ES2224222T3 - Metodo de uso de inhibidores de la ciclooxigenasa-2 en el tratamiento y prevencion de neoplasias. - Google Patents
Metodo de uso de inhibidores de la ciclooxigenasa-2 en el tratamiento y prevencion de neoplasias.Info
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Abstract
LA PRESENTE INVENCION SE REFIERE A LA APLICACION DE INHIBIDORES DE LA CICLOGENASA-2 O DE SUS DERIVADOS EN EL TRATAMIENTO Y PREVENCION DEL PROCESO NEOPLASICO. DESCRIBE, EN PARTICULAR, LA TECNICA DE PREVENCION Y DE TRATAMIENTO DEL PROCESO NEOPLASICO DE LA CELULA EPITELIAL EN UN SUJETO. ESTA TECNICA CONSISTE EN TRATAR AL SUJETO CON UNA CANTIDAD EFICIENTE, DESDE EL PUNTO DE VISTA TERAPEUTICO, DE UN COMPUESTO DE LA FORMULA (I) EN LA CUAL A, R 2 Y R 3 SON TAL COMO SE DESCRIBE EN LA ESPECIFICACION DE ESTA INVENCION.
Description
Método de uso de inhibidores de la
ciclooxigenasa-2 en el tratamiento y prevención de
neoplasias.
Esta invención se refiere al campo de la
prevención y tratamiento de neoplasias. Más específicamente, esta
invención se refiere al uso de inhibidores de la
ciclooxigenasa-2 o derivados de los mismos en la
prevención y tratamiento de neoplasias.
Las prostaglandinas juegan un papel importante en
el proceso inflamatorio y la inhibición de la producción de
prostaglandinas, especialmente la producción de PGG2, PGH_{2} y
PGE_{2}, ha sido un objetivo común del descubrimiento de fármacos
anti-inflamatorios. Sin embargo, los fármacos
anti-inflamatorios no esteroideos comunes (AINE) que
presentan actividad de reducción del dolor inducido por
prostaglandinas y de la hinchazón asociada con el proceso
inflamatorio, también afectan a otros procesos regulados por
prostaglandinas no asociados con el proceso inflamatorio. De esta
manera, el uso de altas dosis de la mayoría de los AINE comunes
puede producir efectos secundarios graves, incluyendo úlceras
amenazadoras para la vida, que limitan su potencial terapéutico. Una
alternativa a los AINE es el uso de corticosteroides, que también
producen efectos adversos, especialmente cuando está en juego una
terapia a largo plazo.
Se ha descubierto que los AINE impiden la
producción de prostaglandinas por medio de la inhibición de enzimas
de la ruta humana del ácido araquidónico/prostaglandina, incluyendo
el enzima ciclooxigenasa (COX). El reciente descubrimiento de un
enzima inducible asociado con la inflamación (denominado
"ciclooxigenasa-2 (COX-2)" o
"prostaglandina G/H sintasa II") proporciona una diana de
inhibición viable que reduce de manera más eficaz la inflamación y
produce efectos secundarios menos numerosos y menos drásticos.
En las Patentes de Estados Unidos 5.380.738,
5.344.991, 5.393.790, 5.434.178, 5.474.995, 5.510.368 y en los
documentos mundiales WO96/06840, WO96/03388, WO96/03387,
WO96/25405, WO95/15316, WO94/15932, WO94/
27980, WO95/00501, WO94/13635, WO94/20480 y WO94/26731 se han descrito compuestos que inhiben selectivamente la ciclooxigenasa-2.
27980, WO95/00501, WO94/13635, WO94/20480 y WO94/26731 se han descrito compuestos que inhiben selectivamente la ciclooxigenasa-2.
Los estados de enfermedad neoplásicos son
situaciones graves y a menudo amenazadoras para la vida. Estas
enfermedades neoplásicas, que se caracterizan por un crecimiento
celular de proliferación rápida, continúan siendo el objeto de los
esfuerzos de investigación mundial dirigidos hacia la
identificación de agentes terapéuticos que sean eficaces en su
tratamiento. Los agentes terapéuticos eficaces prolongan la
supervivencia del paciente, inhiben el crecimiento celular de
proliferación rápida asociado con el neoplasma, o consiguen una
regresión del neoplasma. La investigación en este área se centra
principalmente en la identificación de agentes que sean
terapéuticamente eficaces en seres humanos y otros mamíferos.
Recientemente se ha observado la presencia de
COX-2 en enfermedades neoplásicas. Véase Masanobu
Oshima et al. (Cell, 87, 803-809 (1996); y
Michelle Parret et al. (International Journal of Oncology,
10, 503-507 (1997).
Se han descrito
[pirazol-1-il]bencenosulfonamidas
como inhibidores de la ciclooxigenasa-2 y han
resultado ser prometedoras en el tratamiento de la inflamación,
artritis y dolor, con efectos secundarios mínimos en ensayos
preclínicos y clínicos. En la Patente de Estados Unidos Nº
5.466.823 se ha descrito su uso para prevenir el cáncer de colon.
Sin embargo, no se ha descrito con anterioridad su uso para tratar
el cáncer de colon o para tratar o prevenir otras neoplasias.
La presente invención se refiere al uso de
inhibidores de la ciclooxigenasa-2 para el
tratamiento y prevención de neoplasias. El tratamiento conjunto de
un inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 con
otros agentes neoplásicos produce un efecto sinérgico o, como
alternativa, reduce los efectos secundarios tóxicos asociados con
la quimioterapia al reducir la concentración del agente causante
del efecto secundario necesario para la eficacia terapéutica.
La presente invención se refiere a un método para
tratar o prevenir una neoplasia que produce una prostaglandina en
un sujeto en necesidad de tal tratamiento o prevención,
comprendiendo el método tratar al sujeto con una cantidad
terapéuticamente eficaz de un inhibidor de la
ciclooxigenasa-2 o un derivado del mismo.
El término "tratamiento" incluye la
inhibición parcial o total del crecimiento de la neoplasia, de la
extensión o metástasis, así como la destrucción parcial o total de
las células neoplásicas.
El término "prevención" incluye la
prevención del inicio de una neoplasia clínicamente evidente por
completo o la prevención del inicio de una fase evidente
preclínicamente de una neoplasia en individuos con riesgo. También
se pretende incluir en esta definición la prevención de la
aparición inicial de células malignas o la detención o inversión de
la progresión de células premalignas a células malignas. Esto
incluye el tratamiento profiláctico de las personas con riesgo de
desarrollar la neoplasia.
La expresión "terapéuticamente eficaz"
pretende calificar la cantidad de cada agente que conseguirá el
objetivo de la mejoría en la gravedad de la enfermedad y la
frecuencia de incidencia durante el tratamiento de cada agente por
sí mismo, evitando al mismo tiempo los efectos secundarios adversos
asociados típicamente con las terapias alternativas.
El término "sujeto" en relación con el
tratamiento incluye cualquier ser humano o mamífero que tenga una
cualquiera de las neoplasias conocidas, y preferiblemente es un ser
humano. En cuanto a los métodos de prevención, el sujeto es
cualquier ser humano o animal, y preferiblemente es un ser humano
que tiene el riesgo de padecer una neoplasia derivada de células
epiteliales. El sujeto puede tener un riesgo debido a la exposición
a agentes carcinogénicos o debido a que está predispuesto
genéticamente a tener la neoplasia.
El término "neoplasia" incluye las
neoplasias que producen prostaglandinas o que expresan una
ciclooxigenasa, incluyendo tanto tumores benignos como cancerosos,
hiperplasias y pólipos.
En el método anterior, la neoplasia que produce
prostaglandinas incluye cáncer cerebral, cáncer de huesos,
neoplasia derivada de células epiteliales (carcinoma epitelial) tal
como carcinoma de células basales, adenocarcinoma, cáncer
gastrointestinal tal como cáncer de labios, cáncer de boca, cáncer
esofágico, cáncer de intestino delgado y cáncer de estómago, cáncer
de colon, cáncer de hígado, cáncer de vejiga, cáncer de páncreas,
cáncer de ovarios, cáncer cervical, cáncer de pulmón, cáncer de mama
y cáncer de piel, tal como cánceres de células basales y de células
escamosas, cáncer de próstata, carcinoma de células renales, y
otros cánceres conocidos que afectan a las células epiteliales de
todo el cuerpo. Preferiblemente, la neoplasia se selecciona entre
cáncer gastrointestinal, cáncer de hígado, cáncer de vejiga, cáncer
de páncreas, cáncer de ovarios, cáncer de próstata, cáncer cervical,
cáncer de pulmón, cáncer de mama y cáncer de piel, tal como cáncer
de células escamosas y de células basales. Los inhibidores de la
COX-2 también pueden usarse para tratar la fibrosis
que aparece con la radioterapia. El método puede usarse para tratar
sujetos que tienen pólipos adenomatosos, incluyendo los que tienen
poliposis adenomatosa familiar (FAP). Además, el método puede
usarse para prevenir la formación de pólipos en pacientes con riesgo
de FAP.
Los inhibidores de la ruta de la ciclooxigenasa
en el metabolismo del ácido araquidónico usados en la prevención y
tratamiento de neoplasias derivadas de células epiteliales pueden
inhibir la actividad enzimática por medio de una diversidad de
mecanismos. A modo de ejemplo, los inhibidores usados en los
métodos descritos en este documento pueden bloquear la actividad
enzimática directamente actuando como un substrato para el enzima.
El uso de inhibidores selectivos de la
ciclooxigenasa-2 es muy ventajoso, ya que estos
inhibidores minimizan los efectos secundarios gástricos que pueden
aparecer con AINE no selectivos, especialmente cuando se espera un
tratamiento profiláctico prolongado.
El término "inhibidor de la
ciclooxigenasa-2" indica un compuesto capaz de
inhibir la ciclooxigenasa-2 sin una inhibición
significativa de la ciclooxigenasa-1.
Preferiblemente, incluye compuestos que tienen una IC_{50} de
ciclooxigenasa-2 menor que aproximadamente 0,2
\muM, y también tienen una relación de selectividad entre la
inhibición de la ciclooxigenasa-2 y la inhibición
de la ciclooxigenasa-1 de al menos 50, más
preferiblemente de al menos 100. Incluso más preferiblemente, los
compuestos tienen una IC_{50} de la
ciclooxigenasa-1 mayor que aproximadamente 1 \muM,
y más preferiblemente mayor que 10 \muM. Pueden prepararse
pirazoles por los métodos descritos en los documentos WO95/15316,
WO95/15315 y WO96/03385. Pueden prepararse análogos de tiofeno por
métodos descritos en los documentos WO95/00501 y WO 94/15932.
