BRPI0609043A2 - uso de um composto, composto, composição farmacêutica, e, método para a preparação de composições farmacêuticas - Google Patents
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Abstract
USO DE UM COMPOSTO, COMPOSTO, COMPOSIçãO FARMACêUTICA, E, METODO PARA A PREPARAçãO DE COMPOSIçõES FARMACêUTICAS. A invenção refere-se a derivados de ditioletiona como inibidores de monoamino oxidase, especialmente inibidores de MAO-b, a métodos para a preparação destes compostos e a intermediários novos úteis para a síntese dos referidos derivados de ditioletionas. A invenção também se refere ao uso de um composto apresentado aqui para a fabricação de um medicamento que produz um efeito benéfico. Em realizações da invenção os compostos específicos apresentados aqui são utilizados para a produção de um medicamento útil no tratamento, melhoria ou prevenção de condições associadas com a disfunção da neurotransmissão da monoamina. Os compostos têm a fórmula geral (1) onde os símbolos têm os significados apresentados no relatório descritivo
Description
"USO DE UM COMPOSTO, COMPOSTO, COMPOSIÇÃOFARMACÊUTICA, E, MÉTODO PARA A PREPARAÇÃO DECOMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS"
A invenção atual refere-se a derivados de ditioletionas comoinibidores de monoamino oxidase, especialmente inibidores MAO-B, amétodos para a preparação destes compostos, a intermediários novos úteispara a síntese dos referidos derivados de ditioletionas. A invenção também serefere ao uso de um composto apresentado aqui para a produção de ummedicamento que produz um efeito benéfico. Um efeito benéfico éapresentado aqui ou é aparente para uma pessoa versada na técnica a partir dorelatório descritivo e do conhecimento geral na técnica. A invenção tambémse refere ao uso de um composto da invenção para a produção de ummedicamento para o tratamento ou prevenção de uma doença ou condição.
Mais especialmente, a invenção se refere a um novo uso para o tratamento deuma doença ou condição apresentada aqui ou aparente para uma pessoaversada na técnica a partir do relatório descritivo e do conhecimento geral natécnica. Em realizações da invenção os compostos específicos apresentadosaqui são utilizados para a fabricação de um medicamento útil no tratamento,melhoria ou prevenção de condições associadas com a disfunção daneurotransmissão da monoamina.
Os inibidores da flavo-enzima monoamina oxidase (MAO; EC1.4.3.4) podem provocar um aumento nos níveis de norepenefrina, epinefrina,dopamina, triptamina e serotonina no cérebro e outros tecidos, e portantopodem causar uma larga variedade de efeitos farmacológicos mediados pelosseus efeitos naqueles neurotransmissores.
Atualmente os inibidores MAO disponíveis, tais como L-deprenila, mofegilina, rasagilina, lazabemida têm uma ampla escala de efeitoscolaterais, incluindo psiquiátricos (delírio, alucinações, agitação),cardiovasculares (hipotensão orto-estática, e hipertensão) e neurológicos(sedação, movimentos anormais).
<formula>formula see original document page 3</formula>
O objetivo da invenção atual é desenvolver inibidores MAOnovos, não relacionados estruturalmente àqueles disponíveis atualmente, ecom menos efeitos colaterais.
A WO 98/27970 apresenta o uso de l,2-ditiol-3-tionas para otratamento de doenças ou prevenção de danos celulares causados por radicaiscontendo oxigênio. A WO-01/09118 apresenta compostos de ditioletiona parao tratamento de distúrbios neurológicos e para a melhoria da memória. Estescompostos são considerados como inibidores de D-aminoácido oxidase(DAAO, E.C. 1.4.3.3), a enzima que desamina estéreo-seletivamente os D-aminoácidos, dessa forma gerando peróxido de hidrogênio, uma espécie deoxigênio reativo. As ditioletionas nunca demonstraram inibir a monoaminooxidase, uma enzima completamente diferente.
Com surpresa, verificou-se agora que as ditioletionas inibempotencialmente a atividade MAO-B em extratos celulares derivados de célulasastrogliais estriatais cultivadas de ratos enquanto que não foi observadonenhum efeito significativo na atividade MAO-A. A invenção se refere ao usode compostos da fórmula geral (1)
<formula>formula see original document page 3</formula>onde:
- R1 e R2 são o mesmo ou diferente, e representam hidrogênio,alquila, alquenila, alquinila, arila, flúor, cloro, bromo, hidróxi, alquilóxi,alquenilóxi, arilóxi, acilóxi, amino, alquilamino, dialquilamino, arilamino, tio,alquiltio, ariltio, ciano, nitro, acila, amido, alquilamido, dialquilamido, ou
- R1 e R2 poderão em conjunto com os átomos de carbono nosquais eles são ligados formar um anel aromático ou não aromático de cinco ouseis membros contendo 0, 1 ou 2 heteroátomos escolhidos de nitrogênio,oxigênio ou enxofre, como fiirano, tiofeno, pirrol, oxazol, tiazol, imidazol,pirazol, isoxazol, isotiazol,l,2,3-oxadiazol, 1,2,3- triazol, 1,3,4-tiadiazol,piridina, piridazina, pirimidina ou anéis de pirazina,
- R1 e R2 poderão eles próprios conter substituintes adicionaisescolhidos de hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, flúor, cloro,bromo, hidróxi, alquilóxi, aminoalquilóxi, morfolin-4-il-alcóxi, piperidin-l-il-alquilóxi, alquenilóxi, arilóxi, acilóxi, amino, alquilamino, dialquilamino,arilamino, tio, alquiltio, ariltio, ciano, oxo, nitro, acila, amido, alquilamido oudialquilamido,
e tautômeros, estereoisomeros de N-óxidos dos mesmos, assimcomo sais, hidratos e solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos referidoscompostos da fórmula (1) e seus tautômeros, estereoisomeros e N-óxidos,para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento,melhoria ou prevenção de condições associadas com a disfunção daneurotransmissão da monoamina.
A invenção se refere especialmente ao uso de compostos dafórmula geral (1) onde Ri e R2 são o mesmo ou diferente, e representamhidrogênio, alquila ou arila, opcionalmente substituída por um ou maisátomos ou grupos escolhidos de hidrogênio, alquila, arila, flúor, cloro, bromo,hidróxi, alquilóxi, arilóxi, amino, alquilamino, dialquilamino, tio, oxo, ounitro.Mais especialmente, a invenção se refere ao uso de 5-(p-metoxifenil)-3H-l,2,ditiol-3-tiona (anetol ditioletiona, ADT), 3H-l,2-ditiol-3-tiona (D3T) e 4-metil-5-(2-pirazinil) -3H-l,2-ditiol-3-tiona (oltipraz):
<formula>formula see original document page 5</formula>
É mais preferido o uso de 5-(p-metoxifenil)-3H-l,2-ditiol-3-tiona, anetol ditioletiona (ADT) um análogo substituído lipofilico de 3 H-1,2-ditiol-3-tiona (D3T), em uso clínico durante décadas como um colagogo ousialogogo sem serem notadas quaisquer reações adversas maiores (Christen,M-O., Methods Enzymol., 252, 316 - 323,1995).
