ES2224412T3 - Uso de esteroides angiostaticos en terapia fotodinamica. - Google Patents

Uso de esteroides angiostaticos en terapia fotodinamica.

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ES2224412T3 ES98931367T ES98931367T ES2224412T3 ES 2224412 T3 ES2224412 T3 ES 2224412T3 ES 98931367 T ES98931367 T ES 98931367T ES 98931367 T ES98931367 T ES 98931367T ES 2224412 T3 ES2224412 T3 ES 2224412T3
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Abstract

La invención se refiere a procedimientos de tratamiento de la neoformación de vasos sanguíneos oculares que recurren a la terapia fotodinámica asociada al aporte de esteroides angioestáticos.

Description

Uso de esteroides angiostáticos en terapia fotodinámica.
Campo de la invención
La presente invención se refiere al empleo de esteroides angiostáticos en la terapia fotodinámica (TFD)
Descripción de la técnica relacionada
Los esteroides empleados para inhibir la angiogénesis en presencia de heparina o fragmentos de heparina específicos son descritos en Crum, et al., A New Class of Steroids Inhibits Angiogenesis In The Presence of Heparine or Heparin Fragment, Science, 230:375-378, 20 de diciembre de 1985. Los autores hacen referencia a tales esteroides como a "esteroides angiostáticos". El cortisol, la cortexolona, así como varios derivados dihidro y tetrahido están incluidos en la nueva clase de esteroides que han manifestado características angiostáticas. En un estudio de seguimiento, destinado a demostrar una hipótesis relativa al mecanismo mediante el cual los esteroides inhiben la angiogénesis, se comprobó que las composiciones de heparina/ esteroide angiostático daban lugar a la disolución de la membrana basal, estructura a la cual se unen los endotelios dependientes de anclaje, produciendo una involución capilar; véase Ingber, et al. A Possible Mechanism for Inhibition of Angiogenesis by Angiostatic Steroids: Induction of Capillary Basement Membrane Dissolution, Endocrinology 119:768-775, 1986.
En el documento de patente estadounidense nº 4.975.537, expedido a Aristoff, et al., se describe un grupo de tetrahidroesteroides útiles en la inhibición de la angiogénesis. Los compuestos se describen para su uso en el tratamiento del traumatismo craneoencefálico y espinal, del choque séptico o traumático, del accidente cerebrovascular y del choque hemorrágico. Además, la patente discute la utilidad de estos compuestos en la implantación embrionaria y en el tratamiento del cáncer, la artritis y la arteriosclerosis. Los compuestos no se describen para uso oftálmico. Algunos de los tetrahidroesteroides descritos en Aristoff et al., se describen en el documento de patente estadounidense nº 4.771.042, en combinación con la heparina o con un fragmento de heparina para la inhibición de la angiogénesis en un animal homeotermo. La patente no describe la combinación para uso oftálmico.
Las composiciones de hidrocortisona, "tetrahidrocortisol-S", y U-72,745G, cada una en combinación con una beta-ciclodextrina, ha demostrado inhibir la neovascularización corneal. Li, et al., Angiostatic Steroids Potentiated by Sulphated Cyclodextrin Inhibit Corneal Neovascularization, Investigative Ophthalmology and Visual Science, 32(11):2898-2905, octubre de 1991. Los esteroides por sí solos reducen en cierto grado la neovascularización, pero no son efectivos de forma aislada en contribuir a la regresión de la neovascularización.