Pueden prepararse oxazoles por los métodos descritos en los
documentos PCT WO95/00501 y WO94/27980. Pueden prepararse isoxazoles
por los métodos descritos en el documento WO96/25405. Pueden
prepararse imidazoles por los métodos descritos en los documentos
WO96/03388 y WO96/03387. Pueden prepararse inhibidores de la
ciclooxigenasa-2 de ciclopenteno por los métodos
descritos en la Patente de Estados Unidos Nº 5.344.991 y en el
documento WO 95/00501. Pueden prepararse compuestos de terfenilo
por los métodos descritos en el documento WO96/16934. Pueden
prepararse compuestos de tiazol por los métodos descritos en el
documento WO96/03392. Pueden prepararse compuestos de piridina por
los métodos descritos en los documentos WO96/24584 y
WO96/24585.
El método proporcionado en este documento se
refiere al uso de inhibidores de la
ciclooxigenasa-2 o derivados de los mismos en la
prevención y tratamiento de neoplasias derivadas. En las
realizaciones preferidas, el compuesto inhibidor de la
ciclooxigenasa-2 se selecciona entre compuestos de
fórmula I
en la que A es un substituyente
seleccionado entre heterociclilo parcialmente insaturado o
insaturado y anillos carbocíclicos parcialmente insaturados o
insaturados;
en la que R^{1} es al menos un substituyente
seleccionado entre heterociclilo, cicloalquilo, cicloalquenilo y
arilo, donde R^{1} está opcionalmente substituido en una posición
substituible con uno o más radicales seleccionados entre alquilo,
haloalquilo, ciano, carboxilo, alcoxicarbonilo, hidroxilo,
hidroxialquilo, haloalcoxi, amino, alquilamino, arilamino, nitro,
alcoxialquilo, alquilsufinilo, halo, alcoxi y alquiltio;
en la que R^{2} es metilo o amino; y
en la que R^{3} es un radical seleccionado
entre hidrido, halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, ciano,
carboxilo, cianoalquilo, heterocicliloxi, alquiloxi, alquiltio,
alquilcarbonilo, cicloalquilo, arilo, haloalquilo, heterociclilo,
cicloalquenilo, aralquilo, heterociclilalquilo, acilo,
alquiltioalquilo, hidroxialquilo, alcoxicarbonilo, arilcarbonilo,
aralquilcarbonilo, aralquenilo, alcoxialquilo, ariltioalquilo,
ariloxialquilo, aralquiltioalquilo, aralcoxialquilo,
alcoxiaralcoxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, aminocarbonilo,
aminocarbonilalquilo, alquilaminocarbonilo,
N-arilaminocarbonilo,
N-alquil-N-arilaminocarbonilo,
alquilaminocarbonilalquilo, carboxialquilo, alquilamino,
N-arilamino, N-aralquilamino,
N-alquil-N-aralquilamino,
N-alquil-N-arilamino,
aminoalquilo, alquilaminoalquilo,
N-arilaminoalquilo,
N-aralquilaminoalquilo,
N-alquil-N-aralquilaminoalquilo,
N-alquil-N-arilaminoalquilo,
ariloxi, aralcoxi, ariltio, aralquiltio, alquilsulfinilo,
alquilsulfonilo, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo,
N-arilaminosulfonilo, arilsulfonilo,
N-alquil-N-arilaminosulfonilo;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Una clase preferida de compuestos que inhiben la
ciclooxigenasa-2 consta de compuestos de Fórmula I
en la que A se selecciona entre heterociclilo de 5 ó 6 miembros
parcialmente insaturado, heterociclilo de 5 ó 6 miembros insaturado,
heterociclilo de 9 ó 10 miembros insaturado condensado,
cicloalquenilo inferior y fenilo; donde R^{1} se selecciona entre
heterociclilo de 5 y 6 miembros, cicloalquilo inferior,
cicloalquenilo inferior y arilo seleccionado entre fenilo, bifenilo
y naftilo, donde R^{1} está opcionalmente substituido en una
posición substituible con uno o más radicales seleccionados entre
alquilo inferior, haloalquilo inferior, ciano, carboxilo,
alcoxicarbonilo inferior, hidroxilo, hidroxialquilo inferior,
haloalcoxi inferior, amino, alquilamino inferior, fenilamino,
alcoxialquilo inferior, alquilsulfinilo inferior, halo, alcoxi
inferior y alquiltio inferior; donde R^{2} es metilo o amino; y
donde R^{3} es un radical seleccionado entre hidrido, oxo, ciano,
carboxilo, alcoxicarbonilo inferior, carboxialquilo inferior,
cianoalquilo inferior, halo, alquilo inferior, alquiloxi inferior,
cicloalquilo inferior, fenilo, haloalquilo inferior, heterociclilo
de 5 ó 6 miembros, hidroxialquilo inferior, aralquilo inferior,
acilo, fenilcarbonilo, alcoxialquilo inferior, heteroariloxi de 5 ó
6 miembros, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo inferior,
alquilamino inferior, aminoalquilo inferior, alquilaminoalquilo
inferior, feniloxi, y aralcoxi inferior; o una sal
farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Una clase más preferida de compuestos que inhiben
la ciclooxigenasa-2 consta de compuestos de fórmula
I en la que A se selecciona entre oxazolilo, isoxazolilo, furilo,
tienilo, dihidrofurilo, pirrolilo, pirazolilo, tiazolilo,
imidazolilo, isotiazolilo, benzofurilo, ciclopentenilo,
ciclopentadienilo, fenilo, y piridilo; donde R^{1} se selecciona
entre piridilo opcionalmente substituido en una posición
substituible con uno o más radicales metilo, y fenilo opcionalmente
substituido en una posición substituible con uno o más radicales
seleccionados entre metilo, etilo, isopropilo, butilo,
terc-butilo, isobutilo, pentilo, hexilo, fluorometilo,
difluorometilo, trifluorometilo, ciano, carboxilo, metoxicarbonilo,
etoxicarbonilo, hidroxilo, hidroximetilo, trifluorometoxi, amino,
N-metilamino, N,N-dimetilamino,
N-etilamino, N,N-dipropilamino,
N-butilamino,
N-metil-N-etilamino,
fenilamino, metoximetilo, metilsulfinilo, flúor, cloro, bromo,
metoxi, etoxi, propoxi, n-butoxi, pentoxi y
metiltio; donde R^{2} es metilo o amino; y donde R^{3} es un
radical seleccionado entre hidrido, oxo, ciano, carboxilo,
metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, carboxipropilo, carboximetilo,
carboxietilo, cianometilo, flúor, cloro, bromo, metilo, etilo,
isopropilo, butilo, terc-butilo, isobutilo, pentilo, hexilo,
difluorometilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo,
heptafluoropropilo, difluoroetilo, difluoropropilo, metoxi, etoxi,
propoxi, n-butoxi, pentoxi, ciclohexilo, fenilo,
piridilo, tienilo, tiazolilo, oxazolilo, furilo, pirazinilo,
hidroxilmetilo, hidroxilpropilo, bencilo, formilo, fenilcarbonilo,
metoximetilo, furilmetiloxi, aminocarbonilo,
N-metilaminocarbonilo,
N,N-dimetilaminocarbonilo,
N,N-dimetilamino, N-etilamino,
N,N-dipropilamino, N-butilamino,
N-metil-N-etilamino,
aminometilo, N,N-dimetilaminometilo,
N-metil-N-etilaminometilo,
benciloxi, y feniloxi; o una sal farmacéuticamente aceptable de los
mismos.
Una familia de compuestos específicos de interés
particular dentro de la fórmula I consta de los compuestos
indicados a continuación y de sales farmacéuticamente aceptable de
los mismos:
5-(4-fluorofenil)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-3-(trifluorometil)pirazol;
4-(4-fluorofenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-1-fenil-3-(trifluorometil)pirazol;
4-(5-(4-clorofenil)-3-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-1-il)bencenosulfonamida;
4-(3,5-bis(4-metilfenil)-1H-pirazol-1-il)bencenosulfonamida;
4-(5-(4-clorofenil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)bencenosulfonamida;
4-(3,5-bis(4-metoxifenil)-1H-pirazol-1-il)bencenosulfonamida;
4-(5-(4-clorofenil)-3-(4-metilfenil)-1H-pirazol-1-il)bencenosulfonamida;
4-(5-(4-clorofenil)-3-(4-nitrofenil)-1H-pirazol-1-il)bencenosulfonamida;
4-(5-(4-clorofenil)-3-(5-cloro-2-tienil)-1H-pirazol-1-il)bencenosulfonamida;
4-(4-cloro-3,5-difenil-1H-pirazol-1-il)bencenosulfonamida;
4-[5-(4-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-fenil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(4-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(4-metoxifenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(4-clorofenil)-3-(difluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(4-metilfenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[4-cloro-5-(4-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-
il]bencenosulfonamida;
4-[3-(difluorometil)-5-(4-metilfenil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[3-(difluorometil)-5-fenil-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[3-(difluorometil)-5-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[3-ciano-5-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[3-(difluorometil)-5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-1H-pirazol-1-
il]bencenosulfonamida;
4-[5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-
il]bencenosulfonamida;
4-[4-cloro-5-fenil-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(4-clorofenil)-3-(hidroximetil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(4-(N,N-dimetilamino)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-
il]bencenosulfonamida;
5-(4-fluorofenil)-6-[4-(metilsulfonil)fenil]espiro[2,4]hept-5-eno;
4-[6-(4-fluorofenil)espiro[2,4]hept-5-en-5-il]bencenosulfonamida;
6-(4-fluorofenil)-7-[4-(metilsulfonil)fenil]espiro[3,4]oct-6-eno;
5-(3-cloro-4-metoxifenil)-6-[4-(metilsulfonil)fenil]espiro[2,4]hept-5-eno;
4-[6-(3-cloro-4-metoxifenil)espiro[2,4]hept-5-en-5-il]bencenosulfonamida;
5-(3,5-dicloro-4-metoxifenil)-6-[4-(metilsulfonil)fenil]espiro[2,4]hept-5-eno;
5-(3-cloro-4-fluorofenil)-6-[4-(metilsulfonil)fenil]espiro[2,4]hept-5-eno;
4-[6-(3,4-diclorofenil)espiro[2,4]hept-5-en-5-il]bencenosulfonamida;
2-(3-cloro-4-fluorofenil)-4-(4-fluorofenil)-5-(4-metilsulfonilfenil)tiazol;
2-(2-clorofenil)-4-(4-fluorofenil)-5-(4-metilsulfonilfenil)tiazol;
5-(4-fluorofenil)-4-(4-metilsulfonilfenil)-2-metiltiazol;
4-(4-fluorofenil)-5-(4-metilsulfonilfenil)-2-trifluorometiltiazol;
4-(4-fluorofenil)-5-(4-metilsulfonilfenil)-2-(2-tienil)tiazol;
4-(4-fluorofenil)-5-(4-metilsulfonilfenil)-2-bencilaminotiazol;
4-(4-fluorofenil)-5-(4-metilsulfonilfenil)-2-(1-propilamino)tiazol;
