ES2224652T3 - Heterociclos de 5 anillos sustituidos con difenilo, procedimiento para su preparacion, asi como su empleo como medicamentos. - Google Patents

Heterociclos de 5 anillos sustituidos con difenilo, procedimiento para su preparacion, asi como su empleo como medicamentos.

Info

Publication number
ES2224652T3
ES2224652T3 ES99920661T ES99920661T ES2224652T3 ES 2224652 T3 ES2224652 T3 ES 2224652T3 ES 99920661 T ES99920661 T ES 99920661T ES 99920661 T ES99920661 T ES 99920661T ES 2224652 T3 ES2224652 T3 ES 2224652T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
phenyl
alkyl
substituted
ethyl
hydrogen
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES99920661T
Other languages
English (en)
Inventor
Michael Brenner
Wolf-Dietrich Bechtel
Rainer Palluk
Marion Wienrich
Thomas Weiser
Enzo Cereda
Maura Bignotti
Carlomaria Pellegrini
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Boehringer Ingelheim Italia SpA
Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Boehringer Ingelheim Italia SpA
Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG, Boehringer Ingelheim Italia SpA, Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc filed Critical Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Application granted granted Critical
Publication of ES2224652T3 publication Critical patent/ES2224652T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/333—Radicals substituted by oxygen or sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/18—One oxygen or sulfur atom
    • C07D231/20—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C07D231/22—One oxygen atom attached in position 3 or 5 with aryl radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Compuestos de la fórmula general (I) (I) en donde A significa un furano, tetrahidrofurano, dioxolano, pirrol, pirrolina, pirrolidina, pirazol, pirazolina, pirazolidina, imidazol, imidazolina, imidazolidina, triazol, triazolina, triazolidina, oxazol, oxazolina, oxadiazol, pero no 1, 2, 4-oxadiazol, isoxazol o isoxazolina, que está sustituido, en cada caso una o varias veces, con alcoxi C1-C4, OH, =O o alquilo C1-C4, pudiendo estar sustituido el radical alquilo C1-C4, por su parte, con flúor, cloro, bromo, OH o -NR6R7; X significa oxígeno; R1 significa un radical alquilo C1-C4, que está sustituido con -CONHSO2R8, -CONR6R7, -CH=NOR8, -NR6R7, -NHCOR8, -NHCONR6R7, -NHCOOR8, !OCONR6R7, -SO2NR6R7, o con un N-óxido de la fórmula -NOR6R7; R2 y R3, que pueden ser iguales o diferentes, significan hidrógeno, -NR6R7, flúor, cloro, bromo, nitro, CF3, CN, -OR8, alquilo C1-C4, fenilo, bencilo o feniloxi; R4 y R5, que pueden ser iguales o diferentes, significan hidrógeno, -NR6R7, flúor, cloro, nitro,CF3, CN, - OR8, alquilo C1-C4, fenilo, bencilo o feniloxi; R6 significa hidrógeno, cicloalquilo C3-C6 o alquilo C1-C4, que en cada caso pueden estar sustituidos, una o varias veces, con hidroxi, fenilo, bencilo o alcoxi C1-C4, R6 significa fenilo, que puede estar sustituido, eventualmente, con flúor, cloro, bromo, -OR8, alquilo C1- C4, preferiblemente -CH3, !SO3H o -COOR8; R7 significa hidrógeno, cicloalquilo C3-C6 o alquilo C1-C4, que en cada caso pueden estar sustituidos, una o varias veces, con hidroxi, fenilo, bencilo o alcoxi C1-C4, R7 significa fenilo que puede estar sustituido, eventualmente, con flúor, cloro, bromo, -OR8, alquilo C1- C4, preferiblemente -CH3, !SO3H o -COOR8; o R6 y R7 forman, junto con el átomo de nitrógeno, un anillo de 5 ó 6 miembros, saturado o insaturado, que como otros heteroátomos puede contener nitrógeno u oxígeno, pudiendo estar sustituido el heterociclo con un grupo alquilo C1-C4, fenilo o bencilo; R8 significa hidrógeno, alquilo C1-C4, un radical benciloo fenilo que está sustituido, eventualmente una o varias veces, con OH, cloro, bromo u OCH3, eventualmente en forma de sus racematos, sus enantiómeros, en forma de sus diastereoisómeros y sus mezclas, así como, eventualmente, de sus sales por adición de ácidos farmacológicamente inocuas.

Description

Heterociclos de 5 anillos sustituidos con difenilo, procedimiento para su preparación, así como su empleo como medicamentos.
La invención se refiere a nuevos heterociclos de 5 anillos sustituidos con difenilo, a procedimientos para su preparación, así como a su empleo como medicamentos.
Los nuevos compuestos poseen la estructura de la fórmula general (I)
1
en donde
A
significa un furano, tetrahidrofurano, dioxolano, pirrol, pirrolina, pirrolidina, pirazol, pirazolina, pirazolidina, imidazol, imidazolina, imidazolidina, triazol, triazolina, triazolidina, oxazol, oxazolina, oxadiazol, pero no 1,2,4-oxadiazol, isoxazol o isoxazolina, que está sustituido, en cada caso una o varias veces, con alcoxi C_{1}-C_{4}, OH, =O o alquilo C_{1}-C_{4}, pudiendo estar sustituido el radical alquilo C_{1}-C_{4}, por su parte, con flúor, cloro, bromo, OH o -NR^{6}R^{7};
X
significa oxígeno;
R^{1}
significa un radical alquilo C_{1}-C_{4}, que está sustituido con -CONHSO_{2}R^{8}, -CONR^{6}R^{7}, -CH=NOR^{8}, -NR^{6}R^{7}, -NHCOR^{8}, -NHCONR^{6}R^{7}, -NHCOOR^{8}, -OCONR^{6}R^{7}, -SO_{2}NR^{6}R^{7}, o con un N-óxido de la fórmula -NOR^{6}R^{7};
R^{2} y R^{3}, que pueden ser iguales o diferentes, significan hidrógeno, -NR^{6}R^{7}, flúor, cloro, bromo, nitro, CF_{3}, CN, -OR^{8}, alquilo C_{1}-C_{4}, fenilo, bencilo o feniloxi;
R^{4} y R^{5}, que pueden ser iguales o diferentes, significan hidrógeno, -NR^{6}R^{7}, flúor, cloro, nitro, CF_{3}, CN, -OR^{8}, alquilo C_{1}-C_{4}, fenilo, bencilo o feniloxi;
R^{6}
significa hidrógeno, cicloalquilo C_{3}-C_{6} o alquilo C_{1}-C_{4}, que en cada caso pueden estar sustituidos, una o varias veces, con hidroxi, fenilo, bencilo o alcoxi C_{1}-C_{4},
R^{6}
significa fenilo, que puede estar sustituido, eventualmente, con flúor, cloro, bromo, -OR^{8}, alquilo C_{1}-C_{4}, preferiblemente -CH_{3}, -SO_{3}H o -COOR^{8};
R^{7}
significa hidrógeno, cicloalquilo C_{3}-C_{6} o alquilo C_{1}-C_{4}, que en cada caso pueden estar sustituidos, una o varias veces, con hidroxi, fenilo, bencilo o alcoxi C_{1}-C_{4},
R^{7}
significa fenilo que puede estar sustituido, eventualmente, con flúor, cloro, bromo, -OR^{8}, alquilo C_{1}-C_{4}, preferiblemente -CH_{3}, -SO_{3}H o -COOR^{8};
o
R^{6} y R^{7} forman, junto con el átomo de nitrógeno, un anillo de 5 ó 6 miembros, saturado o insaturado, que como otros heteroátomos puede contener nitrógeno u oxígeno, pudiendo estar sustituido el heterociclo con un grupo alquilo C_{1}-C_{4}, fenilo o bencilo;
R^{8}
significa hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, un radical bencilo o fenilo que está sustituido, eventualmente una o varias veces, con OH, cloro, bromo u OCH_{3},
\quad
eventualmente en forma de sus racematos, sus enantiómeros, en forma de sus diastereoisómeros y sus mezclas, así como, eventualmente, de sus sales por adición de ácidos farmacológicamente inocuas.
Se prefieren compuestos de la fórmula general (I), en donde
A
significa un furano, tetrahidrofurano, dioxolano, pirrol, pirrolina, pirrolidina, pirazol, pirazolina, pirazolidina, imidazol, imidazolina, imidazolidina, triazol, triazolina, triazolidina, oxazol, oxazolina, oxadiazol, pero no 1,2,4-oxadiazol, isoxazol o isoxazolina, que está sustituido, en cada caso una o varias veces, con alcoxi C_{1}-C_{4}, OH, =O o alquilo C_{1}-C_{4}, pudiendo estar sustituido el radical alquilo C_{1}-C_{4}, por su parte, con flúor, cloro, bromo, OH o -NR^{6}R^{7};
X
significa oxígeno;
R^{1}
significa alquilo C_{1}-C_{4}, que está sustituido con -NR^{6}R^{7}, o con un N-óxido de la fórmula -NOR^{6}R^{7};
R^{2} y R^{3}, que pueden ser iguales o diferentes, significan hidrógeno, -NR^{6}R^{7}, flúor, cloro, bromo, nitro, CF_{3}, CN, -OR^{8}, alquilo C_{1}-C_{4}, fenilo, bencilo o feniloxi;
R^{4} y R^{5}, que pueden ser iguales o diferentes, significan hidrógeno, -NR^{6}R^{7}, flúor, cloro, nitro, CF_{3}, CN, -OR^{8}, alquilo C_{1}-C_{4}, fenilo, bencilo o feniloxi;
R^{6}
significa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4}, que en cada caso pueden estar sustituidos, una o varias veces, con hidroxi, fenilo, bencilo o alcoxi C_{1}-C_{4},
R^{7}
significa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4}, que en cada caso pueden estar sustituidos, una o varias veces, con hidroxi, fenilo, bencilo o alcoxi C_{1}-C_{4},
o
R^{6} y R^{7} forman, junto con el átomo de nitrógeno, un heterociclo, saturado o insaturado, elegido del grupo pirrol, pirrolina, pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolina, tiomorfolina, imidazol, imidazolina, imidazolidina, pirazol, pirazolina, pirazolidina, pudiendo estar sustituidos los heterociclos mencionados con metilo, etilo, propilo o bencilo;
R^{8}
significa hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, bencilo o fenilo, eventualmente en forma de sus racematos, sus enantiómeros, en forma de sus diastereoisómeros y sus mezclas, así como, eventualmente, de sus sales por adición de ácidos farmacológicamente inocuas.
