ES2223089T3 - Procedimiento para la produccion de formas farmaceuticas de preparacion solidas o semisolidas, multifasicas. - Google Patents

Abstract

FORMAS DE PREPARACION SOLIDAS O SEMISOLIDAS, AL MENOS BIFASICAS, QUE CONTIENEN SUSTANCIAS ACTIVAS, EN LAS QUE UNA DE LAS FASES ESTA INCRUSTADA EN FORMA DE MULTIPARTICULAS EN UNA MATRIZ DE LA OTRA FASE, CONTENIENDO AL MENOS UNA DE LAS FASES UNA SUSTANCIA ACTIVA, QUE SE PUEDEN OBTENER SITUANDO LAS PARTICULAS DE UNA FASE EN UNA MASA PLASTIFICADA DE LA OTRA FASE Y MOLDEANDO LA MASA QUE ESTA TODAVIA EN ESTADO PLASTICO.

Description

Procedimiento para la producción de formas farmacéuticas de preparación sólidas o semisólidas, multifásicas.

La presente invención se refiere a un procedimiento para la producción de una forma de preparación sólida o semisólida que es, como mínimo, de dos fases y contiene el principio activo así como una forma de preparación que se obtiene según este procedimiento.

Un problema que se presenta con frecuencia en la tecnología farmacéutica es la incorporación de principios activos incompatibles entre sí en una forma de medicamento.

Según la técnica actual se consigue esto por la producción de comprimidos con una envolvente o de varias capas. Tales formas de comprimidos permiten no solamente la separación de principios activos incompatibles sino también la separación de la dosis inicial y la de mantenimiento en las formas de medicamentos retardados. Estas formas de medicamentos, normalmente, se obtienen por prensado convencional. Sin embargo, esto requiere prensas de comprimidos de diseño especial y, como mínimo, dos estaciones de llenado y prensado (véase "Pharmazeutische Technologie", Georg Thieme Verlag, 4ª edición, 1993, páginas 300 y s.). Sin embargo este procedimiento es trabajoso y muy costoso.

Además se conoce el procedimiento de obtener pastillas de granulado mixto compuestas de granulados pretratados de forma diferente. Aquí se procesan, por ejemplo, fármacos no tratadas (dosis inicial) además de fármacos recubiertos de grasas o de laca (dosis de mantenimiento) (véase R. Voigt, Lehrbuch der pharmazeutischen Technologie 1987, P. 225 - Tratado de la Tecnología farmacéutica). También este procedimiento es relativamente costoso. De la EP-A 580 860 se sabe que durante el proceso de extrusión se pueden añadir dosis de agua o disolventes. Sin embargo, no se ha descrito una adición de dosis de principios activos.

La WO 97/02017 describe una formulación de administración oral para la liberación controlada de un principio activo de difícil disolución en agua. Este existe en forma de una dispersión sólida en un polímero poloxaleno hidrófilo. La DE 35 20 184 describe dispersiones sólidas que contienen un principio activo en una matriz de polietilén-glicol. Como mínimo 5% en peso de las partículas del principio activo forman una estructura secundaria porosa coherente en la que se incluyen otras partículas de principio activo con un diámetro de hasta 100 \mum. La WO 96/29060, WO 96/25149 y EP 596 203 describen preparados obtenidos por extrusión de fusión. La WO 93/20138 describe un sistema polímero que contiene un compuesto parcialmente soluble tanto en forma disuelta como también en dispersión.

El objetivo de la invención consistía en encontrar un procedimiento sencillo para la producción de formas con contenido del principio activo, procedimiento que permite la incorporación de principios incompatibles entre sí o de principios activos de liberación diferente en una forma de medicamento o la producción de formas con una liberación en varias fases.