Em outro aspecto, a invenção se refere a compostos da fórmula (1):
<formula>formula see original document page 5</formula>
onde:
- R1 opcionalmente é fenila substituída e R2 representa S-CH2-(4-metil-fenila) ou um dos subgrupos:
<formula>formula see original document page 5</formula>
onde n tem o valor de 2, 3, 4 ou 5 e R3 é hidrogênio ou(C1-3)alquila, ou- R1 é 4-hexiloxifenila e R2 é hidrogênio, ou
- R1 é fenila substituída e R2 representa SH, ou o subgrupo:
<formula>formula see original document page 6</formula>
- R1 é hidrogênio e R2 representa -CH=CH-4(dietilamino-fenila), -CH=CH-(2-quinolila) ou o subgrupo:
onde n tem o mesmo significado apresentado acima, e R4 e R5representam independentemente (Ci.3)alquila, ou em conjunto com o átomode nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel saturado de cinco ouseis membros, contendo opcionalmente um ou mais heteroátomos escolhidosde N, O ou S, ou
- R1 é (Ci.3)alquila e R2 é l-(2,3-diidro-l,4-benzodioxin-5-ila)piperazin-4-ila, ou
- R1 é ciano e R2 é um subgrupo -NH-C(0)-NH-fenila, em cujosubgrupo o grupo fenila é opcionalmente substituído, ou
- R1 é -SO2CH3 e R2 representa amino
e tautômeros, estereoisomeros e N-óxidos dos mesmos, assimcomo os sais, hidratos e solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos referidoscompostos da fórmula (1) e seus tautômeros, estereoisomeros e N-óxidos.
A invenção se refere a racematos, misturas de diastereômerosassim como estereoisomeros individuais dos compostos tendo a fórmula (1).Na descrição dos substituintes, a abreviatura "alquila" significa alquila Ci.3,"alquenila" significa alquenila Ci_3, "alquinila" significa alquinila Ci.3, "acila"significa alquil (Ci_3)carbonila, aril- carbonila ou arilalquil (Ci.3)carbonila, e"arila" significa furila, tienila, pirrolila, oxazolila, tiazolila, imidazolila,pirazolila, isoxazolila, isotiazolila, piridila, piridazinila, pirimidila, pirazinila,1,3,5-triazinila, fenila, indazolila, indolila, indolizinila, isoindolila,benzo [b] furanila, benzo[b] tiofenila, (2,3-diidro-l,4-benzidioxin-5-ila),benzimidazolila, benzitiazolila, pirinila, quinolinila, isoquinolinila,quinolila, ftalazinila,quinazolinila, quinoxalinila, 1,8-naftiridinila, pteridinila,naftila, ou azulenila, de preferência, fenila ou (2,3-diidro-l,4-benzodioxin-5-ila). "(Ci.3)alquila" significa "metila, etila, n-propila, ou isopropila, "(Cm)alquila" significa "metil, etila, n-propila, isopropila, n-butila, 2-butila,isobutila ou 2-metil-n-propila", "Opcionalmente substituído" significa que umgrupo poderá ou não ser adicionalmente substituído por um ou mais gruposescolhidos de alquila, alquenila, alquinila, arila, flúor, cloro, bromo, hidróxi,alquilóxi, alquenilóxi, arilóxi, acilóxi, amino, alquilamino, dialquilamino,arilamino, tio, alquiltio, ariltio, ciano, oxo, nitro, acila, amido, alquilamido,dialquilamido, carboxila, ou dois substituintes opcionais poderão em conjuntocom os átomos de carbono nos quais eles são ligados formar um anelaromático ou não aromático de cinco ou seis membros contendo 0, 1 ou 2heteroátomos escolhidos de nitrogênio, oxigênio ou enxofre. Substituintesopcionais poderão eles próprios conter substituintes opcionais adicionais.Substituintes opcionais preferidos incluem alquila Ci_3 tais como, porexemplo, metila, etila, e trifluorometila, flúor, cloro, bromo, hidróxi, alquilóxiC1-3 tais como, por exemplo, metóxi, etóxi e trifluorometóxi, e amino.
Pró-drogas dos compostos mencionados acima estão no escopoda invenção atual. As pró-drogas são agentes terapêuticos que são inativos porsi próprios mas são transformados em um ou mais metabólitos ativos. As pró-drogas são derivados bio-reversíveis de moléculas de drogas usadas parasuperar algumas barreiras para a utilização da molécula da droga principal.Estas barreiras incluem, mas não são limitadas a, solubilidade,permeabilidade, estabilidade, metabolismo pré-sistêmico e limitações visadas(Medicinal Chemistry: Principies and Practice, 1994, ISBN 0-85186-494-5,Ed.: F. D. King, p. 215; J. Stella, (Prodrugs as therapeutics", Expert Opin.Ther. Patents, 14 (3),277 - 280, 2004; P. Ettmayer et al., "Lessons learnedfrom marketed and investigational prodrugs", J. Med. Chem., 47, 2393 -2404, 2004). As pró-drogas, isto é compostos que quando administrados aseres humanos por qualquer rota conhecida, são metabolizados em compostostendo a fórmula (1) pertencem à invenção. Especialmente isto refere-se acompostos com grupos amino ou hidroxila primários ou secundários. Taiscompostos podem ser reagidos com ácidos orgânicos para produziremcompostos tendo a fórmula (1) onde um grupo adicional está presente, o qualé facilmente removido após a administração, por exemplo, mas não limitado aamidina, enamina, uma base Mannich, um derivado hidroxila-metileno, umderivado 0-(acilóxi- metileno carbamato), carbamato, éster, amida ouenaminona.