Se prefieren particularmente compuestos de la fórmula (I), en donde
A
significa un radical elegido del grupo pirrol, pirazol, imidazol, imidazolina, imidazolidina, triazol, oxazol, oxazolina, isoxazol, 1,3,4-oxadiazol u oxadiazolina, que eventualmente está sustituido, una o varias veces, con OH, =O, alquiloxi C_{1}-C_{4} o con alquilo C_{1}-C_{4}, pudiendo estar sustituido el radical alquilo C_{1}-C_{4}, por su parte, con cloro, bromo, OH o -NR^{6}R^{7};
X
significa oxígeno;
R^{1}
significa alquilo C_{1}-C_{4}, que está sustituido con -NR^{6}R^{7};
R^{2} y R^{3} significan hidrógeno;
R^{4} y R^{5} significan hidrógeno;
R^{6}
significa hidrógeno, metilo, etilo, propilo o butilo;
R^{7}
significa hidrógeno, metilo, etilo, propilo o butilo;
o
R^{6} y R^{7} forman, junto con el átomo de nitrógeno, un heterociclo, saturado o insaturado, elegido del grupo piperidina, piperazina o morfolina, que eventualmente pueden estar sustituidos con metilo, etilo o bencilo,
\quad
eventualmente en forma de sus racematos, sus enantiómeros, en forma de sus diastereoisómeros y sus mezclas, así como, eventualmente, de sus sales por adición de ácidos farmacológicamente inocuas.
De acuerdo con la invención, se prefieren, además, compuestos de la fórmula general (I), en donde
A
significa un radical elegido del grupo pirrol, pirazol, imidazol, imidazolina, imidazolidina, triazol, oxazol, oxazolina, isoxazol, 1,3,4-oxadiazol u oxadiazolina, que eventualmente está sustituido, una o varias veces, con OH, =O, alquiloxi C_{1}-C_{4} o con alquilo C_{1}-C_{4}, pudiendo estar sustituido el radical alquilo C_{1}-C_{4}, por su parte, con cloro, bromo, OH o -NR^{6}R^{7};
X
significa oxígeno;
R^{1}
significa un radical etilo o propilo, que está sustituido con -NR^{6}R^{7};
R^{2} y R^{3} significan hidrógeno;
R^{4} y R^{5} significan hidrógeno;
R^{6}
significa hidrógeno, metilo, etilo, propilo o butilo;
R^{7}
significa hidrógeno, metilo, etilo, propilo o butilo; eventualmente en forma de sus racematos, sus enantiómeros, en forma de sus diastereoisómeros y sus mezclas, así como, eventualmente, de sus sales por adición de ácidos farmacológicamente inocuas.
Conforme a la invención se prefieren particularmente compuestos de la fórmula general (I), en donde el grupo
\vskip1.000000\baselineskip
2 
\vskip1.000000\baselineskip
puede representar uno de los siguientes radicales
\vskip1.000000\baselineskip
3
300 
\vskip1.000000\baselineskip
X
significa oxígeno;
R^{1}
significa un radical etilo o propilo que está sustituido con -NR^{6}R^{7};
R^{2} y R^{3} significan hidrógeno;
R^{4} y R^{5} significan hidrógeno;
R^{6}
significa hidrógeno, metilo, etilo, propilo o butilo;
R^{7}
significa hidrógeno, metilo, etilo, propilo o butilo, eventualmente en forma de sus racematos, sus enantiómeros, en forma de sus diastereoisómeros y sus mezclas, eventualmente en forma de sus tautómeros, así como, eventualmente, de sus sales por adición de ácidos farmacológicamente inocuas.
Además, conforme a la invención se prefieren particularmente compuestos de la fórmula general (I), en donde el grupo
4
puede representar uno de los siguientes radicales:
5
X
significa oxígeno;
R^{1}
significa un radical etilo o propilo que está sustituido con -NR^{6}R^{7};
R^{2} y R^{3} significan hidrógeno;
R^{4} y R^{5} significan hidrógeno;
R^{6}
significa hidrógeno, metilo, etilo, propilo o butilo;
R^{7}
significa hidrógeno, metilo, etilo, propilo o butilo, eventualmente en forma de sus racematos, sus enantiómeros, en forma de sus diastereoisómeros y sus mezclas, eventualmente en forma de sus tautómeros, así como, eventualmente, de sus sales por adición de ácidos farmacológicamente inocuas.
Además, son de particular importancia compuestos de la fórmula general (I), en donde el grupo
6
puede representar uno de los siguientes radicales:
7
X
significa oxígeno;
R^{1}
significa -CH_{2}-CH_{2}-NR^{6}R^{7};
R^{2} y R^{3} significan hidrógeno;
R^{4} y R^{5} significan hidrógeno;
R^{6}
significa metilo;
R^{7}
significa metilo, eventualmente en forma de sus racematos, sus enantiómeros, en forma de sus diastereoisómeros y sus mezclas, eventualmente en forma de sus tautómeros, así como, eventualmente, de sus sales por adición de ácidos farmacológicamente inocuas.
Como particularmente preferidos se han de destacar, además, los siguientes compuestos:
-3-{2-[2(N,N-dimetilamino)etil]oxi-fenil}-1-fenil-1,2,4-triazol;
-1-{2-[2(N,N-dimetilamino)etil]oxi-fenil}-3-fenil-1,2,4-triazol;
-4-{2-[2(N,N-dimetilamino)etil]oxi-fenil}-2-fenil-1,3-oxazol;
-5-{2-[2(N,N-dimetilamino)etil]oxi-fenil}-2-fenil-1,3-oxazol.
Como grupos alquilo (también en la medida en que sean componente de otros radicales, por ejemplo puentes de alquileno) se designan, si no se indica de otro modo, grupos alquilo ramificados y no ramificados con 1 a 10 átomos de carbono, preferiblemente 1 - 4 átomos de carbono, por ejemplo se mencionan: metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, butilo, iso-butilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, iso-pentilo, hexilo, heptilo y octilo. Para la designación de los grupos metilo, etilo, butilo, o también terc-butilo, se utilizan también las abreviaturas Me, Et, Bu o tBu.
Grupos alquilo sustituidos, si no se indica de otro modo (también en la medida en que sean componente de otros radicales), pueden llevar, por ejemplo, uno o varios de los sustituyentes seguidamente mencionados: halógeno, hidroxi, mercapto, alquiloxi C_{1}-C_{6}, amino, alquilamino, dialquilamino, ciano, nitro, =O, -CHO, -COOH, -COO-alquilo C_{1}-C_{6}, -S-alquilo C_{1}-C_{6}.
Como grupos alquenilo (también en la medida en que sean componente de otros radicales) se mencionan grupos alquenilo ramificados y no ramificados con 2 a 10 átomos de carbono, preferiblemente 2 a 3 átomos de carbono, en la medida en que presenten al menos un doble enlace, por ejemplo también los grupos alquilo antes mencionados, en la medida en que presenten al menos un doble enlace, tales como, por ejemplo, vinilo (en la medida en que no se formen enaminas o enoléteres inestables), propenilo, iso-propenilo, butenilo, pentenilo, hexenilo.
Grupos alquenilo sustituidos, si no se indica de otro modo (también en la medida en que sean componente de otros radicales), pueden llevar, por ejemplo, uno o varios de los sustituyentes seguidamente mencionados: halógeno, hidroxi, mercapto, alquiloxi C_{1}-C_{6}, amino, alquilamino, dialquilamino, ciano, nitro, =O, -CHO, -COOH, -COO-alquilo C_{1}-C_{6}, -S-alquilo C_{1}-C_{6}.
Como grupos alquinilo (también en la medida en que sean componente de otros radicales) se designan grupos alquinilo con 2 a 10 átomos de carbono, en la medida en que presenten al menos un triple enlace, por ejemplo etinilo, propargilo, butinilo, pentinilo, hexinilo.
Grupos alquinilo sustituidos, si no se indica de otro modo (también en la medida en que sean componente de otros radicales), pueden llevar, por ejemplo, uno o varios de los sustituyentes seguidamente mencionados: halógeno, hidroxi, mercapto, alquiloxi C_{1}-C_{6}, amino, alquilamino, dialquilamino, ciano, nitro, =O, -CHO, -COOH, -COO-alquilo C_{1}-C_{6}, -S-alquilo C_{1}-C_{6}.
Como radicales cicloalquilo con 3 - 6 átomos de carbono se designan, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo, que también pueden estar sustituidos con alquilo ramificado o no ramificado con 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi y/o halógeno o como se define antes. Como halógeno se designa, en general, flúor, cloro, bromo o yodo.
El término arilo representa un sistema de anillo aromático con 6 a 10 átomos de carbono que, en la medida en que no se describa de otro modo, puede llevar, por ejemplo, uno o varios de los sustituyentes seguidamente mencionados: alquilo C_{1}-C_{6}, alquiloxi C_{1}-C_{6}, halógeno, hidroxi, mercapto, amino, alquilamino, dialquilamino, CF_{3}, ciano, nitro, -CHO, -COOH, -COO-alquilo C_{1}-C_{6}, -S-alquilo C_{1}-C_{6}. El radical arilo preferido es fenilo.
