ES2224429T3 - Derivados de indano sustituido. - Google Patents
Derivados de indano sustituido.Info
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Abstract
Un compuesto que tiene la fórmula I en la que X es N o CH; Y es NR2CO o CONR2; en las que R2 es H o alquilo C1-C6; R1 es H o alquilo C1-C6; R3 es alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6 o fenilo, que puede estar mono- o disustituido con R4; en la que R4 es fenilo, fenil-alquilo C1-C6, ciclohexilo, piperidino, 1-piperazinilo, morfolino, CF3, 4-piperidon-1- ilo, n-butoxi o COR8; en la que R6 es H, alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3- C6; R7 es H, alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C6; R8 es fenilo, ciclohexilo, 4-piperidon-1-ilo, 1- piperazinilo, morfolino, CF3, piperidino o NR6R7; R9 es H, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, OCF3, OCHF2, OCH2F, halógeno, CN, CF3, OH, alcoxi C1-C6, alcoxi C1-C6- alquilo C1-C6, NR6R7, SO3CH3, SO3CF3, SO2NR6R7, un anillo heterocíclico de 5, 6 ó 7 miembros o anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros, no sustituidos o sustituidos, que contienen uno o dos heteroátomos seleccionados de N, O y S, en los que el sustituyente o sustituyentes son alquilo C1-C6; o COR8; en las que R6,R7 y R8 son como se definen anteriormente, como enantiómeros (R), enantiómeros (S), o un racemato, en forma de una base libre o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato de los mismos.
Description
Derivados de indano sustituido.
La presente invención se refiere a nuevos
derivados de indano sustituido con piperidilo o piperazinilo, como
enantiómeros (R), enantiómeros (S), o racematos, en
forma de base libre o de sales farmacéuticamente aceptables o
solvatos de los mismos, a un procedimiento para su preparación, a
composiciones farmacéuticas que contienen a dichos compuestos
terapéuticamente activos, y al uso de dichos compuestos activos en
terapia.
Un objeto de la invención es proporcionar
compuestos para uso terapéutico, especialmente compuestos que tienen
un efecto selectivo en un subgrupo de receptores de
5-hidroxitriptamina, denominado el receptor de
h5-HT_{1B} (previamente denominado el receptor de
5-HT_{1D\beta}), en mamíferos, incluyendo el
hombre.
También es un objeto de la invención proporcionar
compuestos con un efecto terapéutico después de la administración
oral.
Parece que diversos trastornos del sistema
nervioso central, tales como depresión, ansiedad, etc., implican la
alteración de los neurotransmisores noradrenalina (NA) y
5-hidroxitriptamina (5-HT), este
último también conocido como serotonina. Se cree que los fármacos
usados más frecuentemente en el tratamiento de la depresión actúan
mejorando la neurotransmisión de cualquiera o de ambos agonistas
fisiológicos. Parece que la potenciación de la neurotransmisión de
5-HT afecta principalmente al ánimo deprimido y la
ansiedad, mientras que la potenciación de la neurotransmisión de
noradrenalina afecta al retraso de los síntomas que aparecen en
pacientes deprimidos. La invención se refiere a compuestos que
tienen un efecto sobre la neurotransmisión de
5-HT.
Se cree que la actividad de la serotonina, o
5-HT, está implicada en muchos tipos diferentes de
trastornos psiquiátricos. Por ejemplo, se cree que un aumento de la
actividad de 5-HT está asociado con la ansiedad,
mientras que una disminución en la liberación de
5-HT se asocia con la depresión. Además, a la
serotonina se le ha implicado en afecciones diversas tales como
trastornos de la alimentación, trastornos gastrointestinales,
trastornos de la regulación cardiovascular y alteraciones
sexuales.
Los diversos efectos de 5-HT se
pueden relacionar con el hecho de que las neuronas serotonérgicas
estimulan la secreción de varias hormonas, por ejemplo cortisol,
prolactina, \beta-endorfina, vasopresina y otras.
Parece que la secreción de cada una de estas otras hormonas está
regulada sobre una base específica por varios subtipos diferentes de
receptores de 5-HT (serotonina). Hasta la fecha, con
la ayuda de técnicas de biología molecular, estos receptores han
sido clasificados como 5-HT_{1},
5-HT_{2}, 5-HT_{3},
5-HT_{4}, 5-HT_{5},
5-HT_{6} y 5-HT_{7},
dividiéndose además el receptor de 5-HT_{1} en los
subtipos 5-HT_{1A},5-HT_{1B},
5-HT_{1D}, 5-HT_{1E} y
5-HT_{1F}. Cada subtipo de receptor está implicado
en una función diferente de la serotonina, y tiene propiedades
diferentes.