Actualmente no existen tratamientos efectivos para las patologías oculares neovasculares que no incluyan la destrucción de tejido viable sano. Aunque la fotocoagulación panretiniana constituye la práctica médica habitual para el tratamiento de la retinopatía diabética, y es efectiva en la inhibición de la neovascularización retiniana diabética, este método destruye el tejido retiniano periférico sano. Esta destrucción de tejido sano disminuye la demanda metabólica retiniana, y de este modo se reduce la neovascularización desencadenada por la isquemia retiniana. Se está probando un método con láser de reciente aparición para la inhibición de la neovascularización ocular. La terapia fotodinámica (TFD) es un procedimiento en el que se administra un colorante fotosensible por vía sistémica, seguido de una activación del colorante mediante el láser en el ojo, en el lugar de formación de un nuevo vaso sanguíneo (Asrani & Zeimer, Br J Ophthalmol, 79(8):776-770, agosto de 1995; Asrani et al., Invest. Ophthalmol. Vis Sci, 38(13);2702-2710, diciembre de 1997; Husain et al, Ophthalmology, 104(8):242-1250, agosto de 1997; Lin et al, Curr Eye Res, 13(7):513-522, julio de 1994). El fármaco activado genera radicales de oxígeno libres que sellan los vasos sanguíneos de nueva formación. Este método ha sido empleado en pacientes que padecen la forma exudativa de la degeneración macular, y muchos pacientes muestran una regresión de sus membranas neovasculares subretinianas. Desgraciadamente parece que la inhibición de la neovascularización inducida por la TFD es transitoria, teniendo una duración de tan sólo 6 a 12 semanas (Gragoudas et al., Investigative Ophthalmology & Visual Science, 38(4)S17; 15 de marzo de 1997; Sickenberg et al., Investigative Ophthalmology & Visual Science, 38(4)S92; 15 de marzo de 1997; Thomas et al., Investigative Ophthalmology & Visual Science, 39(4)S242; 15 de marzo de 1998)
El asunto objeto de la presente invención incluye la combinación de la regresión del tejido neovascular ocular inducida por la TFD, con agentes, tales como los esteroides angiostáticos, que inhiben la formación de nuevos vasos sanguíneos.
Sumario de la invención
La presente invención tiene como objetivo las composiciones para el tratamiento de patologías oculares neovasculares combinando el empleo de la TFD con determinados esteroides angiostáticos.
Breve descripción del dibujo
Figura 1- Compara la capacidad de los esteroides angiostáticos para inhibir la neovascularización en la córnea de conejo.
Descripción detallada de las realizaciones preferidas
La formación de vasos sanguíneos con el objetivo de sustentar el tejido vital se conoce como angiogénesis o neovascularización. Los agentes que inhiben la neovascularización son conocidos por diferentes nombres, tales como agentes angiostáticos, angiolíticos o angiotrópicos. Para efectos de la presente memoria descriptiva, el término "agente angiostático" quiere decir compuestos que pueden ser empleados para inhibir la neovascularización.
La neovascularización ocular no ha sido tratada con éxito en el pasado. La neovascularización de tejidos situados en la parte anterior del ojo (es decir, la córnea, el iris, y el sistema trabecular) y otras patologías, incluyendo patologías situadas en la parte posterior del ojo, como por ejemplo la neovascularización retiniana, subretiniana, macular y de la papila óptica, pueden prevenirse y tratarse mediante la administración de los esteroides de la presente invención. Los agentes angiostáticos son útiles en la prevención y el tratamiento de la neovascularización ocular, incluyendo la aportación en la regresión de la neovascularización.
Los agentes angiostáticos de la presente invención son esteroides disponibles a través de Steraloids, Inc., Wilton, N.H y tienen las siguientes estructuras y nombres:
1
2
3
Las estructuras anteriores incluyen todas las sales farmacológicamente aceptables de los esteroides angiostáticos.
Los esteroides angiostáticos preferidos son el 4,9(11)-pregnadien-17\alpha,21- diol-3,20-diona y 4,9(11)-pregnadien-17\alpha,21-diol-3,20-diona-21-acetato (acetato de anecortave).
Los esteroides angiostáticos en combinación con la TFD son útiles en la prevención y tratamiento de toda neovascularización ocular, incluyendo, pero no limitado a: patologías retinianas (retinopatía diabética, glaucoma crónico, desprendimiento de retina, retinopatía drepanocítica, degeneración macular asociada a la edad (DMAE) debida a la neovascularización subretiniana); rubeosis del iris; enfermedades inflamatorias; uveítis crónica; neoplasias (retinoblastoma, pseudoglioma); iridociclitis heterocrómica de Fuchs; glaucoma neovascular; neovascularización corneal (hipoplasia del iris inflamatoria, transplantacional o de desarrollo); neovascularización resultante tras una combinación de vitrectomía y extracción del cristalino; patologías vasculares (isquemia retiniana, insuficiencia vascular coroidea, trombosis coroidea, isquemia de la arteria carótida); neovascularización del nervio óptico; y neovascularización debida a penetración en el ojo o a una herida ocular contusa. En particular, este tratamiento es útil en el tratamiento de la DMAE exudativa y la retinopatía diabética.
