogéneas, se obtuvieron 11,53 g de
2'-O,3'-N-bis(benciloxicarbonil)-N-demetil-azitromicina
pura por TLC con constantes fisico-químicas como
las descritas en la Patente de Estados Unidos 5.250.518 de
10/1993.
A una solución de
2'-O,3'-N-bis(benciloxicarbonil)-N-demetil-azitromicina
(5,0 g, 0,005 mol) en piridina (50 ml), refrigerada a
0-5ºC, se le añadieron trimetilsililimidazol (3,3
ml, 0,0226 mol) y cloruro de trimetilsililo (3,0 ml, 0,0179 mol) en
una corriente de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a la
misma temperatura durante 6 horas, se añadieron n-hexano (60
ml) y agua (100 ml), las capas se separaron y la capa orgánica se
aclaró con una solución saturada de NaHCO_{3} (60 ml) y agua (60
ml). Después de secar sobre MgSO_{4}, la filtración y evaporación
del disolvente a presión reducida, se obtuvieron 5,48 g de un
precipitado amorfo blanco, que se purificó opcionalmente por
cromatografía a baja presión en una columna de gel de sílice usando
el sistema CH_{2}Cl_{2}-CH_{3}OH, 9:1. La
combinación y evaporación de fracciones cromatográficamente
homogéneas dio el producto el título con las siguientes constantes
fisico-químicas:
| TLC, | Cloruro de metileno-metanol, 9:1 | Rf 0,875 |
| Acetato de etilo-N-hexano-dietilamina | Rf 0,942 |
(IR (KBr) cm^{-1}: 3524, 2969, 2692, 1754,
1732, 1708, 1498, 1456, 1382, 1335, 1252, 1168, 1116, 1060, 1005,
895, 841, 754, 696.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3})
\delta 7,32-7,23 (Ph), 5,12, 4,98
(CH_{2}-Ph), 4,85 (H-1''), 4,70
(H-1'), 4,65 (H-2'), 4,46
(H-3'), 4,26 (H-5''), 4,42
(H-3), 3,72 (H-5'), 3,66
(H-11), 3,49, 3,47 (H-5), 3,20
(H-4''), 3,32, 3,18
(3''-OCH_{3}), 2,83, 2,79
(3'-NHC_{3}), 2,78 (H-2), 2,64
(H-10), 2,35 (H-9a), 2,33
(H-2''a), 2,11 (9a-NCH_{3}), 1,94
(H-9b), 1,91 (H-8), 1,64
(H-14a), 1,26 (2-CH_{3}), 0,89
(10-CH_{3}), 0,95 (8-CH_{3}),
0,85 (14-CH_{3}), 1,02
(4-CH_{3}), 1,02 (4-CH_{3}),
0,16 (11-OSi(CH_{3})_{3} y 0,13
/4''-OSi(CH_{3})_{3}/.
^{13}C-RMN (75 MHz, CDCl_{3})
\delta: 176,2 (C-1), 156,2, 156,4 (OCO),
154,5,154,4 (NCO), 136,7-127,5 (Ph), 100,2
(C-1'), 97,3 (C-1''), 83,9
(C-5), 80,7 (C-4''), 75,0
(C-2'), 75,3 (C-6), 73,2
(C-3''), 69,4, 69,2, 67,1, 66,8
(CH_{2}-Ph), 64,8 (C-5''), 62,3
(C-10), 54,8 (C-4'), 49,4, 49,2
(3''-OCH_{3}), 46,2 (C-2), 38,5
(C-7), 3,94 (C-4), 34,2
(9a-NCH_{3}), 35,9, 35,6 (C-2''),
36,2, 36,1 (C-4'), 29,0
(3'-NCH_{3}), 25,6 (C-8), 27,8
(6-CH_{3}), 21,9 (3''-CH_{3}),
21,5 (8-CH_{3}), 20,7
(5'-CH_{3}), 23,4 (C-14), 18,4
(5''-CH_{3}), 16,0 (2-CH_{3}),
11,6 (14-CH_{3}), 9,6, 9,5
(4-CH_{3}), 8,3 (10-CH_{3}), 1,2
/ 11-OSi(CH_{3})_{3}/ y 0,67
/4''-OSi(CH_{3})_{3}/.
