ES2223284B2 - Procedimiento de obtencion de inhibidores del enzima deshidroquinasa tipo ii y de sus precursores. - Google Patents
Procedimiento de obtencion de inhibidores del enzima deshidroquinasa tipo ii y de sus precursores.Info
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Abstract
Procedimiento de obtención de inhibidores del enzima deshidroquinasa tipo II y sus precursores a partir del ácido (-)- quínico. Los compuestos descritos poseen estructura carboxiciclohexénica. Se describe el procedimiento de preparación de los compuestos y su aplicación como composiciones con propiedades farmacológicas y herbicidas de interés.
Description
Procedimiento de obtención de inhibidores del
enzima deshidroquinasa tipo II y de sus precursores.
La presente invención se refiere al procedimiento
de obtención de inhibidores del enzima deshidroquinasa tipo I1,
que poseen una estructura carboxiciclohexénica; y a la obtención
de los intermedios precursores de dichos inhibidores. Los compuestos
son preparados a partir del ácido (-)-quínico.
Los inhibidores presentan la siguiente
fórmula:
donde R^{1}, R^{2}, R^{3},
R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} pueden ser hidrógeno, alquiloxi
o alquílico con cadenas de C1-C10, o cualquier
compuesto aromático, o un grupo benciloxi en el que el anillo
aromático puede estar sustituido por uno o varios sustituyentes
escogidos entre grupos halógeno, nitro, guanidinio, azido, ciano,
fosfato, amino, carboxi, amida, tiol, tioester, tioéter, alcohol,
alcoxi o alquilo con cadenas de
C1-C10.
En el sector de la agricultura, el crecimiento de
hierbas indeseables junto con los cultivos origina importantes
problemas, como son la disminución de la producción y de la
calidad, dificultades del laboreo y recolección, y la necesidad de
mano de obra o de plaguicidas para su eliminación. Por ello, las
hierbas indeseables limitan la producción agrícola y repercuten
considerablemente sobre su economía. Se estima que la disminución
de la producción originada por el desarrollo de malas hierbas es de
un 15-20% del valor total de los cultivos,
debiéndose principalmente a la competencia de las hierbas con las
plantas útiles por el consumo de elementos nutritivos, agua y luz.
Por todo ello, el uso de herbicidas se ha impuesto como una de las
operaciones necesarias para conseguir cosechas estables de alto
rendimiento. Actualmente el tratamiento con herbicidas ha alcanzado
tal extensión, que ha dado lugar a una rama de la industria
química de una gran importancia.
Es necesario descubrir nuevos herbicidas con el
máximo de selectividad, de modo que ataquen preferentemente a las
malas hierbas, afectando al mínimo las cultivadas. La selectividad
se logra a menudo mediante productos químicos que interfieren en
rutas biogenéticas presentes en las malas hierbas. Así, existen
herbicidas que interfieren en la biosíntesis de proteínas,
aminoácidos aromáticos, lípidos o carotenoides.
El ácido corísmico es un intermedio clave en la
biosíntesis de los aminoácidos aromáticos tirosina, fenilalanina y
triptófano.
El ácido corísmico también es un intermedio clave
en la biosíntesis de otros productos biológicamente importantes
tales como: p-aminobenzoato, el ácido fólico,
p-hidroxibenzoato y ciertas vitaminas.
A su vez el ácido corísmico se biosintetiza
mediante una serie de reacciones químicas conocidas con el nombre
de la ruta del ácido siquímico (para una revisión sobre este tema
véase (a) Abell, C. Enzymology and Molecular Biology of the
Shikimate Pathway; Comprenhensive Natural Products Chemistry,
Sankawa, U.; Pergamon, Elsevier Science Ltd. Oxford, 1999,
Vol 1, pág. 573. (b) Haslam, E. Shikimic Acid: Metabolism and
Metabolites, John Wiley, Chichester, 1993). Esta ruta
biosintética está presente en el metabolismo secundario de las
plantas, los hongos y las bacterias, pero no en los animales
(Hawkins, A. R. CRC Crit. Rev. Biochern. 1990, 25, 307), por
lo que se considera una fuente muy importante para el desarrollo
de nuevos herbicidas, fungicidas o antibióticos capaces de bloquear
selectivamente determinadas transformaciones enzimáticas de esta
vía biosintética (véase: (a) Jaworski, E. G. Food. Chem.
1972, 20, 1195. (b) Baillie, A. C.; Corbett, J. R.; Dowsett, J. R.;
McCloskey, P. Pestic. Sci. 1972, 3, 113. (c) Kishore, G. M.;
Shah, D. M. Annun. Rev. Biochem. 1988, 57, 627). Téngase en
cuenta que un herbicida que actúe sobre una ruta metabólica
presente en plantas, pero no en animales, es de esperar que presente
una toxicidad mínima en humanos. El mejor herbicida que se produce
mundialmente en la actualidad, el Glifosato, actúa precisamente
inhibiendo el sexto enzima de la ruta del ácido siquímico (EPSP
sintasa) con una magnífica constante de inhibición de
aproximadamente 1 \muM (véase: (a) Steinrucken, H. C.; Amerhein,
N. Eur. J. Biochem. 1984, 143, 351. (b) Steinrucken, H. C.;
Amerhein, N. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1980, 94, 1207).
El glifosato forma un complejo con el enzima y el siquimato
3-fosfato que inhibe la actividad enzimática y que
se considera responsable de su actividad herbicida. El glifosato es
el componente activo de los herbicidas Roundup y Tumbleweed
utilizados ampliamente como herbicidas selectivos
post-emergentes de baja toxicidad.
Es importante destacar además que recientemente
Roberts y colaboradores (Nature 1998, 393, 801) demostraron
la sorprendente presencia de estos enzimas de la ruta del ácido
siquímico en ciertos parásitos animales del Phylum
apicomplexa, como el Toxoplasma gondii, Plasmodium
falciparum (malaria) y Cryptosporidium parvum. Por tanto
los herbicidas inhibidores de la ruta del ácido siquímico pueden
ser eficaces contra estos organismos. De hecho, se ha demostrado
que el glifosato es eficaz contra la malaria (véase: (a) McFadden,
G. I.; Keith, M. E.; Monholland, J. M.; Lang-Unasch,
N. Nature 1996, 381, 482. (b) Fichera, M. E.; Roos, D. S.
Nature 1997, 390, 407). Esta enfermedad, junto con el sida y
la tuberculosis, forman según la Organización Mundial de la Salud
el trío de enfermedades infecciosas más mortíferas para la
humanidad hoy en día. Por tanto existe la posibilidad que
compuestos con propiedades herbicidas podrían tener además
actividad antimalárica.
Existe por tanto la posibilidad de que se puedan
obtener compuestos con un amplio espectro de actividad. Su gran
interés radica en que se puedan utilizar en el tratamiento de
enfermedades provocadas por varios agentes patógenos, que infecten
simultáneamente a un mismo ser vivo.
