ES2223172T3

ES2223172T3 - Compuestos de pirrolo(2,3-d)pirimidina.

Info

Publication number: ES2223172T3
Application number: ES99923800T
Authority: ES
Inventors: Todd Andrew Blumenkopf; Mark Edward Flanagan; Matthew Frank Brown; Paul Steven Changelian
Original assignee: Pfizer Products Inc
Current assignee: Pfizer Products Inc
Priority date: 1998-06-19
Filing date: 1999-06-14
Publication date: 2005-02-16
Anticipated expiration: 2019-06-14
Also published as: US20040058922A1; SK18992000A3; TNSN99125A1; CA2335186C; ATE270673T1; HK1036800A1; KR100452054B1; SK286685B6; AP1157A; US7569569B2; DE69918552D1; EA006034B1; EP1087971A1; IS2395B; HUP0103472A2; EP1087971B1; US6635762B1; GT199900091A; PE20000639A1; SI1087971T1

Abstract

Un compuesto de **fórmula** o sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que la línea discontinua representa dobles enlaces opcionales; m es 0, 1, 2 ó 3; n es 0, 1, 2 ó 3; X, B y D son cada uno independientemente oxígeno, S(O)d, siendo d 0, 1 ó 2, NR6 o CR7R8; A y E son cada uno CR7R8; y R6 se selecciona del grupo formado por hidrógeno, alquilo C1-C6, trifluorometilo, trifluorometil(alquilo C1- C6), (alquil C1-C6)(difluorometileno), (alquil C1- C3)(difluorometilen)(alquilo C1-C3), (alcoxi C1-C6)(acilo C1-C6), (alquil C1-C6)amino(acilo C1-C6), (alquil C1- C6)2amino(acilo C1-C6), arilo C6-C10, heteroarilo C5-C9, (aril C6-C10)(alquilo C1-C6), (heteroaril C5-C9)(alquilo C1- C6), (aril C6-C10)(arilo C6-C10), (aril C6-C10)(aril C6- C10)(alquilo C1-C6), cicloalquilo C3-C6, (cicloalquil C3- C6)(alquilo C1-C6), hidroxi (alquilo C2-C6), (aciloxi C1- C6)(alquilo C2-C6), (alcoxi C1-C6)(alquilo C2-C6), piperazinil(alquilo C1-C6), (acil C1-C6)amino(alquilo C1- C6), (aril C6-C10)(alcoxi C1-C6)(alquiloC1-C6), (heteroaril C5-C9)(alcoxi C1-C6)(alquilo C1-C6), (alquil C1- C6)tio(alquilo C1-C6), (aril C6-C10)tio(alquilo C1-C6), (alquil C1-C6)sulfinil(alquilo C1-C6), (aril C6- C10)sulfinil(alquilo C1-C6), (alquil C1-C6)sulfonil(alquilo C1-C6), (aril C6-C10)sulfonil(alquilo C1-C6), aminoalquilo C1-C6, (alquil C1-C6)amino(alquilo C1-C6), (alquil C1- C6)2amino(alquilo C1-C6), R13CO(alquilo C1-C6), donde R13 es R20O u R20R21N, seleccionándose R20 y R21 cada uno independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo C1-C6, (aril C6-C10)(alquilo C1-C6) o (heteroaril C5- C9)(alquilo C1-C6); o R14(alquilo C2-C6), donde R14 es (acil C1-C6)piperazino, (aril C6-C10)piperazino, (heteroaril C5-C9)piperazino, (alquil C1-C6)piperazino, (aril C6-C10)(alquil C1-C6)piperazino, (heteroaril C5- C9)(alquil C1-C6)piperazino, morfolino, tiomorfolino, piperidino, pirrolidino, piperidilo, (alquil C1- C6)piperidilo, (aril C6-C10)piperidilo, (heteroaril C5- C9)piperidilo, (aril C6-C10)(alquil C1-C6)piperidilo, (heteroaril C5-C9)(alquil C1-C6)piperidilo, (alcoxi C1- C6)acilo, (alquil C1-C6)aminoarilo, (alquil C1- C6)2aminoacilo o (acil C1-C6)piperidilo.

Description

Compuestos de pirrolo[2,3-d]pirimidina.

Antecedentes de la invención

La presente invención se refiere a compuestos de pirrolo[2,3-d]pirimidina que son inhibidores de las proteínas tirosina quinasas como la enzima Janus Quinasa 3 (en lo sucesivo denominada JAK3) y como tales, son una terapia de utilidad como agentes inmunosupresores para trasplantes de órganos, lupus, esclerosis múltiple, artritis reumatoide, psoriasis, diabetes Tipo I y complicaciones de la diabetes, cáncer, asma, dermatitis atópica, trastornos autoinmunes del tiroides, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, enfermedad de Alzheimer, leucemia y otras indicaciones en las pueda ser deseable la inmunosupresión.

Esta invención se refiere también a un procedimiento para usar tales compuestos en el tratamiento de las indicaciones anteriores en mamíferos, especialmente en seres humanos, y a las composiciones farmacéuticas útiles para lo mismo.

JAK3 es un miembro de la familia Janus de las proteínas tirosina quinasas. Aunque el resto de miembros de esta familia son expresados esencialmente por todos los tejidos, la expresión de JAK3 está limitada a las células hematopoyéticas. Esto concuerda con su función esencial en la señalización de IL-2, IL-4, IL-7, IL-9 e IL-15 a través de los receptores mediante una asociación no covalente de JAK3 con la cadena gamma común a estos receptores multicadena. Las poblaciones de pacientes XSCID se han identificado con niveles bastante reducidos de la proteína JAK3 o con defectos genéticos respecto a la cadena común gamma, sugiriendo que la inmunosupresión sería el resultado del bloqueo de la señalización por la vía de JAK3. Estudios en animales han sugerido que JAK3 no solo desempeña una función crítica en la maduración de los linfocitos B y T, sino que JAK3 es requerida constitutivamente para mantener la función de las células T. La modulación de la actividad inmune mediante este nuevo mecanismo puede ser útil en el tratamiento de trastornos proliferativos de las células T como el rechazo de trasplantes y enfermedades autoinmunes.

Sumario de la invención

La presente invención se refiere a un compuesto de fórmula

1

o sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que

R^{1} es un grupo de fórmula

2

en la que la línea discontinua representa dobles enlaces opcionales;

m es 0, 1, 2 ó 3;

n es 0, 1, 2 ó 3;

X, B y D son cada uno independientemente oxígeno, S(O)_{d}, siendo d 0, 1 ó 2, NR^{6} o CR^{7}R^{8};

A y E son cada uno CR^{7}R^{8}; y

R^{6} se selecciona del grupo formado por hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, trifluorometilo, trifluorometil(alquilo C_{1}-C_{6}), (alquil C_{1}-C_{6})(difluorometileno), (alquil C_{1}-C_{3})(difluorometilen)(alquilo C_{1}-C_{3}), (alcoxi C_{1}-C_{6})(acilo C_{1}-C_{6}), (alquil C_{1}-C_{6})amino(acilo C_{1}-C_{6}), (alquil C_{1}-C_{6})_{2}amino(acilo C_{1}-C_{6}), arilo C_{6}-C_{10}, heteroarilo C_{5}-C_{9}, (aril C_{6}-C_{10})(alquilo C_{1}-C_{6}), (heteroaril C_{5}-C_{9})(alquilo C_{1}-C_{6}), (aril C_{6}-C_{10})(arilo C_{6}-C_{10}), (aril C_{6}-C_{10})(aril C_{6}-C_{10})(alquilo C_{1}-C_{6}), cicloalquilo C_{3}-C_{6}, (cicloalquil C_{3}-C_{6})(alquilo C_{1}-C_{6}), hidroxi (alquilo C_{2}-C_{6}), (aciloxi C_{1}-C_{6})(alquilo C_{2}-C_{6}), (alcoxi C_{1}-C_{6})(alquilo C_{2}-C_{6}), piperazinil(alquilo C_{1}-C_{6}), (acil C_{1}-C_{6})amino(alquilo C_{1}-C_{6}), (aril C_{6}-C_{10})(alcoxi C_{1}-C_{6})(alquilo C_{1}-C_{6}), (heteroaril C_{5}-C_{9})(alcoxi C_{1}-C_{6})(alquilo C_{1}-C_{6}), (alquil C_{1}-C_{6})tio(alquilo C_{1}-C_{6}), (aril C_{6}-C_{10})tio(alquilo C_{1}-C_{6}), (alquil C_{1}-C_{6})sulfinil(alquilo C_{1}-C_{6}), (aril C_{6}-C_{10})sulfinil(alquilo C_{1}-C_{6}), (alquil C_{1}-C_{6})sulfonil(alquilo C_{1}-C_{6}), (aril C_{6}-C_{10})sulfonil(alquilo C_{1}-C_{6}), aminoalquilo C_{1}-C_{6}, (alquil C_{1}-C_{6})amino(alquilo C_{1}-C_{6}), (alquil C_{1}-C_{6})_{2}amino(alquilo C_{1}-C_{6}), R^{13}CO(alquilo C_{1}-C_{6}), donde R^{13} es R^{20}O u R^{20}R^{21}N, seleccionándose R^{20} y R^{21} cada uno independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, (aril C_{6}-C_{10})(alquilo C_{1}-C_{6}) o (heteroaril C_{5}-C_{9})(alquilo C_{1}-C_{6}); o R^{14}(alquilo C_{2}-C_{6}), donde R^{14} es (acil C_{1}-C_{6})piperazino, (aril C_{6}-C_{10})piperazino, (heteroaril C_{5}-C_{9})piperazino, (alquil C_{1}-C_{6})piperazino, (aril C_{6}-C_{10})(alquil C_{1}-C_{6})piperazino, (heteroaril C_{5}-C_{9})(alquil C_{1}-C_{6})piperazino, morfolino, tiomorfolino, piperidino, pirrolidino, piperidilo, (alquil C_{1}-C_{6})piperidilo, (aril C_{6}-C_{10})piperidilo, (heteroaril C_{5}-C_{9})piperidilo, (aril C_{6}-C_{10})(alquil C_{1}-C_{6})piperidilo, (heteroaril C_{5}-C_{9})(alquil C_{1}-C_{6})piperidilo, (alcoxi C_{1}-C_{6})acilo, (alquil C_{1}-C_{6})aminoarilo, (alquil C_{1}-C_{6})_{2}aminoacilo o (acil C_{1}-C_{6})piperidilo;

