ES2226469T3 - Procedimiento para preparar formas de dosificacion solidas. - Google Patents

Abstract

Procedimiento para preparar formas de dosificación sólidas mediante a) la preparación de una mezcla plástica que contiene al menos un principio activo y al menos un aglutinante polimérico y b) la conformación de la mezcla plástica en las formas de dosificación sólidas en una calandria de laminación con dos cilindros de laminación que giran en sentidos opuestos, caracterizado porque un cilindro de laminación presenta al menos una ranura anular que discurre a lo largo de su perímetro y el otro cilindro de laminación al menos una corona que discurre a lo largo de su perímetro con dientes que se extienden en dirección radial hacia fuera y que pueden encajar en la ranura anular.

Description

Procedimiento para preparar formas de dosificación sólidas.

La presente invención se refiere a un procedimiento para preparar formas de dosificación sólidas mediante la preparación de una mezcla plástica que contiene al menos un principio activo y al menos un aglutinante polimérico y la conformación de la mezcla plástica en las formas de dosificación sólidas en una calandria de laminación con dos cilindros de laminación que giran en sentidos opuestos.

Un procedimiento de este tipo se conoce, por ejemplo, por el documento US-A-4.880.585. En este procedimiento se plastifica una masa con contenido en principio activo y aglutinante con una extrusora, y la masa fundida obtenida se somete a una conformación en una calandria de laminación. Los cilindros de laminación de la calandria de laminación presentan en su superficie cavidades con contornos que se corresponden entre sí. Las cavidades en las superficies de los cilindros de laminación se juntan brevemente en la línea de contacto de los cilindros de laminación para proporcionar las formas para la masa fundida con contenido en principio activo, y a continuación se vuelven a separar mientras siguen girando los cilindros de laminación, liberándose las formas de dosificación conformadas. Este procedimiento presenta ciertos inconvenientes. Así, durante la conformación de la mezcla plástica, las cavidades en la superficie de los cilindros de laminación han de encontrarse con sus contornos exactamente superpuestos para lograr un arrastre de forma completo. Incluso los desplazamientos más pequeños de las cavidades entre sí, por ejemplo en el intervalo de unos pocos micrómetros, conducen inmediatamente a un corrimiento notable de las caras superior e inferior de la forma de dosificación. Por una parte, esto requiere una alta precisión en la fabricación de los cilindros de laminación y, por otra, los cilindros de laminación han de moverse en la calandria exactamente sincronizados. La fabricación de los cilindros de laminación es complicada y costosa porque en las superficies de los cilindros se han de prever cavidades con una estructura tridimensional. Esto es válido especialmente cuando se pretenden conseguir geometrías complicadas, por ejemplo comprimidos divisibles con una muesca para la rotura. Debido a la necesidad de orientar con exactitud los dos cilindros de laminación en los procedimientos conocidos de calandrado por laminación es imposible segmentar los cilindros de laminación en discos de laminación individuales que contengan únicamente uno o unos pocos carriles de cavidades y se puedan combinar a voluntad para obtener un cilindro de varios carriles, puesto que por las fuerzas de compresión que se producen durante el calandrado se "tuercen" fácilmente los segmentos individuales. Sin embargo, esta torsión hace que las mitades superior e inferior de las formas de comprimido no se encuentren exactamente superpuestas durante la rotación. No obstante, la segmentación de los cilindros de laminación es deseable para que, por ejemplo, en el caso de dañarse cavidades aisladas haya que cambiar sólo un disco de laminación y no el cilindro completo, o para poder combinar a voluntad diferentes formas en un cilindro.

Se ha propuesto ya combinar un cilindro de laminación que lleva cavidades en su superficie con un segundo cilindro que no contiene cavidades (cilindro liso). En este caso se suprime la necesidad de orientar con exactitud los dos cilindros entre sí. El inconveniente, sin embargo, reside en que al menos uno de los dos cilindros se sigue teniendo que fabricar de forma costosa. Además, en esta combinación están muy limitadas las posibilidades de configuración de las formas de comprimido.