ES-MS 1147.
A una solución del producto del Ejemplo 1 (1,0 g,
0,0009 mol) en N,N-dimetilformamida (20 ml) se le añadieron
gradualmente yoduro de metilo (0,43 ml, 0,0069 mol) e hidruro
sódico al 60% (0,23 g, 0,0058 mol) durante 3 horas a temperatura
ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos más a
la misma temperatura, la reacción se interrumpió con la adición de
trietilamina (2 ml), se traspasó a una mezcla de solución acuosa de
NaHCO_{3} al 10% (50 ml) y agua (50 ml) y se extrajo con acetato
de etilo. Los extractos orgánicos combinados se aclararon con una
solución saturada de NaCl y agua, se secaron sobre MgSO_{4}, se
filtraron y se evaporaron a presión reducida produciendo 0,93 g de
un precipitado amarillo [Rf 0,832, cloruro de
metileno-metanol, 90:1; IR (KBr) cm^{-1}: 3516,
1752, 1732, 1705, 1456, 1382, 1336, 1253, 1169, 1116, 1062, 1004,
896, 840, 754, 696]. El producto se disolvió en etanol (20 ml), se
añadió tampón NaOAc/HOAc con ph 5 (0,17 ml de ácido acético, 0,263
de acetato sódico, 0,22 ml de etanol y 1 ml de agua) y PD/C al 10%
(0,6 g) y la mezcla de reacción se hidrogenó con agitación durante 5
horas en un autoclave con una presión de hidrógeno de 5 bars. El
catalizador se filtró, el filtrado se evaporó a un jarabe espeso,
se añadió CH_{2}Cl_{2} (10 ml) y agua (15 ml), el pH de la
mezcla se ajustó a pH 9,5 con NaOH al 20%, se extrajo con
CH_{2}Cl_{2} (3 x 10 ml). Los extractos orgánicos combinados se
secaron con K_{2}CO_{3}, se filtraron y se evaporaron. El
precipitado se disolvió en isopropanol (10 ml), agua (10 ml) y se
añadieron unas gotas de ácido fórmico y se agitó durante 30 minutos
a temperatura ambiente, se extrajo con acetato de isopropil a pH
9,5 lo que, tras evaporación a presión reducida, produjo 0,43 g de
producto del título con las siguientes constantes
fisico-químicas:
IR (KBr) cm^{-1}: 3672, 3496, 2962, 1727, 1375,
1343, 1280, 1263, 1118, 1085, 1048, 1005, 998.
^{13}C RMN (75 MHz, CDCl_{3}) \delta 177,4
(C-1), 102,7 (C-1'), 95,5
(C-1''), 83,4 (C-5), 79,7
(C-12), 78,0 (C-3), 76,6
(C-11), 74,0 (C-13), 73,9
(C-6), 74,3 (C-2'), 73,0
(C-3''), 68,8 (C-9), 65,7
(C-5''), 60,1 (C-3'), 61,2
(C-12), 52,8 (12-OCH_{3}), 49,8
(3''-OCH_{3}), 45,5 (C-2), 41,5
(C-4), 33,1, 3'-NCH_{3}, 36,8
(9a-NCH_{3}), 35,1 (C-2''), 28,8
(C-4'), 27,0 (C-8).