R^{7} y R^{8} se seleccionan cada uno independientemente del grupo formado por hidrógeno, deuterio, alquilo C_{1}-C_{6}, amino, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{6}, (alquil C_{1}-C_{6})amino, (alquil C_{1}-C_{6})_{2} amino, (acil C_{1}-C_{6})amino, (acil C_{1}-C_{6})(alquil C_{1}-C_{6})amino, carboxi, (alcoxi C_{1}-C_{6})acilo, (alquil C_{1}-C_{6})aminoacilo, (alquil C_{1}-C_{6})_{2}aminoacilo, aminoacilo, trifluorometilo, trifluorometil(alquilo C_{1}-C_{6}), (alquil C_{1}-C_{6})(difluorometileno), (alquil C_{1}-C_{3})difluorometilen-(alquilo C_{1}-C_{3}), arilo C_{6}-C_{10}, heteroarilo C_{5}-C_{9}, (aril C_{6}-C_{10})(alquilo C_{1}-C_{6}), (heteroaril C_{5}-C_{9})(alquilo C_{1}-C_{6}), (aril C_{6}-C_{10})(arilo C_{6}-C_{10}), (aril C_{6}-C_{10})(aril C_{6}-C_{10})(alquilo C_{1}-C_{6}), cicloalquilo C_{3}-C_{6}, (cicloalquil C_{3}-C_{6})(alquilo C_{1}-C_{6}), hidroxi(alquilo C_{1}-C_{6}), (aciloxi C_{1}-C_{6})(alquilo C_{1}-C_{6}), (alcoxi C_{1}-C_{6})(alquilo C_{1}-C_{6}), piperazinil(alquilo C_{1}-C_{6}), (acil C_{1}-C_{6})amino(alquilo C_{1}-C_{6}), piperidilo, (alquil C_{1}-C_{6})piperidilo, (aril C_{6}-C_{10})(alcoxi C_{1}-C_{6})(alquilo C_{1}-C_{6}), (heteroaril C_{5}-C_{9})(alcoxi C_{1}-C_{6})(alquilo C_{1}-C_{6}), (alquil C_{1}-C_{6})tio(alquilo C_{1}-C_{6}), (aril C_{6}-C_{10})tio(alquilo C_{1}-C_{6}), (alquil C_{1}-C_{6})sulfinil(alquilo C_{1}-C_{6}), (aril C_{6}-C_{10})sulfinil(alquilo C_{1}-C_{6}), (alquil C_{1}-C_{6})sulfonil(alquilo C_{1}-C_{6}), (aril C_{6}-C_{10})sulfonil(alquilo C_{1}-C_{6}), amino(alquilo C_{1}-C_{6}), (alquil C_{1}-C_{6})amino(alquilo C_{1}-C_{6}), (alquil C_{1}-C_{6})_{2}amino(alquilo C_{1}-C_{6}), R^{13}CO(alquilo C_{1}-C_{6}) o R^{13}CO(cicloalquilo C_{3}-C_{10}), donde R^{13} es R^{20}O u R^{20}R^{21}N, seleccionándose cada uno de R^{20} y R^{21} independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, (aril C_{6}-C_{10})(alquilo C_{1}-C_{6}) o (heteroaril C_{5}-C_{9})(alquilo C_{1}-C_{6}); R^{14}, R^{14}-alquilo C_{1}-C_{6} o R^{14}-cicloalquilo C_{3}-C_{10}, siendo R^{14} (acil C_{1}-C_{6})piperazino, (aril C_{6}-C_{10})piperazino, (heteroaril C_{5}-C_{9})piperazino, (alquil C_{1}-C_{6})piperazino, (aril C_{6}-C_{10})(alquil C_{1}-C_{6})piperazino, (heteroaril C_{5}-C_{9})(alquil C_{1}-C_{6})piperazino, morfolino, tiomorfolino, piperidino, pirrolidino, piperidilo, (alquil C_{1}-C_{6})piperidilo, (aril C_{6}-C_{10})piperidilo, (heteroaril C_{5}-C_{9})piperidilo, (aril C_{6}-C_{10})(alquil C_{1}-C_{6})piperidilo, (heteroaril C_{5}-C_{9})(alquil C_{1}-C_{6})piperidilo o (acil C_{1}-C_{6})piperidilo; o un grupo de fórmula

3

en la que p es 0, 1, 2 ó 3; y

Z es hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{6} o NR^{1}R^{2}, seleccionándose cada uno de R^{1} y R^{2} independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, piperidilo, (alquil C_{1}-C_{6})piperidilo, (aril C_{6}-C_{10})piperidilo, (heteroaril C_{5}-C_{9})piperidilo, (aril C_{6}-C_{10})(alquil C_{1}-C_{6})piperidilo, (heteroaril C_{5}-C_{9})(alquil C_{1}-C_{6})piperidilo, (acil C_{1}-C_{6})piperidilo, arilo C_{6}-C_{10}, heteroarilo C_{5}-C_{9}, (aril C_{6}-C_{10})(alquilo C_{1}-C_{6}), (heteroaril C_{5}-C_{9})(alquilo C_{1}-C_{6}), (aril C_{6}-C_{10})(arilo C_{6}-C_{10}), (aril C_{6}-C_{10})(aril C_{6}-C_{10})(alquilo C_{1}-C_{6}), cicloalquilo C_{3}-C_{6}, (cicloalquil C_{3}-C_{6})(alquilo C_{1}-C_{6}), R^{5}(alquilo C_{1}-C_{6}), (alquil C_{1}-C_{5})(CHR^{5})(alquilo C_{1}-C_{6}), siendo R^{5} hidroxi, aciloxi C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, piperazino, (acil C_{1}-C_{6})amino, (alquil C_{1}-C_{6})tio, (aril C_{6}-C_{10})tio, (alquil C_{1}-C_{6})sulfinilo, (aril C_{6}-C_{10})sulfinilo, (alquil C_{1}-C_{6})sulfoxilo, (aril C_{6}-C_{10})sulfoxilo, amino, (alquil C_{1}-C_{6})amino, (alquil C_{1}-C_{6})_{2}amino, (acil C_{1}-C_{6})piperazino, (alquil C_{1}-C_{6})piperazino, (aril C_{6}-C_{10})(alquil C_{1}-C_{6})piperazino, (heteroaril C_{5}-C_{9})(alquil C_{1}-C_{6})piperazino, morfolino, tiomorfolino, piperidino o pirrolidino; R^{6}(alquilo C_{1}-C_{6}), (alquil C_{1}-C_{5})(CHR^{6})(alquilo C_{1}-C_{6}), siendo R^{6} piperidilo, (alquil C_{1}-C_{6})piperidilo, (aril C_{6}-C_{10})piperidilo, (aril C_{6}-C_{10})(alquil C_{1}-C_{6})piperidilo, (heteroaril C_{5}-C_{9})piperidilo o (heteroaril C_{5}-C_{9})(alquil C_{1}-C_{6})piperidilo;

o cuando n es al menos 1, D y E, o D y X son cada uno CR^{7}R^{8}, los grupos R^{7} adyacentes pueden tomarse, junto con los átomos de carbono a los que se encuentran unidos, formando grupos de las fórmulas

4

en las que las líneas de trazos representan dobles enlaces opcionales;

a es 0, 1 ó 2;

m, A, B y X son como se han definido antes; y

G, J, L y M son cada uno independientemente oxígeno, S(O)_{d}, donde d es 0, 1 ó 2, NR^{6} o CR^{7}R^{8}, siendo R^{6}, R^{7} y R^{8} como se han definido antes;

o cuando n es 1, D y E son cada uno CR^{7}R^{8} y m es 1, A y B son cada uno CR^{7}R^{8}, los grupos R^{7} adyacentes respectivos pueden tomarse, junto con los átomos de carbono a los que se encuentran unidos, formando un grupo de fórmula

5

en la que el enlace discontinuo representa dobles enlaces opcionales;

a, G, J, L y M son como se han definido antes;

r es 0 ó 1;

c es 0, 1 ó 2; y

R, W, Y y S son cada uno independientemente oxígeno, S(O)_{d}, donde d es 0, 1 ó 2, NR^{6} o CR^{7}R^{8}, siendo R^{6}, R^{7} y R^{8} como se han definido antes;

R^{2} y R^{3} se seleccionan cada uno independientemente del grupo formado por hidrógeno, deuterio, amino, halo, hidroxi, nitro, carboxi, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, estando los grupos alquilo o alcoxi opcionalmente sustituidos con uno a tres grupos seleccionados de halo, hidroxi, carboxi, amino, (alquil C_{1}-C_{6})tio, (alquil C_{1}-C_{6})amino, (alquil C_{1}-C_{6})_{2}amino, heteroarilo C_{5}-C_{9}, (heterociclo C_{2}-C_{9})alquilo, cicloalquilo C_{3}-C_{9} o arilo C_{6}-C_{10}; o cada uno de R^{2} y R^{3} es independientemente cicloalquilo C_{3}-C_{10}, cicloalcoxi C_{3}-C_{10}, (alquil C_{1}-C_{6})amino, (alquil C_{1}-C_{6})_{2}amino, (aril C_{6}-C_{10})amino, (alquil C_{1}-C_{6})tio, (aril C_{6}-C_{10})tio, (alquil C_{1}-C_{6})sulfinilo, (aril C_{6}-C_{10})sulfinilo, (alquil C_{1}-C_{6})sulfonilo, (aril C_{6}-C_{10})sulfonilo, acilo C_{1}-C_{6}, (alcoxi C_{1}-C_{6})-CO-NH-, (alquil C_{1}-C_{6})amino-CO-, heteroarilo C_{5}-C_{9}, (heterociclo C_{2}-C_{9})alquilo o arilo C_{6}-C_{10}, estando los grupos heteroarilo, heterocicloalquilo y arilo opcionalmente sustituidos con uno a tres de halo, alquilo C_{1}-C_{6}, (alquil C_{1}-C_{6})-CO-NH-, (alcoxi C_{1}-C_{6})-CO-NH-, (alquil C_{1}-C_{6})-CO-NH-(alquilo C_{1}-C_{6}), (alcoxi C_{1}-C_{6})-CO-NH-(alquilo C_{1}-C_{6}), (alcoxi C_{1}-C_{6})-CO-NH-(alcoxi C_{1}-C_{6}), carboxi, carboxi(alquilo C_{1}-C_{6}), carboxi(alcoxi C_{1}-C_{6}), benciloxicarbonil(alcoxi C_{1}-C_{6}), (alcoxi C_{1}-C_{6})carbonil(alcoxi C_{1}-C_{6}), arilo C_{6}-C_{10}, amino, amino(alquilo C_{1}-C_{6}), (alcoxi C_{1}-C_{6})carbonilamino, (aril C_{6}-C_{10})(alcoxi C_{1}-C_{6})carbonilamino, (alquil C_{1}-C_{6})amino, (alquil C_{1}-C_{6})_{2}amino, (alquil C_{1}-C_{6})amino(alquilo C_{1}-C_{6}), (alquil C_{1}-C_{6})_{2}amino(alquilo C_{1}-C_{6}), hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{6}, carboxi, carboxi(alquilo C_{1}-C_{6}), (alcoxi C_{1}-C_{6})carbonilo, (alcoxi C_{1}-C_{6})carbonil(alquilo C_{1}-C_{6}), (alcoxi C_{1}-C_{6})-CO-NH-, (alquil C_{1}-C_{6})-CO-NH-, ciano, (heterociclo C_{5}-C_{9})alquilo, amino-CO-NH-, (alquil C_{1}-C_{6})amino-CO-NH-, (alquil C_{1}-C_{6})_{2}amino-CO-NH-, (aril C_{6}-C_{10})amino-CO-NH-, (heteroaril C_{5}-C_{9})amino-CO-NH-, (alquil C_{1}-C_{6})amino-CO-NH-(alquilo C_{1}-C_{6}), (alquil C_{1}-C_{6})_{2}amino-CO-NH-(alquilo C_{1}-C_{6}), (aril C_{6}-C_{10})amino-CO-NH-(alquilo C_{1}-C_{6}), (heteroaril C_{5}-C_{9})amino-CO-NH-(alquilo C_{1}-C_{6}), (alquil C_{1}-C_{6})sulfonilo, (alquil C_{1}-C_{6})sulfonilamino, (alquil C_{1}-C_{6})sulfonilamino(alquilo C_{1}-C_{6}), (aril C_{6}-C_{10})sulfonilo, (aril C_{6}-C_{10})sulfonilamino, (aril C_{6}-C_{10})sulfonilamino(alquilo C_{1}-C_{6}), (alquil C_{1}-C_{6})sulfonilamino, (alquil C_{1}-C_{6})sulfonilamino(alquilo C_{1}-C_{6}), heteroarilo C_{5}-C_{9} o (heterociclo C_{2}-C_{9})alquilo;

a condición de que cuando A, B o X, en las fórmulas V o VI, se definen como NR^{6} o CR^{7}R^{8}, R^{2} y/o R^{3} deben ser halo;

a condición de que cuando R^{2} y R^{3} son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6}, R^{1} no puede ser piperidinilo no sustituido;

a condición de que cuando R^{2} y R^{3} son cada una hidrogeno, R^{1} no puede ser morfolinilo o pirrolidinilo no sustituido;

a condición de que cuando R^{2} y R^{3} son cada uno hidrógeno, R^{1} no puede ser piperazinilo y

a condición de que los grupos de fórmulas IV, V, VI o XII no contienen dos o más oxígenos, azufres o sus combinaciones en posiciones adyacentes.