El documento DE4446470A da a conocer un procedimiento para la fabricación de comprimidos divisibles mediante el calandrado en estado fundido, en el que se combinan dos cilindros de laminación de los cuales al menos uno presenta cavidades con al menos un nervio que se extiende hasta la línea generatriz del cilindro de laminación y da lugar a la formación de una ranura para la rotura. Por el documento WO97/36722A se conoce para la fabricación de briquetas una calandria de laminación con dos cilindros de laminación que giran en sentidos opuestos y que presentan ranuras anulares que discurren a lo largo de su perímetro y coronas que discurren a lo largo de su perímetro con dientes que se extienden en dirección radial hacia fuera y que pueden encajar en las ranuras anulares.

Por lo tanto, la presente invención se basa en el objetivo de proporcionar un procedimiento sencillo y económico para preparar formas de dosificación sólidas en el que no se presenten problemas de corrimiento de las mitades superior e inferior de las formas de dosificación.

Sorprendentemente se descubrió que este objetivo se alcanza si los cilindros de laminación están configurados en su superficie de manera que puedan encajar entre sí.

El objeto de la presente invención es, por lo tanto, un procedimiento para preparar formas de dosificación sólidas mediante

a) la preparación de una mezcla plástica que contiene al menos un principio activo y al menos un aglutinante polimérico y

b) la conformación de la mezcla plástica en las formas de dosificación sólidas en una calandria de laminación con dos cilindros de laminación que giran en sentidos opuestos, caracterizado porque un cilindro de laminación presenta al menos una ranura anular que discurre a lo largo de su perímetro y el otro cilindro de laminación al menos una corona que discurre a lo largo de su perímetro con dientes que se extienden en dirección radial hacia fuera y que pueden encajar en la ranura anular. Los dientes están conformados de tal manera que cuando encajan al máximo en la ranura anular, rellenan esencialmente por completo la sección transversal de la ranura anular, es decir, que los perfiles transversales de la ranura anular y de los dientes son esencialmente complementarios.

Mediante el "encaje" de los cilindros de laminación se suprime la necesidad de orientar con exactitud los dos cilindros individuales entre sí, puesto que sólo un cilindro de la pareja de cilindros presenta una estructura superficial dependiente del ángulo. De este modo es posible elegir construcciones mecánicas bastante más sencillas para las calandrias que alojan los cilindros de laminación.

Los cilindros de laminación que se han de usar de acuerdo con la invención se conocen de la tecnología de compactación como "cilindros de prismas". A este respecto se remite a B. Pietsch, Aufbereitungs-Technik 3 (1970), pág. 128-138. Allí se describe el uso de este tipo de cilindros para compactar productos a granel sueltos en granulados. En este contexto no se mencionan problemas de un posible corrimiento entre las mitades superior e inferior de los productos comprimidos formados.

Los cilindros de laminación que se han de usar de acuerdo con la invención permiten, a pesar de la construcción sencilla de los cilindros, una considerable diversidad de formas de las formas de dosificación sólidas así preparadas. Las posibilidades de variación afectan en primer lugar a la configuración de la ranura anular y a la configuración del espacio intermedio entre dientes sucesivos de una corona. Así, la ranura anular puede presentar una serie de diferentes perfiles transversales (proyección en un plano que contiene el eje del cilindro). La ranura anular puede presentar una sección transversal rectangular, triangular, redondeada o cualquier otra sección transversal. En general se prefiere que la ranura angular presente un perfil transversal redondeado para facilitar el desmoldeo de las formas de dosificación conformadas.

El perfil longitudinal de los espacios intermedios entre dientes sucesivos de una corona (es decir, la proyección del espacio intermedio en un plano perpendicular al eje del cilindro) también puede sufrir variaciones. Así, los espacios intermedios pueden presentar un perfil longitudinal triangular, redondeado, en forma de paralelogramo u otro perfil longitudinal. En general, sin embargo, se prefiere que los espacios intermedios entre dientes sucesivos de una corona presenten un perfil longitudinal redondeado.

Las formas de dosificación obtenidas pueden presentar de este modo, por ejemplo, una forma de prisma, una forma de prisma truncado, una forma tetraédrica o una forma de silla de montar, prefiriéndose la forma de silla de montar.

En una forma de realización preferida del procedimiento de acuerdo con la invención, en la base de la ranura angular se encuentra un nervio circunferencial y los dientes presentan una entalladura correspondiente. De esta forma es posible preparar comprimidos divisibles que en una cara de su superficie presentan una muesca para la rotura.

Entre los dientes sucesivos de una corona se puede encontrar igualmente un nervio que no se extiende hasta la superficie lateral del cilindro. De este modo es posible igualmente preparar comprimidos divisibles con una muesca para la rotura.