EI-MS m/z 748
A una solución de
3'-N-demetil-12-O-metil-azitromicina
del Ejemplo 2 (0,43 g, 0,0006 mol) en CHCl_{3} (20 ml), se le
añadieron formaldehído (37%) (0,047 ml, 0,0006 mol) y ácido fórmico
(98-100%) (0,042 ml, 0,0011 mol). La mezcla de
reacción se agitó durante 3 horas a reflujo, se enfrió a temperatura
ambiente, se vertió en agua (20 ml) y, después de ajustar el pH a
4,0, las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo dos veces
más con CHCl_{3}. A la capa acuosa se le añadió CHCl_{3}, el pH
se ajustó a 9,5 (NaOH 2N), las capas se separaron y la capa acuosa
se extrajo dos veces más con CHCl_{3}. Los extractos orgánicos
combinados a pH 9,5 se secaron (K_{2}CO_{3}) y se evaporaron,
produciendo 0,38 g del producto del título que, en caso de ser
necesario, se purificó por cromatografía en una columna de gel de
sílice usando el sistema
CH_{2}Cl_{2}-CH_{3}OH-NH_{4}OH
concentrado, 90:9:1.
| TLC, | Cloruro de metileno-metanol-amoniaco | 90:9:0,5 | Rf 0,363 |
| concentrado | |||
| Acetato de etilo-N-hexano-dietilamina | 100:100:20 | Rf 0,745 |
(IR (KBr) cm^{-1}: 3499, 2972, 2940, 1736,
1633, 1460, 1381, 1259, 1168, 1110, 1059, 1082, 1054, 1013, 999.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3})
\delta 5,39 (H-13), 5,00 (H-1''),
4,43 (H.1'), 4,32 (H-3), 4,06
(H-5''), 3,68 (H-11), 3,65
(H-5), 3,51 (H-5'), 3,38
(12-OCH_{3}), 3,32
(3''-OCH_{3}), 3,24 (H-2''), 3,02
(H-4''), 2,73 (H-2), 2,69
(H-10), 2,49 (H-3'), 2,34
(H-2''a), 2,31 (H-9a), 2,29
/3'N(CH_{3})_{2}/, 2,30
(9a-NCH_{3}), 2,12 (H-9b), 2,04
(H-4), 2,01 (H-8), 1,73
(H-14a), 1,68 (H-4'a), 1,66
(H-7a), 1,56 (H-2''b), 1,52
(H-14b), 1,36 (H-7b), 1,29
(6-CH_{3}), 1,21 (2-CH_{3}),
1,30 (5''-CH_{3}), 1,24 (H-4'b),
1,23 (3''-CH_{3}), 1,22
(5'-CH_{3}), 1,09 (12-CH_{3}),
1,29 (4-CH_{3}), 1,09
(10-CH_{3}), 0,92 (8-CH_{3}),
0,93 (14-CH_{3}).
^{13}C-RMN (75 MHz, CDCl_{3})
\delta: 177,5 (C-1), 103,1 (C-10),
95,2 (C-1''), 83,6 (C-5), 79,2
(C-12), 78,1 (C-3), 76,6
(C-11), 74,7 (C-13), 73,8
(C-6), 70,9 (C-2'), 68,8
(C-9), 65,6 (C-5''), 65,7
(C-3'), 61,6 (C-10), 52,8
(12-OCH_{3}), 49,4
(3''-OCH_{3}), 45,1 (C-2), 43,0
(C-7), 41,8 (C-4), 40,4
/3'N(CH_{3})_{2}/, 36,8
(9a-NCH_{3}), 35,0 (C-2''), 29,0
(C-4'), 26,9 (C-8), 26,9
(6-CH_{3}), 22,0 (8-CH_{3}),
22,0 (C-14), 21,6 (3''-CH_{3}),
21,3 (5'-CH_{3}), 18,1
(5''-CH_{3}), 16,9 (12-CH_{3}),
14,6 (2-CH_{3}), 11,0
(14-CH_{3}), 9,6 (4-CH_{3}), 9,4
(10-CH_{3}).