Os N-óxidos dos compostos mencionados acima estão noescopo da invenção atual. As aminas terciárias poderão ou não gerarmetabólitos de N-óxidos. A extensão na qual acontece a N-oxidação varia dequantidades em traços até uma conversão quase quantitativa. Os N-óxidospoderão ser mais ativos do que as suas aminas terciárias correspondentes ouserem menos ativos. Embora os N-óxidos sejam facilmente reduzidos nassuas aminas terciárias correspondentes através de meios químicos, no corpohumano isto acontece em vários graus. Alguns N-óxidos sofrem umaconversão redutiva quase que quantitativa nas aminas terciáriascorrespondentes, em outros casos a conversão é uma reação meramente detraços ou está mesmo completamente ausente. (M.H. Bickel: "Thepharmacology and Biochemistry of N-oxides", Pharmacological Reviews, 21(4), 325 - 355, 1969).
ASPECTOS GERAIS DE SÍNTESE
A escolha dos procedimentos sintéticos específicos dependedos fatores conhecidos por aqueles versados na técnica, tais como acompatibilidade de grupos funcionais com os reagentes utilizados, apossibilidade de utilizar grupos de proteção, catalisadores, reagentes deativação e acoplamento e as características estruturais principais presentes nocomposto final que está sendo preparado.
SAIS FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEIS
O sais farmaceuticamente aceitáveis poderão ser obtidosutilizando-se procedimentos standard bem conhecidos na técnica, como porexemplo, misturando-se um composto da invenção atual com um ácidoadequado, por exemplo, um ácido inorgânico como o ácido clorídrico ou umácido orgânico.
PREPARAÇÕES FARMACÊUTICAS
Os compostos da invenção podem ser utilizados em formasadequadas para administração por intermédio de processos usuais, utilizando-se substâncias auxiliares, tais como um material de veículo líquido ou sólido.As composições farmacêuticas da invenção poderão ser administradasenteralmente, oralmente, parenteralmente (intramuscularmente ouintravenosamente), retalmente ou localmente (topicamente). Elas poderão seradministradas nas formas de soluções, pós, tabletes, cápsulas (incluindomicrocápsulas, unções (cremes ou gel) ou supositórios. Excipientesadequados para tais formulações são as cargas e extensores, solventes,emulsificantes, lubrificantes, sabores, corantes e/ou substâncias tampãofarmaceuticamente costumeiras líquidas ou sólidas. As substâncias auxiliarescom freqüência utilizadas que poderão ser mencionadas, são carbonato demagnésio, dióxido de titânio, lactose, manitol, e outros açúcares ou álcooisaçúcares, talco, lactato proteína, gelatina, amido, celulose e seus derivados,óleos animais e vegetais, tais como óleo de fígado de peixe, girassol, óleo decastanha moída ou de sésamo, polietileno glicol e solventes, tais como, porexemplo, água estéril, álcoois mono- e poliídricos, tais como glicerol.
Os compostos da invenção atual geralmente são administradoscomo composições farmacêuticas que são importantes e as realizações novasda invenção por causa da presença de compostos, mais especialmente oscompostos específicos apresentados aqui. Os tipos de composiçõesfarmacêuticas que poderão ser usados incluem, mas não são limitados atabletes, tabletes mastigáveis, cápsulas, soluções, soluções parenterais,supositórios, suspensões, e outros tipos apresentados aqui ou aparentes parauma pessoa versada na técnica a partir do relatório descritivo e conhecimentogeral na técnica. Em realizações da invenção, é fornecido um pacote ouconjunto farmacêutico composto de um ou mais receptáculos cheios com umou mais dos ingredientes de uma composição farmacêutica da invenção.
Associados com tais receptáculos podem estar vários materiais escritos, taiscomo instruções para uso, ou um aviso na forma descrita por uma agênciagovernamental que controla a fabricação, uso ou venda de produtosfarmacêuticos, cujo aviso reflete a aprovação pela agência da fabricação, uso,ou venda para administração humana ou veterinária.
MÉTODOS FARMACOLÓGICOS
DETERMINAÇÃO DA ATIVIDADE MAO
As células astrogliais estriatais de ratos recém-nascidos foramutilizadas como uma fonte para ambas as atividades MAO-A e MAO-B(Cario et al., Brain Res 711,175 - 183,1996). As células astrogliais foramcultivadas conforme descrito (Langeveld et al., Neurosci. Lett. 192, 13 - 16,1995). Após uma semana em cultura de 5% de CO2/ 95% de a ar a 37 °C, ascélulas foram tripsinizadas e sonicadas em gelo resfriado 25 mM soluçãotampão Tris-HCl (pH igual 7,4) contendo 1 mM EDTA. Posteriormente oslisados obtidos foram centrifugados durante 5 minutos a 10.000 g e 4 0C eporções das frações sobrenadantes foram retiradas para a determinação daatividade MAO utilizando-se um conjunto de ensaio Amplex Red MAO(Molecular Probes, Leiden, The Netherlands), que é baseado no métododescrito por Zhou e Panchuk-Voloshina (Anal. Biochem. 253,169 -174,1997). As medições foram executadas de acordo com as instruções dosfabricantes. Em resumo, antes da adição do substrato, as amostras foramincubadas durante 30 minutos em uma placa com 96 orifícios com drogas ousolvente (volume total de 50 microlitros). Posteriormente, foram adicionados50 microlitros do reagente Amplex Red contendo 2U/ml de "horseradischperoxidase" (HRP), p-tiramina HCl (2mM, substrato para ambos o MAO-A eMAO-B (Youdim and the Finberg5 Biochem. Pharmacol., 41, 155 - 162,1991) e Amplex Red 1000 (10 mM). Nestas circunstâncias, através daoxidação de tiramina catalisada por MAO em uma reação acoplada com HRP,o Amplex Red é convertido em resorufina fluorescente. Para medir-se aatividade MAO, o aumento dependente do tempo na formação de resorufinafoi determinado em intervalos de tempo de dois minutos durante trintaminutos na temperatura ambiente em um leitor fluorescente de microplaca(BMG Labtechnologies GmbH, Germany), utilizando-se excitação a 544 nm eemissão a 595 nm. Dentro deste limite de tempo, verificou-se que o aumentona fluorescência era linear. Para o cálculo dos resultados, os dados foramcorrigidos para a leitura básica, isto é, na ausência da tiramina do substratoMAO), e expressos como o aumento em unidades/minuto de fluorescênciaarbitrária. O teor de proteína foi determinado de acordo com o método deBradford et al., (Anal. Biochem. 72, 248 - 254,1976), utilizando-se BSAcomo padrão. As comparações estatísticas entre os grupos foram feitasutilizando-se uma análise única de variância (ANOVA) seguido por um testepost-hoc Newman-Keuls. Valores de P < 0,01 foram consideradossignificativos.
A atividade inibidora MAO-B dos compostos A1-D6 foimedida em CEREP (Paris, França), de acordo com o protocolo descrito por J.L. Salach, Arch. Biochem. Biophys., 192,128,1979.