La presente invención se refiere también a las sales por adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I. Los ácidos que se usan para preparar las sales por adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de los compuestos básicos anteriormente indicados de esta invención son aquellos que forman sales por adición de ácidos no tóxicas, es decir, sales que contienen aniones farmacológicamente aceptables como las sales clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, acetato, lactato, citrato, citrato ácido, tartrato, bitartrato, succinato, maleato, fumarato, gluconato, sacarato, benzoato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato y pamoato [es decir, 1,1'-metileno-bis(2-hidroxi-3-naftoato)].

La invención se refiere también a las sales por adición de bases de fórmula I. Las bases químicas que se pueden usar como reactivos para preparar sales de bases farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I que son de naturaleza ácida son aquellas que forman sales de bases no tóxicas con tales compuestos. Tales sales de bases no tóxicas incluyen, aunque no están limitadas a las derivadas de cationes farmacológicamente aceptables como cationes de metales alcalinos (por ejemplo, potasio y sodio) y cationes de metales alcalinotérreos (por ejemplo, calcio y magnesio), amonio o sales de adición de aminas solubles en agua como N-metilglucamina (meglumina) y las sales de (alcanol inferior)amonio y de otras bases de aminas orgánicas farmacéuticamente aceptables.

El término "alquilo", tal y como se usa en la presente, a menos que se indique de otro modo, incluye radicales hidrocarburo monovalentes saturados que tienen radicales lineales, ramificados o cíclicos o combinaciones de los mismos.

El término "alcoxi", tal y como se usa en la presente, incluye grupos O-alquilo en los que "alquilo" es como se ha definido antes.

El término "halo", tal y como se usa en la presente, a menos que se indique de otro modo, incluye fluoro, cloro, bromo o yodo.

Los compuestos de la invención pueden contener dobles enlaces. Cuando están presentes tales dobles enlaces, los compuestos de la invención existen como configuraciones cis y trans y como mezclas de los mismos.

A no ser que se indique de otro modo, los grupos alquilo y alquenilo citados en la presente, así como los radicales alquilo de otros grupos citados en la presente (por ejemplo alcoxi) pueden ser lineales o ramificados, y pueden ser también cíclicos (por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo) o ser lineales o ramificados y contener radicales cíclicos. A no ser que se indique de otro modo, halógeno incluye flúor, cloro, bromo y yodo.

Cicloalquilo C_{3}-C_{10}, cuando se usa en la presente, se refiere a grupos cicloalquilo que contienen de cero a dos niveles de insaturación como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, 1,3-ciclohexadieno, cicloheptilo, cicloheptenilo, biciclo[3.2.1]octano, norbornanilo, etc.

(Heterociclo C_{2}-C_{9})alquilo, cuando se usa en la presente, se refiere a pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, dihidrofuranilo, tetrahidropiranilo, piranilo, tiopiranilo, aziridinilo, oxiranilo, metilenodioxilo, cromenilo, isoxazolidinilo, 1,3-oxazolidin-3-ilo, isotiazolidinilo, 1,3-tiazolidin-3-ilo, 1,2-pirazolidin-2-ilo, 1,3-pirazolidin-1-ilo, piperidinilo, tiomorfolinilo, 1,2-tetrahidrotiazin-2-ilo, 1,3-tetrahidrotiazin-3-ilo, tetrahidrotiadiazinilo, morfolinilo, 1,2-tetrahidrodiazin-2-ilo, 1,3-tetrahidrodiazin-1-ilo, tetrahidroazepinilo, piperazinilo, cromanilo, etc. Un experto medio en la técnica entenderá que la conexión de dichos anillos (heterociclo C_{2}-C_{9})alquilo es a través de un carbono o un heteroátomo de nitrógeno con hibridación sp^{3}.

Heteroarilo C_{2}-C_{9}, cuando se usa en la presente, se refiere a furilo, tienilo, tiazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirrolilo, triazolilo, tetrazolilo, imidazolilo, 1,3,5-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,3,5-tiadiazolilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, 1,2,4-triazinilo, 1,2,3-triazinilo, 1,3,5-triazinilo, pirazolo[3,4-b]piridinilo, cinolinilo, pteridilo, purinilo, 6,7-dihidro-5H-[1]pirindinilo, benzo[b]tiofenilo, 5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-3-ilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo, benzoisoxazolilo, bencimidazolilo, tianaftenilo, isotianaftenilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, isoindolilo, indolilo, indolizinilo, indazolilo, isoquinolilo, quinolilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, benzoxazinilo y similares. Un experto medio en la técnica entenderá que la conexión de dichos anillos (heterociclo C_{2}-C_{9})alquilo es a través de un carbono o un heteroátomo nitrógeno con hibridación sp^{3}.

Arilo C_{6}-C_{10}, cuando se usa en la presente, se refiere a fenilo o naftilo.

Los compuestos de fórmula (I) se pueden administrar en una forma farmacéuticamente aceptable solos o combinados con uno o más agentes adicionales que modulen un sistema inmune de un mamífero o con agentes antiinflamatorios. Estos agentes pueden incluir, aunque no están limitados a, ciclosporina A (por ejemplo, Sandimmune® o Neoral®, rapamicina, FK-506 (tacrólimus), leflunomida, desoxipergualina, micofenolato (por ejemplo Cellcept®), azatioprina (por ejemplo Imuran®), daclizumab (por ejemplo Zenapax®), OKT3 (por ejemplo Orthoclone®), AtGam, aspirina, acetaminofeno, ibuprofeno, naproxeno, piroxicam y esteroides antiinflamatorios (por ejemplo, prednisolona o dexametasona). Estos agentes se pueden administrar como parte de la misma forma o en formas separadas, por la misma o por diferentes vías de administración, y con las mismas o diferentes pautas de administración según la práctica farmacéutica convencional.

Los compuestos de esta invención incluyen todos los isómeros conformacionales (por ejemplo, isómeros cis y trans) y todos los isómeros ópticos de los compuestos de fórmula I (por ejemplo enantiómeros y diastereoisómeros), así como las mezclas racémicas, diastereoméricas y de otro tipo de tales isómeros. Esta invención también incluye todos los rotámeros de los compuestos de fórmula I, así como las mezclas escelémicas.

Los compuestos preferidos de fórmula I incluyen aquellos en los que R^{1} es un grupo de fórmula

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en la que la línea discontinua representa dobles enlaces opcionales;

m es 0, 1, 2 ó 3;

n es 0, 1, 2 ó 3;

A y E son cada uno independientemente CR^{7}R^{8} o NR^{6};

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en la que el enlace discontinuo representa dobles enlaces opcionales;

a, G, J, L y M son como se han definido antes;

r es 0 ó 1;

c es 0, 1 ó 2; y

Otros compuestos preferidos de fórmula I incluyen aquellos en los que R^{2} y R^{3} se selecciona cada uno independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, cicloalcoxi C_{3}-C_{10}, (heterociclo C_{2}-C_{9})alquilo, heteroarilo C_{5}-C_{9} o arilo C_{6}-C_{10}.

Compuestos específicos preferidos de fórmula I incluyen los siguientes:

5-Fluoro-4-piperidin-1-il-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina;

4-Piperidin-1-il-5-trifluorometil-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidina;

N,N-Dimetil-N'-[3-(4-piperidin-1-il-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-5-il)bencil]-etano-1,2-diamia;

2-[1-(5-m-Tolil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-piperidin-4-il]-etanol;

5-(3-Isopropil-fenil)-4-piperidin-1-il-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina;

5-(3-Metil-3H-imidazol-4-il)-4-piperidin-1-il-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina;

5-(1-Metil-1H-imidazol-4-il)-4-piperidin-1-il-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina;

5-(2-Metil-piridin-4-il)-4-piperidin-1-il-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina;

5-Cloro-4-piperidin-1-il-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina;

5-Etinil-4-piperidin-1-il-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina;

4-Piperidin-1-il-5-m-tolil-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidina; y

4-(3,3-Dimetil-piperidin-1-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina.

La presente invención se refiere también a una composición farmacéutica para (a) tratar o prevenir un trastorno o afección seleccionado de rechazo de trasplante de órganos, lupus, esclerosis múltiple, artritis reumatoide, psoriasis, diabetes Tipo I y complicaciones de la diabetes, cáncer, asma, dermatitis atópica, trastornos autoinmunes del tiroides, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, enfermedad de Alzheimer, leucemia y otras enfermedades autoinmunes o (b) la inhibición de las proteínas tirosina quinasas o Janus Quinasa 3 (JAK3) en un mamífero, incluyendo un ser humano, que comprende una cantidad de un compuesto de fórmula I o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, eficaz en dichos trastornos o afecciones y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

La presente invención se refiere también a una composición farmacéutica para (a) tratar o prevenir un trastorno o afección seleccionado de rechazo de trasplante de órganos, lupus, esclerosis múltiple, artritis reumatoide, psoriasis, diabetes Tipo I y complicaciones de la diabetes, cáncer, asma, dermatitis atópica, trastornos autoinmunes del tiroides, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, enfermedad de Alzheimer, leucemia y otras enfermedades autoinmunes o (b) inhibir las proteínas tirosina quinasas o Janus Quinasa 3 (JAK3) en un mamífero, incluyendo un ser humano, que comprende una cantidad de un compuesto de fórmula I o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, solo o combinado con agentes inmunosupresores de las células T o antiinflamatorios, eficaz en dichos trastornos o afecciones y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

La presente invención se refiere también al uso de una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la elaboración de un medicamento para la inhibición de proteínas tirosina quinasas o Janus Quinasa 3 (JAK3) en un mamífero, incluyendo un ser humano.

La presente invención se refiere también al uso de una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de o la prevención de, un trastorno o afección seleccionada de rechazo de transplante de órganos, lupus, esclerosis múltiple, artritis reumatoide, psoriasis, diabetes Tipo I y complicaciones de la diabetes, cáncer, asma, dermatitis atópica, trastornos autoinmunes del tiroides, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, enfermedad de Alzheimer, leucemia y otras enfermedades autoinmunes en un mamífero, incluyendo un ser humano.

La presente invención se refiere también al uso de una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, solo o en combinación con agentes inmunosupresores de las células T o antiinflamatorios, para la elaboración de un medicamento para la inhibición de proteínas tirosina quinasas o Janus Quinasa 3 (JAK3) en un mamífero, incluyendo un ser humano.

La presente invención se refiere también al uso de una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, solo o en combinación con agentes inmunosupresores de las células T o antiinflamatorios, para la elaboración de un medicamento para el tratamiento o la prevención de, un trastorno o afección seleccionado de rechazo de trasplante de órganos, lupus, esclerosis múltiple, artritis reumatoide, psoriasis, diabetes Tipo I y complicaciones de la diabetes, cáncer, asma, dermatitis atópica, trastornos autoinmunes del tiroides, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, enfermedad de Alzheimer, leucemia y otras enfermedades autoinmunes en un mamífero, incluyendo un ser humano.

Descripción detallada de la invención

Los siguientes Esquemas de reacción ilustran la preparación de los compuestos de la presente invención. A no ser que se indique de otro modo, R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{9} en los Esquemas de Reacción y descripción siguientes son como se han definido antes.