A una solución de
2'-O,3'-N-bis(benciloxicarbonil)-3'-N-demetil-azitromicin
(5 g, 0,005 mol) en piridina (30 ml) refrigerada a
0-5ºC, se le añadieron trimetilsililimidazol (1,46
ml, 0,01 mol) y cloruro de trimetilsililo (1,64 ml, 0,01 mol) en
una corriente de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a la
misma temperatura durante 1 hora, se añadió n-hexano (50 ml)
y agua (25 ml), las capas se separaron y la capa orgánica se aclaró
con una solución saturada de NaHCO_{3} (25 ml) y agua (25 ml).
Después de secar sobre MgSO_{4}, la filtración y evaporación del
disolvente a presión reducida, se obtuvo un precipitado amorfo
(3,65 g), que se purificó opcionalmente por cromatografía a baja
presión en una columna de gel de sílice usando el sistema cloruro de
metileno-metanol-amoniaco
concentrado 90:9:0,5. Con la combinación y evaporación de fracciones
cromatográficamente homogéneas con Rf 0,670 se obtuvo el producto el
título con las siguientes constantes
fisico-químicas:
| TLC, | Cloruro de metileno-metanol | 90:1 | Rf 0,525 |
| Acetato de etilo-N-hexano-dietilamina | 100:100:20 | Rf 0,862 |
IR (KBr) cm^{-1}: 3502, 2969, 2938, 1753, 1732,
1708, 1454, 1383, 1365, 1254, 1169, 1118, 1063, 1001, 897, 839, 754,
696.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,34-7,26 (Ph), 5,09 (CH_{2}-Ph),
5,07 (H-1''), 4,78 (H-1'), 4,68
(H-13), 4,66 (H-2'), 4,55
(H-3'), 4,22 (H-5''), 4,13
(H-3), 3,96 (H-5'), 3,65
(H-11), 3,58, 3,54 (H-5), 3,15
(H-4''), 3,37, 2,99
(3''-OCH_{3}), 2,85, 2,81
(3'-NCH_{3}), 2,70 (H-2), 2,68
(H-10), 2,54 (H-9a), 2,35
(H-2''a), 2,31 (9a, NCH_{3}), 2,04
(H-9b), 1,97 (H-8), 1,90
(H-14a), 1,85 (H-4), 1,62
(H-7a), 1,50 (H-2''b), 1,44
(H-14b), 1,28, 127 (6-CH_{3}),
1,23 (5''-CH_{3}), 1,16
(5'-CH_{3}), 1,16 (5'-CH_{3}),
1,15 (H-7b), 1,04 (3''-CH_{3}),
1,15 (12-CH_{3}), 1,10
(2-CH_{3}), 1,10 (10-CH_{3}),
0,92 (8-CH_{3}), 0,89
(14-CH_{3}), 1,10
(4-CH_{3}).
^{13}C RMN (75 MHz, CDCl_{3}) \delta 178,8
(C-1), 156,6, 153,3 (OCO), 154,7, 154,6
(NCO), 146,8-127,5 (Ph), 99,2
(C-1'), 94,8 (C-1''), 83,2, 83,1
(C-5), 80,5, 80,4 (C-4''), 77,3
(C-3), 75,1,75,0 (C-2'), 74,1
(C-12), 73,8 (C-11), 73,2
(C-6), 73,2 (C-3''), 6,92, 69,0,
67,2, 66,8 (CH_{2}-Ph), 64,8 (C-5''), 62,2
(C-10), 54,6 (C-3'), 49,3, 48,8
(3''-OCH_{3}), 44,7 (C-2), 41,5
(C-7), 41,1 (C-4), 36,1
(9a-NCH_{3}), 35,1, 35,0 (C-2''),
36,3, 35,7 (C-4'), 28,4
(3'-NCH_{3}), 26,3 (C-8), 26,8
(6-CH_{3}), 22,1 (3''-CH_{3}),
21,6 (8-CH_{3}), 21,4
(5'-CH_{3}), 21,0 (C-14), 18,7
(5''-CH_{3}), 15,9 (2-CH_{3}),
14,5 (12-CH_{3}), 11,0
(14-CH_{3}), 11,0 (14-CH_{3}),
8,5 (4-CH_{3}), 7,1 (10-CH_{3}),
0,63/4''-OSi(CH_{3})_{3}/.