As anetol ditioletiona e as ditioletionas relacionadas são ativasem doses na faixa de 0,1 -100 mg/kg após a administração oral, e a suainibição seletiva de monoamina oxidase-B faz com que elas sejamespecialmente úteis no tratamento de distúrbios psiquiátricos e/ouneurológicos causados por perturbações dos sistemas principaismonoaminérgicos ou que podem ser tratados através de manipulação daquelessistemas, os referidos distúrbios escolhidos do grupo consistindo de distúrbiosde temperamento, tais como distúrbios bipolares I, distúrbios bipolares II edistúrbios depressivos unipolares, tais como depressão pequena, distúrbiosafetivos sazonais, depressão pós-natal, distimia e depressão maior; distúrbiosde ansiedade, incluindo distúrbio de pânico (com ou sem agorafobia), fobiasocial, distúrbios compulsivo-obsessivos (com ou sem tiques crônicos co-mórbidos ou distúrbio esquizotípico), distúrbio de estresse pós-traumático edistúrbios generalizados de ansiedade; distúrbios relacionados comsubstância, incluindo distúrbios de uso de substâncias (como dependência eabuso) e distúrbios induzidos por substância (como retirada de substância);déficit de atenção e distúrbios de comportamento disruptivo, tais comodistúrbio de hiperatividade de déficit de atenção e narcolepsia; distúrbios decontrole de impulsos, como jogatina patológica; distúrbios de alimentação,como anorexia nervosa e bulimia nervosa; distúrbios de tiques, como odistúrbio de Tourette; síndrome das pernas inquietas; distúrbios caracterizadospelo impedimento de cognição e/ou de memória, como a doença deAlzheimer, a doença de Parkinson e a demência de AIDS e/ou distúrbiospsiquiátricos co-mórbidos e neuro-reabilitação (lesões pós- traumáticas docérebro), outros distúrbios CNS, tais como epilepsia, síndrome de Down,doença de Huntington, várias formas de dor, incluindo dor de cabeça, dorfacial atípica, distúrbios de dores e síndrome de dor crônica; esclerose lateralamiotrópica e disfunção sexual; distúrbios da vascularização cerebral ouperiférica, incluindo hipertensão essencial, renovascular, pulmonar e ocular,trombose, infarto do miocárdio e derrame cérebro-vascular; distúrbios dosmúsculos lisos não vasculares, incluindo obstrução aérea, asmas ou outrodistúrbio respiratório e distúrbios de motilidade gastrointestinal, hemorróidas,espasmos no esfíncter e em músculos lisos no trato gastrointestinal, disfunçãoda bexiga. Além disso os inibidores MAO que poderão prejudicar o trabalhoprematuro e a relaxação do canal do nascimento durante o parto, são úteis norelaxamento do trato urinário para a passagem de pedras nos rins, epossivelmente são usados para aliviar a contração e os espasmos dosmúsculos lisos.
De preferência, os compostos da invenção são utilizados parao tratamento de distúrbios de temperamento, distúrbios bipolares I, distúrbiosbipolares II, distúrbios depressivos unipolares, depressões pequenas,distúrbios afetivos sazonais, depressão pós-natal, distimia, grande depressão,distúrbios de ansiedade, distúrbios de pânico, fobia social, distúrbiocompulsivo obsessivo, distúrbio de estresse pós- traumático, distúrbio deansiedade generalizada, distúrbios relacionados com substância, distúrbios deuso de substância, distúrbios induzidos por substância, retirada de substânciae distúrbios de temperamento disruptivo e de déficit de atenção, distúrbio dehiperatividade de déficit de atenção, narcolepsia; distúrbios de controle deimpulsos, jogatina patológica, distúrbios de alimentação, anorexia nervosa,bulimia nervosa, distúrbios de tiques, distúrbio de Tourette, síndrome daspernas inquietas, dor, dor de cabeça, dor facial atípica, distúrbio de dor esíndrome de dor crônica, disfunção sexual, obstrução aérea, asma, distúrbiosde motilidade gastrointestinal, hemorróidas, espasmos do esfíncter e demúsculos lisos no trato gastrointestinal e disfunção da bexiga.
DOSE
A potência dos compostos da invenção como inibidores deMAO-B foi determinada conforme descrito acima. A partir da potênciamedida para um determinado composto da fórmula (1), uma pessoa podeestimar a dose eficaz teórica menor. Em uma concentração do composto iguala duas vezes a constante de inibição medida, possivelmente 100 % da enzimaserá inibida pelo composto. Convertendo-se aquela concentração em mg decomposto por quilo de paciente, isto produz a dose eficaz teórica mais baixa,assumindo-se uma biodisponibilidade ideal. Considerações fármaco-cinéticas,fármaco-dinâmicas e outras, poderão alterar a dose administrada na realidadepara um valor maior ou menor. A dosagem administrada normalmente é de0,001- 1.000 mg/kg, de preferência, 0,1 - 100 mg/kg de peso do corpo dopaciente.
TRATAMENTO
O termo "tratamento" conforme utilizado aqui, refere-se aqualquer tratamento de um mamífero, de preferência, uma condição oudoença humana, e inclui: (1) a prevenção da doença ou condição ocorrer emum indivíduo que poderá estar predisposto para a doença mas ainda não foidiagnosticado como tendo a mesma, (2) a inibição da doença ou condição,isto é, interrompendo o seu desenvolvimento, (3) aliviando a doença oucondição, isto é, causando a regressão da condição, ou (4) aliviando ascondições causadas pela doença, isto é, interrompendo os sintomas da doença.
EXEMPLOS
EXEMPLO 1: MATERIAIS E MÉTODOS
Todas as reações envolvendo os compostos sensitivos àumidade foram executadas sob uma atmosfera de nitrogênio seco. As reaçõesforam monitoradas utilizando-se cromatografia de camada fina (TLC) sobrechapas plásticas revestidas de sílica (Merck silica gel 60 F254) com o eluenteindicado. Os compostos foram visualizados através de luz UV (254 nm) ou I2.A cromatografia de expansão refere-se à purificação utilizando-se o eluenteindicado e silica gel Across (0,030 - 0,075 mm). O espectro de ressonânciamagnética nuclear (1H RMN e 13C RMN, APT) foram determinados nosolvente indicado. As constantes de acoplamento J são apresentadas em Hz.Os formatos dos picos no espectro RMN são indicados com os símbolos "q"(quarteto), "dq" (quarteto duplo), " t" (triplo), "dt" (triplo duplo), "d" (duplo),"dd" (duplo duplo), "s" (simples), "bs" (simples amplo) e"m" (múltiplo).