La liberación de 5-HT está
autorregulada por dos subtipos diferentes de receptores de
5-HT. Los autorreceptores de
5-HT_{1A} inhibidores están localizados en los
somas neuronales en los núcleos de rafe los cuales, con la
estimulación mediante 5-HT, disminuyen la
propagación del impulso en las neuronas de 5-HT,
reduciendo de este modo la 5-HT liberada en los
terminales de los nervios. Otro subtipo de receptores de
5-HT inhibidores está localizado en los terminales
de los nervios de 5-HT, los receptores de
h5-HT_{1B} (en roedores, los receptores
r5-HT_{1B}), que regulan la concentración
sináptica de 5-HT controlando la cantidad de
5-HT que es liberada. De este modo, un antagonista
de estos autorreceptores terminales aumenta la cantidad de
5-HT liberada por impulsos nerviosos, lo cual ha
sido demostrado en experimentos tanto in vitro como in
vivo.
El uso de un antagonista del autorreceptor de
h5-HT_{1B} terminal aumentará en consecuencia la
concentración de 5-HT sináptica y potenciará la
transmisión en el sistema de 5-HT. De este modo,
produciría un efecto antidepresivo, haciéndolo útil como una
medicación para la depresión (los denominados heterorreceptores).
Puesto que el receptor de h5-HT_{1B} media las
respuestas inhibidoras, un antagonista de este subtipo de receptor
también puede aumentar la liberación de otros neurotransmisores
distintos de 5-HT.
Los compuestos que tienen actividad
h5-HT_{1B} se pueden subdividir, según ensayos
farmacológicos bien conocidos y reconocidos, en agonistas totales,
agonistas parciales y antagonistas.
El objeto de la presente invención es
proporcionar compuestos que tienen un efecto selectivo en el
receptor de h5-HT_{1B}, preferiblemente
propiedades antagonistas, así como que tengan una buena
biodisponibilidad. Se ha investigado el efecto sobre los otros
receptores escogidos, por ejemplo, de receptor de
5-HT_{1A}, 5-HT_{2A}, D_{1},
D_{2A}, D_{3}, del receptor de \alpha_{1} y
\alpha_{2}.
En consecuencia, la presente invención
proporciona compuestos de la fórmula I
en la
que
X es N o
CH;
Y es NR_{2}CO o
CONR_{2};
en las que R_{2} es H o alquilo
C_{1}-C_{6};
R_{1} es H o alquilo
C_{1}-C_{6};
R_{3} es alquilo
C_{1}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{6} o fenilo, que puede estar mono- o
disustituido con
R_{4};
en la que R_{4} es fenilo,
fenil-alquilo C_{1}-C_{6},
ciclohexilo, piperidino, 1-piperazinilo, morfolino,
CF_{3},
4-piperidon-1-ilo,
n-butoxi o
COR_{8};
en la que R_{6} es H, alquilo
C_{1}-C_{6} o cicloalquilo
C_{3}-C_{6};
R_{7} es H, alquilo
C_{1}-C_{6} o cicloalquilo
C_{3}-C_{6};
R_{8} es fenilo, ciclohexilo,
4-piperidon-1-ilo,
1-piperazinilo, morfolino, CF_{3}, piperidino o
NR_{6}R_{7};
R_{9} es H, alquilo
C_{1}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{6}, OCF_{3}, OCHF_{2}, OCH_{2}F,
halógeno, CN, CF_{3}, OH, alcoxi C_{1}-C_{6},
alcoxi C_{1}-C_{6}-alquilo
C_{1}-C_{6}, NR_{6}R_{7}, SO_{3}CH_{3},
SO_{3}CF_{3}, SO_{2}NR_{6}R_{7}, un anillo heterocíclico
de 5, 6 ó 7 miembros o anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros, no
sustituidos o sustituidos, que contienen uno o dos heteroátomos
seleccionados de N, O y S, en los que el sustituyente o
sustituyentes son alquilo C_{1}-C_{6}; o
COR_{8}; en las que R_{6}, R_{7} y R_{8} son como se definen
anteriormente, como enantiómeros (R), enantiómeros
(S), o un racemato, en forma de una base libre o una sal
farmacéuticamente aceptable o solvato de los mismos, que poseen un
efecto muy selectivo en el receptor de h5-HT_{1B},
y también muestran suficiente biodisponibilidad después de la
administración
oral.
En el presente contexto, alquilo
C_{1}-C_{6} puede ser lineal o ramificado. El
alquilo C_{1}-C_{6} puede ser metilo, etilo,
n-propilo, i-propilo,
n-butilo, i-butilo,
s-butilo, t-butilo,
n-pentilo, i-pentilo,
t-pentilo, neopentilo, n-hexilo o
i-hexilo.
En el presente contexto, alcoxi
C_{1}-C_{6} puede ser lineal o ramificado. El
alcoxi C_{1}-C_{6} puede ser metoxi, etoxi,
n-propoxi, i-propoxi,
n-butoxi, i-butoxi,
s-butoxi, t-butoxi,
n-pentiloxi, i-pentiloxi,
t-pentiloxi, neopentiloxi,
n-hexiloxi o i-hexiloxi.
En el presente contexto, cicloalquilo
C_{3}-C_{6} puede ser ciclopropilo, ciclobutilo,
ciclopentilo o ciclohexilo.
En el presente contexto, el halógeno puede ser
fluoro, cloro, bromo o yodo.