2-[(3,5-diclorofenoxi)metil)-4-(4-fluorofenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]tiazol;
5-(4-fluorofenil)-4-(4-metilsulfonilfenil)-2-trifluorometiltiazol;
1-metilsulfonil-4-[1,1-dimetil-4-(4-fluorofenil)ciclopenta-2,4-dien-3-
il]benceno;
4-[4-(4-fluorofenil)-1,1-dimetilciclopenta-2,4-dien-3-il]bencenosulfonamida;
5-(4-fluorofenil)-6-[4-(metilsulfonil)fenil]espiro[2,4]hepta-4,6-dieno;
4-[6-(4-fluorofenil)espiro[2,4]hepta-4,6-dien-5-il]bencenosulfonamida;
6-(4-fluorofenil)-2-metoxi-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-piridina-3-carbonitrilo;
2-bromo-6-(4-fluorofenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-piridina-3-carbonitrilo;
6-(4-fluorofenil)-5-[4-(3-metilsulfonil)fenil]-2-fenil-piridina-3-carbonitrilo;
4-[2-(4-metilpiridin-2-il)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-
il]bencenosulfonamida;
4-[2-(5-metilpiridin-3-il)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-
il]bencenosulfonamida;
4-[2-(2-metilpiridin-3-il)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-
il]bencenosulfonamida;
3-[1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-2-il]piridina;
2-[1-[4-(metilsulfonil)fenil-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-2-il]piridina;
2-metil-4-[1-[4-(metilsulfonil)fenil-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-2-
il]piridina;
2-metil-6-[1-[4-(metilsulfonil)fenil-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-2-
il]piridina;
4-[2-(6-metilpiridin-3-il)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-
il]bencenosulfonamida;
2-(3,4-difluorofenil)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-(trifluorometil)-1H-imidazol;
4-[2-(4-metilfenil)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida;
2-(4-clorofenil)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-metil-1H-imidazol;
2-(4-clorofenil)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-fenil-1H-imidazol;
2-(4-clorofenil)-4-(4-fluorofenil)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-imidazol;
2-(3-fluoro-4-metoxifenil)-1-[4-(metilsulfonil)fenil-4-(trifluorometil)-1H-
imidazol;
1-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-fenil-4-trifluorometil-1H-imidazol;
2-(4-metilfenil)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-trifluorometil-1H-imidazol;
4-[2-(3-cloro-4-metilfenil)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-
il]bencenosulfonamida;
2-(3-fluoro-5-metilfenil)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-(trifluorometil)-1H-
imidazol;
4-[2-(3-fluoro-5-metilfenil)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-
il]bencenosulfonamida;
2-(3-metilfenil)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-trifluorometil-1H-imidazol;
4-[2-(3-metilfenil)-4-trifluorometil-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida;
1-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-(3-clorofenil)-4-trifluorometil-1H-imidazol;
4-[2-(3-clorofenil)-4-trifluorometil-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[2-fenil-4-trifluorometil-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[2-(4-metoxi-3-clorofenil)-4-trifluorometil-1H-imidazol-1-
il]bencenosulfonamida;
1-alil-4-(4-fluorofenil)-3-[4-(metilsulfonil)fenil]-5-(trifluorometil)-1H-
pirazol;
4-[1-etil-4-(4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-3-
il]bencenosulfonamida;
N-fenil-[4-(4-fluorofenil)-3-[4-(metilsulfonil)fenil]-5-(trifluorometil)-1H-
pirazol-1-il]acetamida;
[4-(4-fluorofenil)-3-[4-(metilsulfonil)fenil]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-
il]acetato de etilo;
4-(4-fluorofenil)-3-[4-(metilsulfonil)fenil]-1-(2-feniletil)-1H-pirazol;
4-(4-fluorofenil)-3-[4-(metilsulfonil)fenil]-1-(2-feniletil)-5-
(trifluorometil)pirazol;
1-etil-4-(4-fluorofenil)-3-[4-(metilsulfonil)fenil]-5-(trifluorometil)-1H-
pirazol;
5-(4-fluorofenil)-4-(4-metilsulfonilfenil)-2-trifluorometil-1H-imidazol;
4-[4-(metilsulfonil)fenil]-5-(2-tiofenil)-2-(trifluorometil)-1H-imidazol;
5-(4-fluorofenil)-2-metoxi-4-[4-(metilsulfonil)fenil]-6-
(trifluorometil)piridina;
2-etoxi-5-(4-fluorofenil)-4-[4-(metilsulfonil)fenil]-6-(trifluorometil)piridina;
5-(4-fluorofenil)-4-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-(2-propiniloxi)-6-
(trifluorometil)piridina;
2-bromo-5-(4-fluorofenil)-4-[4-(metilsulfonil)fenil]-6-(trifluorometil)piridina;
4-[2-(3-cloro-4-metoxifenil)-4,5-difluorofenil]bencenosulfonamida;
1-(4-fluorofenil)-2-[4-(metilsulfonil)fenil]benceno;
5-difluorometil-4-(4-metilsulfonilfenil)-3-fenilisoxazol;
4-[3-etil-5-fenilisoxazol-4-il]bencenosulfonamida;
4-[5-difluorometil-3-fenilisoxazol-4-il]bencenosulfonamida;
4-[5-hidroximetil-3-fenilisoxazol-4-il]bencenosulfonamida;
4-[5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il]bencenosulfonamida;
1-[2-(4-fluorofenil)ciclopenten-1-il]-4-(metilsulfonil)benceno;
1-[2-(4-fluoro-2-metilfenil)ciclopenten-1-il]-4-(metilsulfonil)benceno;
1-[2-(4-clorofenil)ciclopenten-1-il]-4-(metilsulfonil)benceno;
1-[2-(2,4-diclorofenil)ciclopenten-1-il]-4-(metilsulfonil)benceno;
1-[2-(4-trifluorometilfenil)ciclopenten-1-il]-4-(metilsulfonil)benceno;
1-[2-(4-metiltiofenil)ciclopenten-1-il]-4-(metilsulfonil)benceno;
1-[2-(4-fluorofenil)-4,4-dimetilciclopenten-1-il]-4-(metilsulfonil)benceno;
4-[2-(4-fluorofenil)-4,4-dimetilciclopenten-1-il]bencenosulfonamida;
1-[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclopenten-1-il]-4-(metilsulfonil)benceno;
4-[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclopenten-1-il]bencenosulfonamida;
4-[2-(4-fluorofenil)ciclopenten-1-il]bencenosulfonamida;
4-[2-(4-clorofenil)ciclopenten-1-il]bencenosulfonamida;
1-[2-(4-metoxifenil)ciclopenten-1-il]-4-(metilsulfonil)benceno,
1-[2-(2,3-difluorofenil)ciclopenten-1-il]-4-(metilsulfonil)benceno;
4-[2-(3-fluoro-4-metoxifenil)ciclopenten-1-il]bencenosulfonamida;
1-[2-(3-cloro-4-metoxifenil)ciclopenten-1-il]-4-(metilsulfonil)benceno;
4-[2-(3-cloro-4-fluorofenil)ciclopenten-1-il]bencenosulfonamida;
4-[2-(2-metilpiridin-5-il)ciclopenten-1-il]bencenosulfonamida;
2-[4-(4-fluorofenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]oxazol-2-il]-2-bencil-acetato
de etilo;
ácido
2-[4-(4-fluorofenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]oxazol-2-il]acético;
2-(terc-butil)-4-(4-fluorofenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]oxazol;
4-(4-fluorofenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-feniloxazol;
4-(4-fluorofenil)-2-metil-5-[4-(metilsulfonil)fenil]oxazol;
y
4-[5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-2-trifluorometil-4-oxazolil]bencenosulfonamida.
Una familia de compuestos específicos de mayor
interés particular dentro de la fórmula I consta de los compuestos
indicados a continuación y de sales farmacéuticamente aceptables de
los mismos:
4-[5-(4-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(4-metilfenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-3-(difluorometil)-1H-pirazol-1-
il]bencenosulfonamida;
3-[1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-trifluorometil-1H-imidazol-2-il]piridina;
2-metil-5-[1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-trifluorometil-1H-imidazol-2-
il]piridina;
4-[2-(5-metilpiridin-3-il)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-
il]bencenosulfonamida;
4-[5-metil-3-fenilisoxazol-4-il]bencenosulfonamida;
4-[5-hidroximetil-3-fenilisoxazol-4-il]bencenosulfonamida;
[2-trifluorometil-5-(3,4-difluorofenil)-4-oxazolil]bencenosulfonamida;
4-[2-metil-4-fenil-5-oxazolil]bencenosulfonamida;
y
4-[5-(3-fluoro-4-metoxifenil-2-trifluorometil)-4-oxazolil]bencenosulfonamida.
Una subclase de inhibidores de la
ciclooxigenasa-2 se selecciona entre los compuestos
del documento WO95/
15316. Preferiblemente, el inhibidor de la ciclooxigenasa-2 se selecciona entre compuestos de fórmula II
15316. Preferiblemente, el inhibidor de la ciclooxigenasa-2 se selecciona entre compuestos de fórmula II
en la que R^{4} es haloalquilo
inferior; en la que R^{5} es hidrido; y en la que R^{6} es
fenilo opcionalmente substituido en una posición substituible con
uno o más radicales seleccionados entre halo, alquiltio inferior,
alquilsulfonilo inferior, ciano, nitro, haloalquilo inferior,
alquilo inferior, hidroxilo, alquenilo inferior, hidroxialquilo
inferior, carboxilo, cicloalquilo inferior, alquilamino inferior,
dialquilamino inferior, alcoxicarbonilo inferior, aminocarbonilo,
alcoxi inferior, haloalcoxi inferior, sulfamilo, heterociclilo de
cinco o seis miembros y amino; o una sal farmacéuticamente aceptable
de los
mismos.
Una familia de compuestos específicos de interés
particular dentro de la fórmula II consta de los compuestos
indicados a continuación, sales farmacéuticamente aceptables y
derivados de los mismos:
4-[5-(4-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-fenil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(4-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(4-metoxifenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(4-clorofenil)-3-(difluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(4-metilfenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[3-(difluorometil)-5-(4-metilfenil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[3-(difluorometil)-5-fenil-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[3-(difluorometil)-5-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[3-(difluorometil)-5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-1H-pirazol-1-
il]bencenosulfonamida;
4-[5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-
il]bencenosulfonamida; y
4-[5-(4-(N,N-dimetilamino)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-
il]bencenosulfonamida.
