ES2223581T3 - Agonistas beta para el tratamiento de la endometriosis o de la infertilidad o mejora de la fertilidad. - Google Patents
Agonistas beta para el tratamiento de la endometriosis o de la infertilidad o mejora de la fertilidad.Info
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Abstract
Uso de un agonista beta-adrenérgico y de un soporte bioadhesivo farmacéuticamente aceptable en la fabricación de un medicamento para administración a la mucosa vaginal en el tratamiento terapéutico de la endometriosis o la infertilidad, o para aumentar la fertilidad.
Description
Agonistas \beta para el tratamiento de la
endometriosis o de la infertilidad o mejora de la fertilidad.
Esta solicitud reivindica el beneficio de la
Solicitud de Patente Provisional Estadounidense Nº 60/157.754,
presentada el 5 de Octubre de 1999.
Esta invención se relaciona con el uso de un
agonista \beta-adrenérgico y de un soporte
bioadhesivo farmacéuticamente aceptable en la fabricación de un
medicamento para administración local a la mucosa vaginal en el
tratamiento terapéutico de la endometriosis o de la infertilidad y
para mejorar la fertilidad.
La endometriosis es una condición en la cual un
tejido idéntico al revestimiento del útero, o que se le parece, está
presente en sitios anormales, es decir, fuera del útero. Afectando
principalmente a los órganos ginecológicos y a otros órganos de la
pelvis inferior, la endometriosis va con frecuencia acompañada de
síntomas de calambres uterinos dolorosos (dismenorrea), dolor
pélvico e infertilidad. La relativamente baja incidencia de la
endometriosis, el curso temporal totalmente desconocido de su
desarrollo y la naturaleza invasiva de los procedimientos de
diagnóstico presentan en conjunto un marco difícil para el estudio
de la posible prevención de la endometriosis.
Los tratamientos clásicos de la endometriosis han
mostrado dar lugar a una reducción significativa del tamaño (pero no
a la desaparición) de las lesiones endometriósicas y a la reducción
del dolor; sin embargo, estos tratamientos intentan típicamente
simular la menopausia o la gestación, bloqueando así la ovulación.
Como los tratamientos tradicionales de la endometriosis previenen,
en consecuencia, la gestación bloqueando la ovulación, sería muy
beneficioso poder usar tratamientos que no interfieran con el ciclo
menstrual normal.
El ciclo menstrual puede ser dividido en tres
fases características en base a la contractilidad uterina: la fase
folicular inicial, la fase folicular tardía y la fase lútea.
Durante la fase folicular inicial, las contracciones uterinas son
predominantemente anterógradas, propagándose desde el fundus hasta
el extremo cervical del útero. Este patrón de contractilidad es
instrumental para el vaciado hacia delante del contenido uterino
(menstruo). En esta fase del ciclo menstrual, las contracciones
uterinas son típicamente percibidas por la mujer y pueden presentar
una réplica en miniatura de las contracciones de expulsión del
parto. En ocasiones, estas contracciones uterinas pueden resultar
tan dolorosas que interfieren con las actividades diarias, quizá
requiriendo medicación y/o descanso de las obligaciones diarias. Se
llama dismenorrea a dichas contracciones dolorosas.
La fase folicular tardía se caracteriza por
contracciones predominantemente retrógradas (del cuello al útero).
Éstas juegan un papel en el transporte rápido del esperma desde el
área cervical hasta el extremo distal de las trompas, donde tiene
lugar la fertilización. Las contracciones durante la fase folicular
tardía son notablemente indoloras.
La fase lútea está marcada por uteroquiescencia
inducida por la progesterona, posiblemente con contracciones
bidireccionales de baja amplitud que se originan en ambos extremos
del útero y que se encuentran en el área media. Estas contracciones
bidireccionales pueden ayudar al posicionamiento apropiado del
embrión en desarrollo en la sección media de la cavidad uterina,
donde es más probable que se produzca la implantación.
Estudios recientes han asociado a la
endometriosis con patrones discinéticos de la contractilidad uterina
durante el ciclo menstrual de la mujer. Salamanca A., Beltrán,
E., Subendometrial Contractility in Menstrual Phase Visualized by
Transvaginal Sonography in Patients with Endometriosis. Fertil.
Steril., 65:193-95 (1995). La analogía con otras
formas de disquinesia del músculo liso (tal como el síndrome del
intestino irritable) sugiere que la alteración de la contractilidad
uterina asociada a endometriosis es de tipo hipercinético.
Sanfilippo, J.S., Wakim, N.G., Schikler, K.N., Yussman, M.A.,
Endometriosis in association with uterine anomaly, Am. J. Obstet.
Gynecol., 1986, 154:39-43.