Se puede lograr un herbicida selectivo y eficaz
inhibiendo alguno de los enzimas presentes en la ruta del ácido
siquímico. Nuestro interés se centra en el tercer enzima de esta
ruta biosintética, la deshidroquinasa
(3-deshidroquinato deshidratasa, EC 4.2.1.10), que
cataliza la deshidratación del ácido
3-deshidroquínico a ácido
3-deshidrosiquímico. Se conocen dos tipos de
deshidroquinasas, denominadas tipo I y tipo II, debido a sus
diferentes propiedades biofísicas y a la distinta secuencia de
aminoácidos que poseen (véase Hawkins, A. R. Curr. Genet.
1987, 11, 491). Ambas catalizan la misma transformación, pero
mediante diferentes mecanismos y con opuesta esteroquímica (véase
Kleanthous, C.; Davis, K.; Kelly, S. M.; Cooper, A.; Harding, S.
E.; Price, N. C.; Hawkins, A. R.; Coggins, J. R. Biochem. J.
1992, 282, 687). Las deshidroquinasas tipo II, que proceden de
diferentes fuentes (Mycobacterium tuberculosis, Streptomyces
coelicolor y Aspergillus nidulans), son dodecaméricas
(12-16 KDa) y térmicamente estables, mientras que
los enzimas tipo I son diméricos (27 KDa) y sensibles a la
temperatura.
El enzima más estudiado es la deshidroquinasa
tipo I procedente de Escherichia coli (véase Chauduri, C.;
Ducan, K.; Graham, L. D.; Coggins, J. R. Biochem. J. 1990,
275, 1). Coggins y colaboradores (J. Am. Chem. Soc. 1991,
113, 9416; J. Biol. Chem. 1995, 270, 25827) demostraron que
su mecanismo de acción transcurre a través de la formación de una
base de Schiff entre el grupo cebona y un resto de Lisina en el
centro activo (Lys 170). Supone la pérdida del hidrógeno
pro-R en C-2, correspondiendo
globalmente a una eliminación en sin de agua (véase: (a)
Hanson, K. R.; Rose, I. A. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1963,
50, 981. (b) Smith, B. W;. Turner, M. J.; Haslam, E. J. Chem.
Soc., Chem. Commun. 1970, 842. (c) Haslam, E.; Turner, M. J.;
Sargent, D.; Thompson, R. S. J. Chem. Soc. (C) 1971,
1489).
Por el contrario, el enzima tipo II (véase: (a)
Gourley, D. G.; Coggins, J. R.; Isaacs, N. W.; Moore, J. D.;
Charles, I. G.; Hawkins, A. R. J. Mol. Biol. 1994, 241, 488.
(b) Krell, T.; Pitt, A. R.; Coggins, J. R. FEBS Lett. 1995, 360,
93) cataliza la eliminación en anti de agua con la pérdida
del hidrógeno más ácido, el pro-S (véase: (a)
Shneier, A.; Harris, J.; Kleanthous, C.; Coggins, J. R, Hawkins,
A. R.; Abell, C. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1993, 3, 1399. (b)
Harris, J., Kleanthous, C.; Coggins, J. R., Hawkins, A. R.; Abell,
C. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1993, 13, 1080). Abell y
colaboradores propusieron que la reacción transcurre a través de un
mecanismo E1CB, a través de un enolato intermedio (Biochem.
J. 1996, 319, 333).
Recientemente Lapthorn y colaboradores
(Structure 2002, 10, 493) han podido resolver la estructura
cristalina de la deshidroquinasa tipo II procedente de
Streptomyces coelicolor. Esta estructura de rayos X ha
permitido definir claramente tanto la posición como la estructura
del centro activo. Y lo que es más importante, ha aclarado tanto el
papel que juegan los aminoácidos del centro activo así como
confirmar el mecanismo enólico previamente propuesto por
Abell.
Lapthorn y colaboradores proponen que la Tyr28
actúa como base en la primera etapa de abstracción del protón
axial en alfa a la cetona. Destacar que este residuo de Tyr se
encuentra desprotonado debido al entorno básico donde se encuentra
y del que es responsable la Arg 113. Después de la desprotonación,
proponen que el sustrato forma un enolato intermedio. Y aunque si
bien no existe ningún residuo suficientemente próximo como para
estabilizar la carga negativa, en su lugar una molécula de agua se
sitúa correctamente a 2.8 \ring{A} de este grupo coordinada con
el grupo amida de la Asn 16, el carbonilo de la Pro 15 y el
nitrógeno de la Ala82. Finalmente se produce la eliminación de
agua, etapa catalizada por la His 106 que actúa como donadora de
protones y además el carbonilo de la Asn79 actúa como aceptor de
protones favoreciendo la eliminación final de agua.
En la presente invención describimos una clase de
compuestos que se caracterizan por tener un anillo de seis
miembros con un doble enlace entre las posiciones 5 y 6 y un grupo
carboxílico en la posición 1. Son objetivos de esta invención
compuestos con la estructura básica antes mencionada en la que los
grupos R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6} y
R^{7} pueden ser hidrógeno, alquiloxi o alquílico con cadenas de
C1-C10, o cualquier compuesto aromático, o un grupo
benciloxi en el que el anillo aromático puede estar sustituido por
uno o varios radicales, idénticos o distintos, elegidos entre
grupos halógeno, alquilo polihalogenados, nitro, azido, amino,
fosfato, carboxi, amida, tiol, tioester, guanidinio, tioéter,
alcohol, alcoxi o alquilo con cadenas de
Cl-C10.
En todos ellos, los distintos sustituyentes son
radicales del tipo: alquilo lineal o ramificado de
1-10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos
de carbono, alquinilo de 3 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de
3 a 6 átomos de carbono, cicloalquenilo de 4 a 6 átomos de
carbono, o bicicloalquílico de 7 a 10 átomos de carbono; estando
sustituidos eventualmente estos radicales por uno o varios
sustituyentes, idénticos o diferentes, elegidos entre los átomos
de halógeno y los radicales hidroxi, amino, tiol, azido, nitro,
fosfato, alcoxi que contienen de 1 a 4 átomos de carbono,
piperidinilo, morfolinilo, indol, furano,
piperazinilo-1 (eventualmente sustituido en -4 por
un radical alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o por un radical
fenilalquilo, cuya parte alquilo contiene de 1 a 4 átomos de
carbono), cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, cicloalquenilo
de 4 a 6 átomos de carbono, fenilo, ciano, nitro, carboxi,
alcoxicarbonilo, halógeno, amino o amida, cuya parte alquilo
contiene de 1 a 4 átomos de carbono, o un radical fenilo,
eventualmente sustituido por uno o varios radicales, idénticos o
distintos, elegidos entre los radicales alquilo de 1 a 4 átomos de
carbono halogenados o no, o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, o
grupos halógenos, nitro, azido, fosfato, amino, ciano, carboxi,
amida, tiol, tioester, guanidinio, tioéter, alcohol, un radical
heterocíclico nitrogenado saturado o insaturado que contiene de 1 a
4 átomos de carbono, un radical heterocíclico nitrogenado saturado
o insaturado que contiene 5 ó 6 miembros, eventualmente
sustituidos por uno o varios radicales alquilo de 1 a 4 átomos de
carbono, entendiéndose que los radicales cicloalquilo,
cicloalquenilo o bicicloalquilo pueden estar eventualmente
sustituidos por uno o varios radicales alquílicos que contienen de
1 a 4 átomos de carbono.