Una familia de compuestos específicos de mayor
interés particular dentro de la fórmula II consta de los compuestos
indicados a continuación y sales farmacéuticamente aceptables o
derivados de los mismos:
4-[5-(4-metilfenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(4-clorofenil)-3-(difluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
y
4-[5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-3-(difluorometil)-1H-pirazol-1-
il]bencenosulfonamida.
Los derivados pretenden incluir cualquier
compuesto que esté relacionado estructuralmente con los inhibidores
de la ciclooxigenasa-2 o que posea una actividad
biológica substancialmente equivalente. A modo de ejemplo, tales
inhibidores pueden incluir, pero sin limitación, profármacos de los
mismos.
Los compuestos utilizados en los métodos de la
presente invención pueden estar presentes en forma de bases libres
o sales de adición ácidos farmacéuticamente aceptables de los
mismos. La expresión "sales farmacéuticamente aceptables"
incluye las sales usadas comúnmente para formar sales de metales
alcalinos y para formar sales de adición de ácidos libres o de bases
libres. La naturaleza de la sal no es crítica, siempre que sea
farmacéuticamente aceptable. Pueden prepararse sales de adición de
ácidos farmacéuticamente aceptables adecuadas de compuestos de
fórmula I a partir de un ácido inorgánico o a partir de un ácido
orgánico. Son ejemplos de tales ácidos inorgánicos los ácidos
clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, nítrico, carbónico, sulfúrico
y fosfórico. Los ácidos orgánicos apropiados pueden seleccionarse
entre las clases de ácidos orgánicos alifáticos, cicloalifáticos,
aromáticos, aralifáticos, heterocíclicos, carboxílicos y
sulfónicos, de los que son ejemplos el ácido fórmico, acético,
propiónico, succínico, glicólico, glucónico, láctico, málico,
tartárico, cítrico, ascórbico, glucurónico, maleico, fumárico,
pirúvico, aspártico, glutámico, benzoico, antranílico, mesílico,
4-hidroxibenzoico, fenilacético, mandélico, embónico
(pamoico), metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico,
pantoténico, 2-hidroxietanosulfónico,
toluenosulfónico, sulfanílico, ciclohexilaminosulfónico, esteárico,
algénico, \beta-hidroxibutírico, salicílico,
galactárico y galacturónico. Las sales de adición de bases
farmacéuticamente aceptables adecuadas de los compuestos de fórmula
I incluyen sales metálicas obtenidas a partir de aluminio, calcio,
litio, magnesio, potasio, sodio y cinc o sales orgánicas obtenidas
a partir de cloroprocaína, colina,
N,N'-dibenciletilendiamina, dietanolamina,
etilendiamina, meglumina (N-metilglucamina) y
procaína. Todas estas sales pueden prepararse por medios
convencionales a partir del correspondiente compuesto de fórmula I
por reacción, por ejemplo, del ácido o base apropiada con el
compuesto de fórmula I.
La eficacia de los inhibidores de la
ciclooxigenasa-2 como agentes antineoplásicos se
determinó en los siguientes modelos:
Se implantaron carcinomas de pulmón de Lewis por
vía subcutánea en la almohadilla de la pata de ratones C57BL/6
macho. Los ratones posteriormente se trataron con
4-[5-(4-clorofenil)-3-(difluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida.
El fármaco se suministró en el agua para beber a 6 mg/kg/día. En
este modelo también se ensayó un inhibidor no selectivo de
COX-1/COX-2 que era indometacina.
El fármaco se suministró en el agua para beber a la dosis máxima
tolerada de 2 mg/kg/día. Se ensayaron un total de 10
ratones/compuesto. El volumen de los tumores se determinó dos veces
por semana usando un pletismómetro. La eficacia de estos compuestos
sobre el crecimiento de los tumores se midió en el día 32 después
de la inyección de las células cancerosas, como se indica en la
tabla 1. El valor de inhibición en porcentaje se calcula calculando
la diferencia en el tamaño del tumor en comparación con el grupo de
control.
| Tratamiento | % de Inhibición |
| Vehículo/control | 0,00 |
| Inhibidor de COX-2 | 70,86 |
| Indometacina | 62,90 |
Se obtuvieron dos líneas de células cancerosas de
próstata humana (PC-3 y LNCaP) (ATCC) para
determinar la eficacia de inhibidores de la
ciclooxigenasa-2 para inhibir el crecimiento de
tumores en un modelo terapéutico. Además, la línea de células LNCaP
secreta el antígeno específico de próstata (PSA) cuando se
desarrolla en ratones desnudos.
Se inyectaron células PC-3
(10^{6} células/0,2 ml de matrigel al 30%) en medio RPMI 1640 en
el lomo de ratones desnudos. En el día 28, se administró un
inhibidor de COX-2,
4-[5-(4-clorofenil)-3-(difluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida
(20 mg/kg/día en agua). Después de 45 días, se midieron los niveles
de PGE_{2} y TXB_{2}. El inhibidor de COX-2
inhibió el crecimiento del tumor en un 55%. Los niveles de
PGE_{2} y TXB_{2} se redujeron en un 80-90% en
los animales tratados con el inhibidor de
COX-2.
De forma similar a los resultados en
PC-3, un inhibidor de COX-2,
4-[5-(4-clorofenil)-3-(difluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida,
a una dosis equivalente a 6 mg/kg/día en el agua para beber inhibió
el crecimiento del tumor en un 55% en el día 58. El nivel de PSA se
redujo a aproximadamente un 50% a juzgar por la transferencia de
western.
Líneas celulares: pueden usarse las siguientes
líneas celulares: líneas celulares de cáncer microcítico de pulmón
(SCLC) clásico NCI-H209, NCI-H345 y
NCI-H510; líneas de células SCLC variantes
NCI-N417 y NCI-H82; línea de células
de carcinoma macrocítico NCI-H115; línea de células
de adenocarcinoma NCI-H23; y línea de células de
carcinoma bronquioalveolar A549, línea de células de cáncer de mama
MCF-7 (American Type Tissue Culture Rockville, MD;
ATCC) y líneas de células de cáncer de colon tales como
NCI-H630 (ATCC), HT 29, SW948, HCA-7
y otras que pueden ensayarse in vivo o in vitro.
Todas las células pueden cultivarse en RPMI-1640,
suplementado con suero bovino fetal (FBS) al 5%, penicilina y
estreptomicina (Gibco, Grand Island, NY) y mantenerse en una
atmósfera con un 5% de CO_{2} a 37ºC. Todas las líneas celulares
carecen de contaminación por micoplasma.
Estudios de crecimiento: se usa una modificación
(Promega CellTiter 96®, Promega Madison, WI) del ensayo
colorimétrico semiautomático, MTT [Nakanishi, et al. Exper. Cell
Biol., 56, 74-85 (1988)], que cuantifica
el número de células basándose en la reducción de un compuesto de
tetrazolio por células tumorales como se determina por un
espectrofotómetro (540 nm). Todos los ensayos se realizan en medio
RPMI-1640 suplementado con transfertina a una
concentración de \sim 10 g/ml, insulina a una concentración de
\sim 5 g/ml y selenio (Sigma Chemicals, St. Louis, MO). Las
densidades de siembra son \sim 2x10^{4} células/pocillo y las
células se cultivan durante 5 días. Cada experimento se presenta
como densidad óptica media corregida con respecto al efecto de fondo
+/- desviación típica. Los inhibidores de la
ciclooxigenasa-2 deben ser activos, a una dosis de
20 mg/kg, en la inhibición del crecimiento de las líneas de células
cancerosas.
Se realiza un modelo de tumor de vejiga urinaria
de ratón con materiales, reactivos y procedimientos esencialmente
como los descritos por Grubbs et al., [Anticancer Res.,
13, 33-36 (1993)]. Un inhibidor de
COX-2 debe ser activo a una dosis de 20 mg/kg.
Se realiza un modelo de tumor mamario de rata con
materiales, reactivos y procedimientos esencialmente como los
descritos por Grubbs et al., [Anticancer Res., 15,
709-16 (1995)]. Un inhibidor de
COX-2 debe ser activo a una dosis de 20 mg/kg.
Se realiza un modelo de carcinogénesis cervical y
vaginal de ratón con materiales, reactivos y procedimientos
esencialmente como los descritos por Arbeit et al., [Proc. Acad.
Sci. Estados Unidos, 93, 2930-35 (1996)].
Un inhibidor de COX-2 debe ser activo a una dosis de
20 mg/kg.
Se realiza un modelo de células de adenocarcinoma
de colon con materiales, reactivos y procedimientos esencialmente
como los descritos por Shiff, et al., [J. Clin. Invest.,
96, 491-503 (1995)]. Un inhibidor de
COX-2 debe ser activo a una dosis de 20 mg/kg. Véase
también Masahiko Tsujii et al. (Proc. Natl. Acad. Sci.
Estados Unidos 93:3336-3340, 1997).
En resumen, los inhibidores de
COX-2 reducen el crecimiento tumoral en varios
modelos cáncer de animales.
Se inyectaron por vía subcutánea en las patas
traseras de ratones células de carcinoma de pulmón de Lewis (2,5 x
10^{6} células) preparado a partir de una pasta de tejido
soportada en ratones C57BL/6. Se administró un inhibidor de
COX-2,
4-[5-(4-clorofenil)-3-(difluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida,
por medio de una sonda dos veces por semana a grupos de 10 ratones
a dosis de 6 y 20 mg/kg. Se inyectó ciclofosfamida (CTX) a los
ratones en los días 5, 7 y 9 después de implantar los tumores a una
dosis de 50 mg/kg. Durante el estudio se determinó el volumen de
los tumores. Los animales se sacrificaron en el día 26 y los
resultados de estos experimentos se resumen en la tabla 2. El % de
inhibición se calculó como se ha indicado anteriormente.
| Tratamiento | % de Inhibición |
| Vehículo | 0 |
| Inhibidor de COX-2 (6 mg/kg) | 0 |
| Inhibidor de COX-2 (20 mg/kg) | 54 |
| CTX (50 mg/kg) | 57 |
| CTX+ inhibidor de COX-2 (6 mg/kg) | 69 |
| CTX+ inhibidor de COX-2 (20 mg/kg) | 77 |
Los resultados de este experimento indican que la
combinación de un inhibidor de COX-2 y un agente
citotóxico produjo un efecto aditivo sobre su capacidad individual
de inhibir el crecimiento tumoral.