En el presente contexto, el anillo
heteroaromático que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de
N, O y S es preferiblemente un anillo heteroaromático de 5 ó 6
miembros, y puede ser furilo, imidazolilo, isoxazolilo,
isotiazolilo, oxazolilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo,
piridilo, pirimidilo, pirrolilo, tiazolilo o tienilo. El anillo
heteroaromático puede estar sustituido o no sustituido.
En el presente contexto, el anillo heterocíclico
que contiene uno o dos heteroátomos, seleccionados de N y O, puede
contener opcionalmente una función carbonílica, y preferiblemente es
un anillo heterocíclico de 5, 6 ó 7 miembros, y puede ser
imidazolidinilo, imidazolinilo, morfolinilo, piperazinilo,
piperidilo, piperidonilo, pirazolidinilo, pirazolinilo,
pirrolidinilo, pirrolinilo, tetrahidropiranilo, preferiblemente
piperidino, 1-piperazinilo, morfolino, y
4-piperidon-1-ilo.
Una realización preferida de la invención se
refiere a compuestos de fórmula I en la que Y es NHCO o CONH, es
decir, amidas. De estos compuestos, se prefieren los compuestos en
los que R_{9} es H, alquilo C_{1}-C_{6},
alcoxi C_{1}-C_{6}, OCHF_{2} o OCH_{2}F, y
R_{3} es fenilo no sustituido, o fenilo mono- o disustituido, y
especialmente fenilo orto-, meta- o parasustituido, y
particularmente aquellos en los que el sustituyente R_{4} es
fenilo, fenil-alquilo
C_{1}-C_{6}, ciclohexilo, piperidino,
1-piperazinilo, morfolino, CF_{3},
4-piperidon-1-ilo,
n-butoxi o COR_{8}, en la que R_{8} es fenilo,
ciclohexilo,
4-piperidon-1-ilo,
1-piperazinilo, morfolino, CF_{3}, piperidino o
NR_{6}R_{7}.
Un compuesto preferido es
4-(4-metilpiperazin-1-il)-N-(4-morfolinofenil)-indan-2-carboxamida.
Los compuestos de la presente invención están en
forma del racemato, o del enantiómero (R) o (S), en
forma de una base libre o una sal farmacéuticamente aceptable o
solvato de los mismos. Se cree que los compuestos en forma del
enantiómero (R) son los preferidos.
Se pueden emplear ácidos tanto orgánicos como
inorgánicos para formar sales de adición de ácidos farmacéuticamente
aceptables no tóxicas de los compuestos de esta invención. Los
ácidos ilustrativos son ácido sulfúrico, nítrico, fosfórico,
oxálico, clorhídrico, fórmico, bromhídrico, cítrico, acético,
láctico, tartárico, dibenzoiltartárico, diacetiltartárico, palmoico,
etanodisulfónico, sulfámico, succínico, propiónico, glicólico,
málico, glucónico, pirúvico, fenilacético,
4-aminobenzoico, antranílico, salicílico,
4-aminosalicílico,
4-hidroxibenzoico,
3,4-dihidroxibenzoico,
3,5-dihidroxibenzoico,
3-hidroxi-2-naftoico,
nicotínico, metanosulfónico, etanosulfónico, hidroxietanosulfónico,
bencenosulfónico, p-toluenosulfónico, sulfanílico,
naftalenosulfónico, ascórbico, ciclohexilsulfámico, fumárico,
maleico y benzoico. Estas sales se preparan fácilmente por métodos
conocidos en la técnica.
Los solvatos preferidos de los compuestos de esta
invención son los hidratos.
En un segundo aspecto, la presente invención
proporciona una formulación farmacéutica que comprende, como
ingrediente activo, una cantidad terapéuticamente eficaz del
compuesto de fórmula I como un enantiómero o un racemato, en forma
de una base libre o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato
del mismo, opcionalmente en asociación con diluyentes, excipientes o
vehículos inertes.
Según la presente invención, el compuesto de la
invención se administrará normalmente de forma oral, rectal o
mediante inyección, en forma de formulaciones farmacéuticas que
comprenden el ingrediente activo como una base libre o como una sal
de adición de ácidos no tóxica farmacéuticamente aceptable, por
ejemplo, el hidrocloruro, el hidrobromuro, lactato, acetato,
fosfato, sulfato, sulfamato, citrato, tartrato, oxalato, y
similares, en forma de dosificación farmacéuticamente aceptable. La
forma de dosificación puede ser una preparación sólida, semisólida o
líquida. Habitualmente, la sustancia activa constituirá entre 0,1 y
99% en peso de la preparación, más específicamente entre 0,5 y 20%
en peso, para preparaciones destinadas a la inyección, y entre 0,2 y
50% en peso para preparaciones adecuadas para administración
oral.
