ES2223043T3

ES2223043T3 - Dispositivo y procedimiento de ensayos de coagulacion multiples.

Info

Publication number: ES2223043T3
Application number: ES92925107T
Authority: ES
Inventors: Sheldon Goldstein
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1992-11-12
Filing date: 1992-11-12
Publication date: 2005-02-16
Anticipated expiration: 2012-11-12
Also published as: AU3129393A; EP0668926B1; EP0668926A4; DE69233376T2; EP0668926A1; WO1994011527A1; ATE270343T1; CA2148817A1; DE69233376D1

Abstract

UN DISPOSITIVO DE TEST DE COAGULACION MULTIPLE TIENE UNA PLURALIDAD DE TUBOS, CADA TUBO TENIENDO ASOCIADO MEDIOS DE DETECCION DE COAGULACION, Y CONTENIENDO UNA DOSIFICACION DE TRATAMIENTO DE UN AGENTE INCREMENTADOR DE COAGULACION. TODAS LAS MUESTRAS DE SANGRE SON COLOCADAS EN LOS TUBOS QUE SON MEZCLADOS Y CALENTADOS A 37 C, CON EL TIEMPO PARA COAGULACION DETERMINADA. EL AGENTE QUE DA EL TIEMPO DE COAGULACION MAS BAJO ES SELECCIONADO COMO EL TRATAMIENTO MAS EFECTIVO PARA REDUCIR LA HEMORRAGIA EN UNOS POCOS MINUTOS Y EL TRATAMIENTO SELECCIONADO EMPIEZA. UTILIZANDO EL DISPOSITIVO INVENTADO ELIMINA LA NECESIDAD DE USAR UN ACCESO DE AGENTE MULTIPLE, PARA IDENTIFICAR EL CAMINO MAS EFECTIVO DE ACCION.

Description

Dispositivo y procedimiento de ensayos de coagulación múltiples.

Campo técnico

Esta invención se refiere a dispositivos para uso en determinar rápidamente las causas y el tratamiento para hemorragia peri-operativa o no quirúrgica en un paciente.

Antecedentes

Una máquina de corazón-pulmón se utiliza típicamente durante la cirugía de corazón para bypass de arteria coronaria, sustitución de válvula o reconstrucción aórtica próxima. Una máquina de este tipo substituye la función del músculo del corazón para bombear sangre a lo largo del cuerpo, y substituye la función del pulmón retirando dióxido de carbono y añadiendo oxígeno a la sangre del paciente.

Para utilizar la máquina de corazón-pulmón, se requiere la detención completa de la cascada de coagulación en la sangre para prevenir la formación de coágulos en las superficies de la máquina. En la coagulación en cascada se inicia la formación de fibrina con la liberación de células dañadas de una proteína compleja conocida como factor de tejido. Esto inicia la cascada de coagulación que resulta por último en la generación de fibrina. La detención de la cascada se consigue típicamente administrando heparina al paciente. La heparina impide la coagulación mejorando la efectividad de anti-trombina III, un inhibidor de coagulación que se produce naturalmente. Realiza esto provocando un cambio de adaptación que expone sitios de enlace adicionales en la molécula de anti-trombina III, que aumenta la capacidad de antitrombina III para unir con factores XIIa, XIa, IXa y Xa, que a su vez aceleran su capacidad para impedir la formación de fibrina. Después que se completa el periodo de bypass cardiopulmonar, el efecto de heparina es invertido administrando un agente antagonista, tal como protamina.

La determinación del número adecuado de unidades de heparina que deben administrarse no se determina fácilmente debido a dos fenómenos. Primero, la cantidad de heparina que debe inyectarse para conseguir una cierta concentración de heparina de plasma varía de paciente a paciente. Segundo, un nivel de heparina dado no refleja un estado exacto de anticoagulación en un paciente particular debido a un número de factores peculiares a pacientes individuales tales como depósitos extravasculares, hemodilución, hipotermia, resistencia a la heparina y deficiencia anti-trombina III.

Para determinar si la heparina administrada ha reducido efectivamente la capacidad de la sangre para coagular, se mide el tiempo de coagulación activado (ACT). El ACT se introduce por Hattersley en 1966 y es un método para la determinación del tiempo de coagulación de la sangre total de Lee-White. Aunque se realiza inicialmente por rotación manual de un tubo de ensayo e inspección visual para la presencia de un coágulo, el ensayo se realiza típicamente a través de un método automático conocido como el HEMOCHRON (International Technidyne, Edison, N.J.). Típicamente, una muestra que contiene dos cc de sangre total se obtiene y coloca en un tubo ACT y el tiempo registrado. El tubo es agitado para mezclar la sangre con un polvo de diatomeas que promueve la coagulación por su área de superficie alta. El tubo se calienta entonces a 37ºC. Una barra magnética colocada en el tubo es observada por un detector magnético, y cuando se produce la coagulación, la barra es desplazada, señalando la terminación del ensayo. Este ensayo tarda típicamente aproximadamente 107 \pm 13 segundos en un paciente con estado de coagulación normal.