Por lo tanto se encontró un procedimiento para la producción de formas de preparación con contenido de principio activo, como mínimo en dos fases, sólidas o semisólidas, donde una fase forma una matriz que contiene, como mínimo un principio activo en forma de una solución sólida, y, como mínimo, otra fase multiparticular en forma de partículas que contienen, como mínimo, un principio activo y un aditivo, fase incorporada en la matriz, donde la matriz comprende un componente seleccionado entre homo- ó copolímeros no reticulados de la N-vinil-pirrolidona con valores K según Fickentscher de 12 a 100, hidroxi-alquil-celulosas, ésteres de celulosa, polímeros con contenido de acrilato o metacrilato y polietilén-glicoles, donde los polietilén-glicoles tienen un peso molecular en el rango de 1000 a 20 000, donde se plastifica una mezcla de componentes de la fase de matriz por aportación de energía, durante o después de la plastificación que incorpora en la fase de matriz de forma homogénea, como mínimo, otra fase con contenido del principio activo y aditivos en forma de partículas con un tamaño de 0,5 a 3 mm y forma a continuación la masa todavía plástica.

Según invención, las partículas pueden ser granulados, bolitas o partículas de cristal, donde las partículas de cristal de preferencia están recubiertas.

Las partículas se pueden obtener de la forma tradicional, así por ejemplo por granulación húmeda de uno o varios principios activos con los aditivos usuales. Los granulados también pueden obtenerse de la forma conocida por extrusión de fusión de material polímero licuado con contenido de principio activo y subsiguiente conformado por arranque en frío o en caliente, procedimiento de pulverización o goteo. También la preparación de bolitas puede realizarse según procedimientos tradicionales, por ejemplo por granulación en seco. También los cristales de principio activo recubiertos o sin recubrimiento pueden obtenerse según procedimientos conocidos por el técnico. El tamaño de partícula no es crítico. Para conseguir una buena manipulación de las partículas se recomienda utilizar partículas con un tamaño dentro del rango de 0,5 a 3 mm, de preferencia 0,5 a 2 mm.

También son partículas según el espíritu de esta invención las micropastillas. La producción de micro pastillas también puede tener lugar de la forma conocida.

El tipo de los aditivos depende sobre todo de la velocidad de liberación deseada para la fase de partículas, es decir si la fase de partículas se ha de liberar rápidamente o lentamente.

Al utilizar cristales de principio activo recubiertos, el recubrimiento puede tener características puramente de estabilización o también de retardo. También se pueden utilizar recubrimientos que se disuelven en determinados rangos del pH.

De este forma se pueden obtener fármacos combinados en los que se puede o pueden liberar el principio activo o los principios activos de las partes en forma de partículas en diferentes puntos del aparato digestivo. Tales recubrimientos pueden ser, por ejemplo, de poliacrilato o copolímeros del ácido metacrílico (tipos de Eudragit).

El contenido de alícuota añadida de partículas puede ser del 0,01 al 90% en peso, de preferencia del 0,1 al 70% en peso, especialmente preferido del 0,5 al 50% en peso, referido al peso total de la forma terminada que contiene el principio activo.

En la forma de preparación según invención, las partículas existen de forma multiparticular embebidas en otra fase. Es decir la otra fase constituye la matriz para la fase de partículas.

En principio se pueden utilizar todas las substancias fundibles o plastificables como substancias de estructuración para la fase de la matriz con la condición de que no se descompongan bajo las condiciones de procesamiento. La termoplasticidad requerida también puede conseguirse mediante la adición de substancias auxiliares adecuadas.

Las substancias aglutinantes polímeras que se pueden procesar de forma termoplástica son substancias de estructuración adecuadas para la matriz. Como tales se consideran homo- y copolímeros no reticulados de la N-vinil-pirrolidona con valores K según Fikentscher de 12 a 120, de preferencia de 20 a 100, donde se consideran como comonómeros de preferencia los vinil-ésteres como, por ejemplo, el vinil-propionato, vinil-butirato ó, especialmente, el vinil-acetato, o también N-vinil-imidazol o N-vinil-caprolactama.

Además son adecuados como aglutinantes las hidroxi-alquil-celulosas, como la hidroxi-propil-celulosa y los ésteres de celulosa como el acetato de celulosa, ftalato de celulosa, acetato-propionato de celulosa, acetato-ftalato de celulosa o similares. Otros aglutinantes adecuados con los productos de polimerización con contenido de acrilato o metacrilato, por ejemplo de los tipos de Eudragit.

También son polímeros de matriz adecuados los polietilén-glicoles con pesos moleculares en el rango de 1000 a 20000.