Para producir las formulaciones farmacéuticas que
contienen el compuesto de la invención, en forma de unidades de
dosificación para aplicación oral, el compuesto seleccionado se
puede mezclar con un excipiente sólido, por ejemplo lactosa,
sacarosa, sorbitol, manitol, almidones tales como almidón de patata,
almidón de maíz o amilopectina, derivados de celulosa, un
aglutinante tal como gelatina o polivinilpirrolidona, y un
lubricante tal como estearato de magnesio, estearato de calcio,
polietilenglicol, ceras, parafina, y similares, y después se puede
comprimir en comprimidos. Si se requieren comprimidos revestidos,
los núcleos, preparados como se describe anteriormente, se pueden
revestir con una disolución concentrada de azúcar que puede
contener, por ejemplo, goma arábiga, gelatina, talco, dióxido de
titanio, y similar. Como alternativa, el comprimido se puede
revestir con un polímero conocido por la persona experta en la
técnica, disuelto en un disolvente orgánico fácilmente volátil o
mezclas de disolventes orgánicos. Se pueden añadir colorantes a
estos revestimientos a fin de distinguir fácilmente entre
comprimidos que contienen diferentes sustancias activas, o
diferentes cantidades del compuesto activo.
Para la preparación de cápsulas de gelatina
blandas, la sustancia activa se puede mezclar, por ejemplo, con un
aceite vegetal o con polietilenglicol. Las cápsulas de gelatina
duras pueden contener gránulos de la sustancia activa que usan los
excipientes mencionados anteriormente para comprimidos, por ejemplo
lactosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidones (por ejemplo almidón
de patata, almidón de maíz o amilopectina), derivados de celulosa o
gelatina. También, las cápsulas de gelatina duras se pueden rellenar
con líquidos o semisólidos del fármaco.
Las unidades de dosificación para aplicación
rectal pueden ser disoluciones o suspensiones, o se pueden preparar
en forma de supositorios que comprenden a la sustancia activa en una
mezcla con una base grasa neutra, o de cápsulas rectales de gelatina
que comprenden a la sustancia activa en mezcla con aceite vegetal o
aceite de parafina. Las preparaciones líquidas para la aplicación
oral pueden estar en forma de jarabes o suspensiones, por ejemplo
disoluciones que contienen de alrededor de 0,1% a alrededor de 20%
en peso de la sustancia activa descrita en este documento, siendo el
resto azúcar y una mezcla de etanol, agua, glicerol y
propilenglicol. Opcionalmente, tales preparaciones líquidas pueden
contener agentes colorantes, agentes saborizantes, sacarina y
carboximetilcelulosa como agente espesante, u otros excipientes
conocidos por la persona experta en la técnica.
Las disoluciones para aplicaciones parenterales
mediante inyección se pueden preparar en una disolución acuosa de
una sal farmacéuticamente aceptable, soluble en agua, de la
sustancia activa, preferiblemente en una concentración de alrededor
de 0,1% hasta alrededor de 10% en peso. Estas disoluciones pueden
contener también agentes estabilizantes y/o agentes tamponantes, y
se pueden proporcionar convenientemente en ampollas de diversas
unidades de dosificación.
Las dosis diarias adecuadas del compuesto de la
invención, en el tratamiento terapéutico de seres humanos, son de
alrededor de 0,01-100 mg/kg de peso corporal en la
administración oral, y 0,001-100 mg/kg de peso
corporal en la administración parenteral.
Los compuestos de la invención se pueden usar en
una combinación con un inhibidor de la recaptación de
5-HT, tal como fluoxetina, paroxetina, citalopram,
clomipramina, sertralina, alaproclato o fluvoxamina, preferiblemente
paroxetina o citalopram. Otra combinación posible es el uso del
compuesto de la invención junto con un inhibidor de la monoamina
oxidasa, tal como moclobemida, tranilcipramina, brofaromida o
fenelzina, preferiblemente moclobemida o fenelzina. Aún otra posible
combinación es el compuesto de la invención junto con un antagonista
de 5-HT_{1A}, tal como los compuestos descritos en
el documento WO 96/33710, preferiblemente
(R)-5-carbamoil-3-(N,N-diciclobutilamino)-8-fluoro-3,4-dihidro-2H-1-benzopirano.
En un aspecto adicional, la presente invención
proporciona el uso, en terapia, de los compuestos de fórmula I como
un antagonista, agonista parcial o agonista total de
h5-HT_{1B}, preferiblemente como un antagonista, y
proporciona el uso en el tratamiento de trastornos mediados por
5-hidroxitriptamina. Los ejemplos de tales
trastornos son trastornos del SNC tales como trastornos del estado
anímico (depresión, episodios depresivos importantes, distimia,
trastorno afectivo estacional, fases depresivas de trastorno
bipolar), trastornos de ansiedad (trastorno obsesivo compulsivo,
trastorno de pánico con o sin agorafobia, fobia social, fobia
específica, trastorno de ansiedad generalizado, trastorno de estrés
post-traumático), trastornos de la personalidad
(trastornos de control de los impulsos, tricotelomanía), obesidad,
anorexia, bulimia, síndrome premenstrual, alteraciones sexuales,
alcoholismo, tabaquismo, autismo, falta de atención, trastorno de
hiperactividad, migraña, trastornos de memoria (alteración de la
memoria asociada con la edad, demencia presenil y senil), agresión
patológica, esquizofrenia, trastornos endocrinos (por ejemplo,
hiperprolactinemia), apoplejía, disquinesia, enfermedad de
Parkinson, termorregulación, dolor e hipertensión. Otros ejemplos de
trastornos mediados por hidroxitriptamina son incontinencia
urinaria, vasoespasmos y control del crecimiento de tumores (por
ejemplo, carcinoma pulmonar).