Como ejemplos de radicales cíclicos enlazados con N de la fórmula general NR^{6}R^{7} se pueden mencionar:
pirrol, pirrolina, pirrolidina, 2-metilpirrolidina, 3-metilpirrolidina, piperidina, piperazina, N-metilpiperazina, N-etilpiperazina, N-(n-propil)-piperazina, N-bencilpiperazina, morfolina, tiomorfolina, imidazol, imidazolina, imidazolidina, pirazol, pirazolina, pirazolidina, preferiblemente morfolina, N-bencilpiperazina, piperazina y piperidina, pudiendo estar sustituidos los heterociclos mencionados con alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, preferiblemente
metilo.
"=O" significa un átomo de oxígeno enlazado a través de un doble enlace.
La presente invención describe compuestos que, sorprendentemente, presentan una elevada afinidad por el siguiente tipo de receptor: sitio de unión "sitio 2 del canal de Na+".
Además de ello, estos compuestos muestran actividad antagonista en el receptor AMPA. En virtud de estos hallazgos, los compuestos de acuerdo con la invención pueden emplearse en el caso de enfermedades neurodegenerativas, así como en isquemia cerebral de diversa génesis.
Los compuestos de acuerdo con la invención pueden prepararse basándose en procedimientos analógicos conocidos. Así, por ejemplo compuestos de la fórmula general (II)
8
en donde A, X y los radicales R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} presentan el significado antes mencionado, se pueden hacer reaccionar en condiciones básicas con electrófilos de la fórmula general
L-R^{1},
representando L un grupo lábil tal como, por ejemplo, cloro, bromo, yodo, metanosulfonilo, trifluorometanosulfonilo o p-toluenosulfonilo y presentando R^{1} el significado antes mencionado, bajo alquilación, para dar los compuestos de la fórmula general (I).
Las siguientes prescripciones de síntesis sirven para explicar más detalladamente los procedimientos analógicos para la preparación de los compuestos de acuerdo con la invención, pero sin limitar la invención a su objeto.
Ejemplo 1 1,3-difenil-1,2,4-triazol
9
a) Hidrocloruro de éster benzoilimidoetílico
A aproximadamente 0ºC se introduce gas HCl en una solución de 100 g de benzonitrilo y 60 ml de etanol a lo largo de un espacio de tiempo de aproximadamente 3 horas (aumento de peso: aprox. 65 g). La mezcla obtenida se deja reposar a continuación durante 6 días a -25ºC. Después de calentar hasta 0ºC, se mezcla agitando con éter y el precipitado cristalino, así obtenido, se filtra con succión, se continúa lavando con éter y se seca. El hidrocloruro de imidoéter, así obtenido (139,5 g = 78% del teórico) se emplea sin purificación adicional en la siguiente etapa de reacción.
b) Imidohidrazida
En 50 ml de etanol anhidro se calientan a reflujo, a lo largo de un espacio de tiempo de 1,5 horas, 3,7 g de hidrocloruro de éster benzoilimidoetílico y 2,2 g de fenilhidrazina. A continuación, el disolvente se separa por destilación en vacío y el residuo remanente se recoge en agua. Después de la extracción con dietiléter, la fase acuosa se alcaliniza con solución amoniacal acuosa y se extrae de nuevo con dietiléter. Las fases orgánicas reunidas se secan sobre Na_{2}SO_{4}. Después de separar por destilación el disolvente en vacío, quedan 2,3 g (54%) de la imidohidrazida en forma de cristales ligeramente rojos. No se efectúa una purificación más amplia.
c) 1,3-difenil-1,2,4-triazol
2 g de imidohidrazida se recogen en 5 ml de ácido fórmico (al 98%) y se calientan a reflujo durante 2 horas. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente, la tanda se ajusta cuidadosamente a pH = 8 con solución de Na_{2}CO_{3} al 10%, y la mezcla obtenida se extrae dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se secan sobre MgSO_{4} y el disolvente se separa por destilación en vacío. El residuo remanente se purifica por cromatografía en gel de sílice (diclorometano:metanol 95:5) y, a continuación, se transforma en el hidrocloruro.
Rendimiento: 0,7 g (30%), p.f.: 80ºC.
Ejemplo 2 1-(2-metoxifenil)-3-fenil-1,2,4-triazol
10
a) Formación de la imidohidrazida
En 80 ml de etanol anhidro se calientan a reflujo, a lo largo de un espacio de tiempo de 4-5 horas, 4,6 g de hidrocloruro de éster benzoilimidoetílico (véase el Ejemplo 1, etapa a) y 3,5 g de 2-metoxi-fenilhidrazina. A continuación, el disolvente se separa por destilación en vacío y el residuo remanente se recoge en solución de HCl acuosa diluida. Después de la extracción con dietiléter, la fase acuosa se alcaliniza con solución amoniacal acuosa y se extrae de nuevo con dietiléter. Las fases orgánicas reunidas se secan sobre Na_{2}SO_{4}. Después de separar por destilación el disolvente en vacío, quedan 2,5 g (41%) de la imidohidrazida en forma de un aceite pardo. No se efectúa una purificación más amplia.
b) 1-(2-metoxifenil)-3-fenil-1,2,4-triazol
2,4 g de imidohidrazida se recogen en 10 ml de ácido fórmico (al 98%) y se calientan a reflujo durante 8-9 horas. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente, la tanda se añade a hielo y la mezcla obtenida se extrae dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se secan sobre MgSO_{4} y el disolvente se separa por destilación en vacío. La purificación del residuo remanente se efectúa por cromatografía en gel de sílice (tolueno:acetato de etilo 90:10).
Rendimiento: 1,2 g (48%), p.f.: 83-84ºC.
Ejemplo 3 1-{2-[2(N,N-dimetilamino)etil]oxi-fenil}-3-fenil-1,2,4-triazol
11
a) 1-(2-hidroxifenil)-3-fenil-1,2,4-triazol
1,1 g de 1-(2-metoxifenil)-3-fenil-1,2,4-triazol (véase el Ejemplo 2) se disuelven en 40 ml de diclorometano y se mezclan gota a gota con una solución de 1 ml de BBr_{3} en 10 ml de diclorometano. Después de agitar durante 3-4 horas a la temperatura ambiente, la tanda se añade a hielo/agua y la fase orgánica se separa. La fase acuosa remanente se extrae otra vez con diclorometano. Después de secar las fases en diclorometano reunidas sobre Na_{2}SO_{4}, el disolvente se separa por destilación. Queda 1 g (96%) del compuesto del enunciado (p.f.: 148-154ºC).
b) 1-{2-[2(N,N-dimetilamino)etil]oxi-fenil}-3-fenil-1,2,4-triazol
0,94 g de 1-(2-hidroxifenil)-3-fenil-1,2,4-triazol se disuelven en 25 ml de DMF y se mezclan con 0,18 g de hidruro de sodio (al 60% en aceite). A continuación, se agita todavía durante 30 minutos a la temperatura ambiente y luego se añade una mezcla, previamente agitada durante 5 minutos, a base de 1,15 g de cloruro de 2-N,N-dimetilaminoetilo y 0,36 g de hidruro de sodio (al 60% en aceite) en 25 ml de DMF. Esta mezcla se calienta durante 4 horas hasta 100ºC y, a continuación, se libera del disolvente en vacío. El residuo se recoge en ácido clorhídrico 2 N y se extrae con éster etílico de ácido acético. La fase acuosa se alcaliniza con solución amoniacal acuosa y se extrae dos veces con diclorometano. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio, se concentra en vacío y se cromatografía en gel de sílice (metanol).
Rendimiento: 500 mg (41%), aceite claro; p.f. (fumarato): 184-186ºC.
Ejemplo 4 1-{2-[2(N,N-dimetilamino)etil]oxi-fenil}-5-metil-3-fenil-1,2,4-triazol
12
a) Formación de la imidohidrazida
En 40 ml de etanol anhidro se calientan a reflujo, a lo largo de un espacio de tiempo de 2 horas, 2,5 g del hidrocloruro del éster benzoilimidoetílico obtenido según el Ejemplo 1 (Etapa a) y 2,9 g de 2-benciloxifenilhidrazina. A continuación, el disolvente se separa por destilación en vacío y el residuo remanente se recoge en solución acuosa diluida de HCl. Después de la extracción con dietiléter, la fase acuosa se alcaliniza con solución amoniacal acuosa y se extrae de nuevo con dietiléter. Las fases orgánicas reunidas se secan sobre Na_{2}SO_{4}. Después de separar por destilación el disolvente en vacío, quedan 1,6 g (37%) de la imidohidrazida en forma de cristales ligeramente pardos. No se efectúa una purificación más amplia.
b) 1-(2-benciloxifenil)-5-metil-3-fenil-1,2,4-triazol
1,55 g de imidohidrazida se recogen con 4,1 g de orto-éster trietílico de ácido acético en 30 ml de etanol anhidro y se calientan a reflujo durante 6 horas. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente, el disolvente se separa por destilación en vacío y el residuo remanente se recoge en dietiléter. La fase orgánica, así obtenida, se lava tres veces con agua, se seca sobre MgSO_{4} y el disolvente se separa por destilación en vacío. La purificación del producto bruto remanente se efectúa por cromatografía en gel de sílice (tolueno:acetato de etilo 80:20).