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(Esquema pasa a página siguiente)

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Esquema 1

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Esquema 2

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Esquema 3

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Esquema 4

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En la reacción 1 del Esquema 1, se convierte el compuesto de 4-cloropirrolo[2,3-d]pirimidina de fórmula XVII en el compuesto correspondiente de fórmula XVI, donde R es bencenosulfonilo o bencilo, tratando XVII con cloruro de bencenosulfonilo, cloruro de bencilo o bromuro de bencilo en presencia de una base, como hidruro sódico o carbonato potásico y un disolvente aprótico polar, como dimetilformamida o tetrahidrofurano. La mezcla de reacción se agita a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 70ºC, preferiblemente aproximadamente 30ºC, durante un período de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 3 horas, preferiblemente aproximadamente 2 horas.

En la reacción 2 del Esquema 1, se convierte el compuesto de 4-cloropirrolo[2,3-d]pirimidina de fórmula XVI en el compuesto correspondiente de 4-aminopirrolo[2,3-d]pirimidina de fórmula XV acoplando XVI con un compuesto de fórmula R^{1}H. La reacción se lleva a cabo en un alcohol como disolvente, como terc-butanol, metanol o etanol, u otro disolvente orgánico de alto punto de ebullición, como dimetilformamida, 1,4-dioxano o 1,2-dicloroetano, a una temperatura de aproximadamente 60ºC a aproximadamente 120ºC, preferiblemente aproximadamente 80ºC. Los tiempos de reacción típicos varían de aproximadamente 2 horas a aproximadamente 48 horas, preferiblemente aproximadamente 16 horas.

En la reacción 3 del Esquema 1, la retirada del grupo protector del compuesto de fórmula XV, donde R es bencenosulfonilo, para dar el compuesto correspondiente de fórmula I, se lleva a cabo tratando XV con una base alcalina, como hidróxido sódico o hidróxido potásico, en un alcohol como disolvente, como metanol o etanol, o disolventes mezclados, como alcohol/tetrahidrofurano o alcohol/agua. La reacción se lleva a cabo a temperatura ambiente durante un período de aproximadamente 15 minutos a aproximadamente 1 hora, preferiblemente 30 minutos. La retirada del grupo protector del compuesto de fórmula XV, donde R es bencilo, se lleva a cabo tratando XV con sodio en amoníaco a una temperatura de aproximadamente -78ºC durante un período de aproximadamente 15 minutos a aproximadamente 1 hora.

En la reacción 1 del Esquema 2, se convierte el compuesto de 4-cloropirrolo[2,3-d]pirimidina de fórmula XXI, en la que R es hidrógeno o bencenosulfonato, en el compuesto de 4-cloro-5-halopirrolo[2,3-d]pirimidina de fórmula XX, donde Y es cloro, bromo o yodo, haciendo reaccionar XXI con N-clorosuccinimida, N-bromosuccinimida o N-yodosuccinimida. La mezcla de reacción se calienta a reflujo en cloroformo, durante un período de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 3 horas, preferiblemente aproximadamente 1 hora. Como alternativa, en la reacción 1 del Esquema 2, se convierte el compuesto de 4-cloropirrolo[2,3-d]pirimidina de fórmula XXI, donde R es hidrógeno, en el compuesto 4-cloro-5-nitropirrolo[2,3-d]pirimidina correspondiente de fórmula XX, donde Y es nitro, haciendo reaccionar XXI con ácido nítrico en ácido sulfúrico a una temperatura de aproximadamente -10ºC a aproximadamente 10ºC, con preferencia aproximadamente 0ºC, durante un período de aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 15 minutos, con preferencia aproximadamente 10 minutos. El compuesto de fórmula XXI, donde Y es nitro, se convierte en la 4-cloro-5-aminopirrolo[2,3-d]pirimidina correspondiente de fórmula XX, donde Y es amino, haciendo reaccionar XXI bajo una serie de condiciones conocidas por un experto en la técnica, tal como hidrogenólisis con paladio o cloruro de estaño (IV) y ácido clorhídrico.

En la reacción 2 del Esquema 2, el compuesto de 4-cloro-5-halopirrolo[2,3-d]pirimidina de fórmula XX, donde R es hidrógeno, se convierte en el compuesto correspondiente de fórmula XIX, donde R^{2} es alquilo C_{1}-C_{6} o bencilo, tratando XX con N-butil-litio a una temperatura de aproximadamente -78ºC, y haciendo reaccionar el intermedio dianión así formado con un haluro de alquilo o haluro de bencilo a una temperatura de aproximadamente -78ºC hasta temperatura ambiente, preferiblemente temperatura ambiente. Como alternativa, el dianión así formado se hace reaccionar con oxígeno molecular para formar el compuesto de 4-cloro-5-hidroxipirrolo[2,3-d]pirimidina correspondiente de fórmula XIX, donde R^{2} es hidroxi. El compuesto de fórmula XX, donde Y es bromo o yodo y R es bencenosulfonato, se convierte en el compuesto de fórmula XIX, donde R^{2} es arilo C_{6}-C_{12} o vinilo, tratando XX con N-butil-litio a una temperatura de aproximadamente -78ºC, seguido por la adición de cloruro de cinc, a una temperatura de aproximadamente -78ºC. El intermedio de organo-cinc correspondiente así formado se hace reaccionar entonces con yoduro de arilo o yoduro de vinilo en presencia de una cantidad catalítica de paladio. La mezcla de reacción se agita a una temperatura de aproximadamente 50ºC a aproximadamente 80ºC, preferiblemente aproximadamente 70ºC, durante un período de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 3 horas, preferiblemente aproximadamente 1 hora.

En la reacción 3 del Esquema 2, el compuesto de fórmula XIX se convierte en el compuesto correspondiente de fórmula XVI tratando XIX con N-butil litio, diisopropilamida de litio o hidruro sódico, a una temperatura de aproximadamente -78ºC, en presencia de un disolvente aprótico polar, como tetrahidrofurano. El intermedio aniónico así formado se hace reaccionar además con (a) haluro de alquilo o haluro de bencilo, a una temperatura de aproximadamente -78ºC a temperatura ambiente, preferiblemente -78ºC, cuando R^{3} es alquilo o bencilo; (b) un aldehído o cetona, a una temperatura de aproximadamente -78ºC a temperatura ambiente, preferiblemente -78ºC, cuando R^{3} es alcoxi; y (c) cloruro de cinc, a una temperatura de aproximadamente -78ºC a temperatura ambiente, preferiblemente -78ºC, y el intermedio de organo-cinc correspondiente así formado se hace reaccionar entonces con yoduro de arilo o yoduro de vinilo en presencia de una cantidad catalítica de paladio. La mezcla de reacción resultante se agita a una temperatura de aproximadamente 50ºC a aproximadamente 80ºC, preferiblemente aproximadamente 70ºC, durante un período de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 3 horas, preferiblemente aproximadamente 1 hora. Como alternativa, el anión así formado se hace reaccionar con oxígeno molecular para formar el compuesto de 4-cloro-6-hidroxipirrolo[2,3-d]pirimidina correspondiente de fórmula XVI, en el que R^{3} es hidroxi.

En la reacción 1 del Esquema 3, se convierte el compuesto de 4-cloropirrolo[2,3-d]pirimidina de fórmula XXI en el compuesto correspondiente de fórmula XXII, según el procedimiento descrito antes en la reacción 3 del Esquema 2.

En la reacción 2 del Esquema 3, el compuesto de fórmula XXII se convierte en el compuesto correspondiente de fórmula XVI, según los procedimientos descritos antes en las reacciones 1 y 2 del Esquema 3.

En la reacción 1 del Esquema 4, se convierte el compuesto de 4-cloropirrolo[2,3-d]pirimidina de fórmula XX en el compuesto de 4-aminopirrolo[2,3-d]pirimidina correspondiente de fórmula XXIV, conforme al procedimiento descrito antes en la reacción 2 del Esquema 1.

En la reacción 2 del Esquema 4, se convierte el compuesto de 4-amino-5-halopirrolo[2,3-d]pirimidina de fórmula XXIV, donde R es bencenosulfonato y Z es bromo o yodo, en el compuesto correspondiente de fórmula XXIII haciendo reaccionar XXIV con (a) ácido arilborónico, cuando R^{2} es arilo, en un disolvente aprótico como tetrahidrofurano o dioxano, en presencia de una cantidad catalítica de paladio(0) a una temperatura de aproximadamente 50ºC a aproximadamente 100ºC, preferiblemente aproximadamente 70ºC, durante un período de aproximadamente 2 horas a aproximadamente 48 horas, preferiblemente aproximadamente 12 horas; (b) alquinos, cuando R^{2} es alquinilo, en presencia de una cantidad catalítica de yoduro de cobre (I) y paladio (0), y un disolvente polar, como dimetilformamida, a temperatura ambiente durante un período de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 5 horas, preferiblemente 3 horas; y (c) alquenos o estirenos, cuando R^{2} es vinilo o estirenilo, en presencia de una cantidad catalítica de paladio en dimetilformamida, dioxano o tetrahidrofurano, a una temperatura de aproximadamente 80ºC a aproximadamente 100ºC, preferiblemente aproximadamente 100ºC, durante un período de aproximadamente 2 horas a aproximadamente 48 horas, preferiblemente aproximadamente 48 horas.

En la reacción 3 del Esquema 4, se convierte el compuesto de fórmula XXIII en el compuesto correspondiente de fórmula XV, conforme al procedimiento descrito antes en la reacción 3 del Esquema 2.

Los compuestos de la presente invención que son de naturaleza básica pueden formar una amplia gama de sales diferentes con diversos ácidos inorgánicos y orgánicos. Aunque tales sales deberán ser farmacéuticamente aceptables para la administración a animales, con frecuencia lo deseable en la práctica es aislar inicialmente un compuesto de la presente invención de la mezcla de reacción como una sal farmacéuticamente no aceptable y seguidamente convertir simplemente la anterior en el compuesto base libre por tratamiento con un reactivo alcalino, y posteriormente convertir la base libre anterior en una sal por adición de ácidos farmacéuticamente aceptable. Las sales por adición de ácidos de los compuestos básicos de esta invención se preparan fácilmente por tratamiento del compuesto básico con una cantidad sustancialmente equivalente del ácido mineral u orgánico elegido en un medio disolvente acuoso o en un disolvente orgánico adecuado como metanol o etanol. Tras evaporar cuidadosamente el disolvente, se obtiene la sal sólida deseada. La sal del ácido deseada puede precipitar también en una solución de la base libre en un disolvente orgánico añadiendo a la solución un ácido mineral u orgánico apropiado.

Los compuestos de la presente invención que son de naturaleza ácida pueden formar sales de bases con diversos cationes farmacológicamente aceptables. Ejemplos de tales sales incluyen las sales de metales alcalinos y de metales alcalinotérreos y en particular, las sales de sodio y de potasio. Estas sales se preparan todas por técnicas convencionales. Las bases químicas que se usan como reactivos para preparar las sales de bases farmacéuticamente aceptables de esta invención son aquellas que forman sales de bases no tóxicas con los compuestos ácidos de la presente invención. Tales sales de bases no tóxicas incluyen las derivadas de cationes farmacológicamente aceptables como sodio, potasio, calcio, magnesio, etc. Estas sales se preparan fácilmente tratando los compuestos ácidos correspondientes con una solución acuosa que contiene los cationes farmacológicamente aceptables deseados y luego evaporando la solución resultante a sequedad, preferiblemente a presión reducida. Como alternativa, se pueden preparar también mezclando soluciones en alcanos inferiores de los compuestos ácidos y el alcóxido del metal alcalino deseado y luego evaporando la solución resultante a sequedad de la misma forma que antes. En cualquier caso, preferiblemente se emplean cantidades estequiométricas de los reactivos con el fin de asegurar la finalización de la reacción y la obtención del rendimiento máximo del producto final deseado.