La presente invención también se refiere a
procedimientos para preparar el compuesto de fórmula I. A lo largo
de la siguiente descripción de tales procedimientos se entenderá
que, cuando sea apropiado, se añadirán grupos protectores adecuados,
y se eliminarán subsiguientemente, de los diversos agentes
reaccionantes e intermedios de una manera que será fácilmente
comprendida por una persona experta en la técnica de síntesis
orgánica. Los procedimientos convencionales para usar tales grupos
protectores, así como los ejemplos de grupos protectores adecuados,
se describen, por ejemplo, en "Protective Groups in Organic
Synthesis" T.W. Greene, Wiley-Interscience, New
York, 1991.
- (i)
- La ciclación del compuesto de fórmula II, en la que R_{9} es hidrógeno, a un compuesto de fórmula III, en la que R_{9} es hidrógeno, se puede llevar a cabo en un disolvente adecuado, tal como N,N-dimetilformamida o dimetilsulfóxido, en presencia de cianoacetato de etilo y una base adecuada tal como K_{2}CO_{3} o KOH. La reacción puede tener lugar entre +20ºC y 100ºC.
- (ii)
- La conversión de un compuesto de fórmula III, en la que R_{g} es hidrógeno, a un compuesto de fórmula IV, en la que R_{9} es hidrógeno, se puede llevar a cabo mediante hidrólisis seguida de descarboxilación en condiciones ácidas, usando ácidos tales como HCl, HBr o H_{2}SO_{4}, en un disolvente adecuado, tal como ácido acético, agua o mezclas de los mismos. La reacción puede tener lugar entre +20ºC y la temperatura de reflujo. La hidrólisis en condiciones básicas se puede llevar a cabo usando bases tales como NaOH o KOH, en un disolvente adecuado tal como agua, etanol, metanol, o mezclas de los mismos, seguida de la descarboxilación en condiciones ácidas, usando ácidos tales como HCl, HBr o H_{2}SO_{4}, en un disolvente adecuado tal como ácido acético, agua, o mezclas de los mismos. La reacción puede tener lugar entre +20ºC y la temperatura de reflujo.
- (iii)
- La conversión de un compuesto de fórmula IV, en la que R_{9} es hidrógeno, a un compuesto de fórmula V, en la que Y es CONR_{2}, y R_{9} es hidrógeno, se puede llevar a cabo activando la función ácida de un compuesto de fórmula IV como un haluro de ácido, tal como un cloruro de ácido, con una base adecuada tal como una trialquilamina, por ejemplo trietilamina, o usando un reactivo activante tal como N,N'-carbonildiimidazol, N,N-diciclohexilcarbodiimida o cloruro difenilfosfínico, con una base adecuada, tal como N-metilmorfolina, en un disolvente adecuado, por ejemplo cloruro de metileno, cloroformo, tolueno, N,N-dimetilformamida, dioxano o tetrahidrofurano, seguido de la adición de una amina apropiada o anilina HNR_{2}R_{3}, en la que R_{2} y R_{3} son iguales que en la fórmula I anterior, y la reacción puede tener lugar entre 0ºC y +120ºC.
- (iv)
- La conversión de un compuesto de fórmula V a un compuesto de fórmula VI, en la que Y es CONR_{2}, R_{2} y R_{3} son iguales que en la fórmula I anterior, se puede llevar a cabo mediante hidrogenación usando un catalizador que contiene paladio, platino, níquel o rodio, en un disolvente adecuado tal como etanol, metanol o ácido acético, a una temperatura de reacción entre +20ºC y +120ºC; o mediante reducción con un agente reductor adecuado tal como ditionito sódico, en un disolvente adecuado tal como N,N-dimetilformamida, a una temperatura de reacción entre +20ºC y +120ºC.
Otro objeto de la invención es un procedimiento
para la preparación del compuesto de fórmula general I haciendo
reaccionar, en el caso en el que Y es CONR_{2}, y R_{1},
R_{2}, R_{3} y R_{9} son como se definen en la fórmula general
I anterior, un compuesto de fórmula A
con un compuesto de fórmula VII, en
la que X es un grupo
saliente.
De este modo, la reacción según el procedimiento
A se puede llevar a cabo con un compuesto de fórmula VII, en la que
X es un grupo saliente, por ejemplo un halógeno, tal como cloro o
bromo, o un grupo alcano- o arenosulfoniloxi, tal como un grupo
p-toluenosulfoniloxi. El procedimiento se puede
llevar a cabo en un disolvente adecuado, tal como etanol, butanol,
N,N-dimetilformamida, acetonitrilo, o una mezcla de agua y
acetonitrilo, con o sin una base adecuada, por ejemplo
K_{2}CO_{3}, NaHCO_{3} o KOH, y la reacción puede tener lugar
entre +20ºC y +150ºC.