EXEMPLO 2: SÍNTESE DE COMPOSTOS ESPECÍFICOS
Os compostos específicos dos quais a síntese é descrita abaixo sãodestinados a ilustrar ainda mais a invenção em mais detalhes, e portanto não sãoconsiderados como restringindo o escopo da invenção de forma alguma.
<table>table see original document page 15</column></row><table>
Outras realizações da invenção ficarão aparentes para aquelesversados na técnica a partir da consideração do relatório descritivo e práticada invenção apresentada aqui. Pretende-se portanto que o relatório descritivoe os exemplos sejam considerados somente como exemplos, com o verdadeiroescopo e espírito da invenção sendo indicado pelas reivindicações.
Composto Al
<formula>formula see original document page 15</formula>
esquema A. 1Esquema i esquema A. 1.
32 g (1 mol) de enxofre foram adicionadas a 150 ml de DMF(N,N-dimetilformamida) e a mistura resultante foi aquecida até refluxo até oenxofre ser quase dissolvido. 43,6 g ( 200 mmoles) de 2-(4-n-hexiloxifenil)-propeno foram adicionadas, gota a gota. Depois que foi completada a adição,a agitação e o aquecimento foram continuados para a reação seguido por TLC(cromatografia de camada fina, eluente: tolueno), depois de 4h, a reação foideixada alcançar a temperatura ambiente. A filtragem e evaporação a vácuoda mistura da reação produziu um resíduo que foi submetido a cromatografiade coluna (SiO2, eluente: tolueno). O produto combinado contendo frações foiconcentrado a vácuo, o resíduo foi recristalizado em cicloexano, produzindo 5g (8,1% do composto Al desejado. Ponto de fusão: 121 °C.
<formula>formula see original document page 16</formula>
Etapa i esquema A.2
Em uma solução etanólica absoluta contendo 2 equivalentes deetóxido de sódio (NaOEt) foram adicionados 1 equivalente de A-hidroxiacetofenona juntamente com 1 equivalente de N-(2-cloroetil)morfolina. Depois de completada a adição, a mistura da reação foideixada em refluxo durante 5h, e então o aquecimento foi interrompido e aagitação foi continuada durante 12h na temperatura ambiente. O solvente foiremovido a vácuo e o resíduo foi retirado em ácido clorídrico aquoso (ca.2N), esta solução foi lavada com dietil éter. A camada aquosa foi neutralizadacom solução de hidróxido de sódio (ca. 2N), após o que foi executada aextração com dietil éter. As frações orgânicas combinadas foram secadas(Na2SO4). A remoção do agente de secagem por filtragem e a remoção dosolvente a vácuo produziram o éter fenólico como um óleo amarelo laranjacom 91% de rendimento.
Etapa ii esquema A.2 (de acordo com Thuillier et al., Buli. Chim. Soc., (1959)1398)
Em uma quantidade absoluta fria de tolueno contendo doisequivalentes de terc-amilato de sódio (NaOC(CH3)2CH2CH3) foramadicionados 1 equivalente do éter fenólico da etapa i, e 1 equivalente dedissulfeto de carbono dissolvidos. Quando a adição foi completada, a misturada reação foi agitada durante 6h. Posteriormente, foi adicionado 1 equivalentede 1,2-dibromoetano após o que a agitação foi continuada durante 12h. Amistura da reação foi lavada com solução de hidróxido de sódio aquoso (ca.2N) e com água até que o pH alcançou 7. A fração orgânica foi secada sobreNa2SO4. A remoção do agente de secagem por filtragem e a remoção dosolvente a vácuo produziu o derivado de 1,3-di-tiolano como cristais laranjacom 70% de rendimento.
Etapa iii esquema A.2
O derivado de di-tiolano da etapa ii foi tratado com tetra-fosforodecasulfeto (P4Si0) em refluxo em xileno durante 15 minutos. Depoisdo resfriamento a suspensão foi lavada com solução de hidróxido de sódio IN(aq.), depois do que, foi adicionado clorofórmio, a fração orgânica resultantefoi secada sobre Na2SO4. A remoção do agente de secagem por filtragem e aremoção do solvente a vácuo produziu um resíduo que foi purificado porcromatografia de coluna (SiO2, eluente: dietil éter/tolueno 1/1), produzindo ocomposto A2 desejado como cristais laranja e com um rendimento de 4%.Ponto de fusão: 62 °C. 1H-RMN (CDCl3, ô ppm) : 2,59 (t, 4H), 2,83 (t, 2H),3,73 (t, 4H), 4,17 (t, 2H), 6,98 (d, 2H), 7,60 (d, 2H), 7,36 (s, 1H).
Composto A3 (óleo vermelho, 1H-RMN (CDCl3, ô ppm): 1,49(q, 2H), 1,67 (t, 4H), 2,63 (t, 4H), 2,97 (t, 2H), 4,24 (t, 2H), 7,00 (d, 2H), 7,38(s, 1H), 7,60 (d, 2H)) foi feito de forma análoga ao procedimento descritopara o composto A2.
Composto Bl
<formula>formula see original document page 18</formula>
esquema B.l
Etapa i esquema B. 1.
2 equivalentes de piperazina e 1 equivalente de 5-metil-sulfanil-4-fenil-[l ,2 ]-ditiol-3-tiona (Grandin, A. et al., Buli. Soe. Chim. Fr.,11 (1968) 4555) foram dissolvidos em etanol absoluto, após o que a mistura dareação foi trazida até a temperatura de refluxo. Depois de sete dias, o solvente foiremovido a vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia (SiO2, eluente: 2%de etanol em tolueno v/v). O produto recolhido contendo frações foi concentrado avácuo, o resíduo foi recristalizado em acetona, produzindo cristais laranja com12% de rendimento: composto BL Ponto de fusão:174 °C.
1H-RMN (CDCl3, 6 ppm): 2,97 (t, 4H), 3,44 (t, 4H), 4,23 (m,4H), 6,42 - 6,76 (m, 3H), 7,34 - 7,49 (m, 5H).
Composto B2 (cristais amarelos, ponto de fusão 108 0C, 1H-RMN (CDCl3, 6 ppm): 2,37 (s, 3H), 2,98 (t, 4H), 3,45 (t, 4H), 4,23 (m, 4H),6,43 - 6,76 (m, 3H), 7,22 - 7,28 (m, 4H)) foi produzido de forma análoga aoprocedimento descrito para o composto B1.
Composto B3 (cristais vermelhos, ponto de fusão 148 - 150 °Ccom decomposição), foi feito de forma análoga ao procedimento descrito parao composto B1.