Las composiciones de la presente invención se pueden formular de una forma convencional usando uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables. Así, los compuestos activos de la invención se pueden formular para la administración oral, sublingual, intranasal, parenteral (por ejemplo, intravenosa, intramuscular o subcutánea) o rectal, o en una forma adecuada para la administración por inhalación o insuflación. Los compuestos activos de la invención se pueden formular también para la liberación sostenida.

Para la administración oral, las composiciones farmacéuticas pueden adoptar la forma, por ejemplo, de comprimidos o cápsulas preparados por medios convencionales con excipientes farmacéuticamente aceptables como agentes ligantes (por ejemplo, almidón de maíz pregelatinizado, polivinilpirrolidona o hidroxipropil metil celulosa); cargas (por ejemplo, lactosa, celulosa microcristalina o fosfato de calcio); lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio, talco o sílice); disgregantes (por ejemplo, almidón de patata o almidón glicolato sódico); o agentes humectantes (por ejemplo, lauril sulfato sódico). Los comprimidos se pueden recubrir por procedimientos bien conocidos en la técnica. Las preparaciones líquidas para la administración oral pueden adoptar la forma, por ejemplo, de soluciones, jarabes o suspensiones, o éstas pueden presentarse como un producto seco para su reconstitución con agua u otro vehículo adecuado antes de usar. Tales preparaciones líquidas se pueden preparar por medios convencionales con aditivos farmacéuticamente aceptables como agentes de suspensión (por ejemplo, sorbitol, jarabe, metilcelulosa o grasas comestibles hidrogenadas); agentes emulsionantes (por ejemplo, lecitina o goma arábiga); vehículos no acuosos (por ejemplo, aceite de almendras, ésteres oleosos o alcohol etílico); y conservantes (por ejemplo, p-hidroxibenzoatos de metilo o de propilo o ácido sórbico).

Para la administración bucal, la composición puede adoptar la forma de comprimidos o grageas formuladas de forma convencional.

Los compuestos activos de la invención se pueden formular para la administración parenteral por inyección, incluyendo el uso de técnicas convencionales de cateterización o infusión. Las formulaciones para inyección pueden presentarse en forma de dosis unitaria, por ejemplo, en ampollas o en envases de varias dosis, con la adición de un conservante. Las composiciones pueden adoptar la forma de agentes de suspensión, disolución o emulsión en vehículos oleosos o acuosos, y pueden contener agentes de formulación como agentes de suspensión, estabilizadores y/o de dispersión. Como alternativa, el ingrediente activo puede estar en forma de polvo para la reconstitución con un vehículo adecuado, por ejemplo, agua estéril apirógena, antes de usar.

Los compuestos activos de la invención también se pueden formular en composiciones rectales como supositorios o enemas de retención, por ejemplo, conteniendo bases convencionales de supositorios como manteca de cacao u otros glicéridos.

Para la administración intranasal o la administración por inhalación, los compuestos activos de la invención se liberan convenientemente en forma de una solución o suspensión desde un envase pulverizador con bomba que es comprimido o bombeado por el paciente o como una presentación de pulverizador en aerosol desde un envase a presión o nebulizador, usando un propelente adecuado, por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol a presión, la unidad de dosis puede determinarse dotando al envase de una válvula que libere una cantidad medida. El envase a presión o nebulizador puede contener una solución o suspensión del compuesto activo. Pueden formularse cápsulas y cartuchos (realizados, por ejemplo, de gelatina) para usar en un inhalador o insuflador, que contienen una mezcla en polvo de un compuesto de la invención y una base en polvo adecuada como lactosa o almidón.

Una dosis propuesta de los compuestos activos de la invención para la administración oral, parenteral o bucal a un humano adulto promedio para el tratamiento de los trastornos citados antes (por ejemplo, asma) varía de 0,1 a 1000 mg de ingrediente activo por dosis unitaria que se podría administrar, por ejemplo, 1 a 4 veces al día.

Las formulaciones en aerosol para el tratamiento de los trastornos citados antes (por ejemplo, artritis reumatoide) en un humano adulto promedio se disponen preferiblemente de forma que cada dosis medida o "aplicación" de aerosol contiene de 20 \mug a 1000 \mug del compuesto de la invención. La dosis total diaria con un aerosol variará en el intervalo de 0,1 mg a 1000 mg. La administración puede realizarse varias veces al día, por ejemplo, 2, 3, 4 u 8 veces, administrando por ejemplo 1, 2 ó 3 dosis cada vez.

Un compuesto de fórmula (I) se administra en una forma farmacéuticamente aceptable solo o combinado con uno o más agentes adicionales que modulan un sistema inmune de mamífero o con agentes antiinflamatorios que pueden incluir, aunque no están limitados a ciclosporina A (por ejemplo, Sandimmune® o Neoral®, rapamicina, FK-506 (tacrólimus), leflunomida, desoxipergualina, micofenolato (por ejemplo Cellcept®), azatioprina (por ejemplo Imuran®), daclizumab (por ejemplo Zenapax®), OKT3 (por ejemplo Orthocolone®), AtGam, aspirina, acetaminofeno, ibuprofeno, naproxeno, piroxicam y esteroides antiinflamatorios (por ejemplo, prednisolona o dexametasona) y tales agentes se pueden administrar como parte de la misma forma o en formas separadas, por la misma o por diferentes vías de administración, y con las mismas o diferentes pautas de administración según la práctica farmacéutica convencional.

FK506 (Tacrolimus) se administra oralmente a 0,1-0,15 mg/kg de peso, cada 12 horas, en las primeras 48 horas del postoperatorio. La dosis se controla por los niveles valle de Tacrolimus en suero.

La ciclosporina A (formulación de Sandimmune® oral o intravenosa, o Neoral®, solución oral o cápsulas) se administra oralmente a 5 mg/kg de peso cada 12 horas en las 48 primeras horas del postoperatorio. La dosis se controla por los niveles valle de Ciclosporina A en sangre.

Los agentes activos se pueden formular para la liberación sostenida conforme a procedimientos bien conocidos por los expertos en la técnica. Ejemplos de tales formulaciones se pueden encontrar en las patentes de los Estados Unidos números 3.538.214, 4.060.598, 4.173.626, 3.119.742 y 3.492.397.

La capacidad de los compuestos de fórmula I o de sus sales farmacéuticamente aceptables para inhibir la Janus Quinasa 3 y, por consiguiente, demostrar su eficacia para tratar trastornos o afecciones caracterizadas por la Janus Quinasa 3 se muestra por los siguientes ensayos in vitro.

Ensayo Biológico Ensayo Enzimático de JAK3 (JH1:GST)

El ensayo enzimático de la quinasa JAK3 utiliza una proteína expresada en células SF9 infectadas por baculovirus (una proteína de fusión de GST y el dominio catalítico de JAK3 humana) purificadas por cromatografía de afinidad en glutatión-Sepharosa. El substrato para la reacción es poli-ácido glutámico-Tirosina (PGT (4:1), Sigma, número de catálogo P0275), recubierto sobre placas Nunc Maxi Sorp a 100 \mug/ml durante la noche a 37ºC. La mañana después del recubrimiento, se lavan las placas tres veces y se añade JAK3 a los pocillos que contienen 100 \mul de tampón quinasa (HEPES 50 mM, pH 7,3, NaCl 125 mM, MgCl_{2} 24 mM) + ATP 0,2 uM + ortovanadato sódico 1 mM). La reacción transcurre durante 30 minutos a temperatura ambiente y las placas se lavan tres veces más. El nivel de tirosina fosforilada en un pocillo dado se cuantifica por ensayo ELISA normalizado utilizando un anticuerpo anti-fosfotirosina (ICN PY20, número de catálogo 69-151-1).

Ensayo Celular DND39/IL-4 para los Inhibidores de la Quinasa JAK3

El ensayo DND 39/IL-4 se diseña para encontrar inhibidores de la actividad de la quinasa JAK3 que serían los principales candidatos para la inmunosupresión y/o alergia. El ensayo usa una línea de células B denominada DND39 que ha recibido el gen de luciferasa dirigido por el promotor IgE de la línea germinal integrado de forma estable en uno de los cromosomas. Cuando estas células son estimuladas con IL-4, la quinasa JAK3 que está asociada al receptor de IL-4, fosforila el transductor de la señal STAT6. El STAT6 se une luego al promotor IgE de la línea germinal e inicia la transcripción del gen de la luciferasa. La luciferasa se mide en un lisado de estas células usando el sistema de reactivos de ensayo de luciferasa Promega.

Nota: Las células DND39 se reproducen en RMPI 1640 suplementado con FCS inactivado por calor al 10%, L-glutamina 2 mM y 100 unidades/ml de Penicilina/estreptomicina. Las células se mantienen desde 1 x 10^{5} a 1 x 10^{6} células/ml. Mediante la división hasta 1 x 10^{5} el viernes, las células llegarán a ser 1 x 10^{6} el lunes. Luego se dividen 1:2 durante la semana manteniendo 200 ml en un matraz si fuera necesario.

Las células DND39 a 3 x 10^{5} se siembran en 100 \mul de RPMI 1640 suplementado con FCS inactivado por calor al 1%, L-glutamina 2 mM y 100 unidades/ml de Penicilina/Estreptomicina en una placa de fondo en V de 96 pocillos (Nunc). Los compuestos se diluyen en serie 1:2 en DMSO, empezando a 4 mM hasta 1,9 \muM. En una placa de polipropileno de 96 pocillos, se cambian las puntas después de cada dilución. Luego se añaden 5 \mul de cada dilución a 500 \mul de RPMI/suero al 1% en una gradilla de 96 tubos. Se añaden 125 \mul de las diluciones de los compuestos a las células y se incuba a 37ºC, CO_{2} al 5% durante una hora. Una hora después, se añaden 25 \mul de IL-4 25 ng/ml a las células y se mezcla. La concentración final de IL-4 es 2,5 ng/ml y la concentración final del compuesto varía de 20 \muM a 156 nM. Las células se incuban entonces durante toda la noche 16-18 horas. La placa se centrifuga entonces a 2500-3000 rpm en una centrífuga de sobremesa durante 5 minutos. El sobrenadante del cultivo se retira cuidadosamente por aspiración con un colector de 8 pocillos. Se añaden 100 \mul de PBS con calcio y magnesio a las células sedimentadas. Las células se resuspenden en PBS y se traspasan a una placa Packard White OptiPlate. Se añaden 100 \mul de reactivo de Packard LucLite a los pocillos de la placa OptiPlate.

Los siguientes ejemplos ilustran la preparación de los compuestos de la presente invención aunque no queda limitada a los detalles de los mismos. Los puntos de fusión están sin corregir. Los datos de RMN se expresan en partes por millón (\delta) y están referidos a la señal de estabilización del deuterio del disolvente de la muestra (deuterocloroformo, a no ser que se indique otro). Los reactivos comerciales se usaron sin purificación adicional. THF se refiere a tetrahidrofurano. DMF se refiere a N,N-dimetilformamida. Los espectros de Masas de Baja Resolución (LRMS) se registraron en un Hewlett Packard 5989®, utilizando ionización química (amonio) o en una plataforma de Ionización Química a Presión Atmosférica (APCI) Fisons (o Micro Mass) que usa una mezcla 50/50 de acetonitrilo/agua con ácido fórmico al 0,1% como agente de ionización. Temperatura ambiente se refiere a 20-25ºC.