Además se pueden incorporar en la matriz substancias auxiliares usuales fisiológicamente compatibles, por ejemplo agentes de carga, lubricantes, agentes separadores de formas, plastificantes, fermentos, estabilizadores, colorantes, aromas o solventes.

Ejemplos para los agentes de carga son los agentes de carga inorgánicos como los óxidos de magnesio, aluminio, silicio, titanio etc. en una concentración del 0,1 al 5, de preferencia del 0,1 al 3% en peso referido al peso total de la forma.

Como acelerador de la descomposición pueden utilizarse, por ejemplo, el carboxi-metil-almidón sódico, crospovidona. También pueden utilizarse humectantes como el lauril-sulfato sódico, docusato sódico. Además, se pueden utilizar sales como Na_{2}CO_{3} o NaHCO_{3}..

Los ejemplos de los plastificantes incluyen los poli-(alquilén-óxidos) de baja molecularidad, como por ejemplo poli-(etilén-glicoles), poli-(propilén-glicoles), poli-(etilén-propilén-glicoles); plastificantes orgánicos con un peso molecular bajo como la glicerina, pentaeritrita, el monoacetato de glicerina, diacetato o triacetato, propilén-glicol, dietil-sulfo-succinato sódico y compuestos similares añadidos en concentraciones del 0,5 al 15, de preferencia del 0,5 al 5% en peso referido al peso total del fármaco.

Mediante la coloración diferenciada de las distintas fases incluso se pueden estructurar las formas de forma atractiva y con un gran valor para su reconocimiento. Ejemplo de los colorantes son los conocidos azocolorantes, pigmentos orgánicos e inorgánicos o colorantes de origen natural. Los pigmentos inorgánicos son los preferidos en concentraciones de 0,001 a 10, de preferencia 0,5 al 3% en peso referido al peso total del fármaco.

De preferencia se incluyen en la matriz vehículo saborizantes y aromas como por ejemplo la vainilla.

Además, se pueden añadir todavía otros aditivos que mejoran las características de fluencia de la mezcla o actúan como agente separador de formas, como por ejemplo grasas animales o vegetales, de preferencia en su forma hidratada, especialmente aquellos que son sólidos a temperatura ambiente. Estas grasas tienen, de preferencia, un punto de fusión de 50ºC o superior. De preferencia se utilizan triglicéridos de los ácidos grasos de C_{12}, C_{14}, C_{16} y C_{18}. La misma función pueden cumplirla también ceras como por ejemplo la cera de carnauba. Estos aditivos pueden añadirse solos sin substancias de carga o plastificantes. Estas grasas y ceras pueden mezclarse, ventajosamente, solas o junto con mono- y/o diglicéridos o fosfátidos, especialmente lecitina. Los mono y diglicéridos provienen, de preferencia de los tipos de grasa arriba descritos, es decir ácidos grasos de C_{12}, C_{14}, C_{16} y C_{18}. La cantidad total de grasas, ceras, monoglicéridos, diglicéridos y/o lecitinas es del 0,1 al 30, de preferencia del 0,1 al 5% en peso referido al peso total del fármaco.

Como agente regulador de la fluencia se pueden utilizar, por ejemplo, aerosiles o talco.

Además, también se pueden añadir estabilizadores, como por ejemplo antioxidantes, estabilizadores de luz, destructores de hidroperóxido, captadores de radicales y estabilizadores contra ataque microbiano.

Bajo substancias auxiliares en el sentido de la invención también se han de entender substancias para la preparación de una solución sólida con el principio farmacéutico activo. Estas substancias auxiliares son, por ejemplo, la pentaeritrita y el tetraacetato de pentaeritrita, polímeros, como por ejemplo óxidos de polietileno o bien polipropileno y sus copolímeros de bloque (poloxámeros), fosfatidos como la lecitina, homo y copolímeros de la vinil-pirrolidona, agentes tensioactivos como el estearato de polioxietileno-40 así como ácido cítrico y ácido succínico, ácido biliar, estearina y otros como por ejemplo los indicados por J.L. Ford, Pharm. Acta Helv. 61, 69-88 (1986).