El ACT es medido primero actualmente para proporcionar una línea de base ACT y se mide a continuación de nuevo después de la administración de heparina al documento si se ha alcanzado un nivel seguro de anticoagulación. El ACT es medido también seriamente durante la cirugía, normalmente alrededor de cada 30 minutos, para estar seguro de que se mantiene la anticoagulación adecuada frente a cambios demetabolismo y excreción de heparina.

El ACT se utiliza también después que se ha completado la cirugía. En este tiempo el corazón se ha reiniciado y está bombeando sangre a través de los pulmones donde se añade oxígeno a la sangre y se retira dióxido de carbono. El efecto de anticoagulación de heparina es invertido por la administración de un antagonista de heparina, tal como protamina. La protamina es policatiónico y forma un complejo con heparina, invirtiendo así sus efectos en Anti-Trombina III. Después de administrar protamina, el ACT es medido para determinar si la protamina ha invertido adecuadamente los efectos de heparina.

A veces, sin embargo, la administración de protamina no retorna el ACT a la condición de línea de base (normal) y el paciente puede experimentar sangrado. Aunque muchos médicos asocian un ACT incrementado con un efecto de heparina prolongado, el ACT es limitado porque es un ensayo de esencialmente todo el sistema de coagulación, y como tal, es afectado por otros cambios en la cascada de coagulación. Por lo tanto, un ACT elevado después de la inversión de heparina con protamina no indica necesariamente que la heparina residual es la causa del ACT elevado. Además de la heparina residual, la destrucción de proteasa de serina (proteínas requeridas para coagular la sangre, conocidas de otra manera como factores de coagulación) hipofibrinogenemia, fibrinólisis y anormalidades de plaqueta, tanto cualitativas como cuantitativas, pueden influir el ACT. Los niveles disminuidos de fibronectina, una substancia que es implicada en la adhesión de plaquetas, puede dar lugar a un sangrado incrementado.

Un dispositivo utilizado actualmente para contribuir en la determinación de dosis de protamina es el HEPCON (HemoTec Inc., Englewood, Colorado). El dispositivo de HEPCON consta de cuatro cámaras que contienen cantidades específicas de protamina, tromboplastina y diluyente. Las burbujas de aire se filtran a través de una muestra de sangre en cada cámara hasta que una fotocélula detecta la formación de coagulo en una de las cámaras. Basado en la altura del paciente y peso, el dispositivo controla el nivel de heparina. En cambio, este dispositivo confirma si la tendencia al sangrado de un paciente es debida o no a la heparina. Si la administración de protamina es seguida obteniendo un ACT elevado y un ensayo HEPCON produce una lectura de cero, esto indica que no está circulando heparina y es probable que una u otras más etiologías pueden ser sensibles para la hemorragia.

El sangrado en pacientes quirúrgicos y no quirúrgicos generales, que incluyen aquellos implicados en cirugía bypass cardiopulmonar donde no existe ya ninguna heparina circulando, podría ser debido a un nivel disminuido de factores de coagulación tales como factores V, VIII, XIII y fibrinógeno, así como trombocitopenia, o más comúnmente función de plaqueta anormal, niveles disminuidos de fibronectina, activación de complemento y fibrinólisis. Los niveles disminuidos de proteasas de serina y plaquetas podrían ser debidos a una coagulación de grado bajo durante el bypass con consumo de los factores y plaquetas, o más probablemente daño y destrucción sostenida cuando se expone a la superficie del oxigenador.