ES-MS 1075.
A una solución del producto del Ejemplo 4 (3,0 g,
0,0028 mol) en N,N-dimetilformamida (50 ml) se le añadieron
gradualmente yoduro de metilo (1,29 ml, 0,0207 mol) e hidruro
sódico al 60% (0,69 g, 0,0174 mol) durante 3 horas a temperatura
ambiente.
La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora la
misma temperatura, la reacción se interrumpió con la adición de
trietilamina (5 ml), se traspasó a una mezcla de solución acuosa de
NaHCO_{3} al 10% (100 ml) y agua (100 ml) y se extrajo con acetato
de etilo. Los extractos orgánicos combinados se aclararon con una
solución saturada de NaCl y agua, se secaron sobre MgSO_{4}, se
filtraron y se evaporaron a presión reducida produciendo 2,9 g de
una mezcla de productos que se purificó opcionalmente por
cromatografía a baja presión en columna de gel de sílice usando el
sistema cloruro de metileno-metanol, 90:1,
produciendo
4''-O-trimetilsilil-2'-O,3'-N-bis(benciloxicarbonil)-3'-N-demetil-11-O-metil-azitromicina
cromatográficamente homogénea con Rf 0,745 [IR (KBr) cm^{-1}:
3452, 2969, 1752, 1736, 1706, 1455, 1382, 1332, 1254, 1169, 1117,
1063, 1002, 914, 897, 840, 754, 697] y
4''-O-trimetilsilil-2'-O,3'-N-bis(benciloxicarbonil)-3'-N-demetil-12-O-metil-azitromicina
con Rf 0,485 [IR (KBr) cm^{-1}: 3450, 2958, 1754, 1718, 1708,
1458, 1383, 1252, 1168, 1068, 1010, 896, 842, 753, 695]
cromatográficamente homogénea.
La mezcla obtenida se disolvió en etanol (50 ml),
se añadió tampón NaOAc/HOAc con pH 5 (0,51 ml de HOAc, 0,789 de
NaOAc, 0,66 ml de etanol y 3 ml de agua) y PD/C al 10% (1,5 g) y la
mezcla de reacción se hidrogenó con agitación durante 8 horas en un
autoclave con una presión de hidrógeno de 5 bars. El catalizador se
filtró, el filtrado se evaporó a un jarabe espeso, se añadió agua
(50 ml) y CHCl_{3} (50 ml) y el producto se aisló con una
extracción con gradiente de pH a pH 4,0 y 9,5. Los. Los extractos
orgánicos combinados se secaron con K_{2}CO_{3}, se filtraron y
se evaporaron en un precipitado amorfo. El precipitado se disolvió
en isopropanol (20 ml), agua (20 ml) y se añadieron unas gotas de
ácido fórmico y se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente,
se extrajo con acetato de isopropil a pH 9,5, se secó con sulfato
sódico y se evaporó a presión reducida. El producto obtenido se
disolvió en CHCl_{3} (50 ml), formaldehído (37%) (0,24 ml) y se
añadió ácido fórmico (98-100%). La mezcla de
reacción se agitó durante 3 horas a reflujo, se enfrió a
temperatura ambiente, se vertió en agua (20 ml) y, después de
ajustar el pH a 4,0, las capas se separaron y la capa acuosa se
extrajo dos veces más con CHCl_{3}. A la capa acuosa se le añadió
CHCl_{3}, el pH se ajustó a 9,5 (NaOH 2N), las capas se separaron
y la capa acuosa se extrajo dos veces más con CHCl_{3}. Los
extractos orgánicos combinados a pH 9,5 se secaron
(K_{2}CO_{3}) y se evaporaron, produciendo 1,25 g de un
precipitado que se cromatografió en una columna de gel de sílice
usando el sistema cloruro de
metileno-metanol-amoniaco
concentrado, 90:9:1, produciendo 0,40 g de
11-O-metil-azitromicina cromatográficamente
homogénea con constantes físico-químicas como las
dadas en la Patente de Estados Unidos 5.250.518 de 10/1993 y 0,52 g
12-O-metil-azitromicina con constantes
fisico-químicas como las dadas en el Ejemplo 3.