Como substancias auxiliares farmacéuticos se consideran también aditivos de bases o ácidos para el control de la solubilidad de un principio activo (véase, por ejemplo, K. Thoma et al., Pharm. Ind. 51, 98-101 (1989)).

Como principios activos en el espíritu de esta invención son adecuados en principio todos los principios activos que no se descomponen bajo las condiciones de procesamiento.

El procedimiento según invención es adecuado, por ejemplo, para el procesamiento de los siguientes principios activos.

Acebutolol, acetil-cisteína, ácido acetil-salicílico, acilclovir, albrazolam, a-calcidol, alantoína, alopurinol, ambroxol, amikacin, amilorida, ácido amino-acético, amiodarona, amitriptilina, amlodipina, amoxicilina, ampicilina, ácido ascórbico, aspartamo, astemizol, atenolol, beclometasona, benserazida, hidro-cloruro de benzalconio, benzocaína, ácido benzoico, \beta-metasona, bezafibrato, biotina, biperideno, bisoprolol, bromo-azepam, bromo-hexina, bromo-criptina, budesonida, bufexamac, buflomedilo, bispirona, cofeína, alcanfor, captoprilo, carbamecipina, carbidopa, carboplatina, cefaclor, cefaflexina, cefadroxilo, cefazolina, cefixima, cefotaxima, ceftazidima, cefatriaxona, cefuroxima, celedilina, cloramfenicol, clorhexidina, clorfeniramina, clortalidona, colina, ciclosporina, cilastatina, cimetidina, ciprofloxacina, cisaprida, cisplatina, claritromicina, ácido clavulánico, clomipramina, clonazepam. clonidina, clotrimazol, codeína, colestiramina, ácido cromoglicínico, ciano-cobalamina, ciproterona, desogestrel, dexametasona, despantenol, dextrometorfano, dextropropoxifeno, diazepam, diclofenaco, digoxina, dihidro-codeína, dihidro-ergotamina, dihidro-ergotoxina, diltiazem, difenhidramina, dipiridamol, diprona, disopiramida, domperidona, dopamina, doxocilina, enalaprilo, efedrina, epinefrina, ergocalciferol, ergotamina, eritromicina, estradiol, etinil-estradiol, etoposid, eucalipto, globulus, famotidina, felodipina, fenofibrato, fenoterol, fentanilo, flavin-mononucleótido, fluconazol, flumaricina, fluoro-uracilo, fluoxetina, flurbiprofeno, furosemida, galopamilo, gemfibrocilo, gentamicina, gingko biloba, glibenclamida, glicipida, clozapina, glicirriza glabra, griseofulvina, guaifenesina, haloperidol, heparina, ácido hialurónico, hidro-clorotiacida, hidro-codona, hidro-cortisona, hidro-morfona, ipratropium-hidróxido, ibuprofeno, imipenemo, indometacina, iohexol, iopamidol, isosorbid-dinitrato, isosorbid-mononitrato, isotretinoína, cetotifino, cetoconazol, cetoprofeno, cetorolac, labatalona, lactulosa, lecitina, levocarnitina, levodopa, levoglutamida, levonorgestrel, levotiroxina, lidocaína, lipasea, lipramina, lisinoprilo, loperamida, lorazepam, lovastatina, hidroxi-pregesterona, mentol, metotrexato, metildopa, metil-prednisolona, metoclopramida, metoprolol, miconazol, midazolam, minociclina, inoxidilo, misoprostol, morfina, mezclas multivitamínicas o bien combinaciones y sales minerales, N-metil-efedrina, naftidrofurilo, naproxeno, neomicina, nicardipina, nicargolina, nicotinamida, nicotina, ácido nicotínico, nifedipina, nimodipina, nitrazepam, nitrendipina, nizatidina, noretisterona, norfloxacina, norgestrel, nortriptilina, nistatina, ofloxacina, omeprazol, ondansetrona, pancreatina, pantenol, ácido pantoténico, paracetamol, penicilina G, penicilina V. fenobarbital, fenoxifilina, fenoxi-metil-penicilina, fenil-efrina, fenil-propanolamina, fenitoína, piroxicamo, polimixina B, povidón-yodo, pravastatina, prazepamo, prazosina, prednisolona, prednisona, bromo-criptina, propafenona, propranolol, proxifilina, seudoefidrina, piridoxina, quinidina, ramiprilo, ranitidina, reserpina, retinol, riboflavina, rifampicina, rutosido, sacarina, salbutamol. salcatonina, ácido salicílico, simvastatina, somatropina, sotalol, espironolactona, sucralfato, sulbactamo, sulfametoxizol, sulfasalacina, sulpirida, tamoxifeno, tegafur, teprenona, terazosina, terbutalina, terfenadina, tetraciclina, teofilina, tiamina, ticlopidina, timolol, ácido tranexámico, tretinoína, triamicinolon-acetonida, triametereno, trimetoprima, troxerutina, uracilo, ácido valproico, vancomicina, verapamil, vitamina E, ácido volínico, zidovudina, zotepina.