El anestesista y el cirujano se enfrentan con frecuencia con la situación de que un paciente está sangrando de manera significativa y no es debido a la heparina. Una situación similar puede producirse en pacientes con sangrado masivo debido a una etiología médica. Debido a posibilidades numerosas cuyo factor o combinación de factores es necesario para detener la hemorragia, combinado con la cantidad extremadamente limitada de tiempo disponible, el paciente es tratado con frecuencia con una terapia de pistola de disparo por ejemplo, por la administración de plaquetas, plasma congelado fresco, acetato desmopresina (DDAVP) y a veces ácido caproico epsilo-amino (AMICAR) y crioprecipitado. Puesto que el uso de plaquetas, plasma congelado fresco y crioprecipitado todos corren el riesgo de transmisión de enfermedad, un sistema para determinar rápidamente si una o dos terapias fuera suficiente disminuiría el riesgo al paciente de contraer hepatitis, SIDA, y numerosas otras enfermedades. Además, en casos donde se determina que DDAVP o Amicar fuera terapéutico, el paciente estaría dispuesto a transfusión de productos sanguíneos completamente. Una razón adicional para determinar rápidamente la terapia apropiada específica es que mientras existe una deficiencia en la coagulación de la sangre, el paciente requerirá transfusión de células sanguíneas rojas envasadas (PRBCs). Además del riesgo de transmisión de enfermedad, la transfusión de cantidades grandes de PRBCs diluyen los factores de coagulación y plaquetas en la sangre, dando lugar a "coagulopatía de dilución", empeorando por lo tanto posiblemente el grado de hemorragia.

En el presente, estudios de coagulación completos, definitivos pueden solamente darse en el laboratorio, lo que requiere demasiado tiempo para determinar una terapia específica contra hemorragia masiva asociada con un ACT elevado, ya sea en la sala de operaciones o no en la sala de operaciones. Existe la necesidad de un método que sea suficientemente rápido para permitir que un médico determine y administre una terapia específica bajo las fuerzas de tiempo severas planteadas por un episodio de sangrado masivo rápido tanto en la sala de operaciones como de otra manera.

Resumen de la invención

Un objeto de la presente invención es proporcionar un dispositivo que proporciona indicaciones específicas de los factores particulares o substancias que influirán positivamente en la efectividad de coagulación de toda la sangre.

Es un objeto adicional proporcionar un dispositivo que puede utilizarse rápidamente todavía es suficientemente específico para identificar factores particulares o substancias que pueden utilizarse para tratar sangrado intra-operativo, post-operativo o no quirúrgico.

De acuerdo con la presente invención, un dispositivo de detección de coágulo comprende una pluralidad de tubos, cada uno de los cuales contiene una dosificación comparable de una sangre del paciente. Cada tubo se pone en contacto con un tratamiento particular alternativo individualmente. Por ejemplo, un tubo puede tener un agente anti-heparina tal como protamina, o tendrá plasma congelado fresco o plaquetas o amicar. El ensayo ACT estándar, u otro sistema de detección de coágulo serán realizados entonces, es decir, cada tubo incluirá medios que detectan el coágulo tal como una barra magnética con un detector asociado y será agitado y tendrá su temperatura elevada y serán evaluados los efectos en la coagulación. Dependiendo del tratamiento más efectivo para incrementar el efecto de coagulación, se determinará y aplicará un tratamiento adecuado.

Típicamente, el ensayo ACT tarda aproximadamente dos minutos y puede darse en una sala de operaciones sin utilizar un instalación de laboratorio separada. Por supuesto, un detector de fotocélula u otro medio de detección pueden utilizarse con tal que el punto final sea la detección de un coágulo de fibrina de una manera calculada.

Utilizando la presente invención, se proporciona un dispositivo para uso inmediato en la sala de operaciones o sala de no operaciones que produce resultados que indican un curso adecuado de tratamiento sin recurrir a un alcance de pistola de disparo que requiere una adición de seis o más agentes a un paciente y evita así varias de las complicaciones inherentes en la utilización de un alcance de este tipo. El dispositivo permite así la determinación rápida de un tratamiento específico en una situación de hemorragia sin esperar resultados de ensayo de laboratorio.

Breve descripción de los dibujos

La figura muestra una forma de realización del dispositivo de la presente invención para realizar un ensayo de tiempo de coagulación múltiple.

Descripción detallada de la invención

Con referencia a la figura 1, se muestra un dispositivo 1 de acuerdo con la invención. El dispositivo 1 tiene 8 tubos 2A-H, conteniendo cada tubo una barra magnética 3 y teniendo un detector magnético asociado 4. Cada tubo contiene adicionalmente un polvo de diatomeas y uno individual o combinación de tratamientos para promover la coagulación.

Los tubos son dimensionados para aceptar una muestra de 2,5 cc de sangre total. A cada tubo se añade una terapia diferente de desórdenes de coagulación, basados en una dosis estándar para un adulto de 70 kg con un volumen de sangre de 5.000 cc. La dosis se divide entonces por 2000 para obtener una dosis para ser añadida a cada tubo.