Para facilitar el desmoldeo de las formas de dosificación formadas de la ranura angular o de los espacios intermedios es posible mantener baja la presión de apriete entre los dos cilindros de laminación o prever una pequeña distancia entre los cilindros de laminación, por ejemplo de 0,1 a 1 mm. De este modo se obtiene una "cinta de comprimidos" en la que las formas de dosificación individuales todavía están unidas entre sí a través de rebabas estrechas. Las formas de dosificación individuales se pueden separar con facilidad, especialmente cuando la mezcla plástica muestra una mayor fragilidad después de enfriarse por completo. Puede ser conveniente desbarbar a continuación las formas de dosificación obtenidas.

Después del proceso de conformación la forma farmacéutica se deja enfriar y solidificar, por ejemplo en una cinta transportadora de enfriamiento.

El presente procedimiento para preparar formas de dosificación sólidas comprende la preparación de una mezcla plástica. Esto se lleva a cabo generalmente mezclando y fundiendo al menos un aglutinante polimérico farmacológicamente aceptable, al menos un principio activo farmacéutico y, dado el caso, aditivos farmacéuticos habituales, en presencia o ausencia de un disolvente. Estos pasos de procedimiento se pueden realizar de manera conocida.

Los componentes pueden mezclarse primero y después fundirse y homogeneizarse. Sin embargo, ha resultado ser preferible, especialmente cuando se usan principios activos sensibles, fundir y mezclar previamente primero el aglutinante polimérico, dado el caso junto con los aditivos farmacéuticos habituales, haciéndose funcionar las calderas de agitación, los agitadores, los mezcladores de sólidos etc. dado el caso en alternativa, y mezclar después el (los) principio(s) activo(s) sensible(s) en fase plástica en "mezcladores intensivos" con tiempos de permanencia muy cortos (homogeneización). El (los) principio(s) activo(s) se puede(n) usar en forma sólida o como solución o dispersión.

La fusión y el mezclado se lleva a cabo en un dispositivo habitual para este propósito. Son especialmente adecuadas las extrusoras o los recipientes calentables con agitador, por ejemplo las amasadoras (del tipo mencionado más adelante).

Como aparato mezclador también resultan útiles los dispositivos que se usan para el mezclado en la tecnología de plásticos. En "Mischen beim Herstellen und Verarbeiten von Kunststoffen", H. Pahl, VDI-Verlag, 1986, por ejemplo, se describen dispositivos adecuados. Los aparatos mezcladores especialmente adecuados son las extrusoras y los mezcladores dinámicos y estáticos, así como las calderas de agitación, los agitadores de un árbol con dispositivos desprendedores, especialmente los denominados agitadores de pasta, los agitadores de varios árboles, especialmente los mezcladores PDSM, los mezcladores de sólidos, así como, preferentemente, los reactores mezcladores-amasadores (por ejemplo, ORP, CRP, AP, DTB de la empresa List o Reactotherm de la empresa Krauss-Maffei o coamasadoras de la empresa Buss), las amasadoras de artesa doble (mezcladores de artesa) y amasadoras de émbolo (mezcladores internos) o sistemas de rotor/estator (por ejemplo, Dispax de la empresa IKA).

En el caso de principios activos sensibles, preferentemente se lleva a cabo primero la fusión del aglutinante polimérico en una extrusora y a continuación el mezclado con el principio activo en un reactor mezclador-amasador. En el caso de principios activos menos sensibles se puede usar, en cambio, un sistema de rotor/estator para la dispersión intensiva del principio activo.

La carga del dispositivo mezclador se lleva a cabo de manera habitual de forma continua o discontinua, según su concepción. Los componentes en polvo se pueden introducir en forma de alimentación libre, por ejemplo a través de una balanza de dosificación diferencial. Las masas plásticas se pueden alimentar directamente desde una extrusora o a través de una bomba de engranajes, que resulta ventajosa especialmente a altas viscosidades y altas presiones. Los medios líquidos se pueden dosificar a través de un grupo motobomba adecuado.