También son principios activos en el sentido de la invención las vitaminas y los minerales, así como plantas medicinales e insecticidas. Entre las vitaminas se cuentan las vitaminas del grupo A, del grupo B, entre los que se cuentan, además de la B_{1}, B_{2} y B_{12}, así como el ácido nicotínico y la nicotinamida, también los compuestos con características de la vitamina B, como por ejemplo la adenina, la colina, el ácido pantoténico, la biotina, el ácido adenílico, ácido fólico, ácido orótico, ácido pangámico, carnitina, ácido p-amino-benzoico, mio-inosito y ácido lipónico, así como la vitamina C, vitaminas del grupo D, del grupo E, del grupo F, del grupo H, del grupo I y J, del grupo K y del grupo P. Entre los principios activos en el espíritu de la invención también se cuentan los peptidos terapéuticos.

Como mínimo, uno de los principios activos está incluido en la matriz en forma de una solución sólida. El concepto "solución sólida" es conocido por el técnico en la materia, como por ejemplo de "Chiou und Riegelman", J. Pharm. Sci. 60, 1281-1302 (1971). En las soluciones sólidas el principio activo existe en la matriz en forma dispersa molecular.

El contenido del principio activo por cada dosis y la concentración pueden variar según la efectividad y la velocidad de liberación dentro de un amplio rango. La única condición es que sean suficientes para alcanzar el efecto deseado. Así por ejemplo, la combinación de principios activos puede moverse en un rango del 0,1 al 90, de preferencia del 0,5 al 60% en peso. Estos datos también son válidos para el sector de complementos alimenticios como por ejemplo preparados vitamínicos.

La realización de las formas de preparación según invención puede realizarse según se describe a continuación:

En primer lugar se transforman los componentes de la matriz en una masa plástica. Aquí se puede plastificar una mezcla previa de todos los componentes o en primer lugar se ablanda el ligante polímero para añadir después los otros componentes, es decir los principios activos y/u otras substancias auxiliares. La plastificación se realiza por aporte energético. Según la composición de la matriz se ablandan los componentes en el rango de 40 a 190ºC, de preferencia entre 50 y 150ºC. El rango de temperatura apropiado en cada caso depende de la temperatura de transición vítrea del ligante polímero, de las características de los principios activos eventualmente añadidos y de los plastificantes eventualmente añadidos. De preferencia se trabaja sin disolventes como agua o disolventes orgánicos. Sin embargo, también puede ser recomendable añadir pequeñas cantidades de agua como plastificante. El rango de temperaturas óptimo puede determinarse por algunas pruebas manuales sencillas. La mezcla de los componentes de la matriz ha de ablandarse de manera que la correspondiente masa plástica tenga una viscosidad específica de 0,0007 a 10.000 Pa.s, de preferencia de 0,001 a 3000 Pa.s (a 150ºC).

El proceso de plastificación puede realizarse en una extrusionadora, una amasadora o en un reactor de mezcla, donde la masa plástica se homogeneiza por mezcla longitudinal y transversal.

De preferencia, la plastificación se realiza en una extrusionadora con uno a varios tornillos sinfín que pueden girar en el mismo sentido o en sentido opuesto, especialmente en una extrusionadora de dos tornillos sinfín. Esta puede operarse con o sin elemento de amasar, donde, sin embargo, se prefiere la utilización de elementos para amasar debido a la mejor mezcla.