El tubo 2A es un estándar y contendrá la sangre sin tratamiento pero después que la protamina se ha administrado al paciente. El tubo 2B tiene 25 ucg de protamina. El tubo 2C tiene 0,5 cc de plasma congelado fresco (basado en una dosis de 4 unidades de plasma congelado fresco). El tubo 2D tiene 0,25 cc de plaquetas, basado en una dosis de 10 unidades de plaquetas.

El tubo 2E tiene 0,1 cc de crioprecipitado, basado en una dosis de 10 unidades. El tubo 2F tiene 2,5 mg de Amicar, basado en una dosis de carga de 5 gramos. El tubo 2G tiene 0,2 cc de acetato de desmopresina, basado en una dosis total de 0,3 mg/kg. El tubo 2H contiene 0,14 mg/kg de aprotinina. Cada tubo tiene 15 mg de tierra de diatomeas.

Estas dosis están basadas en una muestra de sangre total de 2,5 cc. Sin embargo, el dispositivo puede diseñarse para utilizar el volumen más pequeño de la sangre total que ofrece todavía resultados de ensayo exactos, por ejemplo, podría utilizarse un intervalo de tamaño de muestra desde 0,5 a 2,5 cc. Por supuesto, pueden utilizarse también muestras más grandes.

El tiempo inicial es indicado cuando la sangre se añade a los tubos, que son mezclados y calentados a 37ºC. Preferentemente, esto se da simultáneamente. Los detectores magnéticos indican entonces cuando se produce coagulación y se indicarán los tiempos.

En funcionamiento, si un ACT de paciente después de la administración de protamina permanece elevado, el HEPCON es cero, y existe sangrado, será utilizado el dispositivo de la invención y una terapia elegida basada en el primer tratamiento que lleva el ACT más próximo a su valor de línea de base. Si el sangrado continúa, debería administrarse el tratamiento que fue el siguiente más efectivo, etc.

El número de tubos y tratamientos puede variarse considerablemente. Por ejemplo, cada tubo puede contener un agente de coagulación de sangre tal como factores de coagulación I (fibrinógeno), II (protrombina), IIa (trombina), III (tromboplastina), IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, los factores de coagulación recombinantes factores de coagulación, factores de coagulación bobina, factor de coagulación VIII; factor de C. von Willebrand, plaquetas, fibronectina, trombina, plasminógeno, activador de plasminógeno, plamina, desmopresina, acetato (DDAVP), ácido caproico epsilo-amino (amicar), crioprecipitado, plasma congelado fresco, protamina, aprotinina y mezclas de los mismos.

Preferentemente, se incorporan 6-10 tubos en el dispositivo y los tiempos de parada individuales indicados y/o registrados automáticamente, utilizan aparatos de control de instrumento adecuados. Por supuesto, pueden utilizarse más o menos tubos como sea necesario, según se determina a la luz de la experiencia y más probablemente en actuaciones menos invasivas. Por ejemplo, un tubo puede incluir tanto amicar como acetato de desmopresina puesto que ninguno corre el riesgo de transmisión de enfermedad.

Se contempla también que el paquete de tubo que contiene 3-5 tubos cada uno y prellenados con agentes de tratamiento específicos serían suministrados al usuario y combinados con otros paquetes si es necesario. Sobre la base de la experiencia, severidad de la hemorragia, etc., un usuario podría seleccionar los paquete(s) apropiados para una primera actuación en el dispositivo y completar la elección como sea necesario.

Utilizando el dispositivo de la invención, los resultados se dan dentro de aproximadamente 2 minutos en un conjunto de sala de operaciones o sala de emergencia, con los resultados comunicados inmediatamente al personal encargado. El tratamiento puede darse inmediatamente y selectivamente con el objetivo de obtener los resultados más efectivos. En muchos casos, el riesgo de transmisión de enfermedad se reduce a medida que se evita la terapia de pistola de disparo.

Claims

1. Un método para determinar un tratamiento para hemorragia en un paciente al que le ha sido administrada heparina, que comprende:

a. seleccionar una pluralidad de diferentes agentes y/o combinaciones capaces de mejorar la coagulación de la sangre;

b. mezclar simultáneamente una muestra de la sangre del paciente con cada agente y/o combinaciones de agentes;

c. medir el tiempo de coagulación para cada una de dichas muestras;

d. seleccionar el agente o combinaciones de agentes de coagulación de la sangre que retornaron el tiempo de coagulación activado del paciente (ACT) más próximamente a la figura de línea de base.

e. donde cada agente o combinación individual de agentes se mantiene en un medio de soporte de la muestra separado.