Rendimiento: 1,1 g (64%), aceite ligeramente parduzco.
c) 1-(2-hidroxifenil)-5-metil-3-fenil-1,2,4-triazol
1 g de 1-(2-benciloxifenil)-5-metil-3-fenil-1,2,4-triazol se disuelven en 20 ml de diclorometano anhidro y se mezclan gota a gota con una solución de 0,5 ml de BBr_{3} en 10 ml de diclorometano. Después de agitar durante 3 horas a la temperatura ambiente, la tanda se diluye con otros 100 ml de diclorometano y se lava dos veces con agua. Después de secar la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4}, el disolvente se separa por destilación. La purificación del producto bruto remanente se efectúa por cromatografía en gel de sílice (tolueno:acetato de etilo 80:20).
Rendimiento: 0,6 g (82%); p.f.: 198-199ºC, cristales incoloros.
d) 1-{2-[2(N,N-dimetilamino)etil]oxi-fenil}-5-metil-3-fenil-1,2,4-triazol
0,69 g de cloruro x HCl de 2-N,N-dimetilaminoetilo se disponen en 10 ml de 1,4-dioxano y 2 ml de agua, se mezclan con 0,69 g de carbonato de potasio y se agitan durante 30 minutos a la temperatura ambiente. A continuación, se efectúa la adición lenta de una solución de 0,6 g de 1-(2-hidroxifenil)-5-metil-3-fenil-1,2,4-triazol en 5 ml de 1,4-dioxano. La mezcla, así obtenida, se agita durante 3 horas a aproximadamente 100ºC. A continuación, el disolvente se separa por destilación en vacío, el residuo remanente se recoge en acetato de etilo y la fase orgánica, así obtenida, se extrae primeramente con agua y luego con solución de HCl 2 N (acuosa). Las fases acuosas se alcalinizan con solución amoniacal acuosa y se extraen con acetato de etilo. Después de secar las fases orgánicas reunidas sobre MgSO_{4}, el disolvente se separa por destilación en vacío. La purificación del producto bruto remanente se efectúa por cromatografía en gel de sílice (diclorometano:metanol 80:20). El compuesto del enunciado, así obtenido, se transforma en el dihidrocloruro.
Rendimiento: 0,4 g (42%); p.f.: 170ºC (descomposición), cristales incoloros.
Ejemplo 5 3-{2-[2(N,N-dimetilamino)etil]oxi-fenil}-1-fenil-1,2,4-triazol
13
a) Hidrocloruro de éster 2-hidroxi-benzoilimidoetílico
A aproximadamente 0ºC se introduce gas HCl, a lo largo de un espacio de tiempo de aproximadamente 3 horas, en una solución de 60 g de 2-cianofenol y 60 ml de etanol en 500 ml de dietiléter anhidro. La mezcla obtenida se continúa agitando durante 2 horas a temperatura constante y, a continuación, se deja reposar durante varios días. El precipitado cristalino se filtra con succión, se continúa lavando con éter y se seca. El hidrocloruro de imidoéter, así obtenido
(49,1 g = 48%; p.f.: 130-131ºC) se emplea en la siguiente etapa de reacción sin purificación ulterior.
b) Formación de la imidohidrazida
En 50 ml de etanol anhidro se calientan a reflujo, a lo largo de un espacio de tiempo de 2 horas, 4 g del hidrocloruro de éster 2-hidroxi-benzoilimidoetílico previamente preparado y 2,2 g de fenilhidrazina. A continuación, el disolvente se separa por destilación en vacío y el residuo remanente se recoge en solución acuosa diluida de HCl. Después de la extracción con dietiléter, la fase acuosa se alcaliniza con solución amoniacal acuosa y se extrae de nuevo con dietiléter. Las fases orgánicas reunidas se secan sobre Na_{2}SO_{4}. Después de separar por destilación el disolvente en vacío, quedan 3,4 g (75%) de la imidohidrazida en forma de cristales ligeramente rojos (p.f.: 154ºC y descomposición). No se efectúa una purificación más amplia.
c) 3-(2-hidroxifenil)-1-fenil-1,2,4-triazol
3 g de imidohidrazida se recogen en 7,5 ml de ácido fórmico (al 98%) y se calientan a reflujo durante 10 horas. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente, la tanda se añade a hielo y se neutraliza cuidadosamente con solución de Na_{2}CO_{3} al 10% (acuosa). La mezcla obtenida se extrae dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se secan sobre Na_{2}SO_{4} y el disolvente se separa por destilación en vacío. La purificación del residuo remanente se efectúa por cromatografía en gel de sílice (tolueno:acetato de etilo 80:20).
Rendimiento: 2,6 g (84%), p.f.: 105ºC.
d) 3-{2-[2(N,N-dimetilamino)etil]oxi-fenil}-1-fenil-1,2,4-triazol
2,37 g de 3-(2-hidroxifenil)-1-fenil-1,2,4-triazol se disuelven en 50 ml de DMF y se mezclan con 0,44 g de hidruro de sodio (al 60% en aceite). A continuación, se continúa agitando todavía durante 30 minutos a la temperatura ambiente y luego se añade una mezcla, previamente agitada durante 5 minutos, a base de 2,88 g de cloruro de 2-N,N-dimetilaminoetilo y 0,88 g de hidruro de sodio (al 60% en aceite) en 50 ml de DMF. Esta mezcla se calienta durante 4 horas hasta 100ºC y, a continuación, se libera del disolvente en vacío. El residuo se recoge en solución de HCl 2 N (acuosa) y se extrae con éster etílico de ácido acético. La fase acuosa se alcaliniza con solución amoniacal acuosa y se extrae con diclorometano. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio, se concentra en vacío y se cromatografía en gel de sílice (metanol). Después de la purificación, el compuesto del enunciado se transforma en el hidrocloruro.
Rendimiento: 2,5 g (72%), p.f. (hidrocloruro): 187-198ºC.
Ejemplo 6 3-{2-[2(N,N-dimetilamino)etil]oxi-fenil}-5-metil-1-fenil-1,2,4-triazol
14
a) 3-(2-hidroxifenil)-5-metil-1-fenil-1,2,4-triazol
3,4 g de la imidohidrazida preparada conforme al Ejemplo 5 (Etapa b) se recogen con 12,1 g de orto-éster trietílico de ácido acético en 50 ml de etanol anhidro y se calientan a reflujo durante 6 horas. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente, el disolvente se separa por destilación en vacío y el residuo remanente se recoge en dietiléter. La fase orgánica, así obtenida, se lava tres veces con agua, se seca sobre MgSO_{4} y el disolvente se separa por destilación en vacío. La purificación del producto bruto remanente se efectúa por cromatografía en gel de sílice (tolueno:acetato de etilo 80:20).
Rendimiento: 2 g (53%), aceite ligeramente parduzco.
b) 3-{2-[2(N,N-dimetilamino)etil]oxi-fenil}-5-metil-1-fenil-1,2,4-triazol
2,3 g de cloruro x HCl de 2-N,N-dimetilaminoetilo se disponen en 10 ml de 1,4-dioxano y 2 ml de agua, se mezclan con 2,8 g de carbonato de potasio y se agitan durante 30 minutos a la temperatura ambiente. A continuación, se efectúa la adición lenta de una solución de 2,0 g de 3-(2-hidroxifenil)-5-metil-1-fenil-1,2,4-triazol en 10 ml de 1,4-dioxano. La mezcla, así obtenida, se agita durante 3 horas a aproximadamente 100ºC. A continuación, el disolvente se separa por destilación en vacío, el residuo remanente se recoge en acetato de etilo y la fase orgánica, así obtenida, se extrae primeramente con agua y luego con solución de HCl 2 N (acuosa). Las fases acuosas se alcalinizan con solución amoniacal acuosa y se extraen con acetato de etilo. Después de secar las fases orgánicas reunidas sobre MgSO_{4}, el disolvente se separa por destilación en vacío. La purificación del producto bruto remanente se efectúa por cromatografía en gel de sílice (diclorometano:metanol 80:20). El compuesto del enunciado, así obtenido, se transforma en el dihidrocloruro.
Rendimiento: 1,2 g (38%); p.f.: 85ºC (descomposición), cristales incoloros.
Ejemplo 7 3-{2-[2(N,N-dimetilamino)etil]oxi-fenil}-5-fenil-1,2,4-triazol
15
a) 2-fenil-benzo[e][1,3]oxazin-4-ona
La preparación se efectuó según un procedimiento conocido por la bibliografía (J. Chem. Soc. 1910, 208).
b) 3-(2-hidroxioxifenil)-5-fenil-1,2,4-triazol
1,9 g de 2-fenil-benzo[e][1,3]oxazin-4-ona se calientan a reflujo en 75 ml de etanol con 1,0 g de hidrato de hidrazina. Después de aproximadamente 1 hora, el disolvente se separa por destilación en vacío y el residuo remanente se mezcla agitando en agua. El sólido (3-(2-hidroxifenil)-5-fenil-1,2,4-triazol) resultante se emplea en la siguiente etapa sin purificación ulterior.
Rendimiento: 0,5 g (25%).
c) 3-{2-[2(N,N-dimetilamino)etil]oxi-fenil}-5-fenil-1,2,4--triazol
0,85 g de 3-(2-hidroxifenil)-5-fenil-1,2,4-triazol se agitan con 4 mmol de metilato de sodio a la temperatura ambiente durante 15 minutos en metanol anhidro (20 ml). Después de separar por destilación el disolvente en vacío, se añaden 20 ml de DMF, y la solución, así obtenida, se añade a una mezcla, previamente agitada durante 30 minutos, a base de 0,87 g de cloruro de 2-N,N-dimetilaminoetilo y 0,24 g de hidruro de sodio (al 60% en aceite) en 20 ml de DMF. Esta mezcla se calienta durante 2 horas a 100ºC y, a continuación, se libera en vacío del disolvente. El residuo se recoge en agua y se extrae dos veces con diclorometano. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio, se concentra en vacío y se cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo: isopropanol 70:30). Después de la purificación, el compuesto del enunciado se transforma en el hidrocloruro.