La mezcla obtenida por medio del mezclado y la fusión del aglutinante, el principio activo y, dado el caso, el aditivo o los aditivos es desde pastosa a espesa (termoplástica) y, por lo tanto, extrusionable. La temperatura de transición vítrea de la mezcla se encuentra por debajo de la temperatura de descomposición de todos los componentes contenidos en la mezcla. Preferentemente, el aglutinante debe ser soluble o hinchable en un ambiente fisiológico. Ejemplos de aglutinantes adecuados son:

Polivinilpirrolidona (PVP), copolímeros de N-vinilpirrolidona (NVP) y ésteres vinílicos, en especial acetato de vinilo, copolímeros de acetato de vinilo y ácido crotónico, poli(acetato de vinilo) parcialmente saponificado, poli(alcohol vinílico), poli(acrilatos de hidroxialquilo), poli(metacrilatos de hidroxialquilo), poliacrilatos y polimetacrilatos (tipos de Eudragit), copolímeros de metacrilato de metilo y ácido acrílico, ésteres de celulosa, éteres de celulosa, en especial metilcelulosa y etilcelulosa, hidroxialquilcelulosas, en especial hidroxipropilcelulosa, hidroxialquil-alquilcelulosas, en especial hidroxipropil-etilcelulosa, ftalatos de celulosa, en especial ftalato de acetocelulosa y ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, y mananas, en especial galactomananas. Los valores K (según H. Fikentscher, Cellulose-Chemie 13 (1932), páginas 58-64, 71, 74) de los polímeros se encuentran en el intervalo de 10 a 100, preferentemente de 12 a 70, en especial de 12 a 35, para PVP > 17, en especial de 20 a 35.

Los aglutinantes poliméricos preferidos son polivinilpirrolidona, copolímeros de N-vinilpirrolidona y ésteres vinílicos, poli(acrilatos de hidroxialquilo), poli(metacrilatos de hidroxialquilo), poliacrilatos, polimetacrilatos, alquilcelulosas e hidroxialquilcelulosas. El aglutinante polimérico debe reblandecerse o fundirse en la mezcla total de todos los componentes en un intervalo de 50 a 180ºC, preferentemente de 60 a 130ºC. Por lo tanto, la temperatura de transición vítrea de la mezcla debe ser inferior a 180ºC, preferentemente inferior a 130ºC. En caso necesario se reduce mediante coadyuvantes plastificantes habituales, farmacéuticamente aceptables. La cantidad de plastificante asciende como máximo al 30% en peso, respecto al peso total de aglutinante y plastificante, para que se formen formas farmacéuticas estables al almacenamiento que no muestran fluidez en frío. Sin embargo, la mezcla preferentemente no contiene plastificantes.

Ejemplos de este tipo de plastificantes son:

Alcoholes de cadena larga, etilenglicol, propilenglicol, glicerina, trimetilolpropano, trietilenglicol, butanodioles, pentanoles, tales como pentaeritrita, hexanoles, polietilenglicoles, polipropilenglicoles, polietilenpropilenglicoles, siliconas, ésteres de ácidos carboxílicos aromáticos (por ejemplo, ftalatos de dialquilo, ésteres del ácido trimelítico, ésteres del ácido benzoico, ésteres del ácido tereftálico) o ésteres de ácidos dicarboxílicos alifáticos (por ejemplo, adipatos de dialquilo, ésteres del ácido sebácico, ésteres del ácido aceláico, ésteres de los ácidos cítrico y tartárico), ésteres de ácidos grasos, tales como mono-, di- o triacetato de glicerina o dietilsulfosuccinato de sodio. La concentración de plastificante asciende en general a entre el 0,5 y el 15, preferentemente a entre el 0,5 y el 5% en peso, respecto al peso total de la mezcla.

Los coadyuvantes galénicos habituales, cuya cantidad total puede ascender hasta el 100% en peso respecto al polímero, son, por ejemplo, diluyentes o cargas, tales como silicatos o tierra de diatomeas, óxido de magnesio, óxido de aluminio, óxido de titanio, ácido esteárico o sus sales, por ejemplo la sal de magnesio o de calcio, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, talco, sacarosa, lactosa, almidón de cereales o de maíz, fécula de patata, poli(alcohol vinílico), en especial en una concentración del 0,02 al 50, preferentemente del 0,20 al 20% en peso, respecto al peso total de la mezcla;

agentes lubricantes, tales como estearato de aluminio y de calcio, talco y siliconas, en una concentración del 0,1 al 5, preferentemente del 0,1 al 3% en peso, respecto al peso total de la mezcla;