Otro objeto de la invención es un compuesto que
tiene la fórmula
en la
que
Y es CONR_{2}, en la que R_{2}
es H o alquilo
C_{1}-C_{6};
R_{3} es alquilo
C_{1}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{6} o fenilo, que puede estar mono- o
disustituido con R_{4}; en la que R_{4} es fenilo,
fenil-alquilo C_{1}-C_{6},
ciclohexilo, piperidino, 1-piperazinilo, morfolino,
CF_{3},
4-piperidon-1-ilo,
n-butoxi o
COR_{8};
en la que R_{6} es H, alquilo
C_{1}-C_{6} o cicloalquilo
C_{3}-C_{6};
R_{7} es H, alquilo
C_{1}-C_{6} o cicloalquilo
C_{3}-C_{6};
R_{8} es fenilo, ciclohexilo,
4-piperidon-1-ilo,
1-piperazinilo, morfolino, CF_{3}, piperidino o
NR_{6}R_{7};
R_{9} es H, alquilo
C_{1}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{6}, OCF_{3}, OCHF_{2}, OCH_{2}F,
halógeno, CN, CF_{3}, OH, alcoxi C_{1}-C_{6},
alcoxi C_{1}-C_{6}-alquilo
C_{1}-C_{6}, NR_{6}R_{7}, SO_{3}CH_{3},
SO_{3}CF_{3}, SO_{2}NR_{6}R_{7}, un anillo heterocíclico
de 5, 6 ó 7 miembros o anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros, no
sustituidos o sustituidos, que contienen uno o dos heteroátomos
seleccionados de N, O y S, en los que el sustituyente o
sustituyentes son alquilo C_{1}-C_{6}; o
COR_{8}; en las que R_{6}, R_{7} y R_{8} son como se definen
anteriormente.
La invención se ilustra pero no se restringe a
los siguientes ejemplos de trabajo.
Una mezcla de
2,3-di(bromometil)nitrobenceno (34 g,
0,11 moles; descrito en el documento EP 0.529.636 A1), carbonato de
potasio (35 g, 0,25 moles) y cianoacetato de etilo (12 ml, 0,11
mmoles) en N,N-dimetilformamida (50 ml) se agitó a
temperatura ambiente durante 48 h. El disolvente se evaporó a
vacío, y el residuo se agitó con acetato de etilo. La mezcla se
filtró, y el filtrado se lavó con agua y se secó sobre sulfato de
sodio. El disolvente se evaporó a vacío para producir 29 g
del compuesto del título como un aceite (94% de pureza según GC):
EIMS (70 eV) m/z, (intensidad relativa) 260 (4, M^{+}).
Una mezcla de
2-ciano-2-etoxicarbonil-4-nitroindano
(21 g, 81 mmoles), ácido acético (290 ml), ácido clorhídrico (37%,
130 ml) y agua (140 ml) se agitó a temperatura de reflujo toda la
noche. El ácido se evaporó a vacío, y el residuo se puso
alcalino con una disolución 2 M de hidróxido sódico. La mezcla se
agitó a temperatura ambiente, la materia insoluble se filtró, y el
filtrado se acidificó con ácido clorhídrico. El precipitado obtenido
se filtró y se lavó con agua para producir 18 gramos del ácido
bruto; p.f. \sim 140ºC; EIMS (70 eV) m/z (intensidad
relativa) 207 (40, M^{+}).
Una mezcla de ácido
4-nitroindan-2-carboxílico
(2,2 g, 1 mmoles), cloruro de tionilo (8,0 ml), y una cantidad
catalítica de N,N-dimetilformamida, en cloruro de metileno
(20 ml), se agitó a reflujo durante 45 minutos. El disolvente se
evaporó a vacío, y el residuo se disolvió en tetrahidrofurano
seco, y se añadió, mientras se agitaba, a una mezcla de
4-anilino-morfolina (1,7 g, 9
mmoles) y carbonato de potasio (3,0 g, 22 mmoles) en acetonitrilo
(20 ml). La mezcla se agitó durante 1 h a 50ºC. Después de la
adición de agua (250 ml), el precipitado obtenido se filtró, se lavó
con agua y se secó para producir 2,9 g (rendimiento de 78%) de
4-nitro-N-(4-morfolinofenil)indan-2-carboxamida
bruta: EIMS (70 eV) m/z (intensidad relativa) 367 (100,
M^{+}).
Se añadió en porciones ditionito sódico (7,0 g,
40 mmoles) a una disolución del nitrocompuesto bruto (3,5 g) en
N,N-dimetilformamida (25 ml) y agua (3 ml). La mezcla se
agitó a 90ºC durante 3 horas. El disolvente se evaporó a
vacío, y se añadió agua (200 ml). La mezcla se puso alcalina con
hidróxido sódico 2 M, y se extrajo con cloroformo. Las fases se
separaron, y la fase orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró
y se evaporó a vacío para dar 1,1 g del producto bruto
(pureza de 89% según GC): EIMS (70 eV) m/z (intensidad
relativa) 337 (100, M^{+}).