El inicio de la formación de un nuevo vaso sanguíneo puede producirse de manera muy diferente en distintos tejidos, o como resultado de distintas patologías. Se ha comprobado que muchas sustancias inducen la neovascularización; véase Folkman, et al., Angiogenic Factors, Science, Volumen 235, págs. 442-447 (1987). Se cree, sin embargo, que el proceso de neovascularización, una vez iniciado, es similar en todos los tejidos, e independiente de la patología asociada. Furcht, Critical Factors Controlling Angiogenesis: Cell Products, Cell Matrix, and Growth Factors, Laboratory Investigation, Volumen 55, nº 5, págs. 505-509 (1986)
Existe una diversidad de teorías acerca del mecanismo de acción de los esteroides angiostáticos. Por ejemplo, la inhibición de la neovascularización inducida por los esteroides angiostáticos puede tener lugar debido a una disolución de la membrana basal capilar. Ingber et al., Supra; Inhibición de la proliferación de la célula endotelial vascular, Cariou, et al., Inhibition of Human Endothelial Cell Proliferation by Heparin and Steroids, Cell Biology International Reports, Vol. 12, nº 12, págs. 1037-1047 (diciembre de 1988); efecto sobre la expresión de laminina en la célula endotelial vascular, Tokida et al., Production of Two Variant Laminin Forms by Endothelial Cells and Shift of Their Relative Levels by Angiostatic Steroids, The journal of Biological Chemistry, Vol. 264, nº 30, págs 18123-18129 (25 de octubre de 1990); inhibición de la síntesis de colágeno en las células vasculares, Maragoudakis et al., Antiangiogenic Action of Heparin Plus Cortisone is Associated with Decreased Collagenous Protein Síntesis in the Chick Chorioallantoic Membrane System, The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Vol. 251, nº 2, págs. 679-682 (1989); e inhibición de la actividad del activador del plasminógeno de la célula endotelial vascular, Ashino-Fuse, et al., Medroxyprogesterone Acetate, An Anti-Cancer and Anti-Angiogenic Steroid, Inhibits the Plasminogen Activator in Bovine Endothelial Cells, Int. J. Cancer, 44, págs. 859-864 (1989)
Existen muchas teorías asociadas con el origen de la neovascularización, y pueden existir diferentes inductores dependiendo de la patología o intervención quirúrgica involucrada, BenEzra, Neovasculogenic Ability of Prostaglandins, Growth Factors, and Synthetic Chemoattractants, American Journal of Ophthalmology, Volumen 86, nº 4, págs. 455-461, (octubre de 1978). Independientemente de la etiología o de la patología o intervención quirúrgica asociada, se cree que los agentes angiostáticos funcionan inhibiendo una o más etapas del proceso de la neovascularización. Por lo tanto, los esteroides angiostáticos de la presente invención son útiles en el tratamiento y prevención de la neovascularización asociada a una diversidad de patologías y complicaciones quirúrgicas.
Los esteroides angiostáticos de la presente invención pueden incorporarse a diversas formulaciones para administración oftálmica. Por ejemplo, se pueden emplear formulaciones de uso tópico y pueden incluir conservantes, tensioactivos, intensificadores de viscosidad, amortiguadores, cloruro sódico y agua aceptables oftalmológicamente para dar lugar a soluciones y suspensiones oftálmicas estériles acuosas. Para preparar formulaciones de colirios oftálmicos estériles, se combina un esteroide angiostático con un conservante en un excipiente adecuado, tal como el aceite mineral, la lanolina líquida o la vaselina blanca. Las formulaciones de gel oftálmico estériles que comprenden los esteroides angiostáticos de la presente invención pueden prepararse suspendiendo un esteroide angiostático en una base hidrofílica preparada de una combinación de, por ejemplo, Carbopol (un polímero de carboxivinilo disponible a través de la BF Goodrich Company) según formulaciones publicadas para preparaciones oftálmicas análogas. A dichas formulaciones de gel pueden incorporarse conservantes y agentes antimicrobianos. Se puede emplear la inyección ocular (intravítrea, subtenoniana, subconjuntival, periocular, retrobulbar) así como dispositivos intraoculares de liberación lenta e implantes, especialmente para administración en la parte posterior del ojo. También se contemplan las formulaciones sistémicas, por ejemplo comprimidos para administración oral y formulaciones para inyección intraocular.