Claims (8)
1. Un compuesto de fórmula general (I)
caracterizado porque
R^{1} representa individualmente un grupo
L-cladinosilo de fórmula (II)
en la
que
R^{2} representa individualmente un grupo
sililo,
R^{3} representa individualmente hidrógeno,
R^{4} representa individualmente hidrógeno o un
grupo -COO-(CH_{2})_{n}-Ar, donde n es
1-7 y Ar representa individualmente un grupo arilo
no sustituido o sustituido con hasta 18 átomos de carbono.
R^{5} representa individualmente hidrógeno,
grupo metilo o un grupo
-COO-(CH_{2})_{n}-Ar, donde n es
1-7 y Ar representa individualmente un grupo arilo
no sustituido o sustituido con hasta 18 átomos de carbono.
R^{6} representa individualmente un grupo
hidroxilo,
R^{7} representa individualmente hidrógeno, un
grupo alquilo (C_{1}-C_{12}), un grupo
sililo,
R^{8} representa individualmente hidrógeno, un
grupo alquilo (C_{1}-C_{12}),
y sus sales de adición farmacéuticamente
aceptables con ácidos orgánicos o inorgánicos.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, caracterizado porque R^{1} representa un grupo
L-cladinosilo, R^{2} y R^{7} son mutuamente iguales y
representan un grupo trimetilsililo, R^{3} y R^{8} son
mutuamente iguales y representan hidrógeno, R^{4} y R^{5} son
mutuamente iguales y representan un grupo benciloxicarbonilo y
R^{6} es un grupo hidroxilo.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, caracterizado porque R^{1} representa un grupo
L-cladinosilo, R^{2} representa un grupo trimetilsililo,
R^{3}, R^{7} y R^{8} son mutuamente iguales y representan
hidrógeno, R^{4} y R^{5} son mutuamente iguales y representan un
grupo benciloxicarbonilo y R^{6} es un grupo hidroxilo.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, caracterizado porque R^{1} representa un grupo
L-cladinosilo, R^{2} y R^{7} son mutuamente iguales y
representan un grupo trimetilsililo, R^{3} representa hidrógeno,
R^{4} y R^{5} son mutuamente iguales y representan un grupo
benciloxicarbonilo y R^{6} es un grupo hidroxilo y R^{8} es
metilo.
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, caracterizado porque R^{1} representa un grupo
L-cladinosilo, R^{2} representa un grupo trimetilsililo,
R^{3} y R^{6} son mutuamente iguales y representan hidrógeno,
R^{4} y R^{5} son mutuamente iguales y representan un grupo
benciloxicarbonilo, R^{6} es un grupo hidroxilo y R^{7} es
metilo.
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, caracterizado porque R^{3} representa un grupo
L-cladinosilo, R^{2} representa un grupo trimetilsililo,
R^{3} y R^{7} son mutuamente iguales y representan hidrógeno,
R^{4} y R^{5} son mutuamente iguales y representan un grupo
benciloxicarbonilo y R^{6} es un grupo hidroxilo y R^{8} es
metilo.