fluidificantes, tales como grasas animales o vegetales, especialmente en forma hidrogenada y las que son sólidas a temperatura ambiente. Estas grasas presentan preferentemente un punto de fusión de 50ºC o superior. Se prefieren los triglicéridos de los ácidos grasos C_{12}, C_{14}, C_{16} y C_{18}. También resultan útiles las ceras, tales como la cera de carnauba. Estas grasas y ceras se pueden añadir ventajosamente solas o junto con mono- y/o diglicéridos o fosfatidos, en especial lecitina. Los mono- y diglicéridos proceden preferentemente de los tipos de ácidos grasos antes mencionados. La cantidad total de grasas, ceras, mono-, diglicéridos y/o lecitina asciende a entre el 0,1 y el 30, preferentemente a entre el 0,1 y el 5% en peso, respecto al peso total de la masa para la capa correspondiente;

colorantes, tales como colorantes azoicos, pigmentos orgánicos o inorgánicos o colorantes de origen natural, prefiriéndose los pigmentos inorgánicos en una concentración del 0,001 al 10, preferentemente del 0,5 al 3% en peso, respecto al peso total de la mezcla;

estabilizadores, tales como antioxidantes, estabilizadores frente a la luz, destructores de hidroperóxido, captadores de radicales, estabilizadores frente a ataques microbianos.

Asimismo se pueden añadir agentes tensioactivos, conservantes, disgregantes, adsorbentes, desmoldeantes y propelentes (véase, por ejemplo, H. Sucker y col., Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1978).

Por coadyuvantes en el sentido de la invención también se entienden sustancias para preparar una solución sólida con el principio activo farmacéutico. Estos coadyuvantes son, por ejemplo, pentaeritrita y tetraacetato de pentaeritrita, polímeros como, por ejemplo, poli(óxidos de etileno) o poli(óxidos de propileno) y sus copolímeros de bloques (poloxámeros), fosfatidos, tales como lecitina, homo- y copolímeros de la vinilpirrolidona, agentes tensioactivos, tales como estearato de polioxietileno 40, así como los ácidos cítrico y succínico, los ácidos biliares, esterinas y otros, indicados, por ejemplo, en J.L. Ford, Pharm. Acta Helv. 61 (1986), pág. 69-88.

Como coadyuvantes farmacéuticos también son válidas las adiciones de bases y ácidos para regular la solubilidad de un principio activo (véase, por ejemplo, K. Thoma y col., Pharm. Ind. 51 (1989) 98-101). El único requisito para la adecuación de los coadyuvantes es una termoestabilidad suficiente.

Por principios activos farmacéuticos en el sentido de la invención se entienden todas las sustancias con un efecto farmacéutico y los menos efectos adversos posibles, siempre que no se descompongan en las condiciones de procesamiento. La cantidad de principio activo por unidad de dosificación y la concentración pueden variar dentro de amplios límites según la eficacia y la velocidad de liberación. La única condición es que sean suficientes para lograr el efecto deseado. Así, la concentración de principio activo puede encontrarse en el intervalo del 0,1 al 95, preferentemente del 20 al 80, en especial del 30 al 70% en peso. También se pueden usar combinaciones de principios activos. Son también principios activos en el sentido de la invención vitaminas y minerales, así como agentes tratantes de plantas e insecticidas. Las vitaminas incluyen las vitaminas del grupo A, del grupo B, entendiéndose por éste, además de las vitaminas B_{1}, B_{2}, B_{6} y B_{12}, así como el ácido nicotínico y la nicotinamida, también compuestos con propiedades de vitamina B, como, por ejemplo, adenina, colina, ácido pantoténico, biotina, ácido adenílico, ácido fólico, ácido orótico, ácido pangámico, carnitina, ácido p-aminobenzoico, mio-inositol y ácido lipoico, así como la vitamina C, las vitaminas del grupo D, del grupo E, del grupo F, del grupo H, de los grupos I y J, del grupo K y del grupo P. Los principios activos en el sentido de la invención también comprenden agentes terapéuticos peptídicos.