Los compuestos activos de la presente invención
pueden administrarse por cualquier vía adecuada conocida por los
especialistas en la técnica, preferiblemente en forma de una
composición farmacéutica adaptada a tal vía, y en una dosis eficaz
para el tratamiento deseado. Los compuestos activos y la
composición, por ejemplo, pueden administrarse por vía oral,
intravascular, intraperitoneal, intranasal, intrabronquial,
subcutánea, intramuscular o tópica (incluyendo por medio de un
aerosol).
La administración de la presente invención puede
realizarse con fines preventivos o de tratamiento. Los métodos y
composiciones usados en la presente invención pueden usarse solos o
junto con terapias adicionales conocidas por los especialistas en la
técnica en la prevención o tratamiento de neoplasias. Como
alternativa, los métodos y composiciones descritos en este documento
pueden usarse como una terapia conjunta. A modo de ejemplo, el
inhibidor de la ciclooxigenasa-2 puede
administrarse solo o junto con otros agentes antineoplásicos u otros
agentes inhibidores del crecimiento u otros fármacos o
nutrientes.
Hay un gran número de agentes antineoplásicos
disponibles en el uso comercial, en la evaluación clínica y en el
desarrollo pre-clínico, que podrían seleccionarse
para el tratamiento de neoplasias por quimioterapía con fármacos de
combinación. Tales agentes antineoplásicos se clasifican en varias
categorías principales, es decir, agentes de tipo antibiótico,
agentes alquilantes, agentes antimetabolito, agentes hormonales,
agentes inmunológicos, agentes de tipo interferón y una categoría de
diversos agentes. Como alternativa, pueden usarse otros agentes
antineoplásicos tales como metaloproteasas de matriz (MMP),
miméticos de SOD o inhibidores de \alpha_{v}\beta_{3}.
Una primera familia de agentes antineoplásicos
que pueden usarse en combinación con un inhibidor selectivo de la
ciclooxigenasa-2 consta de agentes antineoplásicos
de tipo antimetabolito. Los agentes antineoplásicos antimetabolito
adecuados pueden seleccionarse entre el grupo compuesto por
5-FU-fibrinógeno, ácido
acantifólico, aminotiadiazol, brequinar sódico, carmofur,
Ciba-Geigy CGP-30694, ciclopentil
citosina, fosfato estearato de citarabina, conjugados de citarabina,
Lilly DATHF, Merrel Dow DDFC, dezaguanina, didesoxicitidina,
didesoxiguanosina, didox, Yoshitomi DMDC, doxifluridina, Wellcome
EHNA, Merck & Co. EX-015, fazarabina,
floxuridina, fludarabina fosfato, 5-fluorouracilo,
N-(2'-furanidil)-5-fluorouracilo,
Daiichi Seiyaku FO-152, isopropil pirrolizina,
Lilly LY-188011, Lilly LY-264618,
metobenzaprim, metotrexato, Wellcome MZPES, norespermidina, NCI
NSC-127716, NCI NSC-264880, NCI
NSC-39661, NCS NSC-612567,
Warner-Lambert PALA, pentostatina, piritrexim,
plicamicina, Asahi Chemical PL-AC, Takeda
TAC-788, tioguanina, tiazofurina, Erbamont TIF,
trimetrexato, inhibidores de tirosina quinasa, inhibidores de
tirosina proteína quinasa, Taiho UFT y uricitina.
Una segunda familia de agentes antineoplásicos
que pueden usarse en combinación con un inhibidor selectivo de la
ciclooxigenasa-2 consta de agentes antineoplásicos
de tipo alquilante. Los agentes antineoplásicos de tipo alquilante
adecuados pueden seleccionarse entre el grupo compuesto por
Shionogi 254-S, análogos de
aldo-fosfamida, altretamina, anaxirona, Boehringer
Mannheim BBR-2207, bestrabucilo, budotitano,
Wakunaga CA-102, carboplatino, carmustina,
Chinoin-139, Chinoin-153,
clorambucilo, cisplatino, ciclofosfamida, American Cyanamid
CL-286558, Sanofi CY-233,
ciplatato, Degussa D-19-384,
Sumimoto DACHP(Myr)2, difenilespiromustina, diplatino
citostático, derivados de distamicina Erba, Chugai
DWA-2114R, ITI E09, elmustina, Erbamont
FCE-24517, estramustina fosfato sódico,
fotemustina, Unimed G-6-M, Chinoin
GYKI-17230, hepsul-fam, ifosfamida,
iproplatino, lomustina, mafosfamida, mitolactol, Nippon Kayaku
NK-121, NCI NSC-264395, NCI
NSC-342215, oxaliplatino, Upjohn PCNU,
prednimustina, Proter PTT-119, ranimustina,
semustina, SmithKline SK&F-101772, Yakult Honsha
SN-22, espiromustina, Tanabe Seiyaku
TA-007, tauromustina, temozolomida, teroxirona,
tetraplatino y trimelamol.
Una tercera familia de agentes antineoplásicos
que pueden usarse en combinación con un inhibidor selectivo de la
ciclooxigenasa-2 consta de agentes antineoplásicos
de tipo antibiótico. Los agentes antineoplásicos de tipo
antibiótico adecuados pueden seleccionarse entre el grupo compuesto
por Taiho 4181-A, aclarubicina, actinomicina D,
actinoplanona, Erbamont ADR-456, derivado de
aeroplisinina, Ajinomoto AN-201-II,
Ajinomoto AN-3, anisomicinas de Nippon Soda,
antraciclina, azino-micin-A,
bisucaberina, Bristol-Myers BL-6859,
Bristol-Myers BMY-25067,
Bristol-Myers BMY-25551,
Bristol-Myers BMY-26605,
Bristol-Myers BMY-27557,
Bristol-Myers BMY-28438, bleomicina
sulfato, briostatina-1, Taiho
C-1027, calichemicina, cromoximicina,
dactinomicina, daunorubicina, Kyowa Hakko DC-102,
Kyowa Hakko DC-79, Kyowa Hakko
DC-88A, Kyowa Hakko DC89-A1, Kyowa
Hakko DC92-B, ditrisarubicina B, Shionogi
DOB-41, doxorubicina,
doxorubicina-fibrinógeno,
elsamicina-A, epirubicina, erbstatina, esorubicina,
esperamicina-A1, esperamicina-A1b,
Erbamont FCE-21954, Fujisawa
FK-973, fostriecina, Fujisawa
FR-900482, glidobactina,
gregatina-A, grincamicina, herbimicina,
idarubicina, illudinas, kazusamicina, kesarirodinas, Kyowa Hakko
KM-5539, Kirin Brewery KRN-8602,
Kyowa Hakko KT-5432, Kyowa Hakko
KT-5594, Kyowa Hakko KT-6149,
American Cyanamid LL-D49194, Meiji Seika ME 2303,
menogaril, mitomicina, mitoxantrona, SmithKline
M-TAG, neoenactina, Nippon Kayaku
NK-313, Nippon Kayaku NKT-01, SRI
International NSC-357704, oxalisina, oxaunomicina,
peplomicina, pilatina, pirarubicina, porotramicina, pirindamicina A,
Tobishi RA-I, rapamicina, rizoxina, rodorubicina,
sibanomicina, siwenmicina, Sumitomo SM-5887, Snow
Brand SN-706, Snow Brand SN-07,
sorangicina-A, esparsomicina, SS Pharmaceutical
SS-21020, SS Pharmaceutical
SS-7313B, SS Pharmaceutical SS 9816B, estefimicina
B, Taiho 4181-2, talisomicina, Takeda
TAN-868A, terpentecina, trazina, tricrozarina A,
Upjohn U-73975, Kyowa Hakko
UCN-10028A, Fujisawa WF-3405,
Yoshitomi Y-25024 y zorubicina.
Una cuarta familia de agentes antineoplásicos que
pueden usarse en combinación con el inhibidor selectivo de la
ciclooxigenasa-2 consta de una familia variada de
agentes antineoplásicos seleccionados entre el grupo compuesto por
alfa-caroteno,
alfa-difluorometil-arginina,
acitretina, Biotec AD-5, Kyorin
AHC-52, alstonina, amonafida, anfetinilo, amsacrina,
Angiostat, ankinomicina, antineoplaston A10, antineoplaston A2,
antineoplaston A3, antineoplaston A5, antineoplaston
AS2-1, Henkel APD, afidicolin glicinato,
asparaginasa, Avarol, baccharina, batracilina, benfluron,
benzotript, Ipsen-Beaufour
BIM-23015, bisantreno, Bristo-Myers
BMY-40481, Vestar boro-10,
bromofosfamida, Wellcome BW-502, Wellcome
BW-773, caracemida, clorhidrato de carmetizol,
Ajinomoto CDAF, clorsulfaquinoxalona, Chemes
CHX-2053, Chemex CHX-100,
Warner-Lambert CI-921,
Warner-Lambert CI-937,
Warner-Lambert CI-941,
Warner-Lambert CI-958, clanfenur,
claviridenona, compuesto ICN 1259, compuesto de ICN 4711,
Contracan, Yakult Honsha CPT-11, crisnatol,
curaderm, citochalasina B, citarabina, citocitina, Merz
D-609, DABIS maleato, dacarbazina, dateliptinio,
didemnina-B, éter de dihematoporfirina,
dihidrolenperona, dinalina, distamicina, Toyo Pharmar
DM-341, Toyo Pharmar DM-75, Daiichi
Seiyaku DN-9693, eliprabina, acetato de eliptinio,
Tsumura EPMTC, ergotamina, etopósido, etretinato, fenretinida,
Fujisawa FR-57704, nitrato de galio, genkwadafnina,
Chugai GLA-43, Glaxo GR-63178,
grifolan NMF-5N, hexadecilfosfocolina, Green Cross
HO-221, homoharringtonina, hidroxiurea, BTG
ICRF-187, ilmofosina, isoglutamina, isotretinoína,
Otsuka JI-36, Ramot K-477, Otsuak
K-76COONa, Kureha Chemical K-AM,
MECT Corp KI-8110, American Cyanamid
L-623, leucoregulina, lonidamina, Lundbeck
LU-23-112, Lilly
LY-186641, NCI (US) MAP, maricina, Merrel Dow
MDL-27048, Medco MEDR-340,
merbarona, derivados de merocianina, metilanilinoacridina,
Molecular Genetics MGI-136, minactivina, mitonafida,
mitoquidona, mopidamol, motretinida, Zenyaku Kogyo
MST-16, N-(retinoil)aminoácidos, Nisshin
Flour Milling N-021,
N-deshidroalaninas aciladas, nafazatrom, Taisho
NCU-190, derivado de nocodazol, Normosang, NCI
NSC-145813, NCI NSC-361456, NCI
NSC-604782, NCI NSC-95580,
octreótido, ONO-112 de Ono, oquizanocina, Akzo
Org-10172, pancratistatina, pazeliptina,
Warner-Lambert PD-111707,
Warner-Lambert PD-115934,
Warner-Lambert PD-131141, Pierre
Fabre PE-1001, ICRT péptido D, piroxantrona,
polihematoporfirina, ácido polipreico, porfirina Efamol, probimano,
procarbazina, proglumida, proteasa nexina I de Invitron, Tobishi
RA-700, razoxano, Sapporo Breweries RBS,
restrictina-P, reteliptina, ácido retinoico,
Rhone-Poulenc RP-49532,
Rhone-Poulenc RP-56976, SmithKline
SK&F-104864, Sumitomo SM-108,
Kuraray SMANCS, SaPharm SP-10094, espatol,
derivados de espirociclopropano, espirogermanio, Unimed, SS
Pharmaceutical SS-554, estripoldinona, estipoldiona,
Suntory SUN 0237, Suntory SUN 2071, superóxido dismutasa, Toyama
T-506, Toyama T-680, taxol, Teijin
TEI-0303, tenipósido, taliblastina, Eastman Kodak
TJB-29, tocotrienol, Topostin, Teijin
TT-82, Kyowa Hakko UCN-01, Kyowa
Kakko UCN-1028, ukraína, Eastman Kodak
USB-006, vinblastina sulfato, vincristina,
vindesina, vinestramida, vinorelbina, vintriptol, vinzolidina,
witanolidas y Yamanouchi YM-534.