Concretamente, las contracciones uterinas
hipercinéticas asociadas a endometriosis pueden impedir el vaciado
anterógrado apropiado de la sangre menstrual que se produce
normalmente durante la fase folicular inicial del ciclo menstrual.
Normalmente, la sangre menstrual se vacía del útero en la dirección
de la vagina; sin embargo, las contracciones uterinas anormales
pueden hacer que la sangre menstrual salga del útero de forma
caótica a través de todas las aberturas, incluidas las trompas de
Falopio (debido al ambiente de alta presión de la cavidad uterina).
Esto daría lugar a un aumento de la hemorragia retrógrada. La
hemorragia retrógrada sería finalmente uno de los factores que
desencadenan el desarrollo de implantes endometriósicos a través de
siembra directa con restos de tejido endometrial y la activación de
una reacción inflamatoria crónica.
Aunque se cree que todas las mujeres experimentan
algún grado de hemorragia retrógrada durante los menstruos (es
decir, durante el ciclo folicular inicial), al menos parte del
tiempo (Halme, J., Hammond, M.G., Hulka, J.F., Raj, S.G.,
Talbert, L.M., Retrograde menstruation in healthy women and in
patients with endometriosis, J. Am. Ass. Gynecol. Laparoscopists 3
[Supl. 4], S5, 1996), un estudio reciente mostró que las
mujeres que sufrían de endometriosis tenían más restos
endometriales que exhibían una mayor disposición a crecer en
cultivo que los obtenidos de mujeres no afectadas por la
endometriosis. Bulletti, D., Rossi, S., Albonetti, A., Polli, V.,
De Ziegler, D., Massonneau, M. y col., Uterine contractility in
patients with endometriosis. J. Am. Ass. Gynecol. Laparoscopists 3
[Supl. 4], S5, 1996. Otro estudio mostró un transporte
retrógrado más extenso hacia el útero y las trompas de agregados de
macroalbúmina marcados con Tc-99 (tecnecio) y
situados en el fórnix vaginal en mujeres con endometriosis
documentada en comparación con mujeres no afectadas.
Leyendecker, G., Kunz, G., Wildt, L., Beil D., Deininger H.,
Uterine hyperperistalsis and dysperistalsis as dysfunctions of the
mechanism of rapid sperm transport in patients with endometriosis
and infertility, Hum. Reprod., 1996,
11:1542-51.
Además, las alteraciones de las contracciones
retrógradas normales durante el ciclo folicular tardío parecerían
afectar al transporte rápido de esperma y afectar a la fertilidad.
Esto es debido a que la contractilidad a lo largo del tracto
femenino (útero y trompas) parece ser el motor primario que asegura
el transporte rápido del esperma desde el área cervical hasta el
extremo distal de las trompas, donde tiene lugar la fertilización.
Hay estudios que muestran que se ha hallado esperma en la cavidad
pélvica en el intervalo de varios minutos desde el coito, mucho
antes de que pudiera haber viajado hasta allí por sí solo,
implicando así contractilidad uterina retrógrada en el transporte
rápido de esperma. Kunz, G., Beil, D., Deininger, H., Wildt, L.,
Leyendecker, G., The dynamics of rapid sperm transport through the
female genitalia tract: evidence from vaginal sonography of uterine
peristalsis and hysterosalpingoscintigraphy, Hum. Reprod., 1996,
11:627-32.
Se sabe que los agonistas
\beta-adrenérgicos, incluyendo, por ejemplo, la
terbutalina, inhiben la contractilidad del músculo liso. La
terbutalina y otros agonistas \beta-adrenérgicos
ejercen sus efectos farmacológicos por activación de la
adenilciclasa, la enzima que cataliza la conversión del adenosina
trifosfato (ATP) en adenosina monofosfato cíclico (AMPc). La
activación de la adenilciclasa por los agonistas
\beta-adrenérgicos aumenta los niveles
intracelulares de AMPc. El AMPc, a su vez, reduce la disponibilidad
de Ca^{2+} intracelular, que es necesario para la activación de la
miosina kinasa de cadena ligera, la enzima que fosforila la miosina
y permite así que se combine con la actina para formar actomiosina.
La falta de Ca^{2+} da como resultado la alteración de la
interacción actina-miosina, con la inhibición
resultante de la contractilidad del músculo liso.
La terbutalina es típicamente usada como
broncodilatador y ha sido aprobada, por ejemplo, por la Food and
Drug Administration de los Estados Unidos para el tratamiento del
asma. La terbutalina oral e intravenosa ha sido también usada como
terapia razonablemente efectiva para el parto prematuro al detener
las contracciones o posponer el alumbramiento. Lyrenas, S.,
Grahnen, A., Lindberg, B. y col., Pharmacokinetics of Terbutaline
during Pregnancy, Eur. J. Clin. Pharmacol.,
29:619-623 (1986); Berg, G., Lindberg C., Ryden G.,
Terbutaline in The Treatment of Preterm Labour, Eur. J. Respir.