El procedimiento de acuerdo con la invención es adecuado, por ejemplo, para el procesamiento de los siguientes principios activos:

Acebutolol, acetilcisteína, ácido acetilsalicílico, aciclovir, alfacalcidol, alantoína, alopurinol, alprazolam, ambroxol, amicacina, amilorida, ácido aminoacético, amiodarona, amitriptilina, amlodipina, amoxicilina, ampicilina, ácido ascórbico, aspartamo, astemizol, atenolol, beclometasona, benserazida, hidrocloruro de benzalconio, benzocaína, ácido benzoico, betametasona, benzafibrato, biotina, biperideno, bisoprolol, bromazepam, bromhexina, bromocriptina, budesonida, bufexamaco, buflomedil, buspirona, cafeína, alcanfor, captopril, carbamazepina, carbidopa, carboplatino, cefaclor, cefadroxil, cefalexina, cefazolina, cefixima, cefotaxima, ceftazidima, ceftriaxona, cefuroxima, cloranfenicol, clorhexidina, clorofeniramina, clorotalidona, colina, ciclosporina, cilastatina, cimetidina, ciprofloxacina, cisaprida, cisplatino, claritromicina, ácido clavulánico, clomipramina, clonazepam, clonidina, clotrimidazol, codeína, colestiramina, ácido cromoglicínico, cianocobalamina, ciproterona, desogestrel, dexametasona, dexpantenol, dextrometorfano, dextropropoxifeno, diazepam, diclofenaco, digoxina, dihidrocodeína, dihidroergotamina, dihidroergotoxina, diltiazem, difenhidramina, dipiridamol, dipirona, disopiramida, domperidona, dopamina, doxociclina, enalapril, efedrina, epinefrina, ergocalciferol, ergotamina, eritromicina, estradiol, etinilestradiol, etopósido, Eucalyptus globulus, famotidina, felodipina, fenofibrato, fenoterol, fentanilo, mononucleótido de flavina, fluconazol, flunarizina, fluorouracilo, fluoxetina, flurbiprofeno, ácido folínico, furosemida, galopamil, gemfibrozilo, gentamicina, Gingko biloba, glibenclamida, glipizida, clozapina, Glycyrrhiza glabra, griseofulvina, guaifenesina, haloperidol, heparina, ácido hialurónico, hidroclorotiazida, hidrocodona, hidrocortisona, hidromorfona, hidróxido de ipratropio, ibuprofeno, imipenem, , indometacina, iohexol, iopamidol, dinitrato de isosorbida, mononitrato de isosorbida, isotretinoína, ketotifeno, ketoconazol, ketoprofeno, ketorolaco, labetalol, lactulosa, lecitina, levocarnitina, levodopa, levoglutamida, levonorgestrel, levotiroxina, lidocaína, lipasa, imipramina, lisinopril, loperamida, lorazepam, lovastatina, medroxiprogesterona, mentol, metoxitrexato, metildopa, metilprednisolona, metoclopramida, metoprolol, miconazol, midazolam, minociclina, minoxidil, misoprostol, morfina, mezclas o combinaciones multivitamínicas y sales minerales, N-metilefedrina, naftidrofurilo, naproxeno, neomicina, nicardipino, nicergolina, nicotinamida, nicotina, ácido nicotínico, nifedipino, nimodipino, nitrazepam, nitrendipina, nizatidina, noretisterona, norfloxacina, norgestrel, nortriptilina, nistatina, ofloxacina, omeprazol, ondansetrona, pancreatina, pantenol, ácido pantoténico, paracetamol, penicilina G, penicilina V, pentoxifilina, fenobarbital, fenoximetilpenicilina, fenilefrina, fenilpropanolamina, fenitoína, piroxicam, polimixina B, povidona-yodo, pravastatina, prazepam, prazosina, prednisolona, prednisona, propafenona, propranolol, proxifilina, pseudoefedrina, piridoxina, quinidina, ramipril, ranitidina, reserpina, retinol, riboflavina, rifampicina, rutósido, sacarina, salbutamol, salcatonina, ácido salicílico, selegilina, simvastatina, somatropina, sotalol, espironolactona, sucralfato, sulbactam, sulfametoxazol, sulfasalzina, sulpirida, tamoxifeno, tegafur, teprenona, terazosina, terbutalina, terfenadina, tetraciclina, teofilina, tiamina, ticlopidina, timolol, ácido tranexámico, tretinoína, acetónido de triamcinolona, triamtereno, trimetoprim, troxerutina, uracilo, ácido valproico, vancomicina, verapamil, vitamina E, zidovudina.