Son ejemplos de agentes radioprotectores que
pueden usarse en la quimioterapia de combinación de esta invención
AD5, adchnon, análogos de amifostina, detox, dimesna,
1-102, MM-159,
N-deshidroalaninas aciladas,
TGF-Genentech, tiprotimod, amifostina,
WR-151327, FUT-187, ketoprofeno
transdérmico, nabumetona, superóxido dismutasa (Chiron) y superóxido
dismutasa Enzon.
En la bibliografía pueden encontrarse métodos
para preparar los agentes antineoplásicos descritos anteriormente.
Por ejemplo, se describen métodos para la preparación de
doxorubicina, por ejemplo, en las Patentes de Estados Unidos Nº
3.590.028 y 4.012.448. Se describen métodos para preparar
inhibidores de metaloproteasas de matriz en el documento EP 700386.
Se describen métodos para preparar miméticos de SOD en el documento
EP 524.101. Se describen métodos para preparar inhibidores de
\alpha_{v}\beta_{3} en el documento WO97/08174.
La expresión "terapia conjunta" (o
"terapia de combinación"), en la definición del uso de un
agente inhibidor de la ciclooxigenasa-2 y otro
agente farmacéutico, pretende incluir la administración de cada
agente de una manera secuencial en un régimen que proporcione
efectos beneficiosos de la combinación de los fármacos, y también
pretende incluir la co-administración de estos
agentes de una manera substancialmente simultánea, tal como en una
sola formulación que tenga una relación fija de estos agentes
activos, o en formulaciones múltiples separadas para cada agente. La
presente invención también comprende una composición farmacéutica
para la prevención y tratamiento de neoplasias, que comprende una
cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I en
asociación con al menos un vehículo, adyuvante o diluyente
(conocidos colectivamente en este documento como materiales
"vehículo") farmacéuticamente aceptable, y otros agentes
antineoplásicos u otros agentes inhibidores del crecimiento u otros
fármacos o nutrientes.
Para la administración oral, la composición
farmacéutica puede estar en forma de, por ejemplo, un comprimido,
cápsula, suspensión o líquido. La composición farmacéutica
preferiblemente se realiza en forma de una unidad de dosificación
que contiene una cantidad particular del ingrediente activo. Son
ejemplos de tales unidades de dosificación cápsulas, comprimidos,
polvos, gránulos o una suspensión, con aditivos convencionales
tales como lactosa, manitol, almidón de maíz o almidón de patata;
con aglutinantes tales como celulosa cristalina, derivados de
celulosa, goma arábiga, almidón de maíz o gelatinas; con
disgregantes tales como almidón de maíz, almidón de patata o
carboximetil-celulosa sódica; y con lubricantes
tales como talco o estearato de magnesio. El ingrediente activo
también puede administrarse por inyección como una composición en
la que puede usarse como vehículo adecuado, por ejemplo, solución
salina, dextrosa o agua.
Para la administración intravenosa,
intramuscular, subcutánea o intraperitoneal, el compuesto puede
combinarse con una solución acuosa estéril que preferiblemente es
isotónica con la sangre del receptor. Tales formulaciones pueden
prepararse disolviendo el ingrediente sólido activo en agua que
contiene substancias fisiológicamente compatibles tales como cloruro
sódico, glicina y similares, y que tiene un pH tamponado compatible
con condiciones fisiológicas para producir una solución acuosa, y
esterilizando dicha solución. Las formulaciones pueden estar
presentes en recipientes de una sola dosis o de múltiples dosis
tales como ampollas o viales cerrados herméticamente.
Si la neoplasia se localiza en el tracto G.I., el
compuesto puede formularse con recubrimientos estables en medio
ácido y lábiles en medio básico conocidos en la técnica que
empiezan a disolverse en el intestino delgado donde hay un alto
valor de pH. Se prefieren las formulaciones que potencian los
efectos farmacológicos locales y reducen la captación sistémica.
Las formulaciones adecuadas para la
administración parenteral convenientemente comprenden una
preparación acuosa estéril del compuesto activo que preferiblemente
se hace isotónica. También pueden formularse preparaciones para
inyecciones suspendiendo o emulsionando los compuestos en un
disolvente no acuoso, tal como aceite vegetal, glicéridos de ácidos
alifáticos sintéticos, ésteres de ácidos alifáticos superiores o
propilenglicol.
Las formulaciones para uso tópico incluyen geles,
cremas y aceites conocidos. Para administración por medio de un
aerosol, los compuestos pueden formularse con excipientes de
aerosol conocidos, tales como solución salina, y administrarse
usando nebulizadores disponibles en el mercado. Puede usarse una
formulación en una fuente de ácidos grasos para mejorar la
biocompatibilidad. La administración por aerosol es el método
preferido de administración para neoplasias epiteliales del pulmón
para una aplicación preventiva.
Para la administración rectal, el ingrediente
activo puede formularse en supositorios usando bases que son
sólidas a temperatura ambiente y se funden o disuelven a la
temperatura corporal. Las bases usadas comúnmente incluyen manteca
de cacao, gelatina glicerinada, aceite vegetal hidrogenado,
polietilenglicoles de diversos pesos moleculares y ésteres grasos de
estearato de polietileno.
La forma de dosificación y la cantidad pueden
establecerse fácilmente por referencia al tratamiento de neoplasias
o regímenes profilácticos conocidos. La cantidad del compuesto
terapéuticamente activo que se administra y el régimen de
dosificación para tratar un estado de enfermedad con los compuestos
y/o composiciones de esta invención dependen de una diversidad de
factores, incluyendo la edad, peso, sexo y estado médico del
sujeto, la gravedad de la enfermedad, la vía y frecuencia de
administración, y el compuesto particular empleado, la localización
de la neoplasía así como las propiedades farmacocinéticas del
individuo tratado, y de esta manera pueden variar ampliamente. La
dosificación generalmente será menor si los compuestos se
administran localmente en lugar de sistémicamente y para la
prevención en lugar de para el tratamiento. Tales tratamientos
pueden administrarse tan frecuentemente como sea necesario y
durante el periodo de tiempo considerado necesario por el médico
correspondiente. Un especialista en la técnica apreciará que el
régimen de dosificación o la cantidad terapéuticamente eficaz del
inhibidor a administrar pueden necesitar optimizarse para cada
individuo. Las composiciones farmacéuticas pueden contener el
ingrediente activo en el intervalo de aproximadamente 0,1 a 2000 mg,
preferiblemente en el intervalo de aproximadamente 0,5 a 500 mg y
más preferiblemente entre aproximadamente 1 y 200 mg. Puede ser
apropiada una dosis diaria de aproximadamente 0,01 a 100 mg/kg de
peso corporal, preferiblemente una dosis comprendida entre
aproximadamente 0,1 y aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal. La
dosis diaria puede administrarse en una a cuatro dosis al día.
Claims (20)
1. Uso de un compuesto de fórmula II
en la que R^{4} es haloalquilo
inferior; en la que R^{5} es hidrido; y en la que R^{6} es
fenilo opcionalmente substituido en una posición substituible con
uno o más radicales seleccionados entre halo, alquiltio inferior,
alquilsulfonilo inferior, ciano, nitro, haloalquilo inferior,
alquilo inferior, hidroxilo, alquenilo inferior, hidroxialquilo
inferior, carboxilo, cicloalquilo inferior, alquilamino inferior,
dialquilamino inferior, alcoxicarbonilo inferior, aminocarbonilo,
alcoxi inferior, haloalcoxi inferior, sulfamilo, heterociclilo de
cinco o seis miembros y amino; o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, para preparar un medicamento para tratar un
neoplasia en un
sujeto.
2. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, donde
el compuesto se selecciona entre compuestos, y sus sales
farmacéuticamente aceptables, del grupo compuesto por
4-[5-(4-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-fenil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(4-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(4-metoxifenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(4-clorofenil)-3-(difluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(4-metilfenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[3-(difluorometil)-5-(4-metilfenil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[3-(difluorometil)-5-fenil-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[3-(difluorometil)-5-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[3-(difluorometil)-5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-1H-pirazol-1-
il]bencenosulfonamida;
4-[5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-
il]bencenosulfonamida; y
4-[5-(4-(N,N-dimetilamino)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-
il]bencenosulfonamida;
3. Uso de acuerdo con la reivindicación 2, donde
el compuesto es
4-[5-(4-metilfenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
4. Uso de acuerdo con la reivindicación 2, donde
el compuesto es
4-[5-(4-clorofenil)-3-(difluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
5. Uso de acuerdo con la reivindicación 2, donde
el compuesto es
4-[5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-3-(difluorometil)-1H-pirazol-1-
il]bencenosulfonamida, o una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo.
6. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, donde
la neoplasia se selecciona entre cáncer colorrectal, cáncer
gastrointestinal, cáncer de hígado, cáncer de vejiga, cáncer
cervical, cáncer de próstata, cáncer de pulmón, cáncer de mama y
cáncer de piel.