Una mezcla de
4-amino-N-(4-morfolinofenil)indan-2-carboxamida
(1,1 g, 3 mmoles), hidrocloruro de
N-metil-bis-(2-cloroetil)amina
(2,0 g, 10 mmoles) e hidrogenocarbonato de sodio (8,0 g, 95 mmoles)
en 1-butanol (100 ml) se agitó toda la noche a
120ºC. La mezcla se filtró, y el disolvente se evaporó a
vacío. El residuo (aceite) bruto se purificó en una columna con
gel de sílice, usando cloruro de metileno como el eluyente, para
producir 100 mg del compuesto del título: p.f.
248-249ºC; EIMS (70 eV) m/z (intensidad
relativa) 420 (47, M^{+}).
Claims (29)
1. Un compuesto que tiene la fórmula I
en la
que
X es N o
CH;
Y es NR_{2}CO o
CONR_{2};
en las que R_{2} es H o alquilo
C_{1}-C_{6};
R_{1} es H o alquilo
C_{1}-C_{6};
R_{3} es alquilo
C_{1}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{6} o fenilo, que puede estar mono- o
disustituido con
R_{4};
en la que R_{4} es fenilo,
fenil-alquilo C_{1}-C_{6},
ciclohexilo, piperidino, 1-piperazinilo, morfolino,
CF_{3},
4-piperidon-1-ilo,
n-butoxi o
COR_{8};
en la que R_{6} es H, alquilo
C_{1}-C_{6} o cicloalquilo
C_{3}-C_{6};
R_{7} es H, alquilo
C_{1}-C_{6} o cicloalquilo
C_{3}-C_{6};
R_{8} es fenilo, ciclohexilo,
4-piperidon-1-ilo,
1-piperazinilo, morfolino, CF_{3}, piperidino o
NR_{6}R_{7};
R_{9} es H, alquilo
C_{1}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{6}, OCF_{3}, OCHF_{2}, OCH_{2}F,
halógeno, CN, CF_{3}, OH, alcoxi C_{1}-C_{6},
alcoxi C_{1}-C_{6}-alquilo
C_{1}-C_{6}, NR_{6}R_{7}, SO_{3}CH_{3},
SO_{3}CF_{3}, SO_{2}NR_{6}R_{7}, un anillo heterocíclico
de 5, 6 ó 7 miembros o anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros, no
sustituidos o sustituidos, que contienen uno o dos heteroátomos
seleccionados de N, O y S, en los que el sustituyente o
sustituyentes son alquilo C_{1}-C_{6}; o
COR_{8}; en las que R_{6}, R_{7} y R_{8} son como se definen
anteriormente, como enantiómeros (R), enantiómeros
(S), o un racemato, en forma de una base libre o una sal
farmacéuticamente aceptable o solvato de los
mismos.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que X es N.
3. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-2, en el que R_{1} es H o
alquilo C_{1}-C_{6}.
4. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-3, en el que R_{3} es
fenilo.
5. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-3, en el que R_{3} es fenilo,
que puede estar mono- o disustituido con R_{4}, en el que R_{4}
es fenilo, fenil-alquilo
C_{1}-C_{6}, ciclohexilo, piperidino,
1-piperazinilo, morfolino, CF_{3},
4-piperidon-1-ilo,
n-butoxi o COR_{8}.
6. Un compuesto según la reivindicación 5, en el
que R_{8} es NR_{6}R_{7}.
7. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-6, en el que R_{9} es H,
alquilo C_{1}-C_{6}, OCHF_{2}, halógeno o
alcoxi C_{1}-C_{6}.
\newpage
8. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-7, en el que X es N, Y es
NR_{2}CO y R_{9} es alcoxi C_{1}-C_{6}.
9. Un compuesto según la reivindicación 8, en el
que X es N, Y es NR_{2}CO, R_{4} es morfolino o COR_{8} y
R_{9} es alcoxi C_{1}-C_{6}.
10. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-7, en el que X es N, Y es
NR_{2}CO y R_{9} es alquilo C_{1}-C_{6}.
11. Un compuesto según la reivindicación 10, en
el que X es N, Y es NR_{2}CO, R_{4} es morfolino o COR_{8} y
R_{9} es alquilo C_{1}-C_{6}.
12. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-7, en el que X es N, Y es
NR_{2}CO y R_{9} es H.
13. Un compuesto según la reivindicación 12, en
el que X es N, Y es NR_{2}CO, R_{4} es morfolino o COR_{8} y
R_{9} es H.
14. Un compuesto según la reivindicación 1, que
es
4-(4-metilpiperazin-1-il)-N-(4-morfolinofenil)indan-2-carboxamida
en forma de una base libre o de una sal farmacéuticamente aceptable
o solvato del mismo.
15. Una formulación farmacéutica que comprende,
como ingrediente activo, una cantidad terapéuticamente eficaz del
compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones
1-14, como un enantiómero o racemato, en forma de
una base libre o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del
mismo, opcionalmente en asociación con diluyentes, excipientes o
vehículos inertes.
16. Una formulación farmacéutica según la
reivindicación 15, para uso en el tratamiento de trastornos mediados
por 5-hidroxitriptamina.