Ejemplo 1 Ciclohexil-metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amina

Procedimiento A

Ciclohexil-metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amina

Se agitó una mezcla de 200 mg (1,30 mmol) de 4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (preparada por el procedimiento de Davoll, J. Am. Chem. Soc. (1960), 82, 131), el producto del Procedimiento A (589 mg/5,21 mmol) y 3 ml de terc-butanol, en un tubo sellado a 100ºC durante 24 horas. La mezcla de reacción se añadió a agua, se acidificó hasta pH 1 con ácido clorhídrico 1N (acuoso), se lavó dos veces con éter dietílico (éter) y se basificó hasta pH 14 con hidróxido sódico 1N (NaOH). El precipitado resultante se filtró y se secó a vacío para obtener 263 mg (88%) del compuesto del título, p.f. 177-180ºC. RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,11-1,22 (m, 1H), 1,43-1,63 (m, 4H), 1,73 (d ancho, 1H, J=13,3 Hz), 1,83-1,90 (m, 4H), 3,23 (s, 3H), 4,69 (ancho, 1H), 6,53 (d, 1H, J=3,5 Hz), 7,03 (d, 1H, J=3,5 Hz), 8,30 (s, 1H), 10,6 (ancho, 1H). LRMS: 231 (M+1).

Los compuestos del título de los ejemplos 2 a 51 se prepararon por un procedimiento análogo al que se describe en el Ejemplo 1.

Ejemplo 2 9-(7H-Pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-2,3,4,4a,9,9a-hexahidro-1H-carbazol Ejemplo 3 4-(2,6-Dimetil-morfolin-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina

2,6-Dimetilmorfolina. LRMS: 233,3.

Ejemplo 4 4-Morfolin-4-il-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina

4-Morfolina. LRMS: 205.

Ejemplo 5 4-(2,5-Dimetil-pirrolidin-1-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina

2,5-Dimetilpirrolidina. Punto de fusión: 227-229ºC; LRMS: 216,3.

Ejemplo 6 4-(4-Bencil-piperidin-1-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina

4-Bencilpiperidina. Punto de fusión: 188-190ºC; LRMS: 292,4.

Ejemplo 7 4-Fenil-1-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-piperidin-4-ol

4-Fenilpiperidin-4-ol. Punto de fusión: 201-202ºC; LRMS: 294,4.

Ejemplo 8 1-[1-(7H-Pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-piperidin-4-il]-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona

Piperidin-4-il-1,3-dihidrobenzoimidazol. Punto de fusión: 182 – 184ºC; LRMS: 334,4.

Ejemplo 9 1-Fenil-8-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona

1-Fenil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona. Punto de fusión: 232-234ºC.

Ejemplo 10 4-(3-Metil-piperidin-1-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina

3-Metilpiperidina. Punto de fusión: 176-178ºC; LRMS: 217,1.

Ejemplo 11 4-(3,5-Dimetil-piperidin-1-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina

3,5-Dimetilpiperidina. Punto de fusión: 258-260ºC; LRMS: 231.

Ejemplo 12 4-(2-Metil-piperidin-1-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina

2-Metil-piperidina. Punto de fusión: 144-146ºC; LRMS: 217,1.

Ejemplo 13 4-(2-Etil-piperidin-1-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina

2-Etilpiperidina. Punto de fusión: 112-114ºC; LRMS: 231.

Ejemplo 14 [1-(7H-Pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-piperidin-2-il]-metanol

Piperidina-2-il-metanol. Punto de fusión: 135-136ºC; LRMS: 232,9.

Ejemplo 15 Dietilamida del ácido 1-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-piperidina-3-carboxílico

Dietilamida del ácido piperidina-3-carboxílico. LRMS: 302,1.

Ejemplo 16 2-[1-(7H-Pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-piperidin-2-il]-etanol

Piperidin-2-il-etanol. Punto de fusión: 139-140ºC.

Ejemplo 17 4-Azocan-1-il-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina

Azapano. Punto de fusión: 225-226ºC; LRMS: 231,3.

Ejemplo 18 Amida del ácido 1-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-piperidina-3-carboxílico

Amida del ácido piperidina-3-carboxílico. Punto de fusión: 283-285ºC.

Ejemplo 19 Dimetil-[1-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirrolidin-3-il]-amina

Dimetilpirrolidin-3-il-amina. Punto de fusión: 210-212ºC; LRMS: 232,2.

Ejemplo 20 N-Etil-N-[1-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirrolidin-3-il]-acetamida

N-Etilpirrolidin-3-il-acetamida. Punto de fusión: 197-199ºC; LRMS: 274,3.

Ejemplo 21 4-(2-Metoximetil-pirrolidin-1-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina

2-Metoximetilpirrolidina. Punto de fusión: 134-135ºC; LRMS: 233,2.

Ejemplo 22 [1-(7H-Pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirrolidin-2-il]-metanol

Pirrolidin-2-il-metanol. Punto de fusión: 188-189ºC; LRMS: 219,3.

Ejemplo 23 N-[1-(7H-Pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirrolidin-3-il]-acetamida

Pirrolidin-3-il-acetamida. Punto de fusión: 260-261ºC; LRMS: 246,3.

Ejemplo 24 4-(2-Propil-piperidin-1-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina

Propilpiperidina. Punto de fusión: 106-107ºC; LRMS: 245,3.

Ejemplo 25 4-(4-Metil-piperazin-1-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina

4-Metilpiperazina. Punto de fusión: 141-142ºC.

Ejemplo 26 4-Piperazin-1-il-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina

Piperazina. Punto de fusión: 164-166ºC.

Ejemplo 27 4-Azepan-1-il-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina

Azapano. Punto de fusión: 210ºC; LRMS: 217,3.

Ejemplo 28 1-(7H-Pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirrolidin-3-ol

Pirrolidin-3-ol. Punto de fusión: 220-225ºC; LRMS: 205,2.

Ejemplo 29 [1-(7H-Pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-piperidin-3-il]-metanol

Piperidina-3-il-metanol. Punto de fusión: 161,5-163,5ºC; LRMS: 234,3.

Ejemplo 30 Éster etílico del ácido 1-(7H-Pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-piperidina-4-carboxílico

Éster etílico del ácido piperidina-4-carboxílico. Punto de fusión: 139-141ºC; LRMS: 275,3.

Ejemplo 31 Éster etílico del ácido 1-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-piperidina-3-carboxílico

Éster etílico del ácido piperidina-3-carboxílico. Punto de fusión: 139,5-141,5ºC; LRMS: 275,3.

Ejemplo 32 2-[1-(7H-Pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-piperidin-4-il]-etanol

Piperidin-4-il-etanol. Punto de fusión: 129-131ºC; LRMS: 265,3.

Ejemplo 33 4-(4-Fenil-piperidin-1-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina

4-Fenilpiperidina. Punto de fusión: 195ºC; LRMS: 279.

Ejemplo 34 4-(4-Trifluorometil-piperidin-1-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina

4-Trifluorometilpiperidina. Punto de fusión: 198ºC; LRMS: 271.

Ejemplo 35 4-[4-(3-Fenil-propil)-piperidin-1-il]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina

4-(3-Fenilpropil)piperidina. Punto de fusión: 134ºC; LRMS: 321.

Ejemplo 36 4-(3,3-Dimetil-piperidin-1-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina

3,3-Dimetilpiperidina. Punto de fusión: 204ºC; LRMS: 231.

Ejemplo 37 Ácido 1-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-piperidina-3-carboxílico

Ácido piperidina-3-carboxílico. Punto de fusión: 159-160ºC; LRMS: 307,3.

Ejemplo 38 1-Metil-10-oxa-4-aza-triciclo[5.2.1.0%2,6&]decano

1-Metil-4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-10-oxa-4-aza-triciclo[5.2.1]decano. Punto de fusión: 251-252ºC;
LRMS: 271,3.

Ejemplo 39 1-(5-Cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-decahidro-quinolina

Decahidroquinolina. Punto de fusión: 190-192ºC; LRMS: 291,8.

Ejemplo 40 Éster etílico del ácido 3-[1-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-piperidin-3-il]-propiónico

Éster etílico del ácido piperidin-3-il-propiónico. Punto de fusión: 101-103ºC; LRMS: 303,4.

Ejemplo 41 Ácido 3-[1-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-piperidin-3-il]-propiónico

Ácido piperidin-3-il-propiónico. Punto de fusión: 217-219ºC; LRMS: 275,3.

Ejemplo 42 1-(7H-Pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-piperidin-3-ol

Piperidin-3-ol. Punto de fusión: 152-154ºC; LRMS: 219,3.

Ejemplo 43 3-[1-(7H-Pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-i])-piperidin-3-il]-propionamida

Piperidin-3-il-propionamida. Punto de fusión: 212-214ºC; LRMS: 274,3.

Ejemplo 44 4-(2,6-Dimetil-piperidin-1-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina

2,6-Dimetilpiperidina. LRMS: 231.

Ejemplo 45 2-[1-(7H-Pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-piperidin-3-il]-propan-2-ol

Piperidin-3-il-propan-2-ol. Punto de fusión: 182,8-183,6ºC; LRMS: 261.

Ejemplo 46 2-[1-(7H-Pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-piperidin-4-il]-propan-2-ol

Piperidin-4-il-propan-2-ol. Punto de fusión: 170,1-171,3ºC; LRMS: 261.

Ejemplo 47 4-Metil-1-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-piperidin-4-ol

4-Metilpiperidin-4-ol. Punto de fusión: 163,8-165,1ºC; LRMS: 233,1.

Ejemplo 48 3-Metil-8-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-8-aza-biciclo[3.2.1]octan-3-ol

3-Metil-8-aza-biciclo[3.2.1]octan-3-ol. Punto de fusión: 142,1-143,8ºC; LRMS: 259,1.

Ejemplo 49 2-[1-(7H-Pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirrolidin-2-il]-propan-2-ol

Pirrolidin-2-il-propan-2-ol. Punto de fusión: 173º (desc.); LRMS: 247,1.

Ejemplo 50 3-Metil-1-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirrolidin-3-ol

3-Metilpirrolidin-3-ol. LRMS: 219.

Ejemplo 51 4-Pirazol-1-il-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina

Pirazol. LRMS: 186,2.

Ejemplo 52 Ciclohexil-metil-(6-fenil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amina

Ciclohexilmetilamina.

Procedimiento B

7-Bencenosulfonil-4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina

En un matraz secado a la llama bajo nitrógeno, se añadieron 780 mg de hidruro sódico al 60% (19,5 mmol) en aceite mineral a 30 ml de dimetilformamida (DMF) y la mezcla resultante se enfrió hasta 0ºC. Se añadió lentamente durante un período de 5 minutos una solución de 2,0 g (13,0 mmol) de 4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina en 10 ml de DMF. La reacción se agitó durante 10 minutos, momento en el que cesó la generación de hidrógeno (H_{2}). Se añadió cloruro de bencenosulfonilo (1,7 ml/13,0 mmol), la reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. Se añadió agua y el precipitado resultante se filtró y secó a vacío, obteniendo 3,4 g (89%) del compuesto del título como un sólido cristalino, p.f. 163-167ºC.

Procedimiento C

7-Bencenosulfonil-4-cloro-6-fenil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina

En un matraz secado a la llama y bajo nitrógeno, se disolvieron 0,53 ml (3,79 mmol) de diisopropilamina en 5 ml de tetrahidrofurano (THF) y la solución se enfrió hasta -78ºC. Se añadió n-butil litio (3,75 mmol como una solución 2,5 M en hexanos) y la mezcla resultante se llevó a 0ºC con agitación continua durante 10 minutos. La mezcla de reacción se enfrió de nuevo hasta -78ºC y a esta mezcla se añadió una solución de 1,0 g (3,40 mmol) del producto del Procedimiento B en 10 ml de THF durante un período de 10 minutos. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a -78ºC, momento en el que se añadieron 8,2 ml (4,10 mmol) de una solución 0,5 M de cloruro de cinc en THF, la mezcla de reacción se llevó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. Se añadieron yodobenceno (0,46 ml/4,11 mmol) y una suspensión de 197 mg de tetrakis(trifenilfosfina)paladio en 2 ml de THF. La mezcla resultante se agitó a reflujo durante 3 horas, se enfrió hasta temperatura ambiente y se repartió entre diclorometano y agua. La capa acuosa se acidificó con HCl 1N y se extrajo dos veces con diclorometano. Las capas de diclorometano se combinaron, se lavaron con HCl 1N y salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio (MgSO_{4}), se filtraron y concentraron a vacío obteniendo el compuesto del título. LRMS: 370, 372 (M+2).