Rendimiento: 0,14 g (11%), p.f. (hidrocloruro): 207-208ºC.
Ejemplo 8 4-{2-[2(N,N-dimetilamino)etil]oxi-fenil}-2-fenil-1,3-oxazol
16
a) 2-benciloxiacetofenona
2,3 g de sodio se disuelven en 150 ml de metanol anhidro y se mezclan con 13,6 g de 2-hidroxiacetofenona. Después de agitar durante 10 minutos a la temperatura ambiente, se añaden 17,1 g de bromuro de bencilo y 10 ml de DMF. Se calienta a reflujo durante aproximadamente 4 horas. Para la elaboración, el disolvente se separa por destilación en vacío, el residuo se recoge en acetato de etilo y se lava con agua. La fase acuosa se extrae otra vez con acetato de etilo. Después de secar las fases orgánicas reunidas sobre Na_{2}SO_{4}, el disolvente se separa por destilación en vacío. Quedan 19 g (84%) de 2-benciloxiacetofenona que se pueden emplear en la siguiente etapa sin purificación ulterior.
b) 1-(2-benciloxi-fenil)-2-hidroxi-etanona
2,26 g de 2-benciloxiacetofenona de la Etapa (a) se recogen con 3,54 g de diacetoxifenil-\lambda^{3}-iodano en 22 ml de metanol y se mezclan, lentamente a aproximadamente 10ºC y bajo agitación, con una solución de 1,2 g de NaOH en 22 ml de metanol. Después de agitar durante una hora a la temperatura ambiente, la tanda se acidifica, bajo enfriamiento con solución de HCl 2N (acuosa), y se extrae dos veces con diclorometano. Después de secar las fases orgánicas reunidas sobre Na_{2}SO_{4}, el disolvente se separa por destilación en vacío y el residuo remanente se cromatografía en gel de sílice (tolueno: acetato de etilo 80:20).
Rendimiento: 1,3 g (54%).
c) 2-benciloxi-1-(2-benciloxi-fenil)-etanona
Una solución de 0,73 g de ácido benzoico en 20 ml de tetrahidrofurano anhidro se mezcla con 1,23 g de N,N-diclohexilcarbodiimida y, a continuación, gota a gota con una solución de 1,3 g de 1-(2-benciloxi-fenil)-2-hidroxi-etanona conforme a la Etapa (b). Después de la subsiguiente adición de 100 mg de N,N-dimetilamino-piridina, se agita durante aproximadamente 12 horas a la temperatura ambiente, y el precipitado resultante se separa. El disolvente se separa por destilación en vacío y el residuo remanente se cromatografía en gel de sílice (tolueno: acetato de etilo 80:20).
Rendimiento: 0,95 g (51%).
d) 4-(2-benciloxifenil)-2-fenil-1,3-oxazol
3,46 g de 2-benciloxi-1-(2-benciloxi-fenil)-etanona conforme a la Etapa (c) se calientan a reflujo a lo largo de 20 horas con 2,95 g de acetamida y 0,9 ml de trifluoruro-eterato de boro en 100 ml de xileno anhidro. Después de enfriar y lavar con agua la solución obtenida, se seca sobre sulfato de sodio, el disolvente se separa por destilación en vacío y el residuo remanente se cromatografía en gel de sílice (tolueno). Junto a educto reaislado se aisla 1 g (31%) del compuesto diana.
e) 4-(2-hidroxifenil)-2-fenil-1,3-oxazol
0,7 g de 4-(2-benciloxifenil)-2-fenil-1,3-oxazol con-forme a la Etapa (d) se hidrogenan en 30 ml de tetrahidrofurano en presencia de 0,1 g de catalizador de Pd/C a 20-60ºC (5 bar). Después de separar el catalizador, el disolvente se separa por destilación en vacío y el residuo remanente se cromatografía en gel de sílice (dioxano:hexano 1:5).
Rendimiento: 0,5 g (99%).
f) 4-{2-[2(N,N-dimetilamino)etil]oxi-fenil}-2-fenil-1,3--oxazol
0,48 g de 4-(2-hidroxifenil)-2-fenil-1,3-oxazol se disuelven en 6 ml de DMF y a 0ºC se mezclan lentamente con 2 ml de una solución 1 molar de hexametildisilazida de litio en hexano. Después de agitar durante 15 minutos a la temperatura ambiente, se añade gota a gota una mezcla, previamente agita-da durante 30 minutos, a base de 0,86 g de cloruro-hidrocloruro de 2-N,N-dimetilaminoetilo y 6 mmol de hexametildisilazano de litio en 8 ml de DMF. Esta mezcla se calienta a reflujo durante 8 horas y, a continuación, se libera en vacío del disolvente. El residuo se recoge en agua y se extrae dos veces con acetato de etilo. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio, se concentra en vacío y se cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo: isopropanol 70:30). Después de la purificación, el compuesto del enunciado se transforma en el hidrocloruro.
Rendimiento: 0,2 g (29%), p.f. (hidrocloruro): 245-246ºC.
Ejemplo 9 4-{2-[2(N,N-dimetilamino)etil]oxi-fenil}-2-fenil-imidazol
17
a) 1-(2-benciloxi-fenil)-2-bromo-etanona
2,9 g de 2-benciloxiacetofenona (Ejemplo 8, Etapa (a)) se recogen en 50 ml de cloroformo anhidro y se mezclan a aproximadamente 2ºC y con agitación, lentamente, con una solución de 2,1 g de bromo en 10 ml de cloroformo anhidro. Después de la conversión completa, el disolvente se separa por destilación en vacío y el residuo remanente se cromatografía en gel de sílice (tolueno).
Rendimiento: 2,3 g (59%);
b) 4-(2-benciloxifenil)-2-fenil-1,3-imidazol
1,5 g de 1-(2-benciloxi-fenil)-2-bromo-etanona conforme a la Etapa (a) se calientan a reflujo a lo largo de 3 horas con 2,4 g de hidrocloruro de benzamidina en 30 ml de cloroformo anhidro. Después de enfriar y separar por destilación el disolvente en vacío, el residuo se recoge en diclorometano y se lava con agua. La fase orgánica separada se seca sobre sulfato de sodio, el disolvente se separa por destilación en vacío y el residuo remanente se cromatografía en gel de sílice (diclorometano: metanol 98:2).
Rendimiento: 1,2 g (82%).
c) 4-(2-benciloxifenil)-1-terc-butoxicarbonil-2-fenil-1,3-imidazol
1,7 g de 4-(2-benciloxifenil)-2-fenil-1,3-imidazol conforme a la Etapa (b) se disponen con 0,3 g de N,N-dimetilaminopiridina en 50 ml de tetrahidrofurano anhidro y, bajo agitación a aproximadamente 10ºC, se mezclan gota a gota con una solución de 2,18 g de dicarbonato de di-terc-butilo (BOC_{2}O) en 20 ml de tetrahidrofurano anhidro. Después de agitar durante 3 horas a la temperatura ambiente y de separar por destilación el disolvente en vacío, el residuo se recoge en acetato de etilo y se lava sucesivamente con solución de KHSO_{4}, solución de NaHCO_{3} y solución de NaCl. La fase orgánica separada se seca sobre sulfato de sodio, y el disolvente se separa por destilación en vacío.
Rendimiento: 2,2 g (99%).
d) 1-terc-butoxicarbonil-4-(2-hidroxifenil)-2-fenil-1,3-imidazol
2,2 g de 4-(2-benciloxifenil)-1-terc-butoxicarbonil-2-fenil-1,3-imidazol conforme a la Etapa (c) se hidrogenan a la temperatura ambiente (5 bar) en 35 ml de tetrahidrofurano en presencia de 0,2 g de catalizador de Pd/C. Después de separar el catalizador, el disolvente se separa por destilación en vacío y el residuo remanente se cromatografía en gel de sílice (tolueno).
Rendimiento: 0,75 g (43%).
e) 1-terc-butoxicarbonil-4-{2-[2(N,N-dimetilamino)etil]oxi-fenil}-2-fenil-imidazol
1,15 g de 1-terc-butoxicarbonil-4-(2-hidroxifenil)-2-fenil-1,3-imidazol se disuelven en 15 ml de DMF y se mezclan con 0,136 g de hidruro de sodio (al 60% en aceite). A continuación, se continúa agitando todavía durante 30 minutos a la temperatura ambiente y luego se añade una mezcla, previamente agitada durante 30 minutos, a base de 0,72 g de cloruro-hidrocloruro de 2-N,N-dimetilaminoetilo y 0,2 g de hidruro de sodio (al 60% en aceite) en 20 ml de DMF. Esta mezcla se calienta durante 2 horas hasta 100ºC y, a continuación, se libera en vacío del disolvente. El residuo se recoge en agua y se extrae dos veces con diclorometano. Las fases orgánicas reunidas se secan sobre sulfato de sodio, se concentran en vacío y se cromatografían en gel de sílice (dioxano:hexano 1:5).
Rendimiento: 0,75 g (54%).
f) 4-{2-[2(N,N-dimetilamino)etil]oxi-fenil}-2-fenil-imidazol
0,75 g de 1-terc-butoxicarbonil-4-{2-[2(N,N-dimetil-amino)etil]oxi-fenil}-2-fenil-imidazol en 5 ml de etanol se mezclan con 20 ml de una solución 2 M de HCl en acetato de etilo, se agita durante 4 horas a la temperatura ambiente y, a continuación, se liberan en vacío del disolvente. El residuo se recoge en agua, se alcaliniza con solución amoniacal acuosa y se extrae dos veces con dietiléter. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio, se concentra en vacío y se cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo: isopropanol 70:30). Después de la purificación, el compuesto del enunciado se transforma en el dihidrocloruro.
Rendimiento: 0,27 g (39%), p.f. (hidrocloruro): 155-158ºC.