17. Una formulación farmacéutica según una
cualquiera de las reivindicaciones 15 ó 16, para uso en el
tratamiento de trastornos del estado de ánimo, trastornos de
ansiedad, trastornos de la personalidad, obesidad, anorexia,
bulimia, síndrome premenstrual, alteraciones sexuales, alcoholismo,
tabaquismo, autismo, falta de atención, trastorno de hiperactividad,
migraña, trastornos de memoria, agresión patológica, esquizofrenia,
trastornos endocrinos, apoplejía, disquinesia, enfermedad de
Parkinson, trastornos termorreguladores, dolor, hipertensión,
incontinencia urinaria o vasoespasmos; o para el control del
crecimiento de tumores.
18. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1-14, para uso en terapia.
19. Un compuesto según la reivindicación 18, para
uso en el tratamiento de trastornos del sistema nervioso
central.
20. Un compuesto según la reivindicación 19, para
uso en el tratamiento de trastornos del estado de ánimo, trastornos
de ansiedad, trastornos de la personalidad, obesidad, anorexia,
bulimia, síndrome premenstrual, alteraciones sexuales, alcoholismo,
tabaquismo, autismo, falta de atención, trastorno de hiperactividad,
migraña, trastornos de la memoria, agresión patológica,
esquizofrenia, trastornos endocrinos, apoplejía, disquinesia,
enfermedad de Parkinson, trastornos termorreguladores, dolor o
hipertensión.
21. Un compuesto como se describe en la
reivindicación 20, para uso en el tratamiento de incontinencia
urinaria o vasoespasmo, o para el control del crecimiento de
tumores.
22. Un compuesto según la reivindicación 18, para
uso en el tratamiento de trastornos mediados por
5-hidroxitriptamina.
23. Un compuesto según la reivindicación 22, para
uso como un antagonista de h5-HT_{1B}.
24. El uso de un compuesto definido en cualquiera
de las reivindicaciones 1-14, en la fabricación de
un medicamento para el tratamiento de trastornos del sistema
nervioso central y/o de la incontinencia urinaria o de vasoespasmos;
o para el control del crecimiento de tumores.
25. El uso según la reivindicación 24, en la
fabricación de un medicamento para el tratamiento de trastornos del
estado de ánimo, trastornos de ansiedad, trastornos de la
personalidad, obesidad, anorexia, bulimia, síndrome premenstrual,
alteraciones sexuales, alcoholismo, tabaquismo, autismo, falta de
atención, trastorno de hiperactividad, migraña, trastornos de la
memoria, agresión patológica, esquizofrenia, trastornos endocrinos,
apoplejía, disquinesia, enfermedad de Parkinson, trastornos
termorreguladores, dolor o hipertensión.
26. El uso de un compuesto definido en cualquiera
de las reivindicaciones 1-14, en la fabricación de
un medicamento para el tratamiento de trastornos mediados por
5-hidroxitriptamina.
27. El uso según la reivindicación 26, en el que
el compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones
1-14 se usa como un antagonista de
h5-HT_{1B}.
28. Un procedimiento para la preparación del
compuesto de fórmula I según la reivindicación 1, haciendo
reaccionar, en el caso en el que Y es CONR_{2}, R_{1}, R_{2},
R_{3} y R_{9} son como se definen en la fórmula general I en la
reivindicación 1, un compuesto de fórmula A
con un compuesto de fórmula VII, en
la que X es un grupo
saliente.
29. Un compuesto que tiene la fórmula
en la
que
Y es CONR_{2}, en la que R_{2}
es H o alquilo
C_{1}-C_{6};
R_{3} es alquilo
C_{1}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{6} o fenilo, que puede estar mono- o
disustituido con
R_{4};
en la que R_{4} es fenilo,
fenil-alquilo C_{1}-C_{6},
ciclohexilo, piperidino, 1-piperazinilo, morfolino,
CF_{3},
4-piperidon-1-ilo,
n-butoxi o
COR_{8};
en la que R_{6} es H, alquilo
C_{1}-C_{6} o cicloalquilo
C_{3}-C_{6};
R_{7} es H, alquilo
C_{1}-C_{6} o cicloalquilo
C_{3}-C_{6};
R_{8} es fenilo, ciclohexilo,
4-piperidon-1-ilo,
1-piperazinilo, morfolino, CF_{3}, piperidino o
NR_{6}R_{7};
R_{9} es H, alquilo
C_{1}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{6}, OCF_{3}, OCHF_{2}, OCH_{2}F,
halógeno, CN, CF_{3}, OH, alcoxi C_{1}-C_{6},
alcoxi C_{1}-C_{6}-alquilo
C_{1}-C_{6}, NR_{6}R_{7}, SO_{3}CH_{3},
SO_{3}CF_{3}, SO_{2}NR_{6}R_{7}, un anillo heterocíclico
de 5, 6 ó 7 miembros o anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros, no
sustituidos o sustituidos, que contienen uno o dos heteroátomos
seleccionados de N, O y S, en los que el sustituyente o
sustituyentes son alquilo C_{1}-C_{6}; o
COR_{8}; en las que R_{6}, R_{7} y R_{8} son como se definen
anteriormente.
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