7. Un proceso para la preparación de
12-O-metilazitromicina y/o 11-O-metilazitromicina y
sus sales de adición farmacéuticamente aceptables con ácidos
orgánicos o inorgánicos, caracterizado porque la azitromicina
de fórmula (I)
en la
que
R^{1} representa individualmente un grupo
L-cladinosilo de fórmula (II)
y R^{2}, R^{3}, R^{4},
R^{7} y R^{8} son mutuamente iguales y representan hidrógeno,
R^{5} es metilo y R^{6} es un grupo hidroxilo, se somete a
reacción con cloruros orgánicos de ácido carboxílico de fórmula
(III)
(III)ClCOO(CH_{2})_{n}-Ar
en la que n es 1-7
y Ar representa individualmente grupos arilo no sustituidos o
sustituidos con hasta 18 átomos de carbono, preferiblemente con
cloruro de benciloxicarbonilo en presencia de bases, preferiblemente
hidrogenocarbonato sódico, en un disolvente inerte de reacción,
preferiblemente en benceno o tolueno, produciendo un compuesto de
fórmula general (I) en el que R^{1} representa un grupo
L-cladinosilo de fórmula (II), R^{2}, R^{3}, R^{7} y
R^{8} son mutuamente iguales y representan hidrógeno, R^{4} y
R^{5} son mutuamente iguales y representan un grupo
benciloxicarbonilo y R^{6} es un grupo hidroxilo, que se somete
posteriormente a sililación selectiva de grupos hidroxilo
en
A/ las posiciones 4''- y 11- con un exceso
2-5 equimolar de un agente sililante,
preferiblemente con una mezcla de cloruro de trimetilsililo y
trimetilsililimidazol, en un disolvente orgánico inerte tal como
piridina, acetato de etilo, N,N-dimetilformamida o cloruro
de metileno, preferiblemente en piridina, a una temperatura de
0-5ºC durante 5-8 horas,
produciendo un compuesto de fórmula general (I) en el que R^{1}
representa un grupo L-cladinosilo de fórmula (II), R^{2} y
R^{7} son mutuamente iguales y representan un grupo
trimetilsililo, R^{3} y R^{8} son mutuamente iguales y
representan hidrógeno, R^{4} y R^{5} son mutuamente iguales y
representan un grupo benciloxicarbonilo y R^{6} es un grupo
hidroxilo, o en
B/ la posición 4''- con un exceso
1,1-2 equimolar de un agente sililante, en un
disolvente orgánico inerte, preferiblemente en piridina a una
temperatura de 0-5ºC durante 1 hora, produciendo un
compuesto de fórmula general (I) en el que R^{1} representa un
grupo L-cladinosilo de fórmula (II), R^{2} representa un
grupo trimetilsililo, R^{3}, R^{7} y R^{8} son mutuamente
iguales y representan hidrógeno, R^{4} y R^{5} son mutuamente
iguales y representan un grupo benciloxicarbonilo y R^{6}
representa un grupo hidroxilo.
que se somete después a O-alquilación con
un exceso 1,3-10 molar de un agente alquilante
correspondiente, preferiblemente un agente metilante,
preferiblemente yoduro de metilo en presencia de
1,1-8,5 moles de una base adecuada tal como hidruros
de metal alcalino, preferiblemente hidruro sódico, en un disolvente
inerte de reacción tal como dimetilsulfóxido, tetrahidrofurano,
N,N-dimetilformamida o una mezcla de los mismos, a una
temperatura de -15ºC a temperatura ambiente, preferiblemente a
0-5ºC, produciendo en el caso de
A/ un compuesto de fórmula general (I) en la que
R^{1} representa un grupo L-cladinosilo de fórmula (II),
R^{2} y R^{7} son mutuamente iguales y representan un grupo
trimetilsililo, R^{3} representa hidrógeno, R^{4} y R^{5} son
mutuamente iguales y representan un grupo benciloxicarbonilo,
R^{6} es un grupo hidroxilo y R^{8} es metilo, o en el caso
de
B/ una mezcla de un compuesto de fórmula general
(I) en la que R^{1} representa un grupo L-cladinosilo de
fórmula (II), R^{2} representa un grupo trimetilsililo, R^{3} y
R^{8} son mutuamente iguales y representan hidrógeno, R^{4} y
R^{5} son mutuamente iguales y representan un grupo
benciloxicarbonilo, R^{6} es un grupo hidroxilo y R^{7} es
metilo, y un compuesto de fórmula general (I) en la que R^{1}
representa un grupo L-cladinosilo de fórmula (II), R^{2}
representa un grupo trimetilsililo, R^{3} y R^{7} son
mutuamente iguales y representan hidrógeno, R^{4} y R^{5} son
mutuamente iguales y representan un grupo benciloxicarbonilo,
R^{6} es un grupo hidroxilo y R^{8} es metilo.