Ejemplo 10 5-{2-[2(N,N-dimetilamino)etil]oxi-fenil}-2-fenil-1,3-oxazol
18
a) 2-amino-1-(2-benciloxi-fenil)-etanona
2 g de 1-(2-benciloxi-fenil)-2-bromo-etanona (Ejemplo 9, Etapa (a)) se recogen en 15 ml de cloroformo anhidro y se mezclan con una solución de 1,8 g de urotropina en 40 ml de cloroformo anhidro. Después de agitar durante 6 horas a la temperatura ambiente, el precipitado resultante se separa y la solución remanente se concentra. Después de separar por destilación el disolvente en vacío, el residuo remanente se disuelve en etanol, bajo enfriamiento se mezcla con 5 ml de ácido clorhídrico concentrado y se deja reposar durante 12 horas a la temperatura ambiente. El disolvente se separa por destilación en vacío y el producto bruto obtenido se emplea sin purificación ulterior en la siguiente
etapa.
Rendimiento: 2,4 g (producto bruto).
b) 2-benzoilamino-1-(2-benciloxi-fenil)-etanona
1,66 g del producto bruto de la Etapa (a) se recogen en 50 ml de tetrahidrofurano anhidro y se mezclan sucesivamente con 10 ml de piridina, 5 ml de dimetil-formamida, 5 ml de trietilamina y 2 ml de cloruro de ácido benzoico y se agitan a temperatura elevada (aproximadamente 45ºC). Después de la conversión completa, el disolvente se separa por destilación, el residuo se recoge en diclorometano y la fase orgánica se lava con agua. Después de secar la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4}, el disolvente se separa por destilación en vacío y el residuo remanente se cromatografía en gel de sílice (tolueno:acetato de etilo 90:10).
Rendimiento: 0,6 g (30%).
c) 5-(2-benciloxi-fenil)-2-fenil-1,3--oxazol
0,6 g de 2-benzoilamino-1-(2-benciloxi-fenil)-etanona conforme a la Etapa (b) se calientan hasta 110-115ºC con 10 ml de oxicloruro de fósforo bajo agitación durante 2 horas. Después de enfriar, se vierte sobre hielo, se alcaliniza con solución amoniacal acuosa y se extrae dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se secan sobre sulfato de sodio, el disolvente se separa por destilación en vacío y el residuo remanente se cromatografía en gel de sílice (dioxano: hexano 1:5).
Rendimiento: 0,55 g (96%).
Ejemplo 11 5-(2-metoxifenil)-3-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-ona
19
A una solución de 6,3 g de éster etílico de ácido N'-metoxibenzoil-N-fenil-hidrazina-carboxílico en tetrahidrofurano anhidro se añaden, a la temperatura ambiente bajo agitación, 3,2 ml de cloroformiato de triclorometilo (difosgeno). Después de agitar durante una hora a la temperatura ambiente, el disolvente se separa por destilación en vacío y el residuo remanente se recristaliza en etanol.
Rendimiento: 6,5 g (96%), p.f.: 112-115ºC.
Ejemplo 12 5-{2-[2(N,N-dimetilamino)etil]oxi-fenil}-3-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-ona
20
a) 5-(2-hidroxifenil)-3-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-ona
6,4 g de 5-(2-metoxifenil)-3-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-ona (Ejemplo 11) se disuelven en 60 ml de diclorometano y, bajo enfriamiento (0-5ºC), se mezclan gota a gota con 17,9 g de BBr_{3}. Después de agitar durante 24 horas a la temperatura ambiente, la tanda se añade cuidadosamente a 50 ml de metanol enfriado y se mezcla con solución acuosa de HCl diluida. La fase orgánica se separa y se lava sucesivamente con solución acuosa de Na_{2}CO_{3} (al 17%) y agua. Después de secar las fases orgánicas reunidas sobre Na_{2}SO_{4}, el disolvente se separa por destilación. El producto bruto remanente se purifica por cristalización en n-hexano.
Rendimiento: 5,2 g (86%), p.f.: 148ºC.
b) 5-{2-[2(N,N-dimetilamino)etil]oxi-fenil}-3-fenil-1,3,4-oxadia-zol-2-ona
1 g de 5-(2-hidroxifenil)-3-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-ona se disuelven en 10 ml de DMF y se mezclan con 0,24 g de hidruro de sodio (al 80% en aceite). A continuación, se agita todavía durante 20 minutos a la temperatura ambiente y luego se añaden 0,57 g de cloruro-hidrocloruro de 2-N,N-dimetilaminoetilo. Esta mezcla se calienta durante 3 horas hasta 100ºC y, después de enfriar, se añade a agua. Después de la extracción con éster etílico de ácido acético y del secado de las fases orgánicas reunidas sobre sulfato de sodio, el disolvente se separa por destilación en vacío y el residuo remanente se cromatografía en gel de sílice (diclorometano: metanol 95:5). La base libre, así obtenida, se disuelve en acetona y, mediante la adición de solución etanólica de HCl se transforma en el hidrocloruro.
Rendimiento: 0,34 g, p.f.: 170ºC (hidrocloruro).
Ejemplo 13 3-(2-metoxifenil)-5-fenil-1H-pirrol
21
a) 3-(2-metoxifenil)-1-fenil-2-propen-1-ona
A una solución de 6,4 g de NaOH en 90 ml de agua y 40 ml de etanol se añaden, a 10ºC, 15 g de acetofenona y 17 g de 2-metoxibenzaldehído. Después de agitar durante 5 horas a la temperatura ambiente, se diluye con agua y se extrae con diclorometano. La fase orgánica se seca sobre MgSO_{4} y se concentra. Quedan 32 g de 3-(2-metoxifenil)-1-fenil-2-propen-1-ona en forma de un aceite incoloro que se emplea en la siguiente etapa sin una purificación más amplia.
b) 3-(2-metoxifenil)-4-nitro-1-fenil-butan-1-ona
A una solución de 32 g de 3-(2-metoxifenil)-1-fenil-2-propen-1-ona y 6,6 ml de nitrometano en metanol se añaden 3,3 g de metilato de sodio en metanol. La mezcla obtenida se calienta bajo agitación durante 2 horas hasta 50ºC y, después del enfriamiento, se ajusta lentamente a pH 5 mediante la adición de ácido acético. Esta solución se diluye con agua y, a continuación, se extrae con diclorometano. Después de secar las fases orgánicas reunidas, el disolvente se separa por destilación. Quedan 34 g de 3-(2-metoxifenil)-4-nitro-1-fenil-butan-1-ona en forma de un aceite incoloro que se emplea en la siguiente etapa sin una purificación más amplia.
c) 3-(2-metoxifenil)-5-fenil-2,3-dihidro-1H-pirrol
34 g de 3-(2-metoxifenil)-4-nitro-1-fenil-butan-1-ona se agitan con níquel Raney en acetato de etilo durante 2 días bajo una atmósfera de hidrógeno. Después de separar por filtración el catalizador y de separar por destilación el disolvente en vacío, quedan 24 g de 3-(2-metoxifenil)-5-fenil-2,3-dihidro-1H-pirrol en forma de aceite incoloro que se emplea en la siguiente etapa sin una purificación más amplia.
d) 3-(2-metoxifenil)-5-fenil-1H-pirrol
Una mezcla de 24 g de 3-(2-metoxifenil)-5-fenil-2,3-dihidro-1H-pirrol y 2 g de Pd/C (al 30%) en 200 ml de p-cimol se calienta a reflujo durante 2 horas. Después de separar por filtración el catalizador y de separar por destilación el disolvente en vacío, queda un residuo oleoso que se purifica por cromatografía en gel de sílice (ciclohexano:acetato de etilo 9:1).
Rendimiento: 6 g (25%), p.f.: 90-93ºC (n-hexano).
Ejemplo 14 3-{2-[2(N,N-dimetilamino)etil]oxi-fenil}-5-fenil-1H-pirrol
22
a) 3-(2-hidroxifenil)-5-fenil-1H-pirrol
La preparación se efectuó partiendo de 3-(2-metoxifenil)-5-fenil-1H-pirrol (Ejemplo 3) en analogía al Ejemplo 12 (Etapa a). P.f.: 144-146ºC.
b) 3-{2-[2(N,N-dimetilamino)etil]oxi-fenil}-5-fenil-1H-pirrol
La preparación se efectuó partiendo de 3-(2-hidroxifenil)-5-fenil-1H-pirrol en analogía al Ejemplo 12 (Etapa b). P.f.: 105-108ºC.