Son también objeto de la presente invención las
propiedades herbicidas, farmacéuticas de los compuestos
mencionados anteriormente, incluyendo sus propiedades
anticancerosas yantibióticas. Por último se describe el
procedimiento de obtención de dichos compuestos.
El procedimiento de obtención está basado en la
modificación química mediante transformaciones sencillas de un
esqueleto básico, bien mediante química en disolución o mediante
química en soporte sólido. Las etapas claves de estas
transformaciones consisten en la alquilación de los alcóxidos
derivados de esos compuestos básicos, adecuadamente
funcionalizados, bien en disolución o en soporte sólido con
distintos electrófilos; la rotura de los compuestos de la resina
para el caso de la síntesis en soporte sólido, y por último la
reacción de hidrólisis que conduce a la obtención del grupo
ácido.
Los ácidos ciclohexénicos (VI) se prepararon
siguiendo la mencionada estrategia sintética en fase sólida, y
empleando como sustancias de partida la carbolactona I, la resina
poliestirénica BromoWang y el correspondiente bromuro de bencilo
derivado.
- (a)
- K_{2}CO_{3}, MeOH, 60ºC, 67%; (b) 1. HNa, DMF, 0ºC; 2. resina BromoWang, 15-corona-5, ta.; (c) TBAF, THF, t.a.; (d) 1. HNa, DMF, 0ºC; 2. R-fenil-CH_{2}Br, 15-corona-5, 40-80ºC; (e) 1. 50% TFA/DCM, 2. LiOH, THF, t.a., 3. Amberlita IR-120 (H^{+}).
Así, el tratamiento de la carbolactona I con
carbonato potásico en metanol proporciona el alcohol alílico II
(véase González, C.; Carballido, M.; Castedo, L. J. Org.
Chem. 2003, 68, 2248) que por tratamiento con hidruro sódico y
posterior reacción con la resina poliestirénica bromoWang conduce
al éter III. El tratamiento del éter III con fluoruro de
tetrabutilamonio proporciona el alcohol terciario IV que por
reacción con hidruro sódico y posterior reacción con los
correspondientes bromuros bencílicos da lugar a los éteres V.
Finalmente los ácidos deseados V se obtienen mediante un proceso en
tres etapas que consiste en primer lugar la rotura del enlace con
la resina por reacción con ácido trifluoroacético, hidrólisis
básica de la lactona y finalmente tratamiento con una resina de
intercambio iónico la Amberlita IR-120.
A una disolución del alcohol II (1.4 g, 5.18
mmol) en DMF seca (20 mL) enfriada a 0ºC y bajo atmósfera de argón
se añadió hidruro sódico (222 mg, 5.54 mmol, suspensión comercial
al 60% en aceite mineral). Después de 30 min a dicha temperatura
la suspensión resultante se añadió vía cánula a una
suspensión de la resina poliestirénica BromoWang (1 g, \sim 1.6
mmol/g) en DMF seca (17 mL) enfriada a 0ºC y bajo atmósfera de
argón. A continuación se añadió éter
15-corona-5 (30 \muL, 0.26 mmol)
y la suspensión resultante se agitó suavemente, a 0ºC durante 30
min y a temperatura ambiente durante 24 h. Se filtró la resina y
se lavó sucesivamente con DMF (3 x 15 mL), (3:1) DMF/agua (3 x 15
mL), THF (3 x 15 mL) y diclorometano (3 x 15 mL). Se obtuvo después
de secar a vacío 1.02 g de la resina III en forma de granos amarillo
pálido. IR (gel/cm^{-1}) 1797 y 1611;
^{13}C-RMN (gel, 63 MHz, CDCl_{3}, \delta)
128.5, 118.7, 114.7, 73.7, 71.2, 69.9, 64.8, 40.4, 37.7, 25.6 y
-3.1.
A una suspensión de la resina III (1 g, \sim1
mmol) en THF seco (16 mL) a 0ºC y bajo atmósfera inerte se añadió
fluoruro de tetrabutilamonio (1.4 mL, disolución comercial 1M,en
THF). La suspensión resultante se agitó suavemente durante 2 h a
temperatura ambiente. Se filtró la resina y se lavó sucesivamente
con THF (3 x 15 mL), (3:1) 5%HCl/THF (3 x 15 mL), THF (3 x 15 mL)
y diclorometano (3 x 15 mL). Se obtuvieron después de secar a
vacío 0.9 g de la resina IV en forma de granos amarillo pálido. IR
(gel/cm^{-1}) 3414, 1789 y 1609; ^{13}C-RMN
(gel, 63 MHz, CDCl_{3}, \delta) 136.4, 129.5, 121.5, 115.3,
74.6, 71.1, 53.5 y 36.9.
\vskip1.000000\baselineskip
Una suspensión de la resina IV en DMF seca (1 mL
por cada 100 mg de resina) a 0ºC y bajo atmósfera inerte se trató
con 6 equivalentes de hidruro sódico (suspensión comercial al 60%
en aceite mineral). La suspensión resultante se agitó suavemente
durante 1 h a temperatura ambiente y a continuación se añadieron 10
equivalentes del correspondiente bromuro bencílico, y 0.3
equivalentes de éter 15-corona-5.
La suspensión resultante se calentó entre 40-80 °C
durante 24 a 48 h. Se filtró la resina y se lavó con THF (x3),
(3:1) 10%HCl/THF (x3), THF (x3) y diclorometano seco (x3) para dar
lugar a la resina V.
La resina se trató a temperatura ambiente y
durante 1 h con una mezcla al 50% de TFA/diclorometano (1 mL por
cada 100 mg de resina). Se filtró la resina y se lavó con
diclorometano (x3). El filtrado se concentró a presión reducida y
se secó a vacío durante 15 min. El residuo obtenido se redisolvió
en THF y se trató con 5 equivalentes de una disolución acuosa de
hidróxido de litio 0.5 M. Después de 30 min se añadió agua miliQ y
la fase acuosa se lavó con dietil éter (3x). El extracto acuoso se
trató con Amberlita IR-120 (H^{+}) hasta pH 6. Se
filtró la resina y se lavó con agua miliQ. El filtrado se
liofilizó para dar lugar a un aceite incoloro o a una espuma,
según el caso.
A continuación se indican los datos de algunos
compuestos obtenidos usando este procedimiento:
[\alpha]^{25}_{D} +15º (c 0.7
en H_{2}O); ^{1}H-RMN (250 MHz, D_{2}O,
\delta) 7.31 (m, 5H), 5.93 (d, 1H, J 10.1), 5.82 (dd, 1H,
J 10.1 y 1.8), 4.41 (s, 2H), 4.00 (dd, 1H, J 8.3 y
1.8), 3.77 (td, 1H, J 8.3, 11.9 y 3.5), 2.14 (dd, 1H,
J 13.6 y 3.5) y 1.87 (t, 1H, J 13.6 y 11.9);
^{13}C-RMN (100 MHz, D_{2}O, S) 178.1, 137.9,
134.2, 128.8, 128.8, 128.4, 127.3, 80.8, 72.6, 69.5, 67.7 y 37.9;
IR (KBr)/cm^{-1} 3434, 1714 y 1578; EM-IQ^{+}
(m/z) 247 (MH^{+}-H_{2}O); HRMS calcd.
para C_{14}H_{15}O_{4} (MH^{+}): 247.0970, encontrado
247.0965.
[\alpha]^{25}_{D} -5º (c 0.7
en H_{2}O); ^{19}F-RMN (282 MHz, D_{2}O,
\delta) -117.0 (dt, 1F, J 10.5 y
6.3);^{1}H-RMN (250 MHz, D_{2}O, \delta)
7.41-7.29 (m, 2H), 7.15-7.02 (m,
2H), 5.94 (d, 1H, J 10.1), 5.86 (dd, 1H, J 10.1 y
1.7), 4.50 (s, 2H), 4.02 (dt, 1H, J 8.2 y 1.7), 3.78 (ddd,
1H, J 12.1, 3.6 y 8.2), 2.18 (ddd, 1H, J 13.7, 3.6 y
1.4) y 1.90 (dd, 1H, J 13.7 y 12.1);
^{13}C-RMN (63 MHz, D_{2}O, \delta) 177.8,
161.2 (J 244), 135.0, 131.8 (J 4), 130.9 (J
8), 127.0, 124.6 (J 18), 124.7, 115.7 (J 21), 80.3,
72.7, 69.6, 61.6 (J 4) y 37.8 (CH_{2}); IR (KBr)/cm^{-1}
3420, 1717 y 1589; EM-IQ^{+} (m/z) 265
(MH^{+}-H_{2}O); HRMS calcd. para
C_{14}H_{14}O_{4}F (MH^{+}): 265.0876, encontrado
265.0876.
P.f. 161-162ºC;
[\alpha]^{25}_{D} +16º (c 1.3 en CH_{3}OH);
^{1}H-RMN (250 MHz, CD_{3}OD, \delta) 7.94
(d, 2H, J 8.2), 7.45 (d, 2H, J 8.2), 6.01 (d, 1H,
J 10.1), 5.87 (dd, 1H, J 10.1 y 1.9), 4.61 (d, 1H,
J 11.8), 4.54 (d, 1H, J 11.8),
3.99-3.82 (m, 2H), 2.26 (dd, 1H, J 13.2 y
3.4) y 1.96 (dd, 1H, J 13.2 y 11.5);
^{13}C-RMN (63 MHz, CD_{3}OD, \delta) 177.0,
170.0, 145.6, 135.7, 130.6, 128.5, 128.2, 80.7, 74.1, 70.9, 67.5 y
30.8; IR (KBr)/cm^{-1} 3444 y 1697; EM-IQ^{+}
(m/z) 291 (MH^{+-}H_{2}O); HRMS calcd. para
C_{15}H_{15}O_{6} (MH^{+}): 291.0869, encontrado
291.0873.
El ácido ciclohexénico (IX) se preparó siguiendo
la mencionada estrategia sintética en disolución, empleando como
sustancias de partida la hidroxicarbolactona II y el bromuro de
4-nitrobencilo. Así, el tratamiento del alcóxido
sódico derivado de la hidroxilactona II con bromuro de
4-nitrobencilo proporciona el éter VII que por
reacción con fluoruro de tetrabutilamonio da lugar al alcohol
terciario VIII. Finalmente la hidrólisis básica de la lactona VIII
y posterior tratamiento con la resina de intercambio fónico
Amberlita IR-120 proporciona el compuesto deseado
IX.
- (a)
- 1. HNa, DMF, 0ºC; 2. bromuro de 4-nitrobencilo, Bu_{4}NI, 15-corona-5, 80ºC; (b) TBAF, THF, 0ºC; (c) 1. LiOH, THF, t.a, 2. Amberlita IR-120 (H^{+}).
A una disolución del alcohol II (164 mg, 0.61
mmol) en DMF seca (6 mL) a 0ºC y bajo atmósfera de argón se añadió
hidruro sódico (29 mg, 0.73 mmol, suspensión comercial al 60% en
aceite mineral). Después de 30 min a esta temperatura se añadió
bromuro de 4-nitrobencil (171 mg, 0.79 mmol), yoduro
de tetrabutilamonio (23 mg, 0.06 mmol) y éter
15-corona-5 (10 \muL, 0.08 mmol).
La disolución azul resultante se calentó a 80ºC durante 48 h. La
suspensión obtenida se diluyó con dietil éter (5 mL) y con agua (15
mL). Se separó la fase orgánica y la fase acuosa se extrajo con
dietil éter (3 x 20 mL). La fase orgánica reunida se secó
(Na_{2}SO_{4} anh.), filtró y concentró a presión reducida. El
residuo obtenido se purificó mediante cromatografía rápida en gel
de sílice (70% diclorometane/hexanos) para dar lugar a 60 mg (24%)
del éter VII en forma de sólido amarillo pálido.
[\alpha]^{25}_{D} -172º (c 2.0 en CHCl_{3});
^{1}H-RMN (250 MHz, CDCl_{3}, \delta) 8.21 (d,
2H, J 8.8), 7.50 (d, 2H, J 8.8), 6.15 (ddd, 1H,
J 9.8, 1.7 y 1.0), 5.78 (ddd, 1H, J 9.8, 3.2 y 1.1),
4.77 (s, 2H), 4.73 (m, 1H), 3.98 (t, 1H, J 3.2), 2.42 (ddd,
1H, J 10.6, 5.2 y 1.8), 2.37 (d, 1H, J 10.6), 0.90
(s, 9H), 0.17 (s, 3H) y 0.14 (s, 3H); ^{13}C-RMN
(63 MHz, CDCl_{3}, \delta) 175.3, 147.5, 144.9, 138.9, 127.7,
124.2, 123.7, 75.0, 73.4, 72.4, 70.9, 37.7, 25.5, 17.9 y -3.1;
IR(NaCl)/cm^{-1} 1793; EM-IQ^{+}
(m/z) 406 (MH^{+}); HRMS calcd. para
C_{20}H_{28}O_{6}NSi (MH^{+}): 406.1686, encontrado
406.1676.
A una disolución del sililéter VII (95 mg, 0.23
mmol), bajo atmósfera de argón y a 0ºC, en 2 mL de THF seco, se
añadió fluoruro de tetrabutilamonio (0.25 mL, 0.25 mmol,
disolución comercial 1.0 M en THF). Después de agitar 30 min a dicha
temperatura, se aciduló con 10% HCl y se extrajo la fase orgánica
con diclorometano (3 x 15 mL). La fase orgánica reunida se secó
(Na_{2}SO_{4} anh.), se filtró y concentró a presión reducida.
El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía rápida en gel
de sílice (dietil éter) para dar lugar a 29 mg del alcohol VIII en
forma de aceite amarillo pálido (43%).
[\alpha]^{25}_{D} -265.5º (c 1.2, en
CHCl_{3}); ^{1}H-RMN (250 MHz, CDCl_{3},
\delta) 8.22 (d, 2H, J 8.7), 7.51 (d, 2H, J 8.7),
6.17 (d, 1H, J 9.8), 5.82 (ddd, 1H, J 9.8, 3.3 y 1.0),
4.81 (m, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.02 (t, 1H, J 3.3), 3.35 (s
ancho, 1H) y 2.44 (m, 2H); ^{13}C-RMN (63 MHz,
CDCl_{3}, d) 177.2, 147.6, 144.8, 137.4, 127.7, 125.1, 123.8,
74.5, 73.4, 72.2, 71.0 y 36.9; IR (NaCl)/cm^{-1} 3405 y 1784;
EM-IQ^{+} (m/z) 292 (MH^{+}); HRMS
calcd. para C_{14}H_{14}O_{6}N (MH^{+}): 292.0821,
encontrado 292.0826.
Una disolución de la carbolactona VIII (28 mg,
0.10 mmol) en 1 mL de THF y 0.5 mL de una disolución acuosa 0.5 M
de hidróxido de litio se agitó a temperatura ambiente durante 1 h.
La disolución resultante se diluyó con agua miliQ (5 mL) y se trató
con Amberlita IR-120 (H^{+}) hasta pH 6. Se
filtró y lavó la resina con agua miliQ (15 mL). El filtrado se
concentró a presión reducida para dar lugar a 23 mg del ácido IX
(74%) en forma de sólido amarillo pálido.
[\alpha]^{25}_{D} -121º (c 1.1, en CH_{3}OH);
^{1}H-RMN (250 MHz, CD_{3}OD, d) 8.20 (d, 2H,
J 8.8), 7.65 (d, 2H, J 8.8), 5.93 (dd, 1H, J
10.0 y 1.8), 5.73 (d, 1H, J 10.0), 4.84 (s, 2H), 4.04 (m, 1H), 3.93
(dt, 1H, J 7.9 y 1.8) y 2.07 (m, 2H);
^{13}C-RMN (63 MHz, CD_{3}OD, d) 176.8, 147.6,
147.1, 130.4, 129.3, 128.1, 123.4, 81.1, 73.5, 70.4, 68.2 y 40.2;
IR (KBr)/cm^{-1} 3528 y 1596; EM-IQ^{+}
(m/z) 310 (MH^{+}); HRMS calcd. para
C_{14}H_{16}NO_{7} (MH^{+}): 310.0928, encontrado
310.0928.
Los ácidos ciclohexénicos (XIV) se prepararon
siguiendo la segunda estrategia sintética en fase sólida, y
empleando como sustancias de partida la carbolactona X, la resina
poliestirénica BromoWang y el correspondiente bromuro de bencilo
derivado. Así, el tratamiento de la carbolactona I con fluoruro de
tetrabutilamonio proporciona el alcohol X que por tratamiento con
hidruro sódico y posterior reacción con la resina poliestirénica
bromoWang conduce al éter XI. La desprotección del gupo benzoilo se
realiza por tratamiento del éter XI con cianuro potásico y da
lugar a la resina XII en forma de carbolactona XIIa y de ester
metílico XIIb. El tratamiento de la resina XII con hidruro sódico
y posterior reacción con los correspondientes bromuros de bencílicos
da lugar a los éteres XIII. Finalmente los ácidos deseados XIV se
obtienen mediante un proceso en tres etapas que consiste en primer
lugar la rotura del enlace con la resina por tratamiento con ácido
trifluoroacético, hidrólisis básica de la lactona y finalmente
tratamiento con una resina de intercambio iónico la Amberlita
IR-120.
- (a)
- TBAF, THF, 0ºC; (b) 1. HNa, DMF, 0ºC; 2. resina BromoWang, Bu_{4}NI, 15-corona-5, 80ºC; (c) KCN, MeOH, t.a.; (d) 1. HNa, DMF, 0ºC; 2. R-fenil-CH_{2}Br, Bu_{4}NI, 15-corona-5, 80ºC; (e) 1. 50% TFA/DCM, 2. LiOH, THF, t.a., 3. Amberlita IR-120 (H^{+}).
A una disolución del compuesto I (2.16 g, 5.78
mmol) en 80 mL de THF seco, bajo argón y a 0ºC, se añadió fluoruro
de tetrabutilamonio (6.4 mL, 6.36 mmol, disolución comercial 1.0 M
en THF). Después de agitar durante 30 minutos se aciduló con 10% HCl
(20 mL) y se extrajo la fase orgánica con diclorometano (x3). La
fase orgánica reunida se secó (Na_{2}SO_{4} anhidro), se filtró
y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó
mediante una cromatografia rápida en gel de sílice (75% dietil
éter/hexanos) y se recristalizó de hexanos para dar lugar a 1.38 g
del alcohol X en forma de microcristales blancos (92%).
[\alpha]^{25}_{D} -103º (c 0.6 en CHCl_{3});
P.f. 104-105ºC (hexanos);
^{1}H-RMN (250 MHz, CDCl_{3}, d) 8.03 (dd, 2H,
J 8.5 y 1.4), 7.60 (m, 1 H), 7.46 (t, 1 H, J 7.5),
6.30 (d, 1 H, J 9.7), 5.88 (ddd, 1 H, J 9.7, 3.3 y
1.1), 5.54 (t, 1H, J 3.0), 4.90 (m, 1H), 3.79 (s ancho, 1H),
2.55 (ddd, 1H, J 11.7, 5.2 y 1.7) y 2.49 (d, 1H, J 11.7);
^{13}C-RMN (63 MHz, CDCl_{3},
\delta)177.1, 165.2, 138.6, 133.7, 129.8, 128.9, 128.6,
124.2, 74.3, 73.3, 66.1 y 37.2; IR (KBr)/cm^{-1} 3478, 1775 y
1722; EM-IQD^{+} (m/z) 261
(MH)^{+}; HRMS calcd. para C_{14}H_{13}O_{5}
(MH^{+}): 261.0763, encontrado 261.0755. Anal. calcd. para
C_{14}H_{12}O_{5}: C, 64.60; H, 4.65. Encontrado: C, 64.60;
H, 4.65.
A una disolución del alcohol X (1.43 g, 5.48
mmol) en DMF seca (25 mL), a 0ºC y bajo atmósfera de argón, se
añadió hidruro sódico (264 mg, 6.60 mmol, suspensión comercial al
60% en aceite mineral). Después de 30 min la suspensión resultante
se añadió vía cánula a una suspensión a 0ºC y bajo atmósfera
inerte, de la resina poliestirénica BromoWang (1.4 g, \sim1.6
mmol/g, -2.24 mmol) en DMF seca (16 mL). Se añadió a continuación
éter 15-corona-5 (60 \muL, 0.32
mmol) y la suspensión resultante se agitó suavemente a dicha
temperatura durante 30 min y se calentó a 80°C durante 48 h. Se
filtró y lavó la resina obtenida con DMF (3 x 20 mL), (3:1)
DMF/agua (3 x 10 mL), THF (3 x 10 mL) y diclorometano seco (2 x 10
mL) para dar lugar a 1.4 g de la resina XI en forma de granos
marrones. IR (gel)/cm^{-1} 1794, 1718 y 1611;
^{13}C-RMN (gel, 63 MHz, CDCl_{3}, \delta)
137.0, 133.6, 129.5, 114.6, 73.6, 70.0, 67.5, 40.4 y 34.0.
A una suspensión de la resina XI (1.1 g,
\sim1.3 mmol) en THF seco (6 mL) se añadió una disolución de
cianuro potásico (136 mg, 2.09 mmol) en metanol (2 mL). La
suspensión resultante se burbujeó con argón durante 2 h a
temperatura ambiente. Se filtró y lavó la resina con THF (3 x 15
mL), metanol (3 x 15 mL), THF (3 x 15 mL) y diclorometano seco (2
x 10 mL). Se obtuvo \sim1 g de la resina XII en forma de granos
marrones. IR (gel/cm^{-1} ) 3392, 1792, 1732 y 1604;
^{13}C-RMN (gel, 63 MHz, CDCl_{3}, \delta)
129.6, 114.6, 70.2, 67.4, 53.4 y 40.4.
A continuación se indican los datos de algunos
compuestos obtenidos usando el procedimiento antes mencionado:
[\alpha]^{25}_{D} +11º (c 0.6
en H_{2}O); ^{19}F-RMN (282 MHz, D_{2}O, d)
111.8 (dt, 1F, J 9.6 y 5.6); 1 H-RMN (250
MHz, D_{2}O, \delta) 7.61 (m, 1H), 7.43-7.26 (m,
3H), 6.23 (d, 1H, J 10.1), 6.14 (dd, 1H, J 10.1 y
1.8), 4.72 (s, 2H), 4.31 (dt, 1H, J 8.2 y 1.7), 4.08 (ddd,
1H, J 12.2, 3.7 y 8.2), 2.44 (ddd, 1H, J 13.6, 3.0 y
1.1) y 2.19 (dd, 1H, J 13.6 y 12.2);
^{13}C-RMN (63 MHz, D_{2}O, \delta) 175.2,
162.9 (J 242), 140.6 (J 7), 134.6, 130.6 (J 8),
127.2, 124.5 (J 3), 115.4 (J 21), 115.1 (J 21),
80.0, 72.7, 69.6, 67.1 y 38.2; IR (KBr)/cm^{-1} 3400, 1716 y 1592;
EM-IQ^{+} (m/z) 265
(MH^{+}-H_{2}O); HRMS calcd. para
C_{14}H_{14}O_{4}F (MH^{+}): 265.0876, encontrado
265.0870.
P.f. 81-82 °C;
[\alpha]^{25}_{D} +18º (c 0.6 en CH_{3}OH);
^{1}H-RMN (250 MHz, CD_{3}OD, \delta) 7.66
(d, 2H, J 8.3), 7.55 (d, 2H, J 8.3), 6.01 (d, 1H,
J 10.1), 5.87 (dd, 1H, J 10.1 y 2.0), 4.64 (d, 1H,
J 12.3), 4.56 (d, 1H, J 12.3), 3.98 (dt, 1H, J
7.8, 2.0 y 1.8), 3.86 (ddd, 1H, J 7.8, 11.5 y 3.6), 2.26 (ddd, 1H,
J 13.3, 2.2 y 3.6) y 1.98 (dd, 1H, J 11.5 y 13.3);
^{13}C-RMN (63 MHz, CD_{3}OD, \delta) 177.2,
146.4, 135.7, 133.1, 129.3, 128.3, 119.8, 111.9, 80.8, 74.1, 70.9,
67.1 y 39.7; IR (KBr)/cm^{-1} 3410, 2232 y 1716;
EM-IQ^{+} (m/z) 272
(MH^{+}-H_{2}O); HRMS calcd. para
C_{15}H_{14}NO_{4} (MH^{+}): 272.0923, encontrado
272.0930.
[\alpha]^{25}_{D} +9º (c 1.0
en H_{2}O); ^{19}F-RMN (282 MHz, D_{2}O,
\delta) 112.6 (tt, 1F, J 9.1 y 5.2);
^{1}H-RMN (250 MHz, D_{2}O, \delta) 7.32 (dd,
2H, J 7.7 y 5.7), 7.04 (t, 2H, J 8.7), 5.91 (m, 2H),
4.40 (s, 2H), 4.03 (dd, 1H, J 8.2 y 1.2), 3.78 (ddd, 1H,
J 11.6, 8.2 y 3.45), 2.15 (dd, 1H, J 13.6 y 3.45) y
1.90 (t, 1H, J 13.6 y 11.6); ^{13}C-RMN (63
MHz, D_{2}O, \delta) 177.8, 162.7 (J 242), 134.8,
133.8, 131.1 (J 8), 127.0, 115.6 (J 21), 80.3, 72.7,
69.6, 67.2 y 38.0; IR (KBr)/cm^{-1} 3420, 1716 y 1605;
EM-IQ^{+} (m/z) 265
(MH^{+}-H_{2}O); HRMS calcd. para
C_{14}H_{14}O_{4}F (MH^{+}): 265.0876, encontrado
263.0880.