Dis., 65:219-230 (1984).
Se ha documentado el uso de terbutalina en el
tratamiento de la dismenorrea. En un estudio, se vio que la
terbutalina inhibía la actividad miometrial, aumentaba el flujo de
sangre hacia el útero y aliviaba el dolor que se producía durante
las contracciones uterinas que acompañan a la dismenorrea.
\ring{A}kerlund, M., Andersson, K.E. e Ingemarsson, E., Effects
of Terbutaline on Myometrial Activity, Uterine Blood Flow and Lower
Abdominal Pain in Women with Primary Dysmenorrhoea, Br. J. of
Obstet. & Gyn., 83(9):673-78 (1976);
Kullander, S, Svanberg, L., Terbutaline Inhalation for Alleviation
of Severe Pain in Essential Dysmenorrhea, Acta Obstet. Gynecol.
Scand., 60:425-27 (1981). Aunque esta terapia
ciertamente dio alguna eficacia, el tratamiento no era suficiente
para la mayoría de las pacientes, quienes tuvieron que
suplementarlo con otras medicaciones para obtener un alivio
adecuado. Además, el efecto de cada pulverización duraba tan sólo 1
hora. Id.
Lang, E.K. (American Journal of Roentgenology,
1991, 157:77-80) estudia el uso de terbutalina
para facilitar el uso eficiente de la histerosalpingocentelleografía
como herramienta diagnóstica para evaluar la prevalencia y la causa
de la obstrucción de las trompas de Falopio funcional frente a la
orgánica.
Además, la utilización de terbutalina y de otros
agonistas \beta-adrenérgicos en combinación con
un soporte bioadhesivo para la prevención o el tratamiento de la
dismenorrea o del parto prematuro sin los efectos colaterales
normalmente esperados, ha sido descrita en la Solicitud de Patente
Estadounidense Nº de Serie 09/145.172 y en WO 99/13862. Estos
efectos colaterales son discutidos con más detalle a
continuación.
Los inconvenientes asociados al uso terapéutico
de agonistas \beta-adrenérgicos, tales como la
terbutalina, tiene limitada su utilidad. Por ejemplo, exhiben baja
biodisponibilidad tras administración oral. Aunque se absorben
fácilmente, los agonistas \beta-adrenérgicos
exhiben sulfatación extensa de primer pase. Se ha estimado la
biodisponibilidad en sólo un 15 a un 20%. El consumo concomitante
de alimentos reduce adicionalmente la biodisponibilidad en otro
30%. Bricanyl: Scientific Brochure, Astra France Laboratories
(1993).
Adicionalmente, los usos terapéuticos de la
terbutalina han producido efectos colaterales adversos
significativos en el paciente, como se ha dicho anteriormente,
especialmente con respecto al sistema cardiovascular. Como amina
simpaticomimética, la terbutalina puede causar problemas en
pacientes con trastornos cardiovasculares, incluyendo arritmias,
insuficiencia coronaria e hipertensión. La administración
intravenosa de terbutalina ha sido asociada a palpitaciones y
temblores periféricos. \ring{A}kerlund, M., Andersson, K.F.,
Ingemarsson, I., Effects of Terbutaline on Myometrial Activity,
Uterine Blood Flow and Lower Abdominal Pain in Women with Primary
Dysmenorrhea, Br. J. Obstet. Gynecol., 83:673-78
(1976). Además, se ha dicho que la terbutalina intravenosa
agrava la diabetes y la cetoacidosis preexistentes. La terbutalina
puede ser también problemática para pacientes con hipertiroidismo,
diabetes mellitus o una historia de convulsiones. Otros fenómenos
adversos incluyen temblores, nerviosismo, aumento del ritmo cardíaco
y mareos. Como efectos colaterales adversos menos frecuentes se
incluyen dolores de cabeza, somnolencia, vómito, náusea,
sudoración, calambres musculares y cambios en el ECG. Así, a pesar
de su eficacia, dichos tratamientos están con frecuencia
contraindicados debido a las consecuencias adversas potenciales -
excepto cuando se administran según se discute en la Solicitud de
Patente Estadounidense Nº de Serie 09/145.172 antes citada.
La presente invención se relaciona con el uso de
un agonista \beta-adrenérgico y de un soporte
bioadhesivo farmacéuticamente aceptable para la fabricación de un
medicamento para administración a la mucosa vaginal en el
tratamiento terapéutico de la endometriosis o de la infertilidad o
para aumentar la fertilidad.
"Aumento de la fertilidad" incluye, sin
limitación, el aumento de la tasa de concepción o de la fertilidad
en una mujer.