Ejemplo 15 1-(2-metoxifenil)-3-fenil-pirrol
23
a) 2-(2-metoxifenil)amino-1-fenil-etan-1-ona
Una mezcla de 10 g de 2-bromoacetofenona, 5,62 ml de 2-metoxianilina y 5,85 g de Na_{2}CO_{3} en etanol se agita durante 18 horas. Después de diluir con agua, se agita durante otros 30 minutos y la mezcla se filtra. Después de lavar el sólido separado con agua y hexano, quedan 9,7 g de 2-(2-metoxifenil)amino-1-fenil-etan-1-ona en forma de un sólido verde-amarillo. No se efectúa una purificación más amplia.
b) 2,3-di(metoxicarbonil)-1-(2-metoxifenil)-4-fenil-pirrol
Una solución de 7,4 g de 2-(2-metoxifenil)amino-1-fenil-etan-1-ona y 11,3 ml de éster dimetílico de ácido acetilendicarboxílico en 150 ml de tolueno se calienta a reflujo durante 12 horas y, a continuación, se libera en vacío del disolvente. El residuo remanente se recoge en acetato de etilo y se lava con agua. Después de secar la fase orgánica, el disolvente se separa por destilación en vacío y el residuo remanente se cromatografía en gel de sílice (n-hexano: acetato de etilo 80:20). Se obtienen 9,4 g de 2,3-di(metoxicarbonil)-1-(2-metoxifenil)-4-fenil-pirrol en forma de aceite incoloro.
c) 2,3-dicarboxi-1-(2-metoxifenil)-4-fenil-pirrol
Una solución de 8,4 g de 2,3-di(metoxicarbonil)-1-(2-metoxifenil)-4-fenil-pirrol y 2,6 g de KOH en dietilenglicolmonometiléter se calienta a reflujo durante 3 horas. Después de enfriar, se añade a agua, se acidifica y se extrae 3 veces con dietiléter. Las fases orgánicas reunidas se lavan con agua, se secan y concentran. El producto bruto se cristaliza en dietiléter. Se obtienen 4,8 g de 2,3-dicarboxi-1-(2-metoxifenil)-4-fenil-pirrol.
d) 1-(2-metoxifenil)-3-fenil-pirrol
En 50 ml de quinolina se calientan, durante 2 horas hasta aproximadamente 200ºC, 4,8 g de 2,3-dicarboxi-1-(2-metoxifenil)-4-fenil-pirrol y 2 g de polvo de Cu. Después de enfriar, el polvo de Cu se separa por filtración. El filtrado se diluye con agua, se acidifica con solución acuosa de HCl diluida y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se lava sucesivamente con solución acuosa de HCl diluida, solución de NaHCO_{3} y agua y, a continuación, se seca. Después de separar por destilación el disolvente en vacío, se purifica por cromatografía en gel de sílice (ciclohexano: acetato de etilo 95:5). Se obtienen 1,6 g de 1-(2-metoxifenil)-3-fenil-pirrol en forma de un aceite incoloro.
Ejemplo 16 1-{2-[2(N,N-dimetilamino)etil]oxi-fenil}-3-fenil-pirrol
24
a) 1-(2-hidroxifenil)-3-fenil-pirrol
La preparación se efectuó partiendo de 1-(2-metoxifenil)-3-fenil-pirrol (Ejemplo 15) en analogía al Ejemplo 12 (Etapa a). Aceite incoloro.
b) 1-{2-[2(N,N-dimetilamino)etil]oxi-fenil}-3-fenil-pirrol
La preparación se efectuó partiendo de 1-(2-hidroxifenil)-3-fenil-pirrol en analogía al Ejemplo 12 (Etapa b). P.f.: 116-121ºC (hidrocloruro).
Ejemplo 17 4-(2-metoxifenil)-1-fenil-pirazol
25
a) 1-metoxi-2-(2-metilsulfanil-vinil)-benceno
A una solución de 1,5 g de cloruro de metilmercaptometil-trifenil-fosfonio en tetrahidrofurano anhidro se añaden gota a gota, a 0ºC y lentamente, 2,6 ml de una solución de butil-litio 1,6 M en tetrahidrofurano. Después de 1 hora, se añaden 5,7 g de 2-metoxibenzaldehído en 50 ml de tetrahidrofurano y se agita durante otras 12 horas a la temperatura ambiente. El disolvente se separa por destilación en vacío y el residuo remanente se recoge en dietiléter. Después de extraer con solución acuosa de HCl diluida, solución acuosa de Na_{2}CO_{3} (al 17%) y de lavar con agua, las fases orgánicas reunidas se secan y el disolvente se separa por destilación en vacío. La cromatografía en gel de sílice (ciclohexano: acetato de etilo 90:10) proporciona 5,5 g de 1-metoxi-2-(2-metilsulfanil-vinil)-benceno.
b) 2-(2-metoxifenil)-3-metilsulfanil-propenal
Una solución de 5,5 g de 1-metoxi-2-(2-metilsulfanil-vinil)-benceno en 15 ml de dimetilformamida se calienta con 4,7 g de POCl_{3} bajo agitación durante 2 horas hasta 80ºC. Después de enfriar, se añaden cuidadosamente dietiléter y agua, y la mezcla obtenida se ajusta a pH 9 con solución acuosa de NaOH (al 10%). La fase orgánica se separa y, después de secar, se libera en vacío del disolvente. La cromatografía en gel de sílice (ciclohexano: acetato de etilo 70:30) proporciona 2,5 g de 2-(2-metoxifenil)-3-metilsulfanil-propenal.
c) 4-(2-metoxifenil)-1-fenil-pirazol
Una solución de 2,4 g de 2-(2-metoxifenil)-3-metilsulfanil-propenal en dioxano anhidro se calienta a reflujo a lo largo de 24 horas con 1,3 g de fenilhidrazina. El disolvente se separa por destilación en vacío y el residuo se recoge en dietiléter y solución acuosa de HCl diluida. La fase orgánica se seca y concentra y el residuo oleoso se purifica en gel de sílice (ciclohexano: acetato de etilo 95:5).
Rendimiento: 0,85 g, p.f.: 60-68ºC (n-hexano).
Ejemplo 18 4-{2-[2(N,N-dimetilamino)etil]oxi-fenil}-1-fenil-pirazol
26
a) 4-(2-hidroxifenil)-1-fenil-pirazol
La preparación se efectuó partiendo de 4-(2-metoxifenil)-1-fenil-pirazol (Ejemplo 17) en analogía al Ejemplo 12 (Etapa a). P.f.: 205-208ºC (dietiléter).
b) 4-{2-[2(N,N-dimetilamino)etil]oxi-fenil}-1-fenil-pirazol
La preparación se efectuó partiendo de 4-(2-hidroxifenil)-1-fenil-pirazol en analogía al Ejemplo 12 (Etapa b). P.f.: 150ºC (hidrocloruro).
Ejemplo 19 3-{2-[2(N,N-dimetilamino)etil]oxi-fenil}-5-fenil-imidazolidin-2,4-diona
27
a) 1-[2(N,N-dimetilamino)etil]oxi-2-nitro-benceno
A 24 g de nitrofenol y 72 g de K_{2}CO_{3} en acetona anhidra se añaden, bajo agitación, 23 g de cloruro-hidrocloruro de 2-N,N-dimetilaminoetilo. Esta mezcla se calienta a reflujo durante 7 horas. Para la elaboración se enfría y se mezcla lentamente con solución acuosa de HCl diluida. Después de la extracción con dietiléter, la fase acuosa se ajusta a pH 9 y se extrae con acetato de etilo. El secado de la fase en acetato de etilo y la separación por destilación del disolvente en vacío proporcionan 11 g de 1-[2(N,N-dimetilamino)-etil]oxi-2-nitro-benceno en forma de un aceite amarillo que se emplea en la siguiente fase sin purificación ulterior.
b) 2-[2(N,N-dimetilamino)etil]oxi-anilina
En 200 ml de etanol se agitan 11 g de 1-[2(N,N-dimetil-amino)etil]oxi-2-nitro-benceno a la temperatura ambiente a lo largo de un espacio de tiempo de 6 horas en presencia de 0,5 g de Pd/C (al 10%) bajo una atmósfera de hidrógeno. Después de la filtración y de la separación por destilación del disolvente en vacío, quedan 8,5 g de un aceite incoloro que se emplea en la siguiente etapa sin purificación ulterior.
c) 1-[2(N,N-dimetilamino)etil]oxi-2-isocianato-benceno
A 8 g de 2-[2(N,N-dimetilamino)etil]oxi-anilina en 80 ml de dioxano se añaden 5,5 ml de cloroformiato de triclorometilo (difosgeno). Después de agitar durante 2 horas a 60ºC, el disolvente se separa por destilación en vacío. Quedan 9 g de producto bruto que se emplean en la siguiente etapa sin purificación ulterior.
d) 3-{2-[2(N,N-dimetilamino)etil]oxi-fenil}-5-fenil-imidazolidin-2,4-diona
A una solución de 6,6 g de fenilglicina y 2,9 g de hidróxido de potasio en agua (aproximadamente 20 ml) se añaden lentamente 10 g del isocianato generado conforme a la Etapa (c). La mezcla se agita durante 12 horas a la temperatura ambiente, se filtra y se acidifica con solución acuosa de HCl diluida (aproximadamente pH 2). El precipitado formado se separa y se calienta a reflujo en una mezcla de solución acuosa de HCl al 8% en etanol (150 ml). Después de 6 horas, se enfría lentamente y se alcaliniza con solución acuosa de Na_{2}CO_{3} (al 17%). El precipitado obtenido se recristaliza en acetato de etilo. Se obtienen 2,4 g del compuesto del enunciado.
Ejemplo 20 1-{2-[2(N,N-dimetilamino)etil]oxi-fenil}-4-fenil-1,3-dihidro-imidazol-2-ona
28
A una solución de 2,4 g de 3-{2-[2(N,N-dimetilamino)-etil]oxi-fenil}-5-fenil-imidazolidin-2,4-diona (véase el Ejemplo 9) en 50 ml de tetrahidrofurano anhidro se añaden lentamente 14,1 ml de RED-Al. Esta mezcla se agita durante 12 horas a la temperatura ambiente, se enfría y se combina con solución acuosa de HCl (al 10%). Después de la extracción con diclorometano, del secado de las fases orgánicas reunidas y de la separación por destilación del disolvente en vacío, se purifica por cromatografía en gel de sílice (diclorometano: metanol 90:10). El aceite, así obtenido, se transforma en el hidrocloruro mediante solución etérea de HCl.
Rendimiento: 0,4 g; p.f.: 220-223ºC (hidrocloruro).