Composto Cl
<formula>formula see original document page 19</formula>
esquema C.l
Etapa i esquema C. 1.
1 g (6,8 mmoles) de 5-metil-[l,2]-ditiol-3-tiona foi dissolvidaem 50 ml de etanol absoluto. Então foram adicionados 2,5 g (14,1 mmoles) de4-(dietilamino)-benzaldeído e 1 ml de piperidina, após o que a mistura dareação foi aquecida em um banho de água durante 2h. A mistura da reação foiconcentrada a vácuo e o resíduo foi colocado em um congelador no qualforam formados cristais. Os cristais foram isolados e recristalizados em álcoolisopropílico produzindo 1,5 g (4,9 mmoles, 35%) do composto Cl desejado,ponto de fusão: 130 °C. Ver também a patente JP 1319477.
Composto C2 (TLC (SiO2, eluente: tolueno), Rf = 0,36, napresença dos materiais iniciais), foi produzido de forma análoga aoprocedimento descrito para o composto Cl.
Composto Dl
<formula>formula see original document page 19</formula>
esquema D. 1Etapa i esquema D. 1.
17,5 g (87,9 mmoles) de l-bromo-2-fenilpropano foramdissolvidas em 300 ml de DMF e foram adicionadas 14,1 g (441 mmoles) deenxofre. A mistura da reação foi deixada em refluxo durante uma noite após oque foi continuada a agitação na temperatura ambiente durante outra noite. Amistura da reação foi concentrada a vácuo após o que foram adicionados ca.100 ml de tolueno, foram formados cristais, os últimos sendo coletados esecados a vácuo. Rendimento: 13 g (45,3 mmoles, 52%) de um sólidoamarelo contendo o sal de dimetilamônio de 4-fenil-5-mercapto-[l,2]-ditiol-3-tiona.
Etapa ii esquema D. 1.
3,5 g (10,4 mmoles) do iodeto (para a síntese do iodeto, verinfra) foram dissolvidas em 40 ml de metanol após o que foram adicionadas 3g (10,4 mmoles) do sal de dimetilamônio (da etapa i). A mistura da reação foiagitada durante a noite, após o que ela foi concentrada a vácuo, o resíduosendo submetido a cromatografia de coluna (SiO2, eluente: heptano/acetato deetila 6/1). A concentração do produto contendo frações produziu 700 mg (1,6mmoles, 15%) de um óleo vermelho.
Etapa iii esquema D. 1.
700 mg (1,6 mmoles) do produto da etapa ii foram dissolvidasem um pouco de diclorometano após o que foi adicionada uma quantidade deHCl 7N (em isopropanol), de forma que a concentração final fosse em tornode 3N. A mistura da reação foi agitada durante uma noite após o que ela foiconcentrada a vácuo, produzindo 265 mg de um sólido laranja contendoDl .HCl,. Ponto de fusão: 243 °C.
Composto D2 (ponto de fusão: 96 - 61 °C, comdecomposição), foi produzido de forma análoga ao procedimento descritopara o composto Dl. O iodeto que foi usado pode ser preparado na síntese doiodeto usado para a preparação do Dl (ver abaixo).O composto D3 (ponto de fusão: 82 - 87 °C), foi produzido deforma análoga ao procedimento descrito para o composto Dl. O iodeto quefoi usado pode ser preparado na síntese do iodeto usado para a preparação do Dl.
O composto D4 (ponto de fusão: 65 - 70 °C, comdecomposição), foi feito de forma análoga ao procedimento descrito para ocomposto Dl. O iodeto que foi usado pode ser preparado na síntese do iodetousado para a preparação de Dl.
Composto D5 (ponto de fusão: 65 - 72 °C), foi feito de formaanáloga ao procedimento descrito para o composto Dl. O iodeto que foiutilizado pode ser preparado na síntese do iodeto usado para a preparação do Dl.
O composto D6 (ponto de fusão: 134 - 135 °C) foi feito deforma análoga ao procedimento descrito para o composto de Dl, partindo dopara bromo metiltolueno como o agente de alquilação.
Síntese do iodeto usado na preparação do composto Dl(esquema D.2).
<formula>formula see original document page 21</formula>
esquema D.2
Etapa i esquema D.2.
6,4 g (72,6 mmoles) de 4-hidroxi-2-butanona foramdissolvidas em 250 ml de 1,2-dicloroetano, após o que foram adicionados 5,5ml (81 mmoles) de propargilamina. A mistura da reação foi agitada durante10 minutos, após o que ela foi resfriada a 0 °C. Foram adicionadas 20 g (94mmoles) de NaBH(OAc)3 em porções na mistura da reação, a agitação foicontinuada durante 48h, após o que a mistura foi derramada em uma soluçãosaturada de NaHCO3 (aq.). A extração dessa última solução aquosa comDCM produziu 3 g do produto desejado depois de concentração a vácuo. Acamada aquosa foi alcalinizada com solução de NaOH (33%, aq.) e saturadacom NaCl (sólido), foi executada uma segunda extração EtOAc. As fraçõesorgânicas combinadas foram secadas (Na2SO4) e após a remoção do agente desecagem por filtragem e a remoção do solvente por concentração a vácuo,foram obtidas 7,6 g (82%) do produto desejado (como um óleo laranja). Istofoi usado na etapa ii sem purificação adicional.Etapa ii esquema D.2.
7,6 g (59,8 mmoles) do derivado de aminopropanol (da etapai) foram dissolvidas em 200 ml de DCM, após o que foram adicionados 9,2ml (aproximadamente 65 mmoles) de trietilamina e 14 g (65 mmoles) de(Boc)2O (Boc = terc-butiloxicarbonila). A mistura resultante foi agitadadurante a noite após o que foi concentrada a vácuo e o resíduo foi dissolvidooutra vez em EtOAc. A fração orgânica foi lavada com solução de NaHCO3(aq.), água e salmoura, após o que foi secada sobre Na2SO4 . Depois daremoção do agente de secagem por filtragem e remoção do solvente porconcentração a vácuo, 13,7 g (100 % de um óleo marrom, contendo oaminopropanol protegido por N-Boc, foi isolado.
Etapa iii esquema D.2.