"Cantidad terapéuticamente efectiva" se
refiere a la cantidad requerida para producir el efecto deseado.
"Tratamiento de la endometriosis" se refiere
a:
- (i)
- la prevención de la endometriosis en una mujer que puede estar predispuesta a endometriosis, pero a quien aún no se le ha diagnosticado;
- (ii)
- la inhibición de la endometriosis, es decir, la detención de su desarrollo, y/o
- (iii)
- el alivio de la endometriosis, es decir, provocar su regresión.
"Tratamiento de la infertilidad" incluye,
sin limitación, el alivio de la infertilidad, el aumento de la tasa
de concepción o el aumento de la fertilidad en una mujer con
fertilidad reducida o alterada o con infertilidad reconocida.
"Paciente" se refiere a una persona que está
bajo cuidado o tratamiento médico.
"Mucosa vaginal" se refiere a la membrana
mucosa de la vagina.
La presente invención se relaciona con el uso de
un agonista \beta-adrenérgico y de un soporte
bioadhesivo farmacéuticamente aceptable para la fabricación de un
medicamento para administración a la mucosa vaginal en el
tratamiento terapéutico de la endometriosis o de la infertilidad o
para aumentar la fertilidad, que produce eficacia sin niveles
perjudiciales en sangre del agonista
\beta-adrenérgico.
Los agonistas
\beta-adrenérgicos incluyen, sin limitación,
terbutalina, ritodrina, isoxsuprina, fenoterol, salbutamol,
hexoprenalina, metaproterenol, bitolterol y pirbuterol.
Preferiblemente, el agonista
\beta-adrenérgico es la terbutalina. La fórmula
química de la terbutalina es
5-[2-[(1,1-dimetiletil)amino]-1-hidroxietil]-1,3-benceno-diol.
Su fórmula estructural es la siguiente:
No se conoce el mecanismo exacto del efecto del
agonista \beta-adrenérgico sobre la endometriosis,
la infertilidad y la fertilidad, aunque se piensa generalmente que
actúa como relajante del músculo liso uterino. Se cree que los
agonistas \beta-adrenérgicos normalizan la
actividad uterina hiperactiva/discinética sin alterar los patrones
contráctiles apropiados que normalmente se producen durante el
ciclo menstrual. Normalizando las contracciones uterinas
disfuncionales, se espera que el agonista
\beta-adrenérgico disminuya la inflamación y el
dolor de la pelvis reduciendo la hemorragia retrógrada, que se
piensa contribuye al desarrollo de la endometriosis. El efecto del
agonista \beta-adrenérgico sobre la hemorragia
retrógrada puede ser medido monitorizando los niveles de
CA-125 (Antígeno Canceroso-125).
Normalmente, los niveles de CA-125 aumentan durante
la menstruación; sin embargo, este aumento es incluso más
pronunciado en el caso de la endometriosis. Se cree que el agonista
\beta-adrenérgico reduce el aumento en los
niveles de CA-125 durante las menstruaciones.
También se anticipa que los agonistas
\beta-adrenérgicos tratan la infertilidad asociada
a endometriosis, incluso cuando la expresión visible de la
endometriosis es de leve a moderada. Aunque no se conoce el
mecanismo exacto de este efecto, se espera que la normalización de
las contracciones retrógradas mejorará el transporte rápido del
esperma desde el área cervical hasta el extremo distal de las
trompas, donde tiene lugar la fertilización. Se evidenció el
transporte retrógrado a mitad del ciclo por visualización del
desplazamiento retrógrado (de la vagina a las trompas) de agregados
de macroalbúmina marcados con Tc-99, una técnica a
la que se hace referencia como histerosalpingocentelleografía
(HSS).
Adicionalmente, se espera que los agonistas
\beta-adrenérgicos puedan mejorar la fertilidad,
incluso en mujeres sin infertilidad reconocida (es decir, mujeres
que sólo tienen un grado leve de disquinesia uterina, previamente
reconocida o no). Aunque no se conoce el mecanismo exacto de este
efecto, en mujeres que se presentan con disquinesia uterina, se
cree que la terbutalina mejorará la contractilidad uterina,
mejorando de este modo el transporte rápido del esperma desde el
área cervical hasta el extremo distal de las trompas, donde tiene
lugar la fertilización.
También se espera que cualquiera de estas
indicaciones puedan ser llevadas a cabo evitando los niveles
sanguíneos perjudiciales normalmente esperados del agonista
\beta-adrenérgico.
Además, los agonistas
\beta-adrenérgicos ofrecen la ventaja sobre los
tratamientos clásicos de la endometriosis de que no bloquean la
ovulación.
Un soporte bioadhesivo farmacéuticamente
aceptable es un polímero de ácido policarboxílico entrecruzado
bioadhesivo insoluble en agua e hinchable en agua.