2. El método de la reivindicación 1, donde los agentes de coagulación de la sangre están elegidos a partir de factores de coagulación, factores de coagulación recombinantes, factores de coagulación bovinos, factor de coagulación VIII: factor de C. von Willebrand, plaquetas, fibronectina, trombina, plasminógeno, activados de plasminógeno, acetato de desmopresina plasmina (DDAVP), ácido epsilo-amino caproico, crioprecipitado, plasma congelado fresco (FFP), protamina, aprotinina y prostaciclina.

3. El método de la reivindicación 2, donde los factores de coagulación son factores de coagulación I (fibrinógeno), Ia (fibrina), II (protrombina), IIa (trombina), III (tromboplastina), IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI y XII.

4. El método de la reivindicación 2, donde el factor recombinante es factor recombinante VIII.

5. El método de la reivindicación 2, donde el crioprecipitado es crioprecipitado bovino, o crioprecipitado humano.

6. El método de la reivindicación 2, donde el plasma congelado fresco es plasma congelado fresco bovino, o plasma congelado fresco humano.

7. El método de la reivindicación 1, donde la formación de coágulo es detectada incorporando una barra magnética en cada medio de soporte muestra y proporcionando un detector magnético de manera que cuando se produce la coagulación, la barra es desplazada y el detector señala la terminación del ensayo.

8. El método de la reivindicación 1, donde el tiempo de coagulación se mide proporcionando un detector de fotocélula y una fuente de luz, interrumpiendo la coagulación la transmisión de luz para señalar la terminación del ensayo.

9. Un dispositivo para determinar un tratamiento en un paciente a que le ha sido administrada heparina para hemorragia, que comprende:

una pluralidad de medios de soporte de la muestra para recibir muestras de sangre de un paciente; teniendo cada medio de soporte un agente o combinación de agentes diferentes, capaces de mejorar la coagulación de una muestra de sangre introducida dentro:

medios para añadir simultáneamente una muestra de sangre a cada medio de soporte de muestra;

medios para detectar la coagulación de las muestras de sangre;

y medios para determinar el tiempo de formación de coágulo a partir de la adición de las muestras de sangre a los medios de soporte de muestra;

donde cada agente o combinación de agentes individuales se mantiene en un medio de soporte de muestra separado;

y donde al menos uno de dichos medios de soporte de muestra es para medir un tiempo indicador de la coagulación de línea de base de dicha sangre del paciente y contiene una muestra de sangre tomada del paciente después de la administración de un antagonista de heparina.

10. El dispositivo de la reivindicación 9, donde los medios de fijación de la muestra son tubos.

11. El dispositivo de la reivindicación 9, donde los agentes de coagulación de la sangre están elegidos a partir de factores de coagulación, factores de coagulación recombinantes, factores de coagulación bobina, factor de coagulación VIII: factor de C. von Willebrand, plaquetas, fibronectina, trombina, plasminógeno, plasminógeno activador, plasmina, acetato de desmopresina (DDAVP), ácido caproico de épsilo-amino, crioprecipitado, plasma congelado fresco (FFP), protamina, aprotinina y prostaciclina.

12. El dispositivo de la reivindicación 11, donde los factores de coagulación son factores I (fibrinógeno), IA (fibrina), II (protrombina), IIa (trombina), III (tromboplastina), IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, y XII.

13. El dispositivo de la reivindicación 11, donde el factor recombinante es el factor recombinante VIII.

14. El dispositivo de la reivindicación 11, donde el crioprecipitado es crioprecipitado bovino o crioprecipitado humano.

15. El dispositivo de la reivindicación 11, donde el plasma congelado fresco es plasma congelado fresco bovino, o plasma congelado fresco humano.

16. El dispositivo de la reivindicación 10, donde una barra magnética está localizada en cada tubo y asociada con un detector magnético de manera que cuando se produce la coagulación, la barra es desplazada y el detector señala la terminación del ensayo.

17. El dispositivo de la reivindicación 9, donde un detector de fotocélula y una fuente de luz asociada están previstos de tal manera que la coagulación interrumpe la transmisión de luz desde la fuente de luz hasta su detector asociado.

18. El dispositivo de la reivindicación 9, que comprende adicionalmente polvo de diatomeas colocado en cada medio que soporta la muestra.

19. El dispositivo de la reivindicación 9, que incorpora de 6 a 10 medios de soporte de muestra.

20. El método de la reivindicación 1, donde dichos medios que soportan la muestra son calentados a 37ºC antes de medir el tiempo de coagulación para cada muestra.