Los principios activos preferidos son ibuprofeno (en forma de racemtao, enantiómero o enantiómero enriquecido), ketoprofeno, flurbiprofeno, ácido acetilsalicílico, verapamil, paracetamol, nifedipino o captopril.

En particular, se pueden formar soluciones sólidas. La expresión "soluciones sólidas" es usual para el experto, por ejemplo por la bibliografía citada al principio. En las soluciones sólidas de principios activos farmacéuticos en polímeros el principio activo se encuentra en forma de dispersión molecular en el polímero.

La mezcla obtenida carece preferentemente de disolventes, es decir que no contiene agua ni disolvente orgánico. La mezcla obtenida se introduce a continuación en una calandria de laminación antes comentada.

Las formas farmacéuticas sólidas que se pueden preparar con el procedimiento de acuerdo con la invención también se pueden proveer, para terminar, de manera habitual de recubrimientos de película que controlan la liberación del principio activo o enmascaran el sabor. Los materiales adecuados para este tipo de recubrimientos son poliacrilatos, tales como los tipos de Eudragit, ésteres de celulosa, tales como los ftalatos de hidroxipropilmetilcelulosa, así como éteres de celulosa, tales como etilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa o hidroxipropilcelulosa.

Con el procedimiento de acuerdo con la invención es posible, por lo tanto, preparar formas farmacéuticas dimensionadas de forma especialmente exacta. Sorprendentemente, este procedimiento es económico, permite lograr muy altos números de piezas por unidad de tiempo y evita todo tipo de desechos.

Las figuras explican la invención sin limitarla. A continuación se describen brevemente las Figuras 1 a 3.

En los dibujos muestran:

La Figura 1: Diferentes realizaciones de la ranura anular presente de acuerdo con la invención en un cilindro;

la Figura 2: Diferentes realizaciones de los espacios intermedios entre dientes sucesivos de una corona de dientes presente de acuerdo con la invención sobre un cilindro y las formas de dosificación obtenibles con ellas;

la Figura 3: El principio de construcción de una pareja de cilindros que se ha de usar de acuerdo con la invención en un ejemplo concreto.

En la Figura 1 están representadas en sección transversal diferentes realizaciones de la ranura anular. La ranura anular puede presentar un perfil transversal rectangular (a), triangular (b) o redondeado (c). En la base de la ranura anular se puede encontrar un nervio (d) circunferencial que conduce a formas de dosificación sólidas que en una cara de su superficie presentan una muesca para la rotura.

En la Figura 2 están representadas las formas de dosificación que se pueden obtener según la realización de los espacios intermedios entre dientes sucesivos de una corona, con forma de prisma (a), forma de prisma truncado (b) o forma de silla de montar (c).

La Figura 3 ilustra el principio de construcción de una pareja de cilindros con dos carriles, en el que un cilindro presenta dos ranuras anulares circunferenciales con perfil transversal redondeado y el otro cilindro dos coronas circunferenciales de dientes que se extienden en dirección radial hacia fuera, presentando los espacios intermedios entre dientes sucesivos un perfil longitudinal redondeado. La Figura 3 muestra arriba un corte transversal de la pareja de cilindros a través de los ejes de los cilindros. La Figura 3 muestra abajo un corte transversal de la pareja de cilindros perpendicular a los ejes de los cilindros.

Claims (5)

1. Procedimiento para preparar formas de dosificación sólidas mediante

a) la preparación de una mezcla plástica que contiene al menos un principio activo y al menos un aglutinante polimérico y

b) la conformación de la mezcla plástica en las formas de dosificación sólidas en una calandria de laminación con dos cilindros de laminación que giran en sentidos opuestos, caracterizado porque un cilindro de laminación presenta al menos una ranura anular que discurre a lo largo de su perímetro y el otro cilindro de laminación al menos una corona que discurre a lo largo de su perímetro con dientes que se extienden en dirección radial hacia fuera y que pueden encajar en la ranura anular.

2. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque la ranura anular presenta un perfil transversal redondeado.

3. Procedimiento según la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque los espacios intermedios entre dientes sucesivos de una corona presentan un perfil longitudinal redondeado.

4. Procedimiento según una de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque en la base de la ranura anular se encuentra un nervio circunferencial y los dientes presentan una entalladura correspondiente.

5. Procedimiento según una de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque las formas de dosificación obtenidas se desbarban.