Ejemplo 21 5-{2-[2(N,N-dimetilamino)etil]oxi-fenil}-3-fenil-imidazolidin-2,4-diona
29
a) 2-[2(N,N-dimetilamino)etil]-oxi-benzaldehído
A 26 ml de 2-hidroxibenzaldehído y 90 g de K_{2}CO_{3} en acetona anhidra se añaden bajo agitación 58 g de cloruro-hidrocloruro de 2-N,N-dimetilaminoetilo. Esta mezcla se calienta a reflujo durante 7 horas. Para la elaboración, se enfría y se mezcla lentamente con solución acuosa de HCl diluida (al 5%). Después de la extracción con dietiléter, la fase acuosa se ajusta a pH 9 y se extrae con acetato de etilo. El secado de la fase en acetato de etilo y la separación por destilación del disolvente en vacío proporcionan 11 g de 2-[2(N,N-dimetilamino)etil]oxi-benzaldehído en forma de un aceite amarillo que se emplea en la siguiente fase sin purificación ulterior.
b) Ácido 2-amino-2-{[2(N,N-dimetilamino)etil]oxi-fenil}-acético
En 500 ml de etanol (al 50%) se recogen 29 g de hidrocloruro de 2-[2(N,N-dimetilamino)etil]oxi-benzaldehído y 73 g de carbonato de amonio. Esta mezcla se combina con 16,4 g de cianuro de potasio. Esta mezcla se calienta hasta 60ºC y se agita durante 8 horas a temperatura constante. Después del enfriamiento, se acidifica con HCl acuoso hasta pH 2. El etanol se separa cuidadosamente por destilación en vacío y la fase acuosa se alcaliniza con solución acuosa de NaOH (al 10%) (pH 10). Después de la extracción con diclorometano y de la separación por destilación del disolvente orgánico quedan 10 g de un precipitado blanco que se calienta durante 14 horas a reflujo en solución acuosa de HBr (al 48%). El producto (5 g) se obtiene en forma de un sólido blanco (p.f.: 195-196ºC) después de la concentración y cristalización en metanol:ácido acético 50:1.
c) 5-{2-[2(N,N-dimetilamino)etil]oxi-fenil}-3-fenil-imidazolidin-2,4-diona
A una solución de 4 g de ácido 2-amino-2-{[2(N,N-dimetilamino)etil]oxi-fenil}-acético y 1,65 g de hidróxido de potasio en agua (aproximadamente 20 ml) se añaden lentamente 1,4 ml de isocianato de fenilo. La mezcla se agita durante 12 horas a la temperatura ambiente, se filtra, se acidifica (aproximadamente pH 2) con solución acuosa de HCl (al 10%) y se calienta a reflujo. Después de 6 horas, se enfría lentamente y se alcaliniza con solución acuosa de Na_{2}CO_{3} (al 10%). El precipitado obtenido se recristaliza en acetato de etilo. Se obtienen 3 g del compuesto del enunciado en forma de un sólido blanco (p.f.: 120-124ºC).
Ejemplo 22 4-{2-[2(N,N-dimetilamino)etil]oxi-fenil]}-1-fenil-1,3-dihidro-imidazol-2-ona
30
A una solución de 1,5 g de 5-{2-[2(N,N-dimetilamino)-etil]oxi-fenil}-3-fenil-imidazolidin-2,4-diona (véase el Ejemplo 11) en 30 ml de tetrahidrofurano anhidro se añaden lentamente 8,8 ml de RED-Al. Esta mezcla se agita durante 12 horas a la temperatura ambiente, se enfría y se combina con solución acuosa de HCl (al 10%). Después de la extracción con diclorometano, del secado de las fases orgánicas reunidas y de la separación por destilación del disolvente en vacío, se purifica por cromatografía en gel de sílice (diclorometano: metanol 90:10). El aceite, así obtenido, se transforma en el hidrocloruro mediante solución etérea de HCl.
Rendimiento: 0,15 g; p.f.: 215-218ºC (hidrocloruro).
d) 5-(2-hidroxifenil)-2-fenil-1,3-oxazol
0,55 g de 5-(2-benciloxifenil)-2-fenil-1,3-oxazol conforme a la Etapa (c) se hidrogenan (aproximadamente 5,7 bar) en 30 ml de tetrahidrofurano en presencia de 0,1 g de catalizador de Pd/C (al 10%) a aproximadamente 60ºC. Después de separar el catalizador, el disolvente se separa por destilación en vacío y el residuo remanente se cromatografía en gel de sílice (dioxano:hexano 3:5).
Rendimiento: 0,38 g (95%).
e) 5-{2-[2(N,N-dimetilamino)etil]oxi-fenil}-2-fenil-1,3-oxa-zol
0,38 g de 5-(2-hidroxifenil)-2-fenil-1,3-oxazol se disuelven en 6 ml de DMF y se mezclan a 0ºC lentamente con 1,6 ml de una solución 1 molar de hexametildisilazida de litio en hexano. Después de agitar durante 15 minutos a la temperatura ambiente, se añade gota a gota una mezcla, previamente agitada durante 30 minutos, a base 0,69 g de cloruro-hidrocloruro de 2-N,N-dimetilaminoetilo y 4,8 mmol de hexametildisilazano de litio en 8 ml de DMF. Esta mezcla se calienta a reflujo durante 6 horas y, a continuación, se libera en vacío del disolvente. El residuo se recoge en agua y se extrae dos veces con acetato de etilo. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio, se concentra en vacío y se cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo: isopropanol 70:30). Después de la purificación, el compuesto del enunciado se transforma en el hidrocloruro.
Rendimiento: 0,18 g (33%), p.f. (hidrocloruro): 246-247ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página siguiente)
31
32
33
34
35
36
37 
\newpage
Sorprendentemente, se encontró que los compuestos de acuerdo con la invención muestran una afinidad por o actividad a distintos tipos de receptores y presentan un efecto neuroprotector.
Ensayos in vitro e in vivo han demostrado que lesiones de células y déficits funcionales que se manifiestan en el cerebro como consecuencia de hipoglicemia, hipoxia, anoxia, isquemia global y focal, trauma cráneo-cerebral, edema cerebral y lesión cerebral se basan, en parte, en una actividad sináptica elevada y, por consiguiente, en una liberación incrementada de transmisores. Junto al glutamato, la histamina y serotonina son de particular importancia como neurotransmisores. Además de ello, se modifican las concentraciones, en particular de iones calcio y sodio.
Es conocido que después de la administración sistémica de glutamato, las neuronas son destruidas en el cerebro de ratones (S.M. Rothman y T.W. Olney, Trends in Neuorosciences 10 (1987) 299). Este hallazgo permite sacar la conclusión, entre otras, de que el glutamato juega un papel en enfermedades neurodegenerativas (R. Schwarcz y B. Meldrum, The Lancet 11 (1985) 140). Además, son conocidas como neurotoxinas exógenas o bien endógenas sustancias tales como, por ejemplo, ácido quiscualínico, ácido cainínico, ácido iboténico, ácido glutámico, ácido N-metil-D-aspártico (NMDA) y ácido \alpha-amino--3-hidroxi-5-metil-4-metilisoxazol-propiónico (AMPA). Las lesiones en el cerebro, que pueden ser inducidas con sustancias de este tipo, son equiparables con aquellas que se manifiestan en relación con la epilepsia y otras enfermedades neurodegenerativas - tales como, por ejemplo, enfermedad de Huntington y enfermedad de Alzheimer -. Sustancias e iones, que inhiben la actividad de los receptores de glutamato y del canal de iones unido con este receptor - tales como, por ejemplo, antagonistas competitivos y no competitivos de aminoácidos excitantes - protegen a las células del cerebro frente a lesiones hipóxicas o bien isquémicas. Estos hallazgos demuestran que los receptores de glutamato juegan un importante papel en la inducción de la lesión isquémica.
La detección del efecto en el receptor AMPA se realizó mediante electrofisiología en células neuronales (Método de parche y grapa) (M. L. Mayer, L. Vyklicky y G. L. Westbrook, J. Physiol. 415 (1989) 329-350).
El ensayo se efectuó a una concentración de ensayo de 100 \muM.
TABLA 2 Inhibición de la señal inducida por cainato en el receptor AMPA
38
La detección de la afinidad por el sitio de unión "sitio 2 del canal de Na^{+}" se realizó tal como se describe por G.B. Brown (J. Neurosci. 6 (1986) 2064). El ensayo se efectuó típicamente a una concentración de ensayo de 10 \muM.
TABLA 3
39 
\vskip1.000000\baselineskip
Los resultados antes descritos demuestran que los compuestos de fórmula general (I) se pueden emplear en enfermedades neurodegenerativas, así como en isquemia cerebral de diversa génesis. A ellas pertenecen, por ejemplo: estado epiléptico, hipoglicemia, hipoxia, anoxia, trauma cerebral, edema cerebral, esclerosis lateral amiótropa, enfermedad de Huntington, enfermedad de Alzheimer, hipotonía, infarto de corazón, compresión cerebral (compresión intracraneal elevada), apoplejía isquémica y hemorrágica, isquemia cerebral global en el caso de paro cardíaco, polineuropatía diabética, tinitus, asfixia perinatal, psicosis, esquizofrenia, depresión y enfermedad de Parkinson.
Los compuestos de la fórmula general (I) pueden pasar a emplearse solos o en combinación con otras sustancias activas de acuerdo con la invención, eventualmente también en combinación con otras sustancias farmacológicamente activas. Formas de administración adecuadas son, por ejemplo, comprimidos, cápsulas, supositorios, soluciones - en particular soluciones para inyección (s.c, i.v., i.m.) e infusiones - zumos, emulsiones o polvos dispersables. En este caso, la proporción del o de los compuestos farmacéuticamente activos se encuentra en cada caso en el intervalo de 0,1 a 90% en peso, preferiblemente 0,5 a 50% en peso de la composición total, es decir en cantidades que son suficientes para conseguir el intervalo de dosificación indicado más abajo. Los comprimidos correspondientes se pueden obtener, por ejemplo, por mezcladura de la o las sustancias activas con coadyuvantes conocidos, por ejemplo agentes diluyentes inertes tales como carbonