ES2223481T3 - Benzo(1,2-b:5,4-b')dipiran-4-aminas sustituidas como moduladores de ccr5. - Google Patents
Benzo(1,2-b:5,4-b')dipiran-4-aminas sustituidas como moduladores de ccr5.Info
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Abstract
Un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: en la que: R1, R2, R6 y R7 son independientemente hidrógeno o alquilo C1-6; R3 es hidrógeno o hidroxi; R4 es hidrógeno o alquilo C1-6; R5 es hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, o ar-alquilo C1-6; o, NR4R5 pueden formar un anillo heterocíclico que presenta 5, 6 ó 7 miembros, que contiene opcionalmente uno entre oxígeno, azufre o NR8; R8 es hidrógeno, alquilo C1-6 o ar-alquilo C1-6; X es hidrógeno o uno o más de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-6, cicloalquenilo C5-6, ar-alquilo C1-6, arilo, CH2NR9R10, CH2OR11, COR11, CONR9R10, CO2R11, ciano, trifluorometilo, NR9R10, NR9COR11, NR9CONR9R10, NR9CO2R12, NR9SO2R13, nitro, hidroxi, alcoxi C1-6, OC(O)R11, OC(O)NR9R10, SR14, SOR13, SO2R13, SO2NR9R10 o halógeno; R9 y R10 son independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, ar-alquilo C1-6 o arilo; o NR9R10 forma un anillo heterocíclico que presenta 5 ó 6 miembros, que contiene opcionalmente unoxígeno, azufre o NR8; R11 es hidrógeno, alquilo C1-6, ar-alquilo C1-6, arilo o trifluorometilo; R12 es alquilo C1-6, ar-alquilo C1-6, arilo o trifluorometilo; R13 es alquilo C1-6, ar-alquilo C1-6, arilo o trifluorometilo; R14 es hidrógeno, alquilo C1-6, ar-alquilo C1-6, arilo o trifluorometilo; y ----- es un enlace simple o un enlace doble.
Description
Benzo[1,2-b:5,4-b']dipiran-4-aminas
sustituidas como moduladores de CCR5.
Esta invención se refiere a
benzo[1,2-b:5,4-b']dipiran-4-aminas
que son moduladores, agonistas o antagonistas, del receptor
CC-CKR5 de la quemoquina CC designado ahora como
CCR5 (Nature Medicine, 2, 1174-8, 1996).
Además, esta invención se refiere al tratamiento y prevención de
estados de enfermedad mediados por el CCR5.
Las células T no son solo reguladores clave de la
respuesta inmune a agentes infecciosos, sino que se cree que son
críticos para el inicio y mantenimiento de la reacción inflamatoria
en una variedad de enfermedades crónicas. Se han demostrado valores
crecientes o mayor estado de activación de las células T, en
especial células CD4+ T, en el sinovio de individuos con artritis
reumatoide (M. J. Elliott y R. N. Maini, Int. Arch. Allergy
Immunol. 104: 112-1125, 1994), en la mucosa
bronquial de asmáticos (C. J. Corrigan y A. B. Kay, Immunol.
Today 13: 501-506, 1992), en las lesiones de la
esclerosis múltiple (R. Martin y H. F. McFarland, Crit. Rev.
Clin. Lab. Sci. 32: 121-182, 1995), en lesiones
psoriáticas (J. L. Jones, J. Berth-Jone, A.
Fletcher y P.E. Hutchinson, J. Pathol. 174:
77-82, 1994) y en las trazas de grasa de la
arteriosclerosis (R. Ross., Annu. Rev. Physiol. 57:
791-804, 1995).
Las células T, así como también otras células
inflamatorias, migrarán a los tejidos en respuesta a la producción
de una variedad de factores quemotácticos. Entre estos factores se
encuentra una superfamilia de las proteínas de 8-12
kDa conocidas como las quimioquinas. Estas proteínas toman parte de
características estructurales tales como la presencia de 3 – 4
residuos de cisteína conservados. RANTES, que se refiere a Regulated
upon Activation Normal T cell Expressed and Secreted, es una
proteína de 8 kDa miembro de la rama CC de la familia de las
quemoquinas. Estas proteínas reponen y activan células inmunes e
inflamatorias mediante una interacción con receptores acoplados con
la proteína G. La rama CC se define por la ausencia de una residuo
de aminoácido interpuesto entre los dos primeros residuos de la
cisteína y los miembros de esta familia educen de forma predominante
la migración de las células mononucleares, eosinófilos y basófilos
(M. Baggiolini, B. Dewald y B. Moser, Adv. Immunol, 55
97-179, 1994; y J.J. Oppenheim, C.O.C. Zachariae, N.
Mukaida y K. Matsushima, Annu. Rev. Immunol., 9:
617-648, 1991).
RANTES produce de forma potente la quimiotaxia de
las células T, basófilos, eosinófilos, monocitos y mastocitos.
RANTES se identificó originalmente como un producto génico inducido
tarde tras la activación del antígeno de las células T (T. J.
Schall, J. Jongstra, B.J. Dyer, J. Jorgensen y col., J.
Immunol. 141:1080-1025, 1988), sin embargo,
RANTES ha mostrado que es sintetizado y secretado por un grupo
diverso de células que incluyen células del epitelio y del endotelio
(C. Stellato, L.A. Beck, G.A. Gorgone, D. Proud., y col., J.
Immunol., 155: 410-418, 1995; y A.
Marfaing-Koka, O. Devergne, G. Gorgona, A. Portier,
y col., J. Immunol. 154: 1870-1878, 1994),
fibroblastos sinoviales (P. Rathanaswami, M. Hachicha, M. Sadick, T.
J. Schall, y col., J. Biol. Chem., 268:
5834-5839, 1993) y fibroblastos dérmicos (M.
Sticherling, M. Kupper, F. Koltrowitz, E. Bornscheuer, y col., J.
Invest. Dermatol., 105: 585-591, 1995), células
mesangiales (G. Wolf, S. Aberle, F. Thaiss y col., Kidney
Int. 44: 795-804, 1994) y plaquetas (Y.
Koameyoshi, A. Dorschner, A.I. Mallet, E. Christophers, y col.,
J. Exp. Med., 176: 587-592, 1992). En estas
células el ARNm de RANTES se sobrerregula rápidamente en respuesta a
IL-1 o TNF\alpha. Si bien el ARNm de RANTES no se
detecta normalmente en tejidos normales (J. M. Pattison, P. J.
Nelson, y A. M. Krensky, Clin. Immunother. 4:
1-8, 1995), se han encontrado mayores niveles de
ARNm o proteína en enfermedades caracterizadas por un infiltrado
mononuclear. Por ejemplo, se visualiza el ARNm de RANTES usando una
hibridación in situ en alógrafos renales sometidos a rechazo
(J.M. Pattison, P.J. Nelson y A. M. Krensky, Clin.
Immunother, 4: 1-8, 1995; y K.C. Nadeau, H.
Azuma y N.I. Tilney, Proc. Natl. Acad. EEUU 92:
8729-8733, 1995) en la piel de pacientes de
dermatitis atópica tras exposición a antígeno (S. Ying, L.
Taborda-Barata, Q. Meng, M. Humbert, y col., J.
Exp. Med., 181: 2153-2159, 1995) y en células
del endotelio de arterias coronarias sometidas a arteriosclerosis
acelerada tras transplante cardíaco (J. M. Pattison, P.J. Nelson y
A. M. Krensky, Clin. Immunother, 4: 1-8,
1995). Además, se han detectado mayores niveles de proteína
inmunorreactiva para RANTES en el fluido de lavado por arrastre de
los bronquioalveolos (R. Alam, J. York, M. Boyers, y col., Am.
J. Resp. Crit. Care Med. 149: A951, 1994) y esputo de individuos
asmáticos (C.M. Gelder, P.S. Thomas, D.H. Yates, I.M. Adcock, y
col., Thorax 50: 1033-1037, 1995).
Se han identificado varios receptores que se unen
a RANTES. En particular el CCR5, cuando se expresa en células HEK
293 o células CHO se une a RANTES. Este receptor se expresa en las
células T y en monocitos y macrófagos, células
inmunes/inflamatorias que son importantes en el mantenimiento de una
reacción inflamatoria crónica. La caracterización farmacológica del
CCR5 indica similitudes con el sitio de unión a RANTES observado en
células T aisladas. Por tanto, el antagonismo de la acción de
RANTES sobre el CCR5, así como también el antagonismo de otros
moduladores naturales del CCR5, debería inhibir la participación de
las células T en lesiones inflamatorias y proporcionar un enfoque
terapéutico nuevo para el tratamiento de trastornos atópicos y
autoinmunes.
Debido a que las células T expresan el CCR5, los
moduladores del receptor selectivo del CCR5, en particular los
antagonistas, proporcionan probablemente efectos beneficiosos en
enfermedades que incluyen, pero sin limitarse a estas, asma y
trastornos atópicos (por ejemplo, dermatitis atópica y alergias),
artritis reumatoide, arteriosclerosis, psoriasis, sarcoidosis y
otras enfermedades fibróticas, enfermedades autoinmunes tales como
esclerosis múltiple y enfermedad inflamatoria del intestino, todas
en mamíferos, preferiblemente humanos. Además, debido a que las
células CD8+ T se han implicado en COPD (enfermedad pulmonar
obstructiva crónica), el CCR5 puede desempeñar un papel en su
participación y por tanto los antagonistas del CCR5 podrían
proporcionar efecto terapéutico potencial en el tratamiento del
COPD. También, debido a que el CCR5 es un
co-receptor para la entrada de VIH en las células,
los moduladores del receptor selectivo pueden ser útiles en el
tratamiento de la infección por VIH.
De forma sorprendente, se ha descubierto ahora
que una clase de compuestos no peptídicos, en particular las
benzo[1,2-b:5,4-b']dipiran-4-aminas
sustituidas de fórmula (I), funcionan como moduladores del receptor
CCR5, y por tanto, presentan utilidad en el tratamiento y
prevención de estados de enfermedad mediados por mecanismos del
receptor CCR5.
En un aspecto, la presente invención se refiere a
un género de compuestos nuevos de fórmula (I), o sales
farmacéuticamente activas de los mismos, dichos compuestos son
también útiles en el tratamiento de los estados de enfermedad
mediados por el CCR5 anteriormente mencionados:
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
R^{1}, R^{2}, R^{6} y R^{7} son
independientemente hidrógeno o alquilo
C_{1-6};
R^{3} es hidrógeno o hidroxi;
R^{4} es hidrógeno o alquilo
C_{1-6};
R^{5} es hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6}, o
ar-alquilo C_{1-6}; o,
NR^{4}R^{5} pueden formar un anillo heterocíclico que presenta
5, 6 ó 7 miembros, que contiene opcionalmente uno entre oxígeno,
azufre o NR^{8};
R^{8} es hidrógeno, alquilo
C_{1-6} o ar-alquilo
C_{1-6};
X es hidrógeno o uno o más de alquilo
C_{1-6}, alquenilo C_{2-6},
alquinilo C_{2-6}, cicloalquilo
C_{3-6}, cicloalquenilo C_{5-6},
ar-alquilo C_{1-6}, arilo,
CH_{2}NR^{9}R^{10}, CH_{2}OR^{11}, COR^{11},
CONR^{9}R^{10}, CO_{2}R^{11}, ciano, trifluorometilo,
NR^{9}R^{10}, NR^{9}COR^{11}, NR^{9}CONR^{9}R^{10},
NR^{9}CO_{2}R^{12}, NR^{9}SO_{2}R^{13}, nitro, hidroxi,
alcoxi C_{1-6}, OC(O)R^{11},
OC(O)NR^{9}R^{10}, SR^{14}, SOR^{13},
SO_{2}R^{13}, SO_{2}NR^{9}R^{10} o halógeno;
R^{9} y R^{10} son independientemente
hidrógeno, alquilo C_{1-6},
ar-alquilo C_{1-6} o arilo; o
NR^{9}R^{10} forma un anillo heterocíclico que presenta 5, 6 ó
7 miembros, que contiene opcionalmente un oxígeno, azufre o
NR^{8};
R^{11} es hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, ar-alquilo
C_{1-6}, arilo o trifluorometilo;
R^{12} es alquilo C_{1-6},
ar-alquilo C_{1-6}, arilo o
trifluorometilo;
R^{13} es alquilo C_{1-6},
ar-alquilo C_{1-6}, arilo o
trifluorometilo;
R^{14} es hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, ar-alquilo
C_{1-6}, arilo o trifluorometilo; y
\quimic es un enlace simple o un enlace
doble.
En otro aspecto, la presente invención trata de
un procedimiento de tratamiento de estados de enfermedad mediados
por el CCR5, incluyendo, pero sin limitarse a estos, COPD, asma y
trastornos atópicos (por ejemplo, dermatitis atópica y alergias),
artritis reumatoide, sarcoidosis y otras enfermedades fibróticas,
arteriosclerosis, psoriasis, enfermedades autoinmunes tales como
esclerosis múltiple, enfermedad inflamatoria del intestino e
infección por VIH, todas en mamíferos, preferiblemente humanos, que
comprende la administración a tal mamífero en necesidad del mismo,
de una
benzo[1,2-b:5,4-b']dipiran-4-amina
de fórmula (I), o sales farmacéuticamente activas de la misma.
Aún en otro aspecto, la presente invención trata
de composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de
fórmula (I) y un vehículo farmacéuticamente aceptable para el
mismo. En particular, las composiciones farmacéuticas de la
presente invención se usan para el tratamiento de estados de
enfermedad mediados por el CCR5, incluyendo, pero sin limitarse a
estos, COPD, asma y trastornos atópicos (por ejemplo, dermatitis
atópica y alergias), artritis reumatoide, sarcoidosis y otras
enfermedades fibróticas, arteriosclerosis, psoriasis, enfermedades
autoinmunes tales como esclerosis múltiple, enfermedad inflamatoria
del intestino e infección por VIH.
Se ha descubierto ahora que las
benzo[1,2-b:5,4-b']dipiran-4-aminas
sustituidas de fórmula (I) son moduladores del receptor CCR5. Se ha
descubierto también ahora que la inhibición selectiva de los
mecanismos del receptor CCR5 mediante el tratamiento con
moduladores del receptor de fórmula (I), o una sal
farmacéuticamente aceptable de los mismos, representa un enfoque
terapéutico y preventivo nuevo para el tratamiento de una variedad
de estados de enfermedad, incluyendo, pero sin limitarse a estos,
asma y trastornos atópicos (por ejemplo, dermatitis atópica y
alergias), artritis reumatoide, sarcoidosis y otras enfermedades
fibróticas, arteriosclerosis, psoriasis, enfermedades autoinmunes
tales como esclerosis múltiple, y enfermedad inflamatoria del
intestino, todas en mamíferos, preferiblemente humanos
("enfermedades mediadas por el CCR5"). Además, debido a que
las células CD8+ T se han implicado en COPD, el CCR5 puede
desempeñar un papel en su aparición y por tanto los antagonistas
para el CCR5 podrían proporcionar una terapéutica potencial en el
tratamiento del COPD. También, debido a que el CCR5 es un
co-receptor para la entrada del VIH en las células,
se pueden usar moduladores del receptor selectivos en el tratamiento
de la infección por VIH.
El término "alquilo" se usa en el presente
documento en todos los casos para indicar un radical de cadena
lineal o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono, estando la longitud
de la cadena limitada a esto, se incluye, pero sin limitarse a
estos, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo,
n-butilo, sec-butilo, isobutilo,
terc-butilo y similares.
Los términos "cicloalquilo" y "alquilo
cíclico" se usan en el presente documento en todos los casos
para indicar radicales cíclicos, que comprenden preferiblemente de
3 a 6 átomos de carbono, que puede ser sistemas de anillo
mono-o biciclo-condensados que puede
incluir de forma adicional insaturación, incluyendo, pero sin
limitarse a estos, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo y
similares.
El término "cicloalquenilo" se usa en el
presente documento para indicar radicales cíclicos, preferiblemente
de 5 a 6 átomos de carbono, los cuales presentan al menos un doble
enlace entre dos de los átomos de carbono en el anillo, incluyendo,
pero sin limitarse a estos, ciclopentenilo, ciclohexenilo y
similares.
El término "alquenilo" se usa en el presente
documento en todos los casos para indicar un radical de cadena
lineal o ramificada de 2 a 6 átomos de carbono, estando la longitud
limitada a esto, en el que hay al menos un doble enlace entre dos de
los átomos de carbono en la cadena, incluyendo, pero sin limitarse
a estos, etenilo, 1-propenilo,
2-propenilo,
2-metil-1-propenilo,
1-butenilo, 2-butenilo y
similares.
El término "alquinilo" se usa en el presente
documento en todos los casos para indicar un radical de cadena
lineal o ramificada de 2 a 6 átomos de carbono, estando la longitud
de cadena limitada a esto, en el que hay al menos un enlace triple
entre dos de los átomos de carbono en la cadena, incluyendo, pero
sin limitarse a estos, acetileno, 1-propileno,
2-propileno y similares.
El término "arilo" se usa en el presente
documento en todos los casos para indicar anillo(s) o
sistemas de anillo aromático(s) sustituido(s) o no
sustituido(s) de 5-14 miembros, los cuales
pueden incluir sistemas bi-o
tri-cíclicos, incluyendo, pero sin limitarse a
estos, fenilo, naftilo y similares.
El término "aralquilo" se usa en el presente
documento en todos los casos para indicar un resto arilo como se
definió anteriormente, el cual está unido a un resto alquilo
C_{1} a C_{6} como se definió anteriormente, por ejemplo,
bencilo o fenetilo, y similares.
El término "alcoxi" se usa en el presente
documento en todos los casos para indicar un radical de cadena
lineal o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono, estando la longitud
de cadena limitada a esto, unido a un átomo de oxígeno, incluyendo,
pero sin limitarse a estos, metoxi, etoxi,
n-propoxi, isopropoxi, y similares.
Los términos "halo" o "halógeno" se
usan de forma intercambiable en el presente documento en todos los
casos para indicar radicales derivados de cloro, flúor, yodo y
bromo elementales.
El término "heterocíclico" se usa en el
presente documento en todos los casos para indicar un sistema de
anillo de 5, 6 ó 7 miembros saturado o parcialmente insaturado (a
menos que el sistema de anillo cíclico esté limitado de otra forma)
en el que el anillo contiene opcionalmente un heteroátomo distinto
seleccionado entre oxígeno, azufre o NR^{8}, en donde R^{8} es
como se definió anteriormente, tal como, pero sin limitarse a esto,
piperazina o morfolina.
El término "estado de enfermedad mediado por el
CCR5" se usa en el presente documento en todos los casos para
indicar cualquier estado de enfermedad que esté mediado (o
modulado) por el CCR5.
De forma adecuada, sales farmacéuticamente
aceptables de fórmula (I) incluyen, pero sin limitarse a estas,
sales con ácidos inorgánicos tales como clorhidrato, sulfato,
fosfato, difosfato, bromhidrato y nitrato, o sales con un ácido
orgánico tal como el malato, maleato, fumarato, tartrato, succinato,
citrato, acetato, lactato, metanosulfonato,
p-toluenosulfonato, palmitato, salicilato y
estearato.
Los compuestos de la invención pueden existir en
formas no solvatadas así como también solvatadas, incluyendo las
formas hidratadas. En general, las formas solvatadas, con
disolventes farmacéuticamente aceptables tales como agua, etanol, y
similares, son equivalentes a las formas no solvatadas para los
fines de esta invención.
Los compuestos de la presente invención pueden
contener uno o más átomos de carbono asimétricos y pueden existir
en formas racémicas y ópticamente activas. Los estereocentros
pueden ser de cualquier combinación de configuración R y S, por
ejemplo, (R,R), (R,S), (S,S) o (S,R). Todos estos compuestos se
encuentran dentro del alcance de la presente invención.
A continuación se dan distintas realizaciones
para los compuestos de fórmula (I).
X es de forma adecuada hidrógeno o uno o más de
alquilo C_{1-6}, alquenilo
C_{2-6}, alquinilo C_{2-6},
cicloalquilo C_{3-6}, cicloalquenilo
C_{5-6}, aralquilo, arilo,
CH_{2}NR^{9}R^{10}, CH_{2}OR^{11}, COR^{11},
CONR^{9}R^{10}, CO_{2}R^{11}, ciano, trifluorometilo,
NR^{9}R^{10}, NR^{9}COR^{11}, NR^{9}CONR^{9}R^{10},
NR^{9}CO_{2}R^{12}, NR^{9}SO_{2}R^{13}, nitro, hidroxi,
alcoxi C_{1-6}, OC(O)R^{11},
OC(O)NR^{9}R^{10}, SR^{14}, SOR^{13},
SO_{2}R^{13}, SO_{2}NR^{9}R^{10} o halógeno.
Preferiblemente, X es hidrógeno, trifluorometilo, cloro o metilo.
Más preferiblemente, X es trifluorometilo. Cuando X es
trifluorometilo, X es preferiblemente
3-CF_{3}.
Se entenderá que el(los)
sustituyente(s) X puede(n) estar en cualquier
posición abierta sobre el anillo aromático de fórmula (I) al que
esté unido el sustituyente. Además, se entenderá que puede haber
más de un sustituyente X en cualquier compuesto dado de fórmula
(I), y si hay más de un sustituyente X, ese sustituyente puede ser
el mismo o diferente.
R^{1}, R^{2}, R^{6} y R^{7} son, de forma
adecuada, independientemente, hidrógeno o alquilo
C_{1-6}. Preferiblemente, R^{1}, R^{2},
R^{6} y R^{7} son alquilo C_{1-6}. Más
preferiblemente R^{1}, R^{2}, R^{6} y R^{7} son metilo.
R^{3} es de forma adecuada hidrógeno o hidroxi.
Preferiblemente R^{3} es hidrógeno.
R^{4} es de forma adecuada hidrógeno o alquilo
C_{1-6} y R^{5} es de forma adecuada hidrógeno,
alquilo C_{1-6}, cicloalquilo
C_{3-6}, o aralquilo. Preferiblemente, R^{4} es
hidrógeno y R^{5} es alquilo C_{1-6},
cicloalquilo C_{3-6}, o aralquilo, o R^{4} y
R^{5} son alquilo C_{1-6}. Más preferiblemente,
R^{4} es hidrógeno y R^{5} es metilo, ciclopropilo o
ciclohexilo, o R^{4} y R^{5} son ambos metilo.
NR^{4}R^{5} puede formar de forma adecuada un
anillo heterocíclico que presenta 5, 6 ó 7 miembros, que contiene
opcionalmente uno entre oxígeno, azufre o NR^{8}. Cuando
NR^{4}R^{5} forma un anillo, los anillos preferidos incluyen el
morfolino y piperazinilo.
Un grupo preferido de compuestos de la invención
es aquel en el que:
X es hidrógeno, trifluorometilo, cloro o
metilo;
R^{1} y R^{2} son metilo;
R^{6} y R^{7} son metilo;
R^{3} es hidrógeno o hidroxi; y
R^{4} es hidrógeno o alquilo
C_{1-6}, preferiblemente metilo, y R^{5} es
hidrógeno, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo
C_{3-6}, o aralquilo; o NR^{4}R^{5} forma un
anillo de 5-7 miembros, que contiene opcionalmente
uno entre oxígeno o azufre, o NR^{8}.
Un grupo más preferido de compuestos de la
invención es aquel en el que:
X es trifluorometilo;
R^{1} y R^{2} son metilo;
R^{6} y R^{7} son metilo;
R^{3} es hidrógeno o hidroxi; y
R^{4} es hidrógeno o metilo y R^{5} es
hidrógeno, metilo, ciclopropilo o ciclohexilo, o R^{4} y R^{5}
son metilo, o NR^{4}R^{5} forma un anillo que es morfolino o
piperazinilo.
Entre los compuestos preferidos de la invención
se encuentran los siguientes compuestos:
3,4,7,8-Tetrahidro-2,2,8,8-tetrametil-4-morfolino-6-(3-trifluorometilfenil)-2H,6H-benzo[1,2-b:5,4-b']dipirano;
N-ciclopropil-3,4,7,8-tetrahidro-2,2,8,8-tetrametil-6-(3-trifluorometilfenil)-2H,6H-benzo[1,2-b:5,4-b']dipiran-4-amina;
\newpage
N-ciclohexil-3,4,7,8-tetrahidro-2,2,8,8-tetrametil-6-(3-trifluorometilfenil)-2H,6H-benzo[1,2-b:5,4-b']dipiran-4-amina;
3,4,7,8-Tetrahidro-4-(4-metilpiperazin-1-il)-2,2,8,8-tetrametil-6-(3-trifluorometilfenil)-2H,6H-benzo[1,2-b:5,4-b']dipirano;
N-bencil-3,4,7,8-tetrahidro-2,2,8,8-tetrametil-6-(3-trifluorometilfenil)-2H,6H-benzo[1,2-b:5,4-b']dipiran-4-amina;
Clorhidrato de
3,4,7,8-tetrahidro-N-metil-2,2,8,8-tetrametil-6-(3-trifluorometilfenil)-2H,6H-benzo[1,2-b:5,4-b']dipiran-4-amina;
3,4,7,8-Tetrahidro-N-metil-2,2,8,8-tetrametil-6-(3-trifluorometilfenil)-2H,6H-benzo[1,2-b:5,4-b']dipiran-4-amina
(isómero 1);
3,4,7,8-Tetrahidro-N-metil-2,2,8,8-tetrametil-6-(3-trifluorometilfenil)-2H,6H-benzo[1,2-b:5,4-b']dipiran-4-amina
(isómero 2);
3,4,7,8-Tetrahidro-N-metil-2,2,8,8-tetrametil-6-(3-trifluorometilfenil)-2H,6H-benzo[1,2-b:5,4-b']dipiran-4-amina
(isómero 3);
3,4,7,8-Tetrahidro-N-metil-2,2,8,8-tetrametil-6-(3-trifluorometilfenil)-2H,6H-benzo[1,2-b:5,4-b']dipiran-4-amina
(isómero 4);
Clorhidrato de
3,4,7,8-tetrahidro-N-metil-2,2,8,8-tetrametil-6-fenil-2H,6H-benzo[1,2-b:5,4-b']dipiran-4-amina;
6-(3-Clorofenil)-3,4,7,8-tetrahidro-N-metil-2,2,8,8-tetrametil-2H,6H-benzo[1,2-b:5,4-b']dipiran-4-amina;
Clorhidrato de
6-(4-clorofenil)-3,4,7,8-tetrahidro-N-metil-2,2,8,8-tetrametil-2H,6H-benzo[1,2-b:5,4-b']dipiran-4-amina;
3,4,7,8-Tetrahidro-N-metil-6-(4-metilfenil)-2,2,8,8-tetrametil-2H,6H-benzo[1,2-b:5,4-b']dipiran-4-amina;
3,4,7,8-Tetrahidro-6-(4-metoxifenil)-N-metil-2,2,8,8-tetrametil-2H,6H-benzo[1,2-b:5,4-b']dipiran-4-amina;
Clorhidrato de
3,4,7,8-tetrahidro-N,N-dimetil-2,2,8,8-tetrametil-6(3-trifluorometilfenil)-2H,6H-benzo[1,2-b:5,4-b']dipiran-4-amina;
Hidrato del clorhidrato de
(4\alpha)-3,4,7,8-tetrahidro-3\beta-hidroxi-N,N-dimetil-2,2,8,
8-tetrametil-6\beta-(3-trifluorometilfenil)-2H,6H-benzo[1,2-b:5,4-b']dipiran-4-amina;
y
Clorhidrato de
(4\beta)-3,4,7,8-tetrahidro-3\alpha-hidroxi-N,N-dimetil-2,2,8,8-tetrametil-6\beta-(3-trifluorometilfenil)-2H,6H-benzo[1,2-b:5,4-b']dipiran-4-amina.
Los compuestos excluidos del alcance de esta
invención son los siguientes:
4-(4-Bencilpiperazin-1-il)-3,4,7,8-tetrahidro-2,2,8,8-tetrametil-6-(3-trifluorometilfenil)-2H,6H-benzo[1,2-b:5,4-b']dipirano;
y
N-Terc-butil-3,4,7,8-tetrahidro-2,2,8,8-tetrametil-6-(3-trifluorometilfenil)-2H,6H-benzo[1,2-b:5,4-b']dipiran-4-amina;
Los compuestos farmacéuticamente efectivos de
esta invención (y las sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos) se administran en formas de dosificación convencionales
preparadas mediante combinación de un compuesto de fórmula (I)
("ingrediente activo") en una cantidad suficiente para tratar
el asma y los trastornos atópicos (por ejemplo, dermatitis atópica
y alergias), artritis reumatoide, arteriosclerosis, psoriasis,
enfermedades autoimunes tales como esclerosis múltiple, enfermedad
inflamatoria del intestino e infección por VIH, con vehículos o
diluyentes farmacéuticos convencionales de acuerdo con
procedimientos convencionales bien conocidos en la técnica. Estos
procedimientos pueden incluir mezclado, granulación y compresión o
disolución de los ingredientes como sea apropiado para la
preparación deseada.
El vehículo farmacéutico usado puede ser, por
ejemplo, bien un sólido o un líquido. Ejemplos de vehículos sólidos
son la lactosa, terra alba, sacarosa, talco, gelatina, ágar,
pectina, goma arábiga, estearato de magnesio, ácido esteárico y
similares. Ejemplos de vehículos líquidos son jarabe, aceite de
cacahuete, aceite de oliva; agua y similares. De forma similar, el
vehículo o diluyente puede incluir un material de retardo temporal
bien conocido en la técnica, tal como el monoestearato de glicerilo
o el diestearato de glicerilo solo o con una cera.
Se puede usar una amplia variedad de formas
farmacéuticas. Así pues, si se usa un vehículo sólido, la
preparación se puede conformar en comprimidos, colocar en una
cápsula de gelatina dura en forma de polvo o agregados o en forma
de un trocisco o gragea. La cantidad de vehículo sólido variará
ampliamente, pero será preferiblemente de aproximadamente 25 mg a
aproximadamente 1000 mg. Cuando se usa un vehículo líquido la
preparación estará en la forma de un jarabe, emulsión, cápsula de
gelatina blanda, líquido estéril inyectable tal como una ampolla o
suspensión líquida no acuosa.
El ingrediente activo se puede administrar
también de forma tópica a un mamífero en necesidad de tratamiento o
profilaxis de estados de enfermedad mediados por el CCR5. La
cantidad de ingrediente activo requerida para el efecto terapéutico
en administración tópica variará, por supuesto, con el compuesto
seleccionado, la naturaleza y gravedad del estado de enfermedad a
tratar y del mamífero sometido a tratamiento, y es, en última
instancia, criterio del facultativo. Una dosis adecuada de un
ingrediente activo es de 1,5 mg a 500 mg para la administración
tópica, siendo la dosificación más preferida de 1 mg a 100 mg, por
ejemplo de 5 a 25 mg administrados dos o tres veces al día.
Por administración tópica se entiende
administración no sistémica e incluye la aplicación del ingrediente
activo externamente a la epidermis, a la cavidad bucal e inserción
de tal compuesto dentro del oído, ojo y nariz, y allí donde el
compuesto no entra de forma significativa en el torrente sanguíneo.
Por administración sistémica se entiende administración oral,
intravenosa, intraperitoneal e intramuscular.
Aunque es posible para un ingrediente activo ser
administrado solo como el producto químico puro, es preferible
presentarlo como una formulación farmacéutica. El ingrediente
activo puede comprender, para la administración tópica, de 0,001% a
10% en relación peso/peso, por ejemplo de 1% a 2% en peso de la
formación, si bien puede comprender tanto como el 10% en relación
peso/peso, no excede preferiblemente del 5% en relación peso/peso y
más preferiblemente de 0,1% a 1% en relación peso/peso de la
formulación.
Las formulaciones tópicas de la presente
invención, tanto para uso medicinal veterinario como humano,
comprenden un ingrediente activo junto con uno o más
vehículo(s) aceptables para el mismo y opcionalmente
cualquier otro(s) ingrediente(s)
terapéutico(s). El(los) vehículo(s)
debe(n) ser "aceptable(s)" en el sentido de ser
compatible con el resto de ingredientes de la formulación y no ser
dañino para el receptor del mismo.
Las formulaciones adecuadas para la
administración tópica incluyen preparaciones líquidas o
semi-líquidas adecuadas para la penetración a través
de la piel en el lugar de la inflamación tal como linimentos,
lociones, cremas, ungüentos o pastas, y gotas adecuadas para la
administración al ojo, oído o nariz.
Las gotas de acuerdo con la presente invención
pueden comprender soluciones o suspensiones acuosas o aceitosas
estériles y se pueden preparar mediante disolución del ingrediente
activo en una solución acuosa o alcohólica adecuada de un agente
bactericida y/o fungicida y/o cualquier otro conservante adecuado,
y preferiblemente incluyen un agente tensioactivo. La solución
resultante puede ser luego clarificada mediante filtración,
transferida a un recipiente adecuado que se sella luego y
esterizado mediante autoclave o mantenimiento a
98-100ºC durante media hora. De forma alternativa la
solución se puede esterilizar mediante filtración y transferir al
recipiente mediante una técnica aséptica. Ejemplos de agentes
bactericidas y fungicidas adecuados para inclusión en las gotas son
el nitrato o el acetato de fenilmercurio (0,002%), cloruro de
benzolconio (0,01%) y acetato de clorhexidina (0,01%). Los
disolventes adecuados para la preparación de una solución aceitosa
incluyen el glicerol, alcohol diluido y propilenglicol.
Las lociones de acuerdo con la presente invención
incluyen aquellas adecuadas para la aplicación a la piel u ojo. Una
loción para el ojo puede comprender una solución acuosa estéril que
contenga opcionalmente un bactericida y se puede preparar mediante
procedimientos similares a aquellos para la preparación de las
gotas. Las lociones o linimentos para aplicación a la piel pueden
incluir también un agente para acelerar el secado y para el
enfriamiento de la piel, tal como un alcohol o acetona y/o un
humectante tal como glicerol o un aceite tal como aceite de ricino
o aceite de cacahuete.
Las cremas, ungüentos o pastas de acuerdo con la
presente invención son formulaciones semi-sólidas
del ingrediente activo para aplicación externa. Estas se pueden
preparar mediante mezclado del ingrediente activo finamente dividido
o en forma de polvo, solo o en solución o suspensión en un fluido
acuoso o no acuoso, con la ayuda de la maquinaria adecuada, con una
base grasienta o no grasienta. La base puede comprender
hidrocarburos tales como parafina dura, blanda o líquida, glicerol,
cera de abeja, un jabón metálico; un mucílago; un aceite de origen
natural, tal como de aceite de almendra, maíz, cacahuete, ricino u
oliva; grasa de lana y sus derivados, o un ácido graso tal como el
ácido esteárico u oleico junto con un alcohol tal como el
propilenglicol. La formulación puede incorporar cualquier agente
tensioactivo adecuado tal como un agente tensioactivo aniónico,
catiónico o no iónico tal como ésteres o derivados de
polioxietileno de los mismos. Se pueden incluir también agentes de
suspensión tales como gomas naturales, derivados de celulosa o
materiales inorgánicos tales como sílices silicáceas y otros
ingredientes tales como
lanolina.
lanolina.
El ingrediente activo se puede administrar
también mediante inhalación. Por "inhalación" se entiende
administración por inhalación intranasal y oral. Las formas de
dosificación apropiadas para tal administración, tal como una
formulación en aerosol o un inhalador de dosis medida, se pueden
preparar por técnicas convencionales. La cantidad de dosificación
diaria del ingrediente activo administrado por inhalación es de
aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 100 mg por día,
preferiblemente de 1 mg a aproximadamente 10 mg por día.
En un aspecto, esta invención se refiere a un
procedimiento de tratamiento del asma y de trastornos atópicos (por
ejemplo, dermatitis atópica y alergias), COPD, artritis reumatoide,
sarcoidosis y otras enfermedades fibróticas, arteriosclerosis,
psoriasis, enfermedades autoinmunes tales como esclerosis múltiple,
enfermedad inflamatoria del intestino, e infección por VIH, todas en
mamíferos, preferiblemente humanos, el cual comprende la
administración a tal mamífero de una cantidad efectiva de un
modulador del receptor CCR5, en particular, un compuesto como se
representa mediante la fórmula (I).
Por el término "tratamiento" se entiende
tanto terapia profiláctica como terapéutica. Tal compuesto de
fórmula (I) se puede administrar a tal mamífero en una forma de
dosificación convencional preparada mediante combinación del
compuesto de fórmula (I) con un vehículo o diluyente
farmacéuticamente aceptable convencional de acuerdo con técnicas
conocidas. Se reconocerá por parte de un especialista en la técnica
que la forma y carácter del vehículo o diluyente farmacéuticamente
aceptable lo rige la cantidad de ingrediente activo con el que se
va a combinar, la ruta de administración y otras variables bien
conocidas. El compuesto de fórmula (I) se administra a un mamífero
en necesidad de tratamiento para enfermedades mediadas por el CCR5
en una cantidad suficiente para disminuir los síntomas asociados
con estas enfermedades. La ruta de administración puede ser oral o
parente-
ral.
ral.
El término parenteral, tal como se usa en el
presente documento, incluye administración intravenosa,
intramuscular, subcutánea, intra-rectal,
intravaginal o intraperitoneal. Se prefieren por lo general las
formas subcutánea e intramuscular de administración parenteral. El
régimen de dosificación parenteral diario será preferiblemente de
aproximadamente 30 mg a aproximadamente 300 mg por día de
ingrediente activo. El régimen de dosificación oral diario será
preferiblemente de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 2000 mg
por día de ingrediente acti-
vo.
vo.
Se reconocerá por parte de un especialista en la
técnica que la cantidad óptima y espaciamiento de las
dosificaciones individuales de un compuesto de fórmula (I) estarán
determinadas por la naturaleza y extensión de la afección a tratar,
la forma, ruta y lugar de administración, y el mamífero determinado
a tratar, y tales óptimos se pueden determinar mediante técnicas
convencionales. Se apreciará también por parte de un especialista
en la técnica que el curso óptimo de tratamiento, es decir, el
número de dosis de compuesto de fórmula (I) administradas por día
para un número definido de días, puede ser fijado por el
especialista en la técnica usando el curso convencional de ensayos
de determinación del tratamiento.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar
mediante procedimientos reconocidos en la técnica a partir de
materiales de partida conocidos o comercialmente disponibles. Si
los materiales de partida no se encuentran disponibles a partir de
un suministrador comercial, su síntesis se describe en el presente
documento, o se pueden preparar a partir de procedimientos conocidos
en la técnica.
De forma específica, los compuestos de fórmula
(I) en la que R^{3} es hidrógeno se preparan mediante
procedimientos conocidos en la técnica. Por ejemplo, en el esquema
I, el resorcinol (1-1) y el ácido
3,3-dimetilacrílico se tratan con un reactivo
adecuado, tal como el ácido sulfúrico, ácido polifosfórico o
eterato de trifluorouro de boro, a una temperatura adecuada, tal
como 25-100ºC, durante un tiempo adecuado, tal como
durante la noche, para dar la cromanona 1-2. El
grupo hidroxilo fenólico en 1-2 se protege mediante
reacción con un agente de alquilación adecuado, tal como el bromuro
de bencilo, en presencia de una base adecuada, tal como carbonato
de potasio, en un disolvente adecuado, tal como la acetona, a una
temperatura adecuada, tal como a reflujo, durante un tiempo
adecuado, tal como 22 horas, para dar el compuesto
1-3. El compuesto 1-3 se hace
reaccionar con un reactivo organometálico adecuado tal como con
reactivo de Grignard de fenilo o un reactivo de Grignard de fenilo
sustituido en un disolvente adecuado, tal como éter, a una
temperatura adecuada, tal como a reflujo, durante un tiempo
adecuado, tal como 16 horas, para dar el cromeno
1-4 sustituido. El enlace doble en el cromeno
1-4 se reduce y se elimina el grupo bencilo
protector para dar el cromano 1-5 sustituido
mediante tratamiento con hidrógeno y un catalizador adecuado, tal
como paladio-sobre-carbono, en un
disolvente adecuado, tal como en etanol, a una temperatura
adecuada, tal como a temperatura ambiente, durante un tiempo
adecuado, tal como 3 horas. El cromano 1-5 se
transforma en la benzo-dipiranona
1-6 mediante tratamiento con ácido
3,3-dimetilacrílico y un agente adecuado, tal como
el eterato de trifluoruro de boro, ácido sulfúrico o ácido
polifosfórico, a una temperatura adecuada, tal como temperatura
ambiente, durante un tiempo adecuado, tal como durante la noche. La
benzo-dipiranona 1-6 se transforma
en la benzo-dipiranamina 1-7
mediante tratamiento con una amina adecuada, tal como la metilamina,
en presencia de un catalizador adecuado, tal como tetracloruro de
titanio, en un disolvente adecuado, tal como en benceno, a una
temperatura adecuada, tal como a temperatura ambiente, durante un
tiempo adecuado, tal como tres días, seguido de tratamiento con un
agente de reducción adecuado, tal como borhidruro de sodio, en un
disolvente adecuado, tal como metanol, a una temperatura adecuada,
tal como a temperatura ambiente, durante un tiempo adecuado, tal
como una hora.
\newpage
Esquema
1
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a) ácido 3,3-dimetilacrílico;
H_{2}SO_{4}; b) bromuro de bencilo, K_{2}CO_{3}, acetona;
c) bromo-X-benceno, Mg, éter; d)
H_{2}, Pd/C al 10%, EtOH; e) ácido
3,3-dimetilacrílico, eterato de BF_{3}; f)
HNR^{4}R^{5}, TiCl_{4}, benceno; NaBH_{4},
MeOH
MeOH
Los compuestos de fórmula (I) en la que R^{3}
es hidroxilo se preparan mediante procedimientos conocidos en la
técnica. Por ejemplo, en el esquema 2, el compuesto
1-6 se transforma en el benzodipiranol
2-1 mediante reducción de la centona con un agente
adecuado, tal como el hidruro de litio y aluminio, en un disolvente
adecuado, tal como éter, a una temperatura adecuada, tal como a
reflujo. El compuesto 2-1 se deshidrata con un
reactivo adecuado, tal como el ácido clorhídrico, para dar el
dihidrobenzodipirano 2-2. El compuesto
2-2 se transforma en óxido de benzodipirano
2-3 mediante tratamiento con un reactivo adecuado,
tal como yodo, en un disolvente adecuado, tal como el dioxano,
seguido de tratamiento con un reactivo adecuado, tal como óxido de
plata. El epóxido 2-3 se transforma en la
hidroxi-benzopiranamina 2-4 mediante
tratamiento con un reactivo adecuado, tal como la dimetilamina, en
un disolvente adecuado, tal como etanol, a una temperatura
adecuada, tal como a temperatura ambiente, durante un tiempo
adecuado, tal como dos días.
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\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema
2
a) LiAlH_{4}, \Delta,
Et_{2}O; H_{2}O; b) HCl acuoso; c) I_{2}, dioxano; Ag_{2}O;
d) HNR^{4}R^{5},
EtOH
Los compuestos de fórmula (I) en la que \quimic
es un enlace doble se preparan mediante el procedimiento del
esquema 1, excepto en la sustitución del compuesto
1-5 por el compuesto 1-5', preparado
como se describe en la patente de Estados Unidos 4.080.335.
Se incuban membranas de células CHO (0,25 x
10^{6} equivalentes en células) derivadas de células CHO
transfectadas de forma estable con CCR5, con 0,3
^{125}I-RANTES en una placa de 96 pocillos durante
45 minutos a temperatura ambiente (volumen de reacción final 200
\mul). Se finaliza la reacción mediante filtración y se lavan los
filtros (GF/C) doce veces con una solución de solución salina
tamponada con fosfato que contiene albúmina de suero bovino al 0,1%
y NaN_{3} al 0,05%. Se mide la radiactividad unida a los filtros
mediante espectrometría de centelleos en líquido. Se determina la
unión no específica en presencia de RANTES no marcado (10 ó 30 nM)
y se promedia en un 30-50% de la unión total.
El ensayo funcional celular usado para analizar
la actividad antagonista de los compuestos fue la movilización de
Ca^{2+} inducida por RANTES en células RBL 2H3 que expresan de
forma estable el receptor hCCR5 (hCCR5 de RBL 2H3). La actividad
agonista se determina mediante la movilización de Ca^{2+} en las
mismas células las cuales se pueden inhibir mediante un antagonista
del CCR5 selectivo. En particular, uno o más de los isómeros 1, 2,
3 y 4 mostraron actividad agonista. Las células crecen a una
confluencia del 80-100% en matraces
T-150 y se lavan con solución salina tamponada con
fosfato. Se retiran las células de los matraces mediante
tratamiento con 3 ml de EDTA 1 mM durante 3 minutos a temperatura
ambiente y se diluye hasta 2 x 10^{6} células/ml con tampón de
Krebs Ringer Henseleit (KRH; NaCl 118 mM, KCl 4,6 mM, NaHCO_{3} 25
mM, KH_{2}PO_{4} 1 mM y glucosa 11 mM) que contiene HEPES 5 mM
(pH 7,4), CaCl_{2} 1 mM, MgCl_{2} 1 mM y BSA al 1% y se
centrifuga a 200g durante 3 minutos. Se suspenden nuevamente las
células a 2 x 10^{6} células/ml en el mismo tampón con
Fura-2AM 2\muM, y se incuba durante 35 minutos a
37ºC. Se centrifugan las células a 200 x g durante 3 minutos y se
suspenden nuevamente en el mismo tampón sin
Fura-2AM, luego se incuban durante 15 minutos a 37ºC
para completar la hidrólisis del Fura-2AM
intracelular, y luego se centrifuga como anteriormente. Se
suspenden nuevamente las células (10^{6} células/ml) en KRH frío
con HEPES 5 mM (pH 7,4), CaCl_{2} 1 mM, MgCl_{2} 1 mM y gelatina
al 0,1% y se mantiene en hielo hasta analizar. Para los estudios
antagonistas se precalientan alícuotas (2 ml) de células a 37ºC
durante 5 minutos en cubetos de plástico de 3 ml y se mide la
fluorescencia en un fluorímetro (Jonson Foundation Biomedical
Group, Philadelphia, PA, EEUU) con agitación magnética y temperatura
mantenida a 37ºC. Se establece la excitación a 340 nm y la emisión
a 510 nm. Se añaden distintas concentraciones de antagonistas o
vehículo y se registra la fluorescencia durante aproximadamente 15
segundos para asegurar que no había cambio alguno en la
fluorescencia basal, seguido de adición de RANTES 33 nM. Se calcula
el Ca^{2+} máximo logrado tras estimulación con RANTES 33 nM como
se describe por parte de Grynkiewicz y col., (1985). El porcentaje
de Ca^{2+} inducido por RANTES máximo se determina para cada
concentración de antagonista y el CI_{50}, definido como la
concentración de compuesto de ensayo que inhibe el 50% de la
respuesta a RANTES 33 nM máxima, obtenido a partir de las curvas de
respuesta a la concentración (5-7 concentraciones de
antagonistas).
Los compuestos de esta invención muestran
actividad moduladora del receptor CCR5, presentando valores
CI_{50} en el intervalo de 0,0001 a 100 \muM. Aún no se ha
establecido toda la interrelación estructura/actividad para los
compuestos de esta invención. Sin embargo, dadas la descripción de
la presente invención, un especialista en la técnica puede utilizar
los ensayos presentes con el fin de determinar qué compuestos de
fórmula (I) son moduladores del receptor CCR5 y cuáles se unen al
mismo con un valor de CI_{50} en el intervalo de 0,0001 a 100
\muM.
Se mezclan resorcinol (165 g) y ácido
3,3-dimetilacrílico (100 g), se enfrían en un baño
de hielo, y se trata cuidadosamente con ácido sulfúrico concentrado
(180 ml). La temperatura interna subió hasta los 68ºC. La mezcla se
volvió gradualmente a una masa naranja viscosa y la temperatura
interna cayó hasta los 25ºC. Se retira el baño de hielo y se
continúa agitando durante la noche a temperatura ambiente
("RT") durante lo cual la mezcla solidifica. Se añaden
cuidadosamente y de forma alternativa pequeñas cantidades de agua y
acetato de etilo hasta que se disuelve la mezcla, y se transfiere a
un matraz cónico de 5 l con agua (2 l) y acetato de etilo (1,5 l).
Se separa la capa orgánica y se extrae la capa acuosa con acetato de
etilo. Se lavan las capas orgánicas reunidas una vez con agua y se
tratan cuidadosamente con bicarbonato de sodio sólido hasta que se
detiene la efervescencia. Se lava la capa orgánica con agua, se
concentra a presión reducida, y se disuelve el sólido blanco
resultante en hidróxido de sodio al 10%. Se ajusta la solución
resultante a pH 2 con ácido clorhídrico concentrado y se filtra el
sólido resultante, se disuelve en ácido acético glacial en
ebullición (220 ml), se agita, se diluye con agua en ebullición
(220 ml) y se enfría de forma inmediata. Se filtra el sólido
resultante, se lava y se seca a presión reducida a 50ºC para dar el
compuesto del título (120 g).
Se disuelve el compuesto del ejemplo 1(a)
(19,2 g) en acetona (300 ml) y se añade bromuro de bencilo (13,4
ml). Se agita la mezcla, se trata con carbonato de potasio anhidro
(15,18 g) y se somete a reflujo durante 22 horas. Se enfría la
mezcla, se filtra y se concentra a presión reducida para dar un
aceite marrón. Se somete el residuo a reflujo con petróleo 60/80
para disolver el exceso de bromuro de bencilo y luego se deja
reposar durante 3 días durante los cuales solidifica el producto
bruto. Se decanta el sobrenadante y se seca el sólido a presión
reducida a 55ºC para dar el compuesto del título el cual se usa en
la siguiente etapa.
Se agitan en atmósfera de nitrógeno magnesio
(3,82 g) y varios cristales de yodo en éter seco (50 ml), y se
añade 3-bromobenzotrifluoruro (30,92 g) en éter
seco (60 ml) lentamente. Una vez añadido la mitad del
bromobenzotrifluoruro se calienta la mezcla hasta reflujo para
comenzar la formación de Grignard y se añade el resto del
bromobenzotrifluoruro durante 0,5 horas. Se somete la mezcla a
reflujo durante unas 1,5 horas más y se añade el compuesto del
ejemplo 1(b) (25,84 g) en éter (150 ml) durante 0,5 horas.
Se somete la mezcla a reflujo durante 16 horas, se enfría y se
añade ácido clorhídrico diluido hasta que se disuelven los sólidos.
Se separa la capa orgánica y se extrae la capa acuosa con éter. Se
secan las capas de éter combinadas (MgSO_{4}) y se concentra a
presión reducida para dar un aceite marrón que se purifica mediante
cromatografía (gel de sílice, éter/petróleo al 15%) para dar el
compuesto del título como un sólido amarillo pálido (19,10 g)
Se disuelve el compuesto del ejemplo 1(c)
(20,12 g) en etanol (250 ml) con calentamiento, se añade paladio
sobre carbono al 10% (2 g) y se agita la mezcla en una atmósfera de
hidrógeno durante 3 horas. Se filtra la mezcla a través de un Hyflo,
se lavan los sólidos con acetona y se concentran los filtrados
reunidos a presión reducida para dar un aceite. El aceite se
disuelve en tetracloruro de carbono, se diluye con petróleo 40/60 y
se concentra a presión reducida para dar el compuesto del título
como un sólido (21,8 g) el cual se usa en la siguiente etapa sin más
purificación.
Se agitan conjuntamente el compuesto del ejemplo
1(d) (18,4 g) y ácido 3,3-dimetilacrílico
(6,28 g) en eterato de trifluoruro de boro
re-destilado (60 ml) a temperatura ambiente.
Después de agitar durante la noche la mezcla de reacción se vuelve
en un sólido naranja y se deja reposar durante 3 días. Se vierte la
mezcla sobre hielo y se extrae varias veces con acetato de etilo. Se
concentra la mezcla a presión reducida y se disuelve el sólido
naranja resultante en cloruro de hidrógeno etanólico y se somete a
reflujo durante 3 horas. Se concentra la mezcla a presión reducida
para dar un sólido marrón fino que se disuelve en éter y se somete
a cromatografía (alúmina, éter) para dar el compuesto del título
(18,14 g).
Se disuelve el compuesto del ejemplo 1(e)
(1,16 g) en benceno seco (10 ml) y se trata con varios ml de
metilamina anhidra en un matraz equipado con un condensador de hielo
seco/isopropanol. Se agita la mezcla durante 5 minutos y se añade
una solución de cloruro de titanio (IV) (3,5 ml), seguida de benceno
seco para dar un volumen total de 40 ml. Se agita la mezcla a
temperatura ambiente durante 3 días, se filtra a través de
Kieselguhr y se lavan los sólidos con éter. Se concentra el
filtrado a presión reducida para dar un sólido amarillo que se
disuelve en metanol (40 ml). Se agita la solución resultante, se
trata con borhidruro de sodio (0,45 g) añadido lentamente, se agita
a temperatura ambiente durante 1 hora y se concentra a presión
reducida. Se reparte el residuo entre hidróxido de sodio al 10% y
diclorometano. Se separa la capa orgánica y se extrae la capa
acuosa dos veces con diclorometano. Se secan las capas orgánicas
reunidas (MgSO_{4}), se filtran, y se concentran a presión
reducida para dar (0,69 g) de un sólido aceitoso amarillo que se
purifica mediante cromatografía (alúmina, éter). Se obtiene la sal
clorhidrato a partir de la base libre resultante mediante
disolución en éter seco y adición de ácido clorhídrico etéreo, se
filtra, se lava con éter y se seca para dar el compuesto del
título. Punto de fusión: 223-225ºC.
Se resuelve el compuesto del ejemplo 1(f)
mediante HPLC (cromatografía líquida de alta resolución) (Chiralpak
AD, 4,6 x 250 mm, 1 ml/min, hexano:etanol:ácido trifluoroacético:
dietilamina 99:1:0,1:0,1, detección UV a 215 nm) para dar los
isómeros 1 y 2:
Isómero 1: t_{R} 12,7 minutos; EM(EP)
m/e 389,3 [M-(CH_{3}NH_{2})+H]^{+};
Isómero 2: t_{R} 17,7 minutos; EM(EP)
m/e 389,3 [M-(CH_{3}NH_{2})+H]^{+};
y mediante HPLC (Chiralpak AD, 4,6 x 250 mm, 1
ml/min, hexano:etanol:dietilamina 99:1:0,1, detección UV a 215 nm)
para dar los isómeros 3 y 4;
Isómero 3: t_{R} 5,3 minutos; EM(EP) m/e
389,3 [M-(CH_{3}NH_{2})+H]^{+};
Isómero 4: t_{R} 7,9 minutos; EM(EP) m/e
389,3 [M-(CH_{3}NH_{2})+H]^{+};
Ejemplos
3-7
Siguiendo el procedimiento del ejemplo
1(c)-(f), excepto en que se sustituye bromobenceno,
3-bromoclorobenceno,
4-bromoclorobenceno, 4-bromotolueno
o 4-bormoanisol por
3-bromobenzotrifluoruro, se preparan los compuestos
del título:
Clorhidrato de
3,4,7,8-tetrahidro-N-metil-2,2,8,8-tetrametil-6-fenil-2H,6H-benzo
[1,2-b:5,4-b']dipiran-4-amina;
EM(EP) m/e 352,0 [M+H]^{+};
6-(3-Clorofenil)-3,4,7,8-tetrahidro-N-metil-2,2,8,8-tetrametil-2H,6H-benzo[1,2-b:5,4-b']
dipiran-4-amina; punto de fusión
(éter de petróleo : cloroformo) 190-192ºC.
Clorhidrato de
6-(4-clorofenil)-3,4,7,8-tetrahidro-N-metil-2,2,8,8-tetrametil-2H,6H-benzo[1,2-b:5,4-b']dipiran-4-amina;
EM(EP) m/e 386,2 [M+H]^{+};
3,4,7,8-Tetrahidro-N-metil-6-(4-metilfenil)-2,2,8,8-tetrametil-2H,6H-benzo[1,2-b:5,4-b']dipiran-4-amina;
EM(EP) m/e 366,2 [M+H]^{+};
3,4,7,8-Tetrahidro-6-(4-metoxifenil)-N-metil-2,2,8,8-tetrametil-2H,6H-benzo[1,2-b:5,4-b']dipiran-4-amina;
EM(EP)m/e 382,2 [M+H]^{+};
Se añade formaldehído acuoso (3 ml) a una
solución del compuesto del ejemplo 1(f) (0,52 g) en
acetonitrilo (30 ml), y se agita la mezcla vigorosamente y se trata
con cianoborhidruro de sodio (150 mg). Después de 15 minutos el pH
de la mezcla era de 11 y se añade ácido acético para dar un pH de
aproximadamente 5. Se agita la mezcla resultante durante 16 horas a
temperatura ambiente, se concentra a presión reducida y se vierte
el aceite rojo residual en hidróxido de sodio 2N, se extrae con
cloroformo (3 x 75 ml), y se seca el extracto orgánico reunido
(Na_{2}SO_{4}) para dar el compuesto del título: EM(EP)
m/e 434,2 [M+H]^{+}.
Ejemplos 9 y
10
Se disuelve el compuesto del ejemplo 1(e)
(1 g) en éter seco (25 ml), se agita, y se añade lentamente el
hidruro de litio y aluminio sólido (0,15 g). Se agita la mezcla, se
calienta a reflujo durante 40 minutos y se deja enfriar. Se añade
agua cuidadosamente gota a gota para destruir el exceso de hidruro
de litio y aluminio para dar el compuesto del título que se usa en
la siguiente etapa sin purificación.
Se trata el compuesto del ejemplo 9(a) en
éter con ácido clorhídrico concentrado (20 ml), se agita la mezcla
vigorosamente a temperatura ambiente durante 20 horas, y se separan
las capas. Se extrae la capa acuosa con éter (50 ml) y se secan las
capas orgánicas reunidas (MgSO_{4}) y se concentran a presión
reducida para dar el compuesto del título como un sólido blanquecino
(0,75 g) el cual se usa sin mayor purificación en la siguiente
reacción.
Se disuelve el compuesto del ejemplo 9(b)
en dioxano (120 ml), se agita y se trata con yodo (4,9 g). Se añade
óxido de plata (4,49 g) seguido de agua (10 ml) y se agita la mezcla
a temperatura ambiente durante 24 horas. Se filtra la solución a
través de Kieselguhr y se concentra el filtrado a presión reducida
para dar un aceite amarillo que se re-disuelve en
éter (300 ml), se seca (MgSO_{4}), y se filtra. Se añaden
agregados de hidróxido de potasio en polvo (9,4 g) al filtrado y se
agita la mezcla durante 3 días, se filtra a través de Kieselguhr y
se concentra a presión reducida para dar un sólido marrón oscuro.
Se disuelve el sólido en éter, se lava varias veces con salmuera, se
seca (MgSO_{4}), se filtra, y se concentra a presión reducida
para dar le compuesto del título (5,21 g) como un sólido amarillo
pálido.
Se disuelve el compuesto del ejemplo 9(c)
en dimetilamina al 30% en etanol (40 ml) y se agita durante 2 días.
Se concentra la mezcla a presión reducida y se recoge la mezcla en
éter para extraer el resto de la dimetilamina. Se seca el producto a
presión reducida para dar una mezcla de las bases libre de los
compuestos del título (5,27 g) la cual se separa mediante
cromatografía (gel de sílice, éter/éter de petróleo al
20-30%) para dar las bases libres de los compuestos
del título (3,79 g y 1,17 g, respectivamente). Se obtienen los
clorhidratos mediante solución en éter y tratamiento con exceso de
ácido clorhídrico etanólico:
Hidrato del clorhidrato de
(4\alpha)-3,4,7,8-tetrahidro-3\beta-hidroxi-N,N-dimetil-2,2,8,8-tetrametil-6\beta-(3-trifluorometilfenil)-2H,6H-benzo[1,2-b:5,4-b']dipiran-4-amina;
punto de fusión (etanol:éter 1:1) 200-203ºC; y
clorhidrato de
(4\beta)-3,4,7,8-tetrahidro-3\alpha-hidroxi-N,N-dimetil-2,2,8,8-tetrametil-6\beta-(3-trifluorometilfenil)-2H,6H-benzo[1,2-b:5,4-b']dipiran-4-amina:
punto de fusión etanol:éter
1:1)195-197ºC.
Ejemplos
11-15
Siguiendo el procedimiento del ejemplo
1(f), con la excepción de que se sustituye la metilamina por
morfolina, ciclopropilamina, ciclohexilamina,
1-metilpiperazina o bencilamina, se obtuvieron los
siguientes compuestos:
3,4,7,8-Tetrahidro-2,2,8,8-tetrametil-4-morfolino-6-(3-trifluorometilfenil)-2H,6H-benzo[1,2-b:5,4-b']dipirano;
EM(EP) m/e 476,1 [M+H]^{+};
N-ciclopropil-3,4,7,8-tetrahidro-2,2,8,8-tetrametil-6-(3-trifluorometilfenil)-2H,6H-benzo[1,2-b:5,4-b']dipiran-4-amina;
EM(EP) m/e 389,1 [M-NHcPr]^{+};
N-ciclohexil-3,4,7,8-tetrahidro-2,2,8,8-tetrametil-6-(3-trifluorometilfenil)-2H,6H-benzo[1,2-b:5,4-b']dipiran-4-amina;
EM(EP) m/e 488,1 [M+H]^{+};
3,4,7,8-Tetrahidro-4-(4-metilpiperazin-1-il)-2,2,8,8-tetrametil-6-(3-trifluorometilfenil)-2H,6H-benzo[1,2-b:5,4-b']dipirano;
EM(EP) m/e 489,1 [M+H]^{+};
N-bencil-3,4,7,8-tetrahidro-2,2,8,8-tetrametil-6-(3-trifluorometilfenil)-2H,6H-benzo[1,2-b:5,4-b']dipiran-4-amina;
EM(EP) m/e 496,1 [M+H]^{+}.
Claims (7)
1. Un compuesto de fórmula (I) o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo:
en la
que:
R^{1}, R^{2}, R^{6} y R^{7} son
independientemente hidrógeno o alquilo
C_{1-6};
R^{3} es hidrógeno o hidroxi;
R^{4} es hidrógeno o alquilo
C_{1-6};
R^{5} es hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6}, o
ar-alquilo C_{1-6}; o,
NR^{4}R^{5} pueden formar un anillo heterocíclico que presenta
5, 6 ó 7 miembros, que contiene opcionalmente uno entre oxígeno,
azufre o NR^{8};
R^{8} es hidrógeno, alquilo
C_{1-6} o ar-alquilo
C_{1-6};
X es hidrógeno o uno o más de alquilo
C_{1-6}, alquenilo C_{2-6},
alquinilo C_{2-6}, cicloalquilo
C_{3-6}, cicloalquenilo C_{5-6},
ar-alquilo C_{1-6}, arilo,
CH_{2}NR^{9}R^{10}, CH_{2}OR^{11}, COR^{11},
CONR^{9}R^{10}, CO_{2}R^{11}, ciano, trifluorometilo,
NR^{9}R^{10}, NR^{9}COR^{11}, NR^{9}CONR^{9}R^{10},
NR^{9}CO_{2}R^{12}, NR^{9}SO_{2}R^{13}, nitro, hidroxi,
alcoxi C_{1-6}, OC(O)R^{11},
OC(O)NR^{9}R^{10}, SR^{14}, SOR^{13},
SO_{2}R^{13}, SO_{2}NR^{9}R^{10} o halógeno;
R^{9} y R^{10} son independientemente
hidrógeno, alquilo C_{1-6},
ar-alquilo C_{1-6} o arilo; o
NR^{9}R^{10} forma un anillo heterocíclico que presenta 5 ó 6
miembros, que contiene opcionalmente un oxígeno, azufre o
NR^{8};
R^{11} es hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, ar-alquilo
C_{1-6}, arilo otrifluorometilo;
R^{12} es alquilo C_{1-6},
ar-alquilo C_{1-6}, arilo o
trifluorometilo;
R^{13} es alquilo C_{1-6},
ar-alquilo C_{1-6}, arilo o
trifluorometilo;
R^{14} es hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, ar-alquilo
C_{1-6}, arilo o trifluorometilo; y
\quimic es un enlace simple o un enlace
doble.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, seleccionado entre el grupo constituido por:
3,4,7,8-Tetrahidro-2,2,8,8-tetrametil-4-morfolino-6-(3-trifluorometilfenil)-2H,6H-benzo[1,2-b:5,4-b']dipirano;
N-ciclopropil-3,4,7,8-tetrahidro-2,2,8,8-tetrametil-6-(3-trifluorometilfenil)-2H,6H-benzo[1,2-b:5,4-b']dipiran-4-amina;
N-ciclohexil-3,4,7,8-tetrahidro-2,2,8,8-tetrametil-6-(3-trifluorometilfenil)-2H,6H-benzo[1,2-b:5,4-b']dipiran-4-amina;
3,4,7,8-Tetrahidro-4-(4-metilpiperazin-1-il)-2,2,8,8-tetrametil-6-(3-trifluorometilfenil)-2H,6H-benzo[1,2-b:5,4-b']dipirano;
N-bencil-3,4,7,8-tetrahidro-2,2,8,8-tetrametil-6-(3-trifluorometilfenil)-2H,6H-benzo[1,2-b:5,4-b']dipiran-4-amina;
\newpage
Clorhidrato de
3,4,7,8-tetrahidro-N-metil-2,2,8,8-tetrametil-6-(3-trifluorometilfenil)-2H,6H-benzo[1,2-b:5,4-b']dipiran-4-amina;
3,4,7,8-Tetrahidro-N-metil-2,2,8,8-tetrametil-6-(3-trifluorometilfenil)-2H,6H-benzo[1,2-b:5,4-b']dipiran-4-amina
(isómero 1);
3,4,7,8-Tetrahidro-N-metil-2,2,8,8-tetrametil-6-(3-trifluorometilfenil)-2H,6H-benzo[1,2-b:5,4-b']dipiran-4-amina
(isómero 2);
3,4,7,8-Tetrahidro-N-metil-2,2,8,8-tetrametil-6-(3-trifluorometilfenil)-2H,6H-benzo[1,2-b:5,4-b']dipiran-4-amina
(isómero 3);
3,4,7,8-Tetrahidro-N-metil-2,2,8,8-tetrametil-6-(3-trifluorometilfenil)-2H,6H-benzo[1,2-b:5,4-b']dipiran-4-amina
(isómero 4);
Clorhidrato de
3,4,7,8-tetrahidro-N-metil-2,2,8,8-tetrametil-6-fenil-2H,6H-benzo[1,2-b:5,4-b']dipiran-4-amina;
6-(3-Clorofenil)-3,4,7,8-tetrahidro-N-metil-2,2,8,8-tetrametil-2H,6H-benzo[1,2-b:5,4-b']dipiran-4-amina;
Clorhidrato de
6-(4-clorofenil)-3,4,7,8-tetrahidro-N-metil-2,2,8,8-tetrametil-2H,6H-benzo[1,2-b:5,4-b']
dipiran-4-amina;
3,4,7,8-Tetrahidro-N-metil-6-(4-metilfenil)-2,2,8,8-tetrametil-2H,6H-benzo[1,2-b:5,4-b']dipiran-4-amina;
3,4,7,8-Tetrahidro-6-(4-metoxifenil)-N-metil-2,2,8,8-tetrametil-2H,6H-benzo[1,2-b:5,4-b']dipiran-4-amina;
Clorhidrato de
3,4,7,8-tetrahidro-N,N-dimetil-2,2,8,8-tetrametil-6(3-trifluorometilfenil)-2H,6H-benzo[1,2-b:5,4-b']dipiran-4-amina;
Hidrato del clorhidrato de
(4\alpha)-3,4,7,8-tetrahidro-3\beta-hidroxi-N,N-dimetil-2,2,8,8-tetrametil-6\beta-(3-trifluorometilfenil)-2H,6H-benzo[1,2-b:5,4-b']dipiran-4-amina;
y
Clorhidrato de
(4\beta)-3,4,7,8-tetrahidro-3\alpha-hidroxi-N,N-dimetil-2,2,8,8-tetrametil-6\beta-(3-trifluorometilfenil)-2H,6H-benzo[1,2-b:5,4-b']dipiran-4-amina.
3. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, y un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
4. Uso de un compuesto de fórmula (I) de acuerdo
con la reivindicación 1 ó 2, o una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento
y/o prevención de un estado de enfermedad mediado por el CCR5 en
mamíferos.
5. El uso de acuerdo con la reivindicación 4, en
el que la enfermedad mediada por el CCR5 se selecciona entre COPD,
asma y trastornos atópicos, artritis reumatoide, sarcoidosis y
otras enfermedades fibróticas, arteriosclerosis, psoriasis,
enfermedades autoinmunes tales como esclerosis múltiple, enfermedad
inflamatoria del intestino e infección por VIH.
6. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, comprendiendo tal
procedimiento bien:
a) la conversión de un compuesto de fórmula
(II):
en un compuesto de fórmula (I), en
el que R^{3} es hidrógeno y X, R^{1}, R^{2}, R^{6} y
R^{7} son como se definen en la reivindicación 1, mediante
tratamiento con una amina bajo condiciones catalíticas seguido de
reducción;
o bien
b) (i) la reducción de la cetona de fórmula (II)
para proporcionar un compuesto de fórmula (III):
(ii) la conversión del compuesto de fórmula (III)
en una olefina de fórmula (IV):
(iii) la conversión del compuesto de fórmula (IV)
en un epóxido de fórmula (V):
y (iv) la conversión del compuesto
de fórmula (V) mediante tratamiento con una amina en el compuesto
de fórmula (I), en la que R^{3} es hidroxilo y X, R^{1},
R^{2}, R^{6} y R^{7} son como se definieron en la
reivindicación
1.
7. Un compuesto seleccionado del grupo
constituido por:
3,4,7,8-tetrahidro-2,2,8,8-tetrametil-4-(3-trifluorometilfenil)-2H,6H-benzo[1,2-b:5,4-b']dipiran-6-ona;
3,4,7,8-tetrahidro-2,2,8,8-tetrametil-6-(3-trifluorometilfenil)-2H,6H-benzo[1,2-b:5,4-b']dipiran-4-ol;
3,4-dihidro-2,2,8,8-tetrametil-4-(3-trifluorometilfenil)-2H,8H-benzo[1,2-b:5,4-b']dipirano;
y
óxido de
3,4-dihidro-2,2,8,8-tetrametil-4-(3-trifluorometilfenil)-2H,8H-benzo[1,2-b:5,4-b']dipirano.
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