El uso de dicho soporte bioadhesivo de polímero
de ácido policarboxílico en combinación con un agonista
\beta-adrenérgico ofrece varias ventajas sobre el
uso del agonista \beta-adrenérgico solo o con
otras formulaciones. Al realizar la administración, dicho soporte
bioadhesivo proporciona una liberación controlada y prolongada de
un agonista \beta-adrenérgico a través de la
mucosa vaginal. Liberando el agonista
\beta-adrenérgico directa y localmente a través de
la mucosa vaginal, se administra una concentración relativamente
reducida, pero focalizada, de un agonista
\beta-adrenérgico. Así, la concentración sistémica
del agonista \beta-adrenérgico se reduce, dando
lugar a una disminución en muchos de los efectos colaterales
significativos asociados a las rutas metabólicas de primer
pase.
Además, el soporte bioadhesivo puede presentarse
en cualquier forma farmacéuticamente aceptable, incluyen un gel, una
crema, una tableta, una píldora, una cápsula, un supositorio, una
película o cualquier otra forma farmacéuticamente aceptable que se
adhiera a la mucosa vaginal. Como la calidad del bioadhesivo de la
presente invención evita que el agonista
\beta-adrenérgico se diluya o se elimine por
lavado, el agonista \beta-adrenérgico puede ser
administrado eficazmente, incluso durante las menstruaciones.
La formulación básica del sistema de
administración de fármacos de la presente invención -la formulación
del polímero bioadhesivo de ácido policarboxílico entrecruzado
insoluble en agua e hinchable en agua a la que se añade el agonista
\beta-adrenérgico- está descrita, en general, en
la Patente EE.UU. Nº 4.615.697 de Robinson (en adelante, la
"patente '697").
Al menos un ochenta por ciento de los monómeros
de los que consta el polímero deben contener al menos una
funcionalidad carboxílica. El agente entrecruzante debe estar
presente en tal cantidad que proporcione suficiente bioadhesión e
insolubilidad en agua. Estas características permiten al sistema
permanecer unido a las superficies epiteliales blanco durante un
tiempo suficiente para permitir que tenga lugar la dosificación
deseada.
Este nivel de bioadhesión es normalmente
conseguido cuando el agente entrecruzante está presente en una
cantidad de aproximadamente un 0,1 a un 6,0 por ciento en peso del
polímero. Más preferiblemente, el agente entrecruzante está
presente en una cantidad de aproximadamente un 1,0 a un 2,0 por
ciento en peso del polímero. Como agentes entrecruzantes adecuados
se incluyen, entre otros, divinilglicol, divinilbenceno,
N,N-dialilacrilami-da,
3,4-dihidroxi-1,5-hexadieno,
2,5-dimetil-1,5-hexadie-no
y otros agentes similares. Las fuerzas adhesivas pueden ser medidas
por tensiómetros de superficie comerciales.
Un polímero preferido para uso aquí es el
policarbófilo. El policarbófilo U.S.P. está comercializado por B.F.
Goodrich Specialty Polymers of Cleveland, OH, bajo la denominación
comercial NOVEON®-AA1. El policarbófilo es un ácido poliacrílico que
está entrecruzado con divinilglicol. The United States
Pharmacopeia, 1995 edition, United States Pharmacopeial Convention,
Inc., Rockville, Maryland, en las páginas
1240-41.
El policarbófilo ha sido usado en otros sistemas
de administración de fármacos. Por ejemplo, el policarbófilo es un
ingrediente principal en el humectante vaginal Replens®. También se
le ha usado como base para composiciones con otras substancias
activas, tales como progesterona (Crinone®) (véase la Patente
EE.UU. Nº 5.543.150) y nonoxinol-9
(Advantage-S®) (véase la Patente EE.UU. Nº
5.667.492).
En la patente '697, se citan otros polímeros
bioadhesivos útiles que pueden ser usados en la composición de la
invención. Por ejemplo, éstos incluyen polímeros de ácido
poliacrílico entrecruzados con
3,4-dihidro-xi-1,5-hexadieno
y polímeros de ácido polimetacrílico entrecruzados con
divinilbenceno. Estos polímeros no deben ser usados en su forma de
sal, ya que se reduciría su capacidad bioadhesiva. Estos polímeros
bioadhesivos pueden ser preparados por técnicas de polimerización
de radicales libres convencionales conocidas para un experto en
este campo, es decir, utilizando iniciadores tales como el peróxido
de benzoílo y el azobisisobutironitrilo. Se describen también
ejemplos de métodos de preparación de bioadhesivos útiles en la
patente '697.