33 g (126 mmoles) de trifenilfosfina foram dissolvidas em 600ml de DCM, após o que foram adicionadas 19 g (281 mmoles) de imidazol, amistura resultante foi trazida para 0 °C. Uma solução de 35,5 g de iodo (140mmoles) em 300 ml de DCM (diclorometano) foi adicionada gota a gota dena mistura da reação, após o que a agitação foi continuada durante 10minutos. Posteriormente, foram adicionadas 8 g (35 mmoles) doaminopropanol protegido por N-Boc (da etapa ii) dissolvidas em 50 ml deDCM, a agitação foi continuada a 0 0C durante 20 minutos. Então a misturada reação foi deixada alcançar a temperatura ambiente e foi agitada durante16h. A mistura da reação foi filtrada, o filtrado foi lavado com salmoura econcentrado a vácuo. O resíduo foi "filtrado" sobre uma coluna curta de SiO2(eluente: heptano/EtOAc 6/1) e o eluado foi concentrado a vácuo, produzindo5,1 g (%) do iodeto correspondente como um óleo amarelo claro. Este iodetofoi usado na preparação do composto Dl (ver esquema D.I.).
Os iodetos correspondentes requeridos para a preparação doscompostos D2, D3, D4 e D5 podem ser preparados de acordo com ascondições descritas na síntese do iodeto usado na preparação de Dl ( esquemaD.2.). Para os compostos D4 e D5, as etapas de proteção e desproteção (N-Boc) não são necessárias por causa do grupo metila presente no átomo denitrogênio.
EXEMPLO 3: FORMULAÇÃO DO COMPOSTO Al
Para administração oral (p.o.): na quantidade desejada (0,5-5mg) do composto sólido Al em um tubo de vidro, foram adicionadas algumasesferas de vidro e o sólido foi moído através de vortex durante dois minutos.Depois da adição de 1 ml de uma solução a 1% de metilcelulose em água e2% (v/v) de Poloxamer 188 (Lutrol F68), o composto foi colocado emsuspensão através de vortex durante 10 minutos. O pH foi ajustado em 7 comalgumas gotas de NaOH aquoso ( 0,1 N). As partículas restantes na suspensãoforam colocadas em suspensão utilizando-se um banho ultrasônico.
Para administração intraperitoneal (i.p.): na quantidadedesejada ( 0,5 - 15 mg do composto sólido Al em um tubo de vidro, foramadicionadas algumas esferas de vidro e o sólido foi moído em vortex durantedois minutos. Depois da adição de 1 ml de uma solução a 1% de metilcelulosee de 5% de manitol em água, o composto foi colocado em suspensão porvortex durante 10 minutos. Finalmente, o pH foi ajustado para 7.EXEMPLO 4: RESULTADOS DE TESTE FARMACOLÓGICO
<table>table see original document page 24</column></row><table>
O efeitos de deprenil (L-dep) em anetol ditioletiona (ADT)sobre a atividade total da monoamino oxidase (£ MAO) (colunas 2 e 3); de L-dep, ADT e 3H-l,2-ditiol-3-tiona (D3T) na atividade de monoamino oxidase-B (MAO-B) (colunas 4, 5 e 6); de clorgilina (Clor) e ADT sobre a atividadede monoamino oxidase A (MAO-A) (colunas 7 e 8) em extratos celularesobtidos de culturas de células astrogliais estriatais de ratos recém-nascidos. Aatividade de MAO e os efeitos das drogas nos mesmos foram determinadosconforme detalhado acima.
Os dados são expressos como percentagens dos controlesrespectivos, e são médias de 2 até 5 experiências independentes executadasem triplicata. A atividade total MAO foi determinada na presença somente desolvente e (0,03% DMSO), e a atividade de MAO-B na presença de 0,1 \iMdo inibidor seletivo de MAO-A clorgilina, e a atividade MAO-A na presençade 1 jiM do inibidor seletivo MAO-B deprenila.
As células astrogliais são conhecidas como expressandoprincipalmente MAO-B (Thorpe et al., J. Histochem. Cytochem., 35, 23 - 32,1987). Utilizando-se o substrato do não seletivo tiramina e o inibidor seletivoMAO-B deprenila (Youdim and Finberg, Biochem. Pharmacol., 41, 155 -162, 1991), até 80% da atividade total astroglial MAO verificou-se consistirde MAO-B. A atividade restante de MAO (aproximadamente 20%) napresença de uma concentração eficaz máxima de deprenila, foi inibidacompletamente pela adição do inibidor seletivo de MAO-A clorgilina. Adeprenila inibiu a atividade total de MAO astroglial em uma formadependente da concentração com um IC50 aparente de aproximadamente 0,04uM. Da mesma forma, a ADT dependente da concentração inibiu a atividadetal de MAO com uma IC50 aparente de aproximadamente 0,5 jxM, chegandoa um efeito máximo (inibição de aproximadamente 80%) em uma concentraçãode 30 uM. Após o bloqueio seletivo e completo da atividade da MAO-A pelaclorgilina, foram observadas relações idênticas de efeito - concentração paraambos a deprenila e ADT em comparação com a aquelas encontradas para ainibição da atividade total de MAO. Nestas condições, isto é na presença declorgilina, foi observada um bloqueio semelhante dependente da concentração daatividade de MAO-B para D3T, com uma IC50 aparente de aproximadamente 20uM e uma concentração eficaz máxima de 300 uM. Após o bloqueio seletivo ecompleto da atividade da MAO-B com deprenila, não foi detectado nenhumefeito estatisticamente significativo do ADT na atividade da MAO-A.