7. Uso de un compuesto de fórmula II
en la que R^{4} es haloalquilo
inferior; en la que R^{5} es hidrido; y en la que R^{6} es
fenilo opcionalmente substituido en una posición substituible con
uno o más radicales seleccionados entre halo, alquiltio inferior,
alquilsulfonilo inferior, ciano, nitro, haloalquilo inferior,
alquilo inferior, hidroxilo, alquenilo inferior, hidroxialquilo
inferior, carboxilo, cicloalquilo inferior, alquilamino inferior,
dialquilamino inferior, alcoxicarbonilo inferior, aminocarbonilo,
alcoxi inferior, haloalcoxi inferior, sulfamilo, heterociclilo de
cinco o seis miembros y amino; o una sal farmacéuticamente
aceptable o derivado del mismo, para preparar un medicamento para
prevenir una neoplasia seleccionada entre pólipos adenomatosos,
cáncer gastrointestinal, cáncer de hígado, cáncer de vejiga, cáncer
cervical, cáncer de próstata, cáncer de pulmón, cáncer de mama y
cáncer de piel en un sujeto en necesidad de tal
prevención.
8. Uso de acuerdo con la reivindicación 7, donde
el compuesto se selecciona entre los compuestos, y sus sales
farmacéuticamente aceptables, del grupo compuesto por
4-[5-(4-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-fenil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(4-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(4-metoxifenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(4-clorofenil)-3-(difluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(4-metilfenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[3-(difluorometil)-5-(4-metilfenil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[3-(difluorometil)-5-fenil-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[3-(difluorometil)-5-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[3-(difluorometil)-5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-1H-pirazol-1-
il]bencenosulfonamida;
4-[5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-
il]bencenosulfonamida; y
4-[5-(4-(N,N-dimetilamino)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-
il]bencenosulfonamida;
9. Uso de acuerdo con la reivindicación 8, donde
el compuesto es 4-[5-(4-
metilfenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
10. Uso de acuerdo con la reivindicación 8, donde
el compuesto es 4-[5-(4-
clorofenil)-3-(difluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
11. Uso de acuerdo con la reivindicación 8, donde
el compuesto es 4-[5-(3-
fluoro-4-metoxifenil)-3-(difluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
12. Uso de un compuesto selectivo para la
ciclooxigenasa-2 y un compuesto seleccionado entre
agentes de tipo antibiótico, agentes alquilantes, agentes
antimetabolito, agentes hormonales, agentes inmunológicos, agentes
de tipo interferón, agentes variados, inhibidores de
metaloproteasas de matriz (MMP), SOD e inhibidores de
\alpha_{v}\beta_{3} para preparar un medicamento para
tratar a un sujeto que padece un estado de enfermedad neoplásico
con una terapia conjunta.
13. Uso de acuerdo con la reivindicación 12,
donde el inhibidor selectivo de la COX-2 es un
compuesto de fórmula I
en la que A es un substituyente
seleccionado entre heterociclilo parcialmente insaturado o
insaturado y anillos carbocíclicos parcialmente insaturados o
insaturados;
en la que R^{1} es al menos un substituyente
seleccionado entre heterociclilo, cicloalquilo, cicloalquenilo y
arilo, donde R^{1} está opcionalmente substituido en una posición
substituible con uno o más radicales seleccionados entre alquilo,
haloalquilo, ciano, carboxilo, alcoxicarbonilo, hidroxilo,
hidroxialquilo, haloalcoxi, amino, alquilamino, arilamino, nitro,
alcoxialquilo, alquilsufinilo, halo, alcoxi y alquiltio;
en la que R^{2} es metilo o amino; y
en la que R^{3} es un radical seleccionado
entre hidrido, halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, ciano,
carboxilo, cianoalquilo, heterocicliloxi, alquiloxi, alquiltio,
alquilcarbonilo, cicloalquilo, arilo, haloalquilo, heterociclilo,
cicloalquenilo, aralquilo, heterociclilalquilo, acilo,
alquiltioalquilo, hidroxialquilo, alcoxicarbonilo, arilcarbonilo,
aralquilcarbonilo, aralquenilo, alcoxialquilo, ariltioalquilo,
ariloxialquilo, aralquiltioalquilo, aralcoxialquilo,
alcoxiaralcoxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, aminocarbonilo,
aminocarbonilalquilo, alquilaminocarbonilo,
N-arilaminocarbonilo,
N-alquil-N-arilaminocarbonilo,
alquilaminocarbonilalquilo, carboxialquilo, alquilamino,
N-arilamino, N-aralquilamino,
N-alquil-N-aralquilamino,
N-alquil-N-arilamino,
aminoalquilo, alquilaminoalquilo,
N-arilaminoalquilo,
N-aralquilaminoalquilo,
N-alquil-N-aralquilaminoalquilo,
N-alquil-N-arilaminoalquilo,
ariloxi, aralcoxi, ariltio, aralquiltio, alquilsulfinilo,
alquilsulfonilo, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo,
N-arilaminosulfonilo, arilsulfonilo,
N-alquil-N-arilaminosulfonilo;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
14. Uso de acuerdo con la reivindicación 13,
donde A selecciona entre heterociclilo de 5 ó 6 miembros
parcialmente insaturado, heterociclilo de 5 ó 6 miembros
insaturado, heterociclilo de 9 ó 10 miembros insaturado condensado,
cicloalquenilo inferior y fenilo; donde R^{1} se selecciona entre
heterociclilo de 5 y 6 miembros, cicloalquilo inferior,
cicloalquenilo inferior y arilo seleccionado entre fenilo, bifenilo
y naftilo, donde R^{1} está opcionalmente substituido en una
posición substituible con uno o más radicales seleccionados entre
alquilo inferior, haloalquilo inferior, ciano, carboxilo,
alcoxicarbonilo inferior, hidroxilo, hidroxialquilo inferior,
haloalcoxi inferior, amino, alquilamino inferior, fenilamino,
alcoxialquilo inferior, alquilsulfinilo inferior, halo, alcoxi
inferior y alquiltio inferior; donde R^{2} es metilo o amino; y
donde R^{3} es un radical seleccionado entre hidrido, oxo, ciano,
carboxilo, alcoxicarbonilo inferior, carboxialquilo inferior,
cianoalquilo inferior, halo, alquilo inferior, alquiloxi inferior,
cicloalquilo inferior, fenilo, haloalquilo inferior, heterociclilo
de 5 ó 6 miembros, hidroxialquilo inferior, aralquilo inferior,
acilo, fenilcarbonilo, alcoxialquilo inferior, heteroariloxi de 5 ó
6 miembros, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo inferior,
alquilamino inferior, aminoalquilo inferior, alquilaminoalquilo
inferior, feniloxi, y aralcoxi inferior; o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo.
15. Uso de acuerdo con la reivindicación 14,
donde A se selecciona entre A se selecciona entre oxazolilo,
isoxazolilo, furilo, tienilo, dihidrofurilo, pirrolilo, pirazolilo,
tiazolilo, imidazolilo, isotiazolilo, benzofurilo, ciclopentenilo,
ciclopentadienilo, fenilo, y piridilo; donde R^{1} se selecciona
entre piridilo opcionalmente substituido en una posición
substituible con uno o más radicales metilo, y fenilo opcionalmente
substituido en una posición substituible con uno o más radicales
seleccionados entre metilo, etilo, isopropilo, butilo,
terc-butilo, isobutilo, pentilo, hexilo, fluorometilo,
difluorometilo, trifluorometilo, ciano, carboxilo, metoxicarbonilo,
etoxicarbonilo, hidroxilo, hidroximetilo, trifluorometoxi, amino,
N-metilamino, N,N-dimetilamino,
N-etilamino, N,N-dipropilamino,
N-butilamino,
N-metil-N-etilamino,
fenilamino, metoximetilo, metilsulfinilo, flúor, cloro, bromo,
metoxi, etoxi, propoxi, n-butoxi, pentoxi y
metiltio; donde R^{2} es metilo o amino; y donde R^{3} es un
radical seleccionado entre hidrido, oxo, ciano, carboxilo,
metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, carboxipropilo, carboximetilo,
carboxietilo, cianometilo, flúor, cloro, bromo, metilo, etilo,
isopropilo, butilo, terc-butilo, isobutilo, pentilo, hexilo,
difluorometilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo,
heptafluoropropilo, difluoroetilo, difluoropropilo, metoxi, etoxi,
propoxi, n-butoxi, pentoxi, ciclohexilo, fenilo,
piridilo, tienilo, tiazolilo, oxazolilo, furilo, pirazinilo,
hidroxilmetilo, hidroxilpropilo, bencilo, formilo, fenilcarbonilo,
metoximetilo, furilmetiloxi, aminocarbonilo,
N-metilaminocarbonilo,
N,N-dimetilaminocarbonilo,
N,N-dimetilamino, N-etilamino,
N,N-dipropilamino, N-butilamino,
N-metil-N-etilamino,
aminometilo, N,N-dimetilaminometilo,
N-metil-N-etilaminometilo,
benciloxi, y feniloxi; o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
16. Uso de acuerdo con la reivindicación 15,
donde el compuesto se selecciona entre los compuestos, y sus sales
farmacéuticamente aceptables, del grupo compuesto por
5-(4-fluorofenil)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-3-(trifluorometil)pirazol;
4-(4-fluorofenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-1-fenil-3-(trifluorometil)pirazol;
4-(5-(4-clorofenil)-3-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-1-il)bencenosulfonamida;
4-(3,5-bis(4-metilfenil)-1H-pirazol-1-il)bencenosulfonamida;
4-(5-(4-clorofenil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)bencenosulfonamida;
4-(3,5-bis(4-metoxifenil)-1H-pirazol-1-il)bencenosulfonamida;
4-(5-(4-clorofenil)-3-(4-metilfenil)-1H-pirazol-1-il)bencenosulfonamida;
4-(5-(4-clorofenil)-3-(4-nitrofenil)-1H-pirazol-1-il)bencenosulfonamida;
4-(5-(4-clorofenil)-3-(5-cloro-2-tienil)-1H-pirazol-1-il)bencenosulfonamida;
4-(4-cloro-3,5-difenil-1H-pirazol-1-il)bencenosulfonamida;
4-[5-(4-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-fenil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(4-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(4-metoxifenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(4-clorofenil)-3-(difluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(4-metilfenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[4-cloro-5-(4-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-
il]bencenosulfonamida;