Adicionalmente, se pueden mezclar uno o más de
cualquiera de los aditivos mostrados en la patente '697 con el
polímero entrecruzado en la formulación para máxima eficacia del
sistema de administración de fármacos o para comodidad del
paciente. Dichos aditivos pueden incluir, entre otros, lubricantes,
agentes plastificantes, conservantes, formadores de geles,
formadores de tabletas, formadores de píldoras, formadores de
supositorios, formadores de películas, formadores de cremas,
agentes desintegrantes, revestimientos, ligantes, vehículos,
agentes colorantes, agentes controladores del gusto, agentes
controladores del olor, humectantes, agentes controladores de la
viscosidad y agentes ajustadores del pH. La presente invención
contempla otros aditivos conocidos para alguien con conocimientos
ordinarios en la técnica.
Una realización preferida de la composición
empleada en la presente invención, COL-2301,
consiste en los siguientes ingredientes:
| Principio activo, mg/g | 1,0 | 2,0 | 4,0 |
| Terbutalina (sulfato), % (p/p) | 0,1% | 0,2% | 0,4% |
| Agua purificada | 755,4 | 754,4 | 752,4 |
| Glicerina | 139,0 | 139,0 | 139,0 |
| Parafina líquida ligera | 42,0 | 42,0 | 42,0 |
| Carbómero 934P | 30,0 | 30,0 | 30,0 |
| Policarbófilo | 20,0 | 20,0 | 20,0 |
| Metilparabén | 1,8 | 1,8 | 1,8 |
| Ácido sórbico | 0,8 | 0,8 | 0,8 |
| Hidróxido de sodio | 0,0-2,0 | 0,0-2,0 | 0,0-2,0 |
| LABRAFIL® M2130 | 10 | 10 | 10 |
Los ingredientes individuales de
COL-2301 son conocidos y de fácil adquisición de los
proveedores conocidos en la industria.
El metilparabén y el ácido sórbico son
conservantes, que pueden ser substituidos por cualquier otro
conservante conocido, tal como el ácido benzoico o el ácido
propiónico.
El carbómero 934P es un formador de gel, que
puede ser substituido por otros formadores de gel, incluyendo,
aunque sin limitación, el carbómero 974, el carbómero 980, la
metilcelulosa o la propilcelulosa.
La glicerina es un humectante; como humectantes
alternativos se incluyen, por ejemplo, propilenglicol y
dipropilenglicol.
La parafina líquida ligera es un emoliente; como
alternativas se incluyen, por ejemplo, aceites, tales como aceite
mineral, aceite de cacahuete, aceite de ricino, aceite de sésamo o
aceite de maíz.
\newpage
El hidróxido de sodio es una base fuerte usada
con el fin de controlar el nivel de pH; se pueden usar en su lugar
otras bases comúnmente empleadas para ese fin.
El LABRAFIL® M2130 es un agente eventual que
proporciona lubricación y actúa como blanqueador para la
composición. Se pueden usar otros lubricantes y/o blanqueadores
conocidos como substituto.
La preparación general conlleva la hidratación de
los polímeros, la mezcla con separación de la fase polimérica
(ingredientes hidrosolubles) y de la fase oleosa (ingredientes
solubles en aceite), el calentamiento y la mezcla de las dos fases
y la homogeneización de la mezcla. Como ejemplo, la fase polimérica
puede ser preparada disolviendo ácido sórbico y metilparabén en agua
purificada (que debe contener aproximadamente un exceso de volumen
del 3% para compensar las pérdidas por evaporación),
preferiblemente a 75º-78ºC. Se enfría entonces la mezcla,
generalmente hasta la temperatura ambiente, y se añaden el
policarbófilo y el carbómero 934P a la mezcla. Se hidratan los
polímeros mezclando durante varias horas, generalmente durante
aproximadamente 2-3 horas, hasta obtener una mezcla
polimérica de tipo gel uniforme, fluida, homogénea y libre de
grumos. Cuando los polímeros están completamente hidratados, se
añade el agonista \beta-adrenérgico y se mezcla
con el resto, hasta obtener una suspensión homogénea.
La fase oleosa es generalmente preparada
fundiendo entre sí LABRAFIL® M2130, glicerina y parafina líquida
ligera y calentando la mezcla a aproximadamente 75 a 78ºC. Se enfría
entonces la mezcla a aproximadamente 60ºC. La fase polimérica antes
descrita es calentada mientras tanto a aproximadamente la misma
temperatura. Se añade entonces la fase polimérica a la fase oleosa
calentada. Se mezclan bien las dos fases, para producir un producto
blanco cremoso uniforme. Se añade hidróxido de sodio, según sea
necesario, para producir un pH de aproximadamente 2,5 a 4,5,
generalmente de aproximadamente 4. Después de enfriar la mezcla, se
desairea.