A atividade inibidora de MAO-B dos compostos A1-D6 ASfoi medida na CEREP (Paris, França), de acordo com o protocolo descrito por
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Claims (8)
1. Uso de um composto com a fórmula geral (1) <formula>formula see original document page 26</formula> em que:- R1 e R2 serem o mesmo ou diferente e representaremhidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, flúor, cloro, bromo, hidróxi,alquilóxi, alquenilóxi, arilóxi, acilóxi, amino, alquilamino, dialquilamino,arilamino, tio, alquiltio, ariltio, ciano, nitro, acila, amido, alquilamido, di-alquilamido, ou- R1 e R2 poderão em conjunto com os átomos de carbono nosquais eles são ligados formarem um anel aromático ou não aromático de cincoou seis membros contendo 0, 1 ou 2 heteroátomos escolhidos de nitrogênio,oxigênio ou enxofre, como furano, tiofeno, pirrol, oxazol, tiazol, imidazol,pirazol, isoxazol, isotiazol, 1,2,3-oxadiazol, 1,2,3- triazol, 1,3,4-tiadiazol,piridina, piridazina, pirimidina ou anéis de pirazina,- R1 e R2 poderão eles próprios conter substituintes adicionaisescolhidos de hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, flúor, cloro,bromo, hidróxi, alquilóxi, amino alquilóxi, morfolin-4-il-alcóxi, piperidin-1-il-alquilóxi alquenilóxi, arilóxi, acilóxi, amino, alquilamino, dialquilamino,arilamino, tio, alquiltio, ariltio, ciano, oxo, nitro, acila, amido, alquilamido, oudialquilamido,e tautômeros, estereoisomeros e N-óxidos dos mesmos, assimcomo os sais, hidratos e solvatos farmaceuticamente aceitáveis, dos referidoscompostos da fórmula (1) e seus tautômeros, e estereoisomeros e N-óxidos,caracterizado pelo fato de ser para a preparação de uma composiçãofarmacêutica para o tratamento, melhoria ou prevenção de distúrbios dotemperamento, distúrbios bipolares I, distúrbios bipolares II, distúrbiosdepressivos unipolares, depressões pequenas, distúrbios afetivos sazonais,depressão pós-natal, distimia, depressão maior, distúrbios de ansiedade,distúrbio de pânico, fobia social, distúrbios compulsivo obsessivo, distúrbiode estresse pós-traumático, distúrbio de ansiedade generalizada, distúrbiosrelacionados com uma substância, distúrbios de uso de uma substância,distúrbios induzidos por uma substância, retirada de uma substância,distúrbios de comportamento disruptivo e de déficit de atenção, distúrbio dehiperatividade e de déficit de atenção, narcolepsia; distúrbios de controle deimpulsos, jogatina patológica, distúrbios de alimentação, anorexia nervosa,bulimia nervosa, distúrbios de tiques, doença de Tourette, síndrome daspernas inquietas, dor, dor de cabeça, dor facial atípica, distúrbio de dor esíndrome de dor crônica, disfunção sexual, obstrução aérea, asma, distúrbiosde motilidade gastrointestinal, hemorróidas, espasmo do esfíncter e demúsculos lisos no trato gastrointestinal e disfunção da bexiga.
2. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelofato dos referidos compostos com a fórmula geral (1) serem 5-(p-metoxifenil)-3H-1,3-ditiol-3-tiona, 3H-l,2-ditiol-3-tiona ou 4-metil-5-(2-pirazinila)-3H-1,2-ditiol-3-tiona.
3. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelofato do referido composto com a fórmula geral (1) ser 5-(p-metoxifenil)-3H--l,2-ditiol-3-tiona.
4. Composto, caracterizado pelo fato de ser da fórmula geral (1): <formula>formula see original document page 27</formula> em que:- R1 opcionalmente ser fenila substituída e R2 representar S-H2-(4-metil-fenila) ou um dos subgrupos:<formula>formula see original document page 28</formula> onde n tem o valor de 2, 3, 4 ou 5 e R3 é hidrogênio ou (Cu3)alquila, ou- R1 é 4-hexiloxifenila e R2 é hidrogênio, ou- R1 é fenila substituída e R2 representa SH, ou o subgrupo: <formula>formula see original document page 28</formula> - R1 é hidrogênio e R2 representa -CH=CH-4-(dietilamino-fenila), -CH=CH-(2-quinolila) ou o subgrupo: <formula>formula see original document page 28</formula> onde n tem o mesmo significado apresentado acima, e R4 e R5representam independentemente Ci_3 alquila, ou juntamente com o átomo denitrogênio no qual eles são ligados formam um anel saturado com cinco ouseis membros, contendo opcionalmente um ou mais heteroátomos escolhidosde N, O ou S, ou- R1 é(Ci_3) alquila e R2 é l-(2,3-diidro-l,4-benzodioxin-5-il)piperazin-4-ila, ou- R1 é ciano e R2 é o subgrupo -NH-C(0)-NH-fenila, em cujosubgrupo o grupo fenila é opcionalmente substituído, ou- R1 é -SO2CH3 e R2 representa aminoe tautômeros, estereoisomeros e N-óxidos dos mesmos, assimcomo os sais, hidratos e solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos referidoscompostos da fórmula (1) e seus tautômeros, estereoisomeros e N-óxido.
5. Composto de acordo com a reivindicação 4, caracterizadopelo fato de ter a fórmula geral (1): <formula>formula see original document page 29</formula> Onde:- R1 representa 4-hexiloxifenila e R2 representa hidrogênio,- R1 representa hidrogênio e R2 representa- R1 representa hidrogênio e R2 representa- R1 representa fenila e R2 representa- R1 representa 4-metilfenila e R2 representa- R1 representa 4-metilfenila e R2 representa 4-fenil-piperazinila,- R1 representa hidrogênio e R2 representa -CH-CH-(4-dietilaminofenila),- R1 representa hidrogênio e R2 representa -CH=CH-(2-quinolinila),- R1 representa fenila e R2 representa -S(CH2)2CH (CH3)NH-2-propinila,- R1 representa fenila e R2 representa S(CH2)3 CH(CH3)NH-2-propinila,- R1 representa fenila e R2 representa S(CH2)4CH(CH3)NH-2-propinila,- R1 representa fenila e R2 representa -S(CH2)4CH(CH3)-N(CH3)-2-propinila,R1 representa fenila e R2 representaS(CH2)3CH(CH3)N(CH3) -2-propinila,- R1 representa fenila e R2 representa -S-CH2-(4-metil- fenila),
6. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de sercomposta, além de um veículo farmaceuticamente aceitável e/ou pelo menosuma substância auxiliar farmaceuticamente aceitável, de uma quantidadefarmaceuticamente eficaz de pelo menos um composto da reivindicação 4, ouum sal do mesmo, como um ingrediente ativo.
7. Método para a preparação de composições farmacêuticascomo definidas na reivindicação 6, caracterizado pelo fato do composto comodefinido na reivindicação 4 ser colocado em uma forma adequada para aadministração.
8. Composto de acordo com a reivindicação 4, ou um sal domesmo, caracterizado pelo fato de ser utilizado como um medicamento.
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B06G | Technical and formal requirements: other requirements [chapter 6.7 patent gazette] |
Free format text: SOLICITA-SE A REGULARIZACAO DA PROCURACAO, UMA VEZ QUE BASEADO NO ARTIGO 216 1O DA LPI, O DOCUMENTO DE PROCURACAO DEVE SER APRESENTADO NO ORIGINAL, TRASLADO OU FOTOCOPIA AUTENTICADA. |
|
| B08F | Application dismissed because of non-payment of annual fees [chapter 8.6 patent gazette] |
Free format text: REFERENTE A 7A ANUI DADE. |
|
| B08K | Patent lapsed as no evidence of payment of the annual fee has been furnished to inpi [chapter 8.11 patent gazette] |
Free format text: REFERENTE AO DESPACHO 8.6 PUBLICADO NA RPI 2212 DE 28/05/2013. |