4-[3-(difluorometil)-5-(4-metilfenil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[3-(difluorometil)-5-fenil-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[3-(difluorometil)-5-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[3-ciano-5-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[3-(difluorometil)-5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-1H-pirazol-1-
il]bencenosulfonamida;
4-[5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-
il]bencenosulfonamida;
4-[4-cloro-5-fenil-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(4-clorofenil)-3-(hidroximetil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(4-(N,N-dimetilamino)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-
il]bencenosulfonamida;
5-(4-fluorofenil)-6-[4-(metilsulfonil)fenil]espiro[2,4]hept-5-eno;
4-[6-(4-fluorofenil)espiro[2,4]hept-5-en-5-il]bencenosulfonamida;
6-(4-fluorofenil)-7-[4-(metilsulfonil)fenil]espiro[3,4]oct-6-eno;
5-(3-cloro-4-metoxifenil)-6-[4-(metilsulfonil)fenil]espiro[2,4]hept-5-eno;
4-[6-(3-cloro-4-metoxifenil)espiro[2,4]hept-5-en-5-il]bencenosulfonamida;
5-(3,5-dicloro-4-metoxifenil)-6-[4-(metilsulfonil)fenil]espiro[2,4]hept-5-eno;
5-(3-cloro-4-fluorofenil)-6-[4-(metilsulfonil)fenil]espiro[2,4]hept-5-eno;
4-[6-(3,4-diclorofenil)espiro[2,4]hept-5-en-5-il]bencenosulfonamida;
2-(3-cloro-4-fluorofenil)-4-(4-fluorofenil)-5-(4-metilsulfonilfenil)tiazol;
2-(2-clorofenil)-4-(4-fluorofenil)-5-(4-metilsulfonilfenil)tiazol;
5-(4-fluorofenil)-4-(4-metilsulfonilfenil)-2-metiltiazol;
4-(4-fluorofenil)-5-(4-metilsulfonilfenil)-2-trifluorometiltiazol;
4-(4-fluorofenil)-5-(4-metilsulfonilfenil)-2-(2-tienil)tiazol;
4-(4-fluorofenil)-5-(4-metilsulfonilfenil)-2-bencilaminotiazol;
4-(4-fluorofenil)-5-(4-metilsulfonilfenil)-2-(1-propilamino)tiazol;
2-[(3,5-diclorofenoxi)metil)-4-(4-fluorofenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]tiazol;
5-(4-fluorofenil)-4-(4-metilsulfonilfenil)-2-trifluorometiltiazol;
1-metilsulfonil-4-[1,1-dimetil-4-(4-fluorofenil)ciclopenta-2,4-dien-3-
il]benceno;
4-[4-(4-fluorofenil)-1,1-dimetilciclopenta-2,4-dien-3-il]bencenosulfonamida;
5-(4-fluorofenil)-6-[4-(metilsulfonil)fenil]espiro[2,4]hepta-4,6-dieno;
4-[6-(4-fluorofenil)espiro[2,4]hepta-4,6-dien-5-il]bencenosulfonamida;
6-(4-fluorofenil)-2-metoxi-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-piridina-3-carbonitrilo;
2-bromo-6-(4-fluorofenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-piridina-3-carbonitrilo;
6-(4-fluorofenil)-5-[4-(3-metilsulfonil)fenil]-2-fenil-piridina-3-carbonitrilo;
4-[2-(4-metilpiridin-2-il)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-
il]bencenosulfonamida;
4-[2-(5-metilpiridin-3-il)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-
il]bencenosulfonamida;
4-[2-(2-metilpiridin-3-il)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-
il]bencenosulfonamida;
3-[1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-2-il]piridina;
2-[1-[4-(metilsulfonil)fenil-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-2-il]piridina;
2-metil-4-[1-[4-(metilsulfonil)fenil-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-2-
il]piridina;
2-metil-6-[1-[4-(metilsulfonil)fenil-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-2-
il]piridina;
4-[2-(6-metilpiridin-3-il)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-
il]bencenosulfonamida;
2-(3,4-difluorofenil)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-(trifluorometil)-1H-imidazol;
4-[2-(4-metilfenil)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida;
2-(4-clorofenil)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-metil-1H-imidazol;
2-(4-clorofenil)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-fenil-1H-imidazol;
2-(4-clorofenil)-4-(4-fluorofenil)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-imidazol;
2-(3-fluoro-4-metoxifenil)-1-[4-(metilsulfonil)fenil-4-(trifluorometil)-1H-
imidazol;
1-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-fenil-4-trifluorometil-1H-imidazol;
2-(4-metilfenil)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-trifluorometil-1H-imidazol;
4-[2-(3-cloro-4-metilfenil)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-
il]bencenosulfonamida;
2-(3-fluoro-5-metilfenil)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-(trifluorometil)-1H-
imidazol;
4-[2-(3-fluoro-5-metilfenil)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-
il]bencenosulfonamida;
2-(3-metilfenil)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-trifluorometil-1H-imidazol;
4-[2-(3-metilfenil)-4-trifluorometil-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida;
1-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-(3-clorofenil)-4-trifluorometil-1H-imidazol;
4-[2-(3-clorofenil)-4-trifluorometil-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[2-fenil-4-trifluorometil-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[2-(4-metoxi-3-clorofenil)-4-trifluorometil-1H-imidazol-1-
il]bencenosulfonamida;
1-alil-4-(4-fluorofenil)-3-[4-(metilsulfonil)fenil]-5-(trifluorometil)-1H-
pirazol;
4-[1-etil-4-(4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-3-
il]bencenosulfonamida;
N-fenil-[4-(4-fluorofenil)-3-[4-(metilsulfonil)fenil]-5-(trifluorometil)-1H-
pirazol-1-il]acetamida;
[4-(4-fluorofenil)-3-[4-(metilsulfonil)fenil]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-
il]acetato de etilo;
4-(4-fluorofenil)-3-[4-(metilsulfonil)fenil]-1-(2-feniletil)-1H-pirazol;
4-(4-fluorofenil)-3-[4-(metilsulfonil)fenil]-1-(2-feniletil)-5-
(trifluorometil)pirazol;
1-etil-4-(4-fluorofenil)-3-[4-(metilsulfonil)fenil]-5-(trifluorometil)-1H-
pirazol;
5-(4-fluorofenil)-4-(4-metilsulfonilfenil)-2-trifluorometil-1H-imidazol;
4-[4-(metilsulfonil)fenil]-5-(2-tiofenil)-2-(trifluorometil)-1H-imidazol;
5-(4-fluorofenil)-2-metoxi-4-[4-(metilsulfonil)fenil]-6-
(trifluorometil)piridina;
2-etoxi-5-(4-fluorofenil)-4-[4-(metilsulfonil)fenil]-6-(trifluorometil)piridina;
5-(4-fluorofenil)-4-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-(2-propiniloxi)-6-
(trifluorometil)piridina;
2-bromo-5-(4-fluorofenil)-4-[4-(metilsulfonil)fenil]-6-(trifluorometil)piridina;
4-[2-(3-cloro-4-metoxifenil)-4,5-difluorofenil]bencenosulfonamida;
1-(4-fluorofenil)-2-[4-(metilsulfonil)fenil]benceno;
5-difluorometil-4-(4-metilsulfonilfenil)-3-fenilisoxazol;
4-[3-etil-5-fenilisoxazol-4-il]bencenosulfonamida;
4-[5-difluorometil-3-fenilisoxazol-4-il]bencenosulfonamida;
4-[5-hidroximetil-3-fenilisoxazol-4-il]bencenosulfonamida;
4-[5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il]bencenosulfonamida;
1-[2-(4-fluorofenil)ciclopenten-1-il]-4-(metilsulfonil)benceno;
1-[2-(4-fluoro-2-metilfenil)ciclopenten-1-il]-4-(metilsulfonil)benceno;
1-[2-(4-clorofenil)ciclopenten-1-il]-4-(metilsulfonil)benceno;
1-[2-(2,4-diclorofenil)ciclopenten-1-il]-4-(metilsulfonil)benceno;
1-[2-(4-trifluorometilfenil)ciclopenten-1-il]-4-(metilsulfonil)benceno;
1-[2-(4-metiltiofenil)ciclopenten-1-il]-4-(metilsulfonil)benceno;
1-[2-(4-fluorofenil)-4,4-dimetilciclopenten-1-il]-4-(metilsulfonil)benceno;
4-[2-(4-fluorofenil)-4,4-dimetilciclopenten-1-il]bencenosulfonamida;
1-[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclopenten-1-il]-4-(metilsulfonil)benceno;
4-[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclopenten-1-il]bencenosulfonamida;
4-[2-(4-fluorofenil)ciclopenten-1-il]bencenosulfonamida;
4-[2-(4-clorofenil)ciclopenten-1-il]bencenosulfonamida;
1-[2-(4-metoxifenil)ciclopenten-1-il]-4-(metilsulfonil)benceno,
1-[2-(2,3-difluorofenil)ciclopenten-1-il]-4-(metilsulfonil)benceno;
4-[2-(3-fluoro-4-metoxifenil)ciclopenten-1-il]bencenosulfonamida;
1-[2-(3-cloro-4-metoxifenil)ciclopenten-1-il]-4-(metilsulfonil)benceno;
4-[2-(3-cloro-4-fluorofenil)ciclopenten-1-il]bencenosulfonamida;
4-[2-(2-metilpiridin-5-il)ciclopenten-1-il]bencenosulfonamida;
2-[4-(4-fluorofenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]oxazol-2-il]-2-bencil-acetato
de etilo;
ácido
2-[4-(4-fluorofenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]oxazol-2-il]acético;
2-(terc-butil)-4-(4-fluorofenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]oxazol;
4-(4-fluorofenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-feniloxazol;
4-(4-fluorofenil)-2-metil-5-[4-(metilsulfonil)fenil]oxazol;
y
4-[5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-2-trifluorometil-4-oxazolil]bencenosulfonamida.
17. Uso de acuerdo con la reivindicación 16,
donde el compuesto se selecciona entre los compuestos, y sus sales
farmacéuticamente aceptables, del grupo compuesto por
4-[5-(4-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(4-metilfenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-3-(difluorometil)-1H-pirazol-1-
il]bencenosulfonamida;
3-[1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-trifluorometil-1H-imidazol-2-il]piridina;
2-metil-5-[1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-trifluorometil-1H-imidazol-2-
il]piridina;
4-[2-(5-metilpiridin-3-il)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-
il]bencenosulfonamida;
4-[5-metil-3-fenilisoxazol-4-il]bencenosulfonamida;
4-[5-hidroximetil-3-fenilisoxazol-4-il]bencenosulfonamida;
[2-trifluorometil-5-(3,4-difluorofenil)-4-oxazolil]bencenosulfonamida;
4-[2-metil-4-fenil-5-oxazolil]bencenosulfonamida;
y
4-[5-(3-fluoro-4-metoxifenil-2-trifluorometil)-4-oxazolil]bencenosulfonamida.
18. Uso de acuerdo con la reivindicación 16,
donde el compuesto es
4-[5-(4-metilfenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
19. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, donde
la neoplasia es un pólipo adenomatoso.
20. Uso de acuerdo con la reivindicación 7, donde
la neoplasia es un pólipo adenomatoso.
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|---|---|---|---|
| US2849496P | 1996-10-15 | 1996-10-15 | |
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