Durante el proceso de plastificación se añade la fase de partículas. Esto puede realizarse, al utilizar una extrusionadora, en la zona caliente (hot feed) o en la zona fría. De preferencia se alimentan las partículas de forma continua a través de básculas dosificadoras diferenciales.

La temperatura a la que se realiza la adición de la fase de partículas depende del tipo de los principios activos y del tipo de los perfiles de liberación deseados. Si, por ejemplo, se añaden bolitas puede ser deseable que superficie las mismas se funda previamente ya que esto conduce a un aumento de la superficie debido a lo cual se facilita la iniciación del proceso de difusión después de la administración.

Por otro lado, la temperatura, sin embargo, debe ser tan baja que se mantengan las fases separadas. La temperatura deseada puede determinarse por algunos ensayos sencillos.

Después de embeber la fase de partículas en la fase de la matriz se procede a la estructuración de la forma de la masa todavía plástica para obtener las formas de administración deseadas.

Si por ejemplo se quiere embeber la fase de partículas en una matriz cristalina de azúcar, se recomienda enfriar agitándola la masa plástica antes de la formación mientras que todavía sea conformable, pero donde después del extrusionado ya no se produce ninguna masa fundida amorfa, vítrea.

La masa todavía plástica puede extrusionarse a través de una tobera o una placa perforada para formarla después de la forma conocida obteniendo comprimidos, comprimidos masticables, comprimidos para chupar, comprimidos bucales, comprimidos para colocar por debajo de la lengua, masas masticables como el chicle o supositorios o se puede introducir en cápsulas. El conformado se realiza, de preferencia, por calandrado o por moldeo por inyección. Si se trabaja según el procedimiento conocido de la co-extrusión, también es posible producir comprimidos de varias capas. También por el procedimiento de moldeo por inyección se pueden producir comprimidos de varias capas.

Con ayuda del procedimiento según la invención se pueden producir de manera sencilla formas de administración con perfiles de liberación muy diferenciados.

Los preparados son, como mínimo, de dos fases, sin embargo pueden contener también varias fases si se utilizan diferentes fases de partículas.

Así por ejemplo se pueden introducir principios activos no compatibles entre sí, cada uno como fase de partículas separada. La matriz envolvente cumple en este caso la función de una envolvente.

En el caso de los principios activos con características físicas muy diferentes, se pueden introducir también de manera sencilla en una forma de administración, en cada caso, formulaciones óptimas de partículas.

De manera especialmente ventajosa, se pueden producir formas de administración con perfiles de liberación escalonada. Así, por ejemplo, se pueden embeber en una matriz de liberación instantánea granulados o bolitas retardados de un principio activo, especialmente en una solución sólida que también contiene este principio activo. De esta forma se puede conseguir un rápido inicio de la liberación y un perfil de liberación con una forma de administración en forma de meseta. Debido a la utilización de granulados de uno y el mismo principio activo, pero con un comportamiento de disolución diferente, se puede ajustar cualquier perfil secuencial. También se pueden ajustar perfiles con una iniciación retardada de la liberación del principio activo y perfiles de repetición.

Frente a las formas tradicionales obtenidas por compresión, las formas obtenidas a partir de masas plastificadas muestran una mejor homogeneidad y al producir formas sólidas una menor porosidad con una mejor estabilidad mecánica.

Ejemplos Prescripción general

La producción de las formas de preparación según invención se realizó en una extrusionadora de doble tornillo sinfín (ZSK-40, Firma Werner & Pfleiderer, Stuttgart). La extrusionadora consistía de un total de cinco virolas templables separadas. La última virola directamente por delante de la tobera estaba provista de una abertura de llenado que miraba hacia arriba a través de la cual se introducía material en la masa fundida ya plastificada. La masa fundida se expulsó entonces a través de una tobera de ranura ancha de 14 cm de ancho en forma de una banda fundida para conducirla directamente entre dos cilindros de conformado de calandria de giro opuesto. Estos cilindros de conformado tenían en su superficie concavidades en forma de mitades de comprimidos de manera que la banda fundida se conformó en una banda de comprimidos. El rendimiento de la extrusionadora era de 20 kg/h. Las revoluciones de los tornillos sinfín se movían en el rango de 80 a 130 revoluciones por minuto.