Procedimiento D

4-Cloro-6-fenil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina

Se disolvió el producto del Procedimiento C en 10 ml de THF y se añadieron a esta solución 5,0 ml de metanol y 1,0 g de NaOH. La mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos, se concentró a vacío y se repartió entre una solución acuosa saturada de cloruro amónico (NH_{4}Cl) y acetato de etilo. La capa acuosa resultante se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas se acetato de etilo se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y concentraron a vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo:hexano 1:5), obteniendo 0,59 g (76%) del compuesto del título como un sólido amarillo pálido, p.f. 145ºC (desc.). LRMS 230, 232 (M+2).

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Procedimiento E

Ciclohexil-metil-(6-fenil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amina

Se hizo reaccionar el producto del Procedimiento D (50 mg/0,218 mmol) con 0,12 ml de N-metilciclohexilamina (0,920 mmol) como se describe en el Procedimiento A. La mezcla de reacción se concentró a vacío, se añadió metanol y el precipitado resultante se filtró proporcionando 7 mg (10%) del compuesto del título como un sólido amarillo. RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 1,18-1,25 (m, 1H), 1,47-1,66 (m, 4H), 1,75-1,90 (m, 5H), 3,30 (s, 3H), 4,74 (ancho, 1H), 6,79 (s, 1H), 7,32-7,36 (m, 1H), 7,47-7,51 (m, 2H), 7,77 (d, 2H, J=7,9 Hz), 8,33 (s, 1H). LRMS: 307 (M+1).

Los compuestos del título de los Ejemplos 53-58 se prepararon por un procedimiento análogo al que se describe en el Ejemplo 52.

Ejemplo 53 1-(6-Fenil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-decahidro-quinolina

Decahidroquinolina. LRMS: 333,4.

Ejemplo 54 4-(2-Etil-piperidin-1-il)-6-fenil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina

2-Etilpiperidina. LRMS: 307,4.

Ejemplo 55 4-(3,3-Dimetil-piperidin-1-il)-6-fenil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina

3,3-Dimetilpiperidina. LRMS: 307,4.

Ejemplo 56 6-Fenil-4-piperidin-1-il-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina

Piperidina. LRMS: 279,4.

Ejemplo 57 4-Piperidin-1-il-6-tiofen-3-il-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina

Piperidina. LRMS: 285,4.

Ejemplo 58 4-Piperidin-1-il-6-tiofen-2-il-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina

Piperidina. LRMS: 285,4.

Ejemplo 59 Ciclohexil-metil-(6-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amina

Ciclohexilmetilamina.

Procedimiento F

7-Bencenosulfonil-4-cloro-6-metil-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidina

Se cargaron en un matraz secado a la llama bajo nitrógeno 0,57 ml (4,07 mmol) de diisopropilamina y 5,0 ml de THF seco. La solución se enfrió hasta -78ºC y se añadieron 1,63 ml (4,08 mmol) de una solución 2,5 M de n-butil litio en hexanos. La mezcla resultante se llevó hasta 0ºC y se agitó durante 10 minutos. Después de enfriar la mezcla de nuevo hasta -78ºC, se añadió una solución de 1,0 g (3,40 mmol) del producto bruto del Procedimiento C en 10 ml de THF seco durante un período de 10 minutos. La mezcla resultante se agitó durante 1 hora, momento en el que se añadieron 0,28 ml (4,50 mmol) de yodometano. La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas, se extinguió con solución saturada de NH_{4}Cl y se calentó hasta temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 5 minutos, se diluyó con agua y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y evaporaron a vacío obteniendo el compuesto del título. LRMS: 308, 310 (M+2).

Procedimiento G

4-Cloro-6-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina

El producto del Procedimiento F se desprotegió como se describe en el Procedimiento E. El producto bruto se purificó por trituración con hexanos y diclorometano, obteniendo 250 mg (44%) del compuesto del título como un sólido amarillo. Punto de fusión 205ºC (desc.). LRMS 168, 170 (M+2).

Procedimiento H

Ciclohexil-metil-(6-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amina

Se hizo reaccionar el producto del Procedimiento G (50 mg/0,298 mmol) con 100 mg (0,883 mmol) de N-metilciclohexilamina como se describe en el Procedimiento A. La mezcla de reacción se trató como en el Procedimiento A con la excepción de que se usó acetato de etilo en lugar de éter. El compuesto del título (42 mg, 58% de rendimiento) se obtuvo como un sólido blanco. Punto de fusión 221ºC (desc.). RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 1,15-1,25 (m, 1H), 1,43-1,62 (m, 4H), 1,73 (s ancho, 1H, J=13,7 Hz), 1,82-1,90 (m, 4H), 2,41 (d, 3H, J=0,8 Hz), 3,21 (s, 3H), 4,63 (s ancho, 1H), 6,20 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 10,1 (s ancho, 1H). LRMS: 245 (M+1).

El compuesto del título del Ejemplo 60 se preparó por un procedimiento análogo al que se describe en el Ejemplo 59.

Ejemplo 60 6-Metil-4-piperidin-1-il-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina

Piperidina. LRMS: 217,3.

Ejemplo 61 5-Cloro-4-piperidin-1-il-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina

Procedimiento I

4,5-Dicloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina

Se suspendió 4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (154 mg, 1,0 mmol) en 6,0 ml de diclorometano seco en un matraz secado a la llama y se añadió a esta mezcla N-clorosuccinimida (147 mg, 1,1 mmol) en una porción. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas, momento en el que se eliminó el disolvente a presión reducida. El residuo se trituró con agua y se aisló por filtración, proporcionando 137 mg (72%) del compuesto del título como un sólido gris, punto de fusión 224-227ºC (desc.). LRMS: 188 (M+1).

Procedimiento J

5-Cloro-4-piperidin-1-il-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina

Se suspendió el producto del Procedimiento I (57 mg, 0,3 mmol) en 3,0 ml de terc-butanol y se añadió a esta mezcla piperidina (90 \mul, 0,9 mmol) y se calentó el sistema resultante a reflujo durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se añadió agua (4,0 ml). La solución se ajustó a pH 1 con HCl 1N y luego se lavó con éter. La capa acuosa se eliminó y se ajustó a pH 12 con NaOH 2N. La solución se extrajo luego con 2 x 15 ml de diclorometano y los productos orgánicos combinados se lavaron con agua y luego salmuera y se secaron sobre MgSO_{4}. La evaporación del disolvente proporcionó 45 mg de un sólido amarillo que se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo:hexanos 3:1), proporcionando 23 mg (32%) del compuesto del título como un sólido amarillo claro. Punto de fusión 170-172ºC. RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 1,67-1,74 (m, 6H), 3,65-3,67 (m, 4H), 7,10 (s, 1H), 8,31 (s, 1H). LRMS: 237 (M+1).

Los compuestos del título de los Ejemplos 62-63 se prepararon por un procedimiento análogo al que se describe en el Ejemplo 61.

Ejemplo 62 5-Cloro-4-(octahidro-indol-1-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina

Octahidroindol. Punto de fusión: 193ºC; LRMS: 277,8.

Ejemplo 63 1-(5-Cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-decahidro-quinolina

Decahidroquinolina. Punto de fusión: 190-192ºC; LRMS: 291,8.

Ejemplo 64 5-Fenil-4-piperidin-1-il-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina

Procedimiento K

5-Bromo-4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina

A una solución agitada de 4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (30 g/0,02 mol) disuelta en 75 ml de cloroformo se añadieron 3,5 g (0,02 mol) de N-bromosuccinamida y la mezcla resultante se llevó a reflujo durante 1 hora. Después de enfriar a temperatura ambiente, se eliminó el precipitado por filtración y se secó a presión reducida proporcionando 4,1 g (89%) del compuesto del título. RMN de ^{1}H (400 MHz) (CDCl_{3}) \delta: 7,93 (d, 1H, J=2,8 Hz), 8,60 (s, 1H).

Procedimiento L

7-Bencenosulfonil-5-bromo-4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidina

Se añadió 1,0 g (0,025 mol) de hidruro sódico al 60% en aceite mineral a una suspensión del producto del Procedimiento K (4,1 g/0,018 mol) en DMF (15 ml) y enfriado a 0ºC y la mezcla resultante se agitó a 0ºC durante 15 minutos. Se añadió cloruro de bencenosulfonilo (3,2 g/0,018 mol), la mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. Se añadió entonces agua (15 ml) y el sólido resultante se eliminó por filtración y se secó a vacío proporcionando 5,9 g (89%) del compuesto del título.

Procedimiento M

7-Bencenosulfonil-5-bromo-4-piperidin-1-il-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina

Se calentó a 60ºC con agitación durante 2 horas una mezcla de 2,0 g (5,37 mmol) del producto del Procedimiento L y 1,1 g (13,4 mmol) de piperidina en 10 ml de terc-butanol. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, se repartió la mezcla de reacción entre diclorometano (25 ml) y agua (25 ml). La capa de diclorometano se secó sobre sulfato sódico (Na_{2}SO_{4}) y se concentró hasta sequedad a vacío proporcionando 2,2 g (97%) del compuesto del título. RMN de ^{1}H (400 MHz) (CDCl_{3}) \delta: 1,63-1,72 (m, 6H), 3,54-3,57 (m, 4H), 7,53 (t, 2H, J=2,0 Hz), 7,60 (s, 1H), 7,61 (t, 1H, J=2,0 Hz), 8,17-8,20 (m, 2H), 8,43 (s, 1H). LRMS: 422,7, 420,7 (M+1).

Procedimiento N

5-Fenil-4-piperidin-1-il-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina

Se añadieron 32 mg (0,261 mmol) de ácido fenilborónico y 75 mg (0,356 mmol) de fosfato potásico tribásico, seguido por 7 mg (0,006 mmol) de tetrakis(trifenilfosfina)paladio, a una solución agitada del producto del Procedimiento M (100 mg, 0,237 mmol) en 1,0 ml de dioxano. La mezcla resultante se desgasificó con nitrógeno y se agitó a 100ºC durante 48 horas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, se añadieron 1,0 ml de metanol, seguido por 50 mg de NaOH y la nueva mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla resultante se repartió entonces entre diclorometano y agua, la capa de diclorometano se secó sobre MgSO_{4} y se concentró hasta sequedad a vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo:hexanos 2:1) proporcionando 13 mg (20%) del compuesto del título. RMN de ^{1}H (400 MHz) (CDCl_{3}) \delta: 1,33-1,34 (m, 4H), 1,43-1,44 (m, 2H), 3,26-3,28 (m, 4H), 7,12 (s, 1H), 7,27 (t, 1H, J=7,2 Hz), 7,38 (t, 2H, J=8,0 Hz), 7,45 (d, 2H, J=0,8 Hz), 8,42 (s, 1H). LRMS: 279,2 (M+1).

Los compuestos del título de los Ejemplos 65-77 se prepararon por un procedimiento análogo al que se describe en el Ejemplo 64.

Ejemplo 65 5-(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-4-piperidin-1-il-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina

Piperidina. LRMS: 331,8.

Ejemplo 66 5-(4-Fluoro-fenil)-4-piperidin-1-il-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina

Piperidina. LRMS: 297.