El tipo específico de formulación seleccionada dependerá de distintos factores, tales como del esteroide angiostático o la sal del mismo que se emplee, la frecuencia de administración, y la localización de la neovascularización que está siendo tratada. Las soluciones oftálmicas acuosas tópicas, las suspensiones, los colirios y los geles son las formas farmacéuticas preferidas para el tratamiento de la neovascularización en la parte anterior del ojo (cornea, iris, sistema trabecular); o el tratamiento de la neovascularización de la parte posterior del ojo si el agente angiostático puede ser formulado de tal modo que pueda ser administrado por vía tópica y el agente es capaz de penetrar en los tejidos de la parte anterior del ojo. El esteroide angiostático normalmente estará contenido en estas y otras formulaciones en una cantidad de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 15,0 porcentaje en peso. Las concentraciones preferidas varían de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 7,5 porcentaje en peso. Por lo tanto, para la administración por vía tópica, estas formulaciones son aplicadas sobre la superficie del ojo de una a seis veces al día, dependiendo del criterio habitual del médico experto. La administración sistémica, por ejemplo en forma de comprimidos, es útil para el tratamiento de la neovascularización, particularmente en la parte posterior del ojo, por ejemplo en la retina. Los comprimidos que contienen de 10 a 100 mg de agente angiostático pueden ser digeridos de 2 a 3 veces al día dependiendo del criterio del médico experto.
Los compuestos, independientemente de su forma de administración, pueden ser administrados anteriormente a, durante y/o después de la TFD. Se prefiere administrar los compuestos tanto antes como después de las intervenciones quirúrgicas para retrasar o prevenir la reaparición de la neovascularización.
Los siguientes ejemplos ilustran las formulaciones de la presente invención, pero no son de ninguna manera limitantes.
Ejemplo 1 Formulación ocular tópica
Componente Cantidad (%p/p)
Acetato de anecortave 1,0
Tiloxapol 0,01 a 0,05
HPMC 0,5
Cloruro de benzalconio 0,01
Cloruro sódico 0,8
Edetato disódico 0,01
NaOH/HCl c.s pH 7,4
agua purificada c.s 100 ml
La formulación se prepara poniendo en primer lugar una porción de agua purificada en un vaso de precipitación y calentándolo a 90ºC. Se añade entonces la hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) al agua caliente y se mezcla mediante agitación de remolino vigorosa, removiendo hasta que todo el HPMC se haya disuelto. La mezcla resultante se deja enfriar mientras se somete a mezclamiento para hidratar la HPMC. La solución resultante se esteriliza en autoclave en un recipiente que tenga una entrada de líquidos y un filtro de ventilación estéril hidrofóbico.
El cloruro sódico y el edetato disódico se añaden entonces a una segunda porción del agua purificada y se disuelven. Se añade entonces el cloruro de benzalconio a la solución, y se ajusta el pH de la solución a 7,4 con 0,1M de NaOH/HCl. La solución es esterilizada mediante filtración.
El 4,9(11)-pregnadien-17\alpha,21-diol-3,20-diona-21-acetato se esteriliza mediante calor seco u óxido de etileno. Si se elige la esterilización mediante óxido de etileno, es necesario airear durante al menos 72 horas a 50ºC. El 4,9(11)-pregnadien-17\alpha,21-diol-3,20-diona-21-acetato esterilizado se pesa asépticamente y se coloca en un contenedor de molino de bolas presurizado. El tiloxapol, en forma de solución acuosa esterilizada, se añade al contenedor de molino de bolas. Las esferas de vidrio esterilizadas se añaden entonces al contenedor y los contenidos del contenedor se muelen asépticamente a 225 rpm durante 16 horas, o hasta que todas las partículas sean de un tamaño aproximado de 5 \mum.
En condiciones asépticas, la suspensión de fármaco micronizada formada mediante la etapa precedente se vierte en la solución de HPMC y se mezcla. El contenedor de molino de bolas y las esferas contenidas en el mismo se enjuagan con una parte de la solución que contiene el cloruro sódico, el edetato disódico y el cloruro de benzalconio. El enjuagado se añade a continuación asépticamente a la solución de HPMC. El volumen final de la solución se ajusta entonces con agua purificada, y si es necesario, se ajusta el pH de la solución a un pH de 7,4 con NaOH/HCl. La formulación será administrada por vía tópica, en una cantidad efectiva terapéuticamente. En este caso, la expresión "cantidad efectiva terapéuticamente" se refiere a una cantidad que sea suficiente para prevenir o revertir considerablemente todo tipo de neovascularización ocular. La pauta de administración empleada depende del tipo de neovascularización, así como de otros factores diversos, tales como la edad del paciente, el sexo, el peso y su historia clínica.