que se someten después a desprotección de los
grupos protectores en las posiciones 2'- y 3'- en una solución de
alcoholes inferiores, preferiblemente etanol, en presencia de
tampón NaOAc/HOAc (pH 5) y de un catalizador en una atmósfera de
hidrógeno a una presión de 1-20 bars y después del
aislamiento, a desililación en las posiciones 4''- y 11- en
alcoholes inferiores, preferiblemente isopropanol, en presencia de
ácido fórmico, produciendo en el caso de
A/ un compuesto de fórmula general (I) en la que
R^{1} representa un grupo L-cladinosilo de fórmula (II),
R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{7} son mutuamente iguales
y representan hidrógeno, R^{6} es un grupo hidroxilo y R^{8} es
metilo, o en el caso de
B/ una mezcla de un compuesto de fórmula general
(I) en la que R^{1} representa un grupo L-cladinosilo de
fórmula (II), R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{8} son
mutuamente iguales y representan hidrógeno, R^{6} es un grupo
hidroxilo y R^{7} es metilo y un compuesto de fórmula general (I)
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{7} y
R^{8} tienen los significados dados en el caso de la desprotección
de A/.
que después se somete a una
3'-N-metilación reductora con 1-3
equivalentes de formaldehído (37%) en presencia de una cantidad
igual o doble de ácido fórmico (98-100%) y
catalizador de la hidrogenación o de alguna otra fuente de hidrógeno
en un disolvente inerte en la reacción, preferiblemente cloroformo,
a una temperatura elevada, preferiblemente a la temperatura de
reflujo, produciendo en el caso de
A/ un compuesto de fórmula general (I), en la que
R^{1} representa un grupo L-cladinosilo de fórmula (II),
R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{7} son mutuamente iguales y
representan hidrógeno, R^{5} y R^{8} son mutuamente iguales y
representan metilo y R^{6} es un grupo hidroxilo, o en el caso
de
B/ una mezcla de un compuesto de fórmula general
(I) en la que R^{1} representa un grupo L-cladinosilo de
fórmula (II), R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{8} son mutuamente
iguales y representan hidrógeno, R^{5} y R^{7} son mutuamente
iguales y representan metilo y R^{6} es un grupo hidroxilo y un
compuesto de fórmula general (I) donde R^{1}, R^{2}, R^{3},
R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} tienen los
significados dados en el caso de la metilación 3'-N
de A/, que después se somete opcionalmente a separación en una
columna de gel de sílice, produciendo un compuesto
cromatográficamente homogéneo de fórmula general (I) en la que
R^{1} representa un grupo L-cladinosilo de fórmula (II),
R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{8} son mutuamente iguales y
representan hidrógeno, R^{5} y R^{7} son mutuamente iguales y
representan metilo y R^{6} representa un grupo hidroxilo
(11-O-metil-azitromicina) y un compuesto de
fórmula general (I) donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4},
R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} tienen los significados dados en
el caso de la metilación 3'-N de A/
(12-O-metil-azitromicina).
8. Una composición farmacéutica útil en el
tratamiento de infecciones bacterianas en seres humanos y animales
que comprende cantidades eficaces como antibacterianas de un
compuesto de fórmula general (I) o sus sales de adición
farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la reivindicación 1 en
una combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
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