Ejemplo 67 5-(4-Cloro-fenil)-4-piperidin-1-il-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina

Piperidina. LRMS: 313.

Ejemplo 68 5-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-4-piperidin-1-il-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina

Piperidina. LRMS: 415,4.

Ejemplo 69 4-Piperidin-1-il-5-o-tolil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina

Piperidina. LRMS: 293,4.

Ejemplo 70 4-Piperidin-1-il-5-p-tolil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina

Piperidina. LRMS: 293,4.

Ejemplo 71 5-(4-Metoxi-fenil)-4-piperidin-1-il-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina

Piperidina. LRMS: 309,4.

Ejemplo 72 4-Piperidin-1-il-5-(3-trifluorometil-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina

Piperidina. LRMS: 347,4.

Ejemplo 73 5-(3-Cloro-fenil)-4-piperidin-1-il-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina

Piperidina. LRMS: 427,8.

Ejemplo 74 Éster etílico del ácido 3-(4-piperidin-1-il-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-benzoico

Piperidina. LRMS: 465,4.

Ejemplo 75 2-[3-(4-Piperidin-1-il-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-fenil]-propan-2-ol

Piperidina. LRMS: 451,4.

Ejemplo 76 4-(2-Metil-piperidin-1-il)-5-m-tolil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina

2-metilpiperidina. LRMS: 307,2.

Ejemplo 77 4-Azepan-1-il-5-m-tolil-7H-pirrolo[2,3-d] pirimidina

Azepano. LRMS: 307,2.

Ejemplo 78

Procedimiento O

4-Piperidin-1-il-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonitrilo

Se añadió piperidina (59 \mul, 0,60 mmol) a una solución agitada de 4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonitrilo (54 mg/0,3 mmol) (preparado por el procedimiento de Townsend, et al., J. Am. Chem. Soc., 1969, 91, 2102), suspendido en 3,0 ml de terc-butanol. La mezcla resultante se calentó entonces a reflujo durante 2,5 horas y después de enfriar hasta temperatura ambiente, se traspasó a un embudo de separación y se diluyó con éter (20 ml). La solución se extrajo con 2 x 10 ml de HCl 1N, las capas acuosas combinadas se ajustaron a pH 7 con solución de hidróxido potásico 2N (KOH) formando un precipitado que se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó a presión reducida proporcionando 29 mg (42%) del compuesto del título como un sólido incoloro. Punto de fusión 209-211ºC; RMN de ^{1}H (400 MHz) (acetona-d_{6}) \delta: 1,72-1,74 (m, 6H), 3,72-3,79 (m, 4H), 8,12 (s, 1H), 8,29 (s, 1H). LRMS: 228 (M+1).

Ejemplo 79 5-Etinil-4-piperidin-1-il-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina

Procedimiento P

4-Cloro-5-yodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina

Se añadieron 4,5 g (0,02 mol) de N-yodosuccinimida a una solución agitada de 4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (30 g, 0,02 mol) disuelta en 80 ml de cloroformo y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 1 hora. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, el precipitado se eliminó por filtración y se secó a presión reducida proporcionando 4,6 g (82%) del compuesto del título.

Procedimiento Q

7-Bencenosulfonil-4-cloro-5-yodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina

El compuesto del título se preparó como se ha descrito antes en el Procedimiento L usando el producto del Procedimiento O, proporcionando 5,4 g (80%) de material. LRMS: 419,6 (M+1), 279,7.

Procedimiento R

7-Bencenosulfonil-5-yodo-4-piperidin-1-il-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina

El compuesto del título se preparó por el procedimiento descrito en el Procedimiento M usando el producto del Procedimiento Q, para producir el compuesto del título. LRMS: 469 (M+1), 329,1.

Procedimiento S

7-Bencenosulfonil-4-piperidin-1-il-5-trietilsilaniletinil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina

Se cargaron en un matraz secado a la llama bajo nitrógeno 211 mg (0,5 mmol) del producto del Procedimiento R, 19 mg (0,1 mmol) de yoduro de cobre (I) y 58 mg (0,05 mmol) de tetrakis(trifenilfosfina)paladio. A esta mezcla se añadieron 0,14 ml (1,0 mmol) de trietilamina y 0,27 ml (1,5 mmol) de trietilsililacetileno como una solución en 1,5 ml de DMF seco. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, momento en el que se añadieron 5,0 ml de agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto de acetato de etilo se secó sobre MgSO_{4} y se concentró a vacío. El producto bruto resultante se purificó entonces por cromatografía sobre gel de sílice (hexanos:acetato de etilo 7:1), proporcionando 194 mg (89%) del compuesto del título. LRMS: 481 (M+1), 341.

Procedimiento T

5-Etinil-4-piperidin-1-il-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina

Se añadieron, gota a gota, 0,4 ml (0,4 mmol) de una solución 1M de fluoruro de tetrabutilamonio en THF a una solución agitada del producto del procedimiento S (194 mg/0,40 mmol) disuelto en 2,0 ml de THF seco. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos, luego se traspasó a una solución metanólica (3,0 ml) que contenía 1 g de KOH, la nueva mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos y se concentró a vacío. El residuo se repartió entre agua y acetato de etilo, la capa de acetato de etilo se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró hasta sequedad a vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo:hexanos 2:1), proporcionando 72 mg (64%) del compuesto del título como un sólido cristalino blanco. Punto de fusión 179-181ºC. RMN de ^{1}H (400 MHz) (CDCl_{3}) \delta: 1,72 (s ancho, 6H), 3,20 (s, 1H), 3,82-3,83 (m, 4H), 7,47 (s, 1H), 8,35 (s, 1H). LRMS: 227 (M+1).

Claims

1. Un compuesto de fórmula

12

o sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que

R^{1} es un grupo de fórmula

13

en la que la línea discontinua representa dobles enlaces opcionales;

m es 0, 1, 2 ó 3;

n es 0, 1, 2 ó 3;

A y E son cada uno CR^{7}R^{8}; y

14

en la que p es 0, 1, 2 ó 3; y

o cuando n es al menos 1, D y E, o D y X son cada uno CR^{7}R^{8}, los grupos R^{7} adyacentes pueden tomarse junto con los átomos de carbono a los que se encuentran unidos, formando grupos de las fórmulas

15

en las que las líneas discontinuas representan dobles enlaces opcionales;

a es 0, 1 ó 2;

m, A, B y X son como se han definido antes; y

o cuando n es 1, D y E son cada uno CR^{7}R^{8} y m es 1, A y B son cada uno CR^{7}R^{8}, los grupos R^{7} adyacentes respectivos pueden tomarse junto con los átomos de carbono a los que se encuentran unidos, formando un grupo de fórmula

\vskip1.000000\baselineskip

16

en la que el enlace discontinuo representa dobles enlaces opcionales;

a, G, J, L y M son como se han definido antes;

r es 0 ó 1;

c es 0, 1 ó 2; y

a condición de que los grupos de fórmulas IV, V, VI o XIII no contienen dos o más oxígenos, azufres o sus combinaciones en posiciones adyacentes.

2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R^{1} es un grupo de fórmula

17

en la que la línea discontinua representa dobles enlaces opcionales;

m es 0, 1, 2 ó 3;

n es 0, 1, 2 ó 3;

A y E son cada uno independientemente CR^{7}R^{8} o NR^{6};

18

en la que el enlace discontinuo representa dobles enlaces opcionales;

a, G, J, L y M son como se han definido antes;

r es 0 ó 1;

c es 0, 1 ó 2; y

R, W, Y y S son cada uno independientemente oxígeno, S(O)_{d}, donde d es 0, 1 ó 2, NR^{6} o CR^{7}R^{8}, siendo R^{6}, R^{7} y R^{8} como se han definido antes.

3. Un compuesto según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que R^{2} y R^{3} se selecciona cada uno independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, cicloalcoxi C_{3}-C_{10}, (heterociclo C_{2}-C_{9})alquilo, heteroarilo C_{5}-C_{9} o arilo C_{6}-C_{10}.

4. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que dicho compuesto se selecciona del grupo formado por:

5-Fluoro-4-piperidin-1-il-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina;

4-Piperidin-1-il-5-trifluorometil-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidina;

2-[1-(5-m-Tolil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-piperidin-4-il]-etanol;

5-(3-Isopropil-fenil)-4-piperidin-1-il-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina;

5-(3-Metil-3H-imidazol-4-il)-4-piperidin-1-il-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina;

5-(1-Metil-1H-imidazol-4-il)-4-piperidin-1-il-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina;

5-(2-Metil-piridin-4-il)-4-piperidin-1-il-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina;

5-Cloro-4-piperidin-1-il-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina;

5-Etinil-4-piperidin-1-il-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina;

4-Piperidin-1-il-5-m-tolil-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidina; y

4-(3,3-Dimetil-piperidin-1-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina.

5. Una composición farmacéutica de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 4 para usar como un medicamento.

6. Una composición farmacéutica para (a) tratar o prevenir un trastorno o afección seleccionado de rechazo de trasplante de órganos, lupus, esclerosis múltiple, artritis reumatoide, psoriasis, diabetes Tipo I y complicaciones de la diabetes, cáncer, asma, dermatitis atópica, trastornos autoinmunes del tiroides, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, enfermedad de Alzheimer, leucemia y otras enfermedades autoinmunes o (b) inhibir las proteínas tirosina quinasas o Janus Quinasa 3 (JAK3) en un mamífero, incluyendo un ser humano, que comprende una cantidad de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, eficaz en dichos trastornos o afecciones y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

7. Una composición farmacéutica para (a) tratar o prevenir un trastorno o afección seleccionado de rechazo de trasplante de órganos, lupus, esclerosis múltiple, artritis reumatoide, psoriasis, diabetes Tipo I y complicaciones de la diabetes, cáncer, asma, dermatitis atópica, trastornos autoinmunes del tiroides, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, enfermedad de Alzheimer, leucemia y otras enfermedades autoinmunes o (b) inhibir las proteínas tirosina quinasas o Janus Quinasa 3 (JAK3) en un mamífero, incluyendo un ser humano, que comprende una cantidad de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, solo o combinado con uno o más agentes adicionales que modulen un sistema inmune de un mamífero o con agentes antiinflamatorios, eficaz en dichos trastornos o afecciones y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

8. Uso de una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la elaboración de un medicamento para la inhibición de proteínas tirosina quinasas o Janus Quinasa 3 (JAK3) en un mamífero, incluyendo un ser humano.

9. Uso de una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de o la prevención de, un trastorno o afección seleccionada de rechazo de transplante de órganos, lupus, esclerosis múltiple, artritis reumatoide, psoriasis, diabetes Tipo I y complicaciones de la diabetes, cáncer, asma, dermatitis atópica, trastornos autoinmunes del tiroides, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, enfermedad de Alzheimer, leucemia y otras enfermedades autoinmunes en un mamífero, incluyendo un ser humano.

10. Uso de una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, sólo o en combinación con uno o más agentes adicionales los cuales modulan un sistema inmune de un mamífero o con agentes antiinflamatorios, para la elaboración de un medicamento para la inhibición de las proteínas tirosina o Janus Quinasa 3 (JAK3) en un mamífero, incluyendo un ser humano.

11. Uso de una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, sólo o en combinación con uno o más agentes adicionales los cuales modulan un sistema inmune de un mamífero o con agentes antiinflamatorios, para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de, o la prevención de, un trastorno o afección seleccionado de rechazo de trasplante de órganos, lupus, esclerosis múltiple, artritis reumatoide, psoriasis, diabetes Tipo I y complicaciones de la diabetes, cáncer, asma, dermatitis atópica, trastornos autoinmunes del tiroides, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, enfermedad de Alzheimer, leucemia y otras enfermedades autoinmunes en un mamífero, incluyendo un ser humano.