Ejemplo 2 Formulación ocular tópica
Componente Cantidad (%p/p)
Acetato de anecortave 1,0
Manitol 2,40
Cloruro sódico 0,40
Carbopol. 974P 0,50
Polisorbato 80 0,05
Edetato disódico 0,01
Cloruro de benzalconio 0,01+5% exceso
Hidróxido sódico ajusta pH a 7,2
Agua purificada c.s a 100%
Ejemplo 3 Comprimido
De 5 a 100 mg de acetato de anecortave con excipientes tales como el almidón, la lactosa y el estearato de magnesio pueden formularse según los procedimientos conocidos por los expertos en la técnica de la formulación de comprimidos.
Ejemplo 4 Formulación para inyección intraocular estéril
Cada ml contiene:
4,9(11)-pregnadien-17\alpha,21-diol-3,20-diona 10-100 mg
Cloruro sódico 7,14 mg
Cloruro potásico 0,38 mg
Cloruro de calcio dihidratado 0,154 mg
Cloruro de magnesio hexahidratado 0,2 mg
Fosfato sódico seco 0,42 mg
Bicarbonato sódico 2,1 mg
Dextrosa 0,92 mg
Ácido hidroclorhídrico o hidróxido sódico para ajusta el pH a aproximadamente 7.2
Agua para la inyección
Ejemplo 5 Formulación de inyección estéril
Lista de componentes mg/ml
Acetato de anecortave 0,1-150 (0,0 para el excipiente)
Fosfato de sodio monobásico, monohidratado 0,1-5
Fosfato de sodio dibásico, anhidro 0,1-5
Tiloxapol 0,0-10
Cloruro sódico 0,1-10
Ácido hidroclorhídrico y/o
hidróxido sódico Ajustar el pH a 7.0-7.8
Agua para la inyección c.s
Ejemplo 6 Formulación de inyección estéril
Lista de componentes mg/ml
Acetato de anecortave 60
Fosfato de sodio monobásico, monohidratado 0,45
Fosfato de sodio dibásico, anhidro 2,0
Tiloxapol 4,0
Cloruro sódico 7,0
Ácido hidroclorhídrico y/o
hidróxido sódico Ajustar el pH a 7.4\pm0,2
Agua para la inyección c.s
Ejemplo 7 Inhibición de la angiogénesis en el modelo de neovascularización del conejo
El sistema de saco corneal de BenEzra (Am. J. Ophthalmol 86:455-461, 1978) se empleó para inducir la neovascularización corneal en el conejo. Se insertó en el medio del estroma corneal un pequeño gránulo Elvax que contenía 0,5 \mug de lipopolisacárido (LPS) y se situó a 2,5 mm del limbo. Junto al implante de LPS se situó un grano adicional de Elvax con o sin 50 \mug de esteroide angiostático. Se explora los ojos a diario y se calcula el área de neovascularización. En la figura 1 se muestran los resultados del implante de LPS a los 8 días.
THF- tetrahidrocortisol; A= 4,9(11)-pregnadien-17\alpha,21-diol-3,20-diona-21-acetato; B= 4,9(11)-pregnadien-17\alpha,
21-diol-3,20-diona. Como puede observarse, A y B inhibieron por completo la neovascularización corneal, mientras que el THF inhibió parcialmente la respuesta neovascular.

Claims (5)

1. Uso de un compuesto seleccionado del grupo que consiste en 4,9(11)-pregnadien-17\alpha,21-diol-3,20-diona-21-acetato, 4,9(11)-pregnadien-17\alpha,21-diol-3,20-diona, 11-epicortisol, 17\alpha-hidroxiprogesterona, tetrahidrocortexolona (THS) y tetrahidrocortisol (THF), para la preparación de una composición farmacéutica para su uso combinado con la TFD para la prevención y tratamiento de la neovascularización ocular.
2. Uso según la reivindicación 1, en el que el compuesto es el 4,9(11)-pregnadien-17\alpha,21-diol-3,20-diona-21-acetato.
3. Uso según la reivindicación 1, en el que el compuesto es el 4,9(11)-pregnadien-17\alpha,21-diol-3,20-diona.
4. Uso según la reivindicación 1, en el que el compuesto es administrado a una concentración de aproximadamente 0,01 a 15,0 por ciento en peso.
5. Uso según la reivindicación 4, en el que el compuesto es administrado a una concentración de aproximadamente 0,1 a 7,5 por ciento en peso.
ES98931367T 1997-07-16 1998-06-18 Uso de esteroides angiostaticos en terapia fotodinamica. Expired - Lifetime ES2224412T3 (es)

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