Claims (12)
1. Compuestos de fórmula (1),
caracterizados por:
R^{l}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6} y
R^{7} pueden ser un átomo de hidrógeno, un grupo aciloxi,
alquiloxi, aciloxi, alquilti.o, alquilamina, alquilnitro,
alquilazido, alquilfosfato, alquilcarboxi, ariltio, alquílico con
cadenas de C1-C10 o un grupo benciloxi o arilo en el
que el anillo aromático puede estar sustituido por uno o varios
radicales, idénticos o diferentes, elegidos entre grupos halógeno,
alquilo polihalogenados, nitro, azido, amino, fosfato, carboxi,
ciano, amida, tiol, tioester, guanidinio, tioéter, alcohol, alcoxi o
alquilo con cadenas de C1-C10. Los radicales pueden
ser alquílico lineal o ramificado de 1-10 átomos de
carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 3 a 10
átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono,
cicloalquenilo de 4 a 6 átomos de carbono, o bicicloalquílico de 7 a
10 átomos de carbono: estando sustituidos eventualmente estos
radicales por uno o varios sustituyentes, idénticos o diferentes,
elegidos entre los átomos de halógeno y los radicales hidroxi,
amino, tiol, azido, nitro, fosfato, alcoxi que contienen de 1 a 4
átomos de carbono, piperidinilo, morfolinilo, indol, furano,
piperazinilo-1 (eventualmente sustituido en -4 por
un radical alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o por un radical
fenilalquilo, cuya parte alquilo contiene de 1 a 4 átomos de
carbono), cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, cicloalquenilo de
4 a 6 átomos de carbono, fenilo, ciano, nitro, carboxi,
alcoxicarbonilo, halógeno, amino o amida, cuya parte alquilo
contiene de 1 a 4 átomos de carbono, o un radical fenilo,
eventualmente sustituido por uno o varios radicales, idénticos o
distintos, elegidos entre los radicales alquilo de 1 a 4 átomos de
carbono halogenados o no, o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, o
grupos halógenos, nitro, azido, fosfato, amino, ciano, carboxi,
amida, tiol, tioester, guanidinio, tioéter, alcohol, un radical
heterocíclico nitrogenado saturado o insaturado que contiene de 1 a
4 átomos de carbono, un radical heterocíclico nitrogenado saturado o
insaturado que contiene 5 ó 6 miembros, eventualmente sustituidos
por uno o varios radicales alquilo de 1 a 4 átomos de carbono,
entendiéndose que los radicales cicloalquilo, cicloalquenilo o
bicicloalquilo pueden estar eventualmente sustituidos por uno o
varios radicales alquílicos que contienen de 1 a 4 átomos de
carbono.
- R^{2} puede ser un grupo aciloxi, alquiloxi,
ariloxi, alquiltio, alquilamina, alquilnitro, alquilazido, ariltio,
alquílico con cadenas de C1-C10 o un grupo benciloxi
o arilo en el que el anillo aromático puede estar sustituido por
uno o varios radicales, idénticos o diferentes, elegidos entre
grupos halógeno, alquilo polihalogenados, nitro, azido, amino,
fosfato, carboxi, ciano, amida, tiol, tioester, guanidinio,
tioéter, alcohol, alcoxi o alquilo con cadenas de
C1-C10. Los radicales pueden ser alquílico lineal o
ramificado de 1-10 átomos de carbono, alquenilo de
2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 3 a 10 átomos de carbono,
cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, cicloalquenilo de 4 a 6
átomos de carbono, o bicicloalquílico de 7 a 10 átomos de carbono;
estando sustituidos eventualmente estos radicales por uno o varios
sustituyentes, idénticos o diferentes, elegidos entre los átomos de
halógeno y los radicales hidroxi, mino, tiol, azido, nitro, fosfato,
alcoxi que contienen de 1. a 4 átomos de carbono, piperidinilo,
morfolinilo, indol], furano, piperazinilo-1
(eventualmente sustituido en -4 por un radical alquilo de 1 a 4
átomos de carbono o por un radical fenilalquilo, cuya parte alquilo
contiene de 1 a 4 átomos de carbono), cicloalquilo de 3 a 6 átomos
de carbono, cicloalquenilo de 4 a 6 átomos de carbono, fenilo,
ciano, nitro, carboxi, alcoxicarbonilo, halógeno, amino o amida,
cuya parte alquilo contiene de 1 a 4 átomos de carbono, o un radical
fenilo, eventualmente sustituido por uno o varios radicales,
idénticos o distintos, elegidos entre los radicales alquilo de 1 a
4 átomos de carbono halogenados o no, o alcoxi de 1 a 4 átomos de
carbono, o grupos halógenos, nitro, azido, fosfato, amino, ciano,
carboxi, amida, tiol, tioester, guanidinio, tioéter, alcohol, un
radical heterocíclico nitrogenado saturado o insaturado que
contiene de 1 a 4 átomos de carbono, un radical heterocíclico
nitrogenado saturado o insaturado que contiene 5 ó 6 miembros,
eventualmente sustituidos por uno o varios radicales alquilo de 1 a
4 átomos de carbono, entendiéndose que los radicales cicloalquilo,
cicloalquenilo o bicicloalquilo pueden estar eventualmente
sustituidos por uno o varios radicales alquílicos que contienen de 1
a 4 átomos de carbono.
2. Un procedimiento (procedimiento I) para la
preparación de los compuestos de fórmula (1), caracterizado,
como transformaciones sintéticas más destacadas, por las siguientes
etapas:
a) la alquilación del alcóxido
portador del anillo ciclohexénico, de fórmula general
(2),
con resinas electrófilas de fórmula
general
(3),
obteniéndose como producto de
reacción compuestos de fórmula general (4), en los que los grupos
R^{1}, R^{2}, R^{5}, R^{6}, R^{8}, R^{10} y R^{11}
presentan las características estructurales indicadas en la
reivindicación 1, y el grupo X puede ser un halógeno, un grupo
sulfonato, cualquier otro grupo saliente o un grupo
carbonilo:
b) la alquilación de los compuestos
de fórmula general (4), de la anterior etapa a), en un disolvente
inerte, para obtener los éteres de fórmula general
(5),
en los que los grupos R^{1},
R^{2}, R^{5}, R^{6}, R^{10} y R^{11} tienen las
características descritas anteriormente, y el grupo R^{7} presenta
las características estructurales indicadas en la reivindicación
1.
c) reacción de rotura de la resina seguida de
hidrólisis de la lactona, obteniéndose productos de fórmula general
(6),
en los que los grupos R^{1},
R^{2}, R^{5}, R^{6} y R^{7} tienen el significado dado
anteriormente.
d) Las posteriores modificaciones de grupos
funcionales, tales como, oxidaciones, reducciones,
esterificaciones, alquilaciones, isomerizaciones, etc., para dar
lugar a los compuestos de fórmula general (1),
en los que los grupos R^{1},
R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} tienen el
significado dado anteriormente en la reivindicación
1.