Como será evidente para los expertos en la
técnica, se puede variar la composición para que influya sobre
ciertas propiedades. Por ejemplo, se puede ajustar la concentración
del polímero bioadhesivo para obtener una mayor o menor
bioadhesión. Se puede variar la viscosidad variando el pH o
cambiando la concentración del polímero o del formador de gel. Se
pueden variar las concentraciones relativas de los aceites en
comparación con el agua para modular la velocidad de liberación de
la terbutalina del sistema de administración de fármacos. Se puede
variar también el pH según sea apropiado para influir sobre la
velocidad de liberación o la bioadhesividad de la formulación.
Se expone otra realización preferida de la
composición farmacéutica utilizada en la presente invención en la
Tabla 2.
| Componente | % p/p | mg/tableta |
| Terbutalina (sulfato) | 2,222 | 2,000 |
| Estearato de magnesio | 0,694 | 0,625 |
| Dióxido de silicio | 1,000 | 0,900 |
| Talco | 1,189 | 1,070 |
| Hidroxipropilmetilcelulosa | 20,845 | 18,760 |
| Policarbófilo | 2,483 | 2,235 |
| Carbómero 934P | 7,444 | 6,700 |
| Lactosa | 46,267 | 41,640 |
| Almidón de maíz | 17,856 | 16,070 |
| Peso final | 90,000 |
Se expone otra realización preferida de la
composición farmacéutica utilizada en la presente invención en la
Tabla 3.
| Componente | % p/p | mg/tableta |
| Terbutalina (sulfato) | 4,444 | 4,000 |
| Estearato de magnesio | 0,694 | 0,625 |
| Dióxido de silicio | 1,000 | 0,900 |
| Talco | 1,189 | 1,070 |
| Hidroxipropilmetilcelulosa | 20,845 | 18,760 |
| Policarbófilo | 2,483 | 2,235 |
| Carbómero 934P | 7,444 | 6,700 |
| Lactosa | 44,045 | 39,640 |
| Almidón de maíz | 17,856 | 16,070 |
| Peso final | 90,000 |
El estearato de magnesio y el talco son
lubricantes; como alternativas se incluyen estearato de calcio o
ácido esteárico.
El dióxido de silicio es un deslizante; como
alternativas se incluyen sílice coloidal o celulosa.
La hidroxipropilmetilcelulosa es un ligante; como
alternativas se incluyen metilcelulosa, carboximetilcelulosa,
almidón, glucosa, lactosa o gelatina.
La lactosa es utilizada como diluyente; como
alternativas se incluyen manitol, celulosa microcristalina, azúcar
compresible o fosfato dicálcico dihidrato.
El almidón de maíz es un desintegrante; como
alternativas se incluyen metilcelulosa, carboximetilcelulosa, goma
de guar o agar.
Un método actualmente preferido de fabricación de
dichas tabletas bioadhesivas conlleva tres etapas, según se describe
a continuación:
1. Primera
etapa
Se mezcla hidroxipropilmetilcelulosa 15.000 (=
"HPMC" 15.000) con almidón de maíz y lactosa y, en el caso de
un ingrediente activo no sensible a la humedad, se añade el
principio activo. Se humedece la mezcla con una solución acuosa de
hidroxipropilmetilcelulosa 5 (= HPMC 5) y se amasa/granula.
Se seca el granulado en un horno de aire caliente
(50ºC) hasta que el contenido en humedad es menor del 2,5%.
Se rompe el granulado seco con una granuladora
oscilante de tamiz de acero inoxidable con un tamaño de malla de
1.000 \mum.
2. Segunda
etapa
Se añaden talco, dióxido de silicio, estearato de
magnesio y, para un principio activo sensible a la humedad, el
principio activo. Se criban todos ellos a través de una máquina
tamizadora que tiene un tamaño de abertura de 500 \mum y se
transfieren luego a una mezcladora de caída libre.
Adición del granulado de la etapa 1, seguido del
policarbófilo, el carbómero 934P y la lactosa. Se mezcla la
totalidad hasta quedar homogénea.
3. Tercera
etapa
Se comprime la mezcla para tabletas en tabletas
por medio de una prensadora para tabletas rotatoria equipada con
punzones de 9 mm planos por el lado superior y curvos (r = 9 mm)
por el lado inferior, ambos de borde biselado. Se desempolvan las
tabletas y se empaquetan.
Tal como se ha descrito antes, se añade
preferiblemente un principio activo que no es sensible a la humedad
durante la fabricación del granulado. Sin embargo, alternativamente,
se puede añadir el principio activo durante la segunda etapa
después de secar y tamizar el granulado. Además, como apreciará
alguien con conocimientos ordinarios en la técnica, este segundo
método es particularmente preferido cuando el principio activo es
sensible a la humedad.
En un procedimiento de fabricación actualmente
preferido, el principio activo es preferiblemente protegido de la
humedad. Se realiza una granulación en húmedo de lactosa, almidón
de maíz y HPMC. Se añaden testosterona, policarbófilo, carbómero
934P, talco y estearato de magnesio en seco para la compresión
final.