Ejemplo 1

(No según invención)

Se plastificó en una extrusionadora una mezcla del 69% en peso de polivinil-pirrolidona con un índice K de 30, del 30% en peso de ibuprofeno y del 1% en peso de gel de sílice de gran dispersión (Aerosil® 200) a temperaturas de 60 a 80ºC. A través de la abertura de llenado justo por delante de la tobera de salida se añadieron por dosificación 6 kg/h de un paracetamol puro cristalino. Sin adición del paracetamol, la masa fundida era clara y ópticamente transparente. Debido a la adición del paracetamol cristalina que no se disolvió en la masa fundida, la masa fundida se volvió turbia. La masa fundida se conformó en la calandria de banda conformada posconectada obteniéndose comprimidos oblongos con un peso medio de 600 mg.

Ejemplo 2

De forma análoga al ejemplo 1 se produjeron comprimidos oblongos. En lugar de paracetamol cristalino puro se utilizó, sin embargo, paracetamol cristalino que previamente se había provisto con un recubrimiento de película por el tratamiento con una solución isopropanólica de etil-celulosa.

Ejemplo 3

Se extrusionó una mezcla del 25% en peso de ácido ascórbico, 8% en peso de tocoferolacetato (TPSD 50, Firma BSAF, una formulación al 50% en peso con una matriz de lactosa / caseinato), 30% en peso de hidroxi-propil-celulosa con un peso molecular de 80.000 Dalton (Klucel® EF, Firma Aqualon), 14,4% en peso de Isomalt F (Firma Palatinit, Mannheim), 1% en peso de lecitina, 1% en peso de aroma de naranja y 0,5% en peso de aspartamo, a una temperatura de 100 a 120ºC. A través de la abertura de llenado por delante de la tobera se añadieron por dosificación 4 kg/h de bolitas de \beta-carotina con un tamaño de grano en el rango de 100 a 900 \mu (Betavit®, Firma BASF, una formulación de polvo de almidón de \beta-carotina al 10% en peso con una matriz de gelatina/lactosa). Después de la extrusión en una calandria de banda conformada se conformó la masa fundida obteniéndose comprimidos oblongos con un peso medio de 1000 mg. Las bolitas de \beta-carotina de color rojo pudieron reconocerse en los comprimidos como partículas sueltas discretas.

Claims (4)

1. Procedimiento para la producción de una forma de preparación sólida o semisólida, donde una fase constituye una matriz que contiene, como mínimo, un principio activo en forma de una solución sólida, y donde, como mínimo, se ha embebido en la matriz otra fase multiparticular en forma de partículas que contienen, como mínimo, un principio activo y un aditivo, donde la matriz comprende un componente seleccionado entre homo- ó copolímeros no reticulados de la N-vinil-pirrolidona con índices K según Fickentscher de 12 a 100, hidroxi-alquil-celulosas, ésteres de celulosa, polímeros con contenido de acrilato o metacrilato y polietilén-glicoles, donde los polietilén-glicoles tienen un peso molecular en el rango de 1000 a 20 000, caracterizado porque se plastifica una mezcla de los componentes de la fase de matriz mediante aporte energético, donde se embebe en la fase de matriz durante o después de la plastificación una fase que contiene, como mínimo otros principios activos o aditivos en forma de partículas con un tamaño de 0,5 a 3 mm, conformando a continuación la masa todavía plástica.

2. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque se introduce la otra fase en la masa fundida de la fase de matriz en forma de cristales, bolitas, microtabletas o granulados.

3. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado porque se plastifica la mezcla de la fase de matriz hasta alcanzar una viscosidad específica de 0,001 a 3000 Pa.s (a 150ºC.).

4. Una forma de preparación sólida o semisólida, como mínimo de dos fases y con contenido de principios activos, donde una fase constituye una matriz que contiene, como mínimo, un principio activo en forma de una solución sólida, y donde, como mínimo, otra fase multiparticular con contenido de aditivos en forma de partículas que comprenden, como mínimo, un principio activo, está embebida en la matriz que se obtiene según el procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 3.