3. Un procedimiento (procedimiento II) para la
preparación de los compuestos de fórmula (1), caracterizado,
como transformaciones sintéticas más destacadas, por las siguientes
etapas:
a) la alquilación del alcóxido
portador del anillo ciclohexénico, de fórmula general
(7),
con resinas electrófilas de fórmula
general (3), anteriormente descritas en la reinvidicación 2,
obteniéndose como producto de reacción compuestos de fórmula general
(8), en los que los grupos R^{1}, R^{2}, R^{5}, R^{6},
R^{10}, R^{11} y R^{12} presentan las características
estructurales indicadas en la reivindicación 1, y el grupo X
presenta las características indicadas en la reinvindicación
2:
b) la alquilación de los compuestos
de fórmula general (8), de la anterior etapa a), en un disolvente
inerte, para obtener los éteres de fórmula general
(9),
en los que los grupos R^{1},
R^{2}, R^{5}, R^{6}, R^{10} y R^{11} tienen las
características descritas anteriormente, y el grupo R^{3} presenta
las características estructurales indicadas en la reivindicación
1.
c) reacción de rotura de la resina seguida de
hidrólisis de la lactona, obteniéndose productos de fórmula general
(10),
en los que los grupos R^{1},
R^{2}, R^{3}, R^{5} y R^{6} tienen el significado dado
anteriormente.
d) Las posteriores modificaciones de grupos
funcionales, tales como, oxidaciones, reducciones,
esterificaciones, alquilaciones, isomerizaciones, etc., para dar
lugar a los compuestos de fórmula general (1),
en los que los grupos R^{1},
R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} tienen el
significado dado anteriormente en la reivindicación
1.
4. Un procedimiento (procedimiento III) para la
preparación de los compuestos de fórmula (1), caracterizado,
como transformaciones sintéticas más destacadas, por las siguientes
etapas:
a) la alquilación del alcóxido
portador del anillo ciclohexénico, de fórmula general (7)
anteriormente indicado en la reivindicación 3, con electrófilos de
fórmula general
(11),
obteniéndose como producto de
reacción compuestos de fórmula general (12), en los que los grupos
R^{1}, R^{2}, R^{5}, R^{6}, R^{12}, R^{13,} R^{14} y
R^{15} presentan las características estructurales indicadas en la
reivindicación 1, y el grupo X puede ser un halógeno, un grupo
sulfonato, cualquier otro grupo saliente o un grupo
carbonilo:
b) reacción de hidrólisis de la
lactona, obteniéndose productos de fórmula general
(13),
en los que los grupos R^{1},
R^{2}, R^{3}, R^{5}, R^{6}, R^{13}, R^{14} y R^{15}
tienen el significado dado
anteriormente.
c) Las posteriores modificaciones de grupos
funcionales, tales como oxidaciones, reducciones, esterificaciones,
alquilaciones, isomerizaciones, etc., para dar lugar a los
compuestos de fórmula general (1),
en los que los grupos R^{1},
R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} tienen el
significado dado anteriormente en la reivindicación
1.
5. Un procedimiento (procedimiento IV) para la
preparación de los compuestos de fórmula (1), caracterizado,
como transformaciones sintéticas más destacadas, por las siguientes
etapas:
a) la alquilación del alcóxido
portador del anillo ciclohexénico, de fórmula general (2), con
electrófilos de fórmula general (11), anteriormente indicados en las
reivindicaciones 2 y 4, respectivamente, obteniéndose como producto
de reacción compuestos de fórmula general (14), en los que los
grupos R^{1}, R^{2}, R^{5}, R^{6}, R^{8}, R^{13},
R^{14} y R^{15} presentan las características estructurales
indicadas en la reivindicación
1,
b) reacción de hidrólisis de la
lactona, obteniéndose productos de fórmula general
(15),
en los que los grupos R^{1},
R^{2}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{13}, R^{14} y R^{15}
tienen el significado dado
anteriormente.
c) Las posteriores modificaciones de grupos
funcionales, tales como, oxidaciones, reducciones,
esterificaciones, alquilaciones, isomerizaciones, etc., para dar
lugar a los compuestos de fórmula general (1),
en los que los grupos R^{1},
R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} tienen el
significado dado anteriormente en la reivindicación
1.
6. Una composición farmacéutica,
caracterizada porque contiene como ingrediente activo un
compuesto de las reivindicaciones 1, 2, 3, 4 y 5, en una mezcla con
el adecuado vehículo o transportador.
7. Uso de los compuestos de fórmula general 1, en
la fabricación de una composición farmacéutica antitumoral.
8. Uso de los compuestos de fórmula general 1, en
la fabricación de una composición farmacéutica antifúngica.
9. Uso de los compuestos de fórmula general 1, en
la fabricación de una composición farmacéutica antimicrobiana.
10. Uso de los compuestos de fórmula general 1,
en la fabricación de una composición farmacéutica antivírica.
11. Uso de los compuestos de fórmula general 1,
en la fabricación de una composición farmacéutica
inmunosupresora.
12. Uso de los compuestos de fórmula general 1,
en la fabricación de una composición herbicida.
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| ES200301709A ES2223284B2 (es) | 2003-07-21 | 2003-07-21 | Procedimiento de obtencion de inhibidores del enzima deshidroquinasa tipo ii y de sus precursores. |
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| C.W. PHOON et al. "Use of quinic acid as template in solid-phase combinatorial synthesis". J. Comb. Chem., 1999, Vol. 1, páginas 485-492, compuesto 2, esquema 1. * |
| J.K. SUTHERLAND et al. "The synthesis of 6a- and 6b-fluoro shikimic acids". J. Chem. Soc. Chem. Commun., 1989, Vol. 18, páginas 1386-1387, compuestos 5-7. * |
| J.L. MONTCHAMP et al. "Cyclohexenyl and cyclohexylidene inhibitors of 3-Dehydroquinate synthase: Active site interactions relevant to enzyme mechanism and inhibitor design". J. Am. Chem. Soc., 1997, Vol. 119, nº 33, páginas 7645-7653, compuestos 1-4. * |
| J.M. HARRIS et al. "Comparison of the substrate specificity of type I and type II dehydroquinases with 5-deoxy- and 4,5-dideoxy-dehydroquinic acid". J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1: Org. & Bio-org. Chem., 1996, Vol. 19, páginas 2371-2377, compuesto 11. * |
| M. CARBALLIDO et al. "Synthesis of carba-sugars from (-)-quinic acid". Tetrahedron Lett., 2001, Vol. 42, páginas 3973-3976, esquema 1. * |
| M. FREDERICKSON et al. "Selective inhibition of type II Dehydroquinase". J. Org. Chem., 1999, Vol. 64, nº 8, páginas 2612-2613, compuesto 10, esquema 2. * |
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| US7563896B2 (en) | 2009-07-21 |
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| EC2A | Search report published |
Date of ref document: 20050216 Kind code of ref document: A1 |
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| FG2A | Definitive protection |
Ref document number: 2223284B2 Country of ref document: ES |
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| FD2A | Announcement of lapse in spain |
Effective date: 20230728 |