Más aún, como apreciará alguien con conocimientos
ordinarios en la técnica siguiendo las enseñanzas de la presente
solicitud, los materiales de construcción pueden variar para
optimizar las características deseadas de la tableta. Por ejemplo,
reduciendo progresivamente la cantidad de lactosa y de almidón de
maíz y aumentando progresivamente la cantidad de carbómero 934P,
aumenta progresivamente el tiempo que tarda una tableta en
hidratarse.
La presente invención contempla el uso de una
cantidad terapéuticamente efectiva de una composición consistente en
un agonista \beta-adrenérgico y un soporte
bioadhesivo farmacéuticamente aceptable en la fabricación de un
medicamento para administración local a la mucosa vaginal de una
paciente que lo necesite en el tratamiento terapéutico de la
endometriosis o de la infertilidad o para aumentar la fertilidad.
Estos métodos pueden ser llevados a la práctica evitando los
niveles sanguíneos perjudiciales normalmente esperados del agonista
\beta-adrenérgico.
La vía de administración vaginal con la
formulación de polímero bioadhesivo específica antes discutida es
ventajosa, ya que evita el metabolismo hepático de primer pase, que
es típicamente significativo para los agonistas
\beta-adrenérgicos administrados por vía oral.
Recientemente, este EFECTO DE PRIMER PASO UTERINO® o preferente ha
sido confirmado con progesterona o terbutalina marcada con
[^{3}H] en un modelo humano de perfusión uterina in vitro
(ex-vivo). Por lo tanto, la administración
vaginal de dicha formulación dará lugar a concentraciones
terapéuticas de agonista \beta-adrenérgico
uterinas y sistémicas lo suficientemente bajas como para evitar
reacciones adversas.
Preferiblemente, se administran aproximadamente
de 0,5 a 2,5 g de la composición de la invención vaginalmente. Más
preferiblemente, se administran aproximadamente de 1 g a 1,5 g de la
composición vaginalmente.
Además, la cantidad de agonista
\beta-adrenérgico contemplada para la presente
invención es preferiblemente de menos 1 mg a aproximadamente 8 mg, y
más preferiblemente de aproximadamente 2 mg a 4 mg. En general, no
se recomiendan dosis de más de 8 mg, debido a los efectos
colaterales que acompañan a dichos niveles. La composición es
administrada preferiblemente una vez cada 12 a 96 horas.
Para administración vaginal, la composición de la
invención permanece unida a las superficies epiteliales
preferiblemente durante un período de al menos aproximadamente
veinticuatro a cuarenta y ocho horas. Para determinar si la
composición permanece unida, se mide el pH vaginal. Como la
composición de la invención actúa como agente tampón en un rango de
pH de aproximadamente 2,5 a aproximadamente 4,5, las mediciones de
pH en este rango, y preferiblemente a pH de 4,0, indicarían la
presencia continua de la composición de la invención.
Claims (11)
1. Uso de un agonista
\beta-adrenérgico y de un soporte bioadhesivo
farmacéuticamente aceptable en la fabricación de un medicamento para
administración a la mucosa vaginal en el tratamiento terapéutico de
la endometriosis o la infertilidad, o para aumentar la
fertilidad.
2. Uso según la reivindicación 1, donde el
agonista \beta-adrenérgico es la terbutalina.
3. Uso según la reivindicación 1 ó 2, donde el
medicamento está formulado para administrar desde menos de 1 mg
hasta 8 mg del agonista \beta-adrenérgico por
dosis.
4. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1
a 3, donde el soporte bioadhesivo consiste en un polímero de ácido
policarboxílico entrecruzado insoluble en agua, pero hinchable con
agua.
5. Uso según la reivindicación 2, donde la
concentración de terbutalina es de menos de un 0,1% a
aproximadamente un 0,4% peso/peso.
6. Uso según la reivindicación 2, donde el
polímero es policarbófilo.
7. Uso según la reivindicación 6, donde el
medicamento está formulado para ser administrado a una dosificación
de aproximadamente 1,0 a 1,5 g, lo que da una administración de
menos de 2 mg a aproximadamente 4 mg de terbutalina.
8. Uso según la reivindicación 6 ó 7, donde el
medicamento es para administración cada 12 a 96 horas.
9. Uso según la reivindicación 6 ó 7, donde el
medicamento es para administración dos veces por semana.
10. Uso según cualquiera de las reivindicaciones
1 a 9, donde el medicamento evita niveles sanguíneos perjudiciales
del agonista \beta-adrenérgico.
11. Uso según cualquiera de las reivindicaciones
1 a 10, donde el medicamento es presentado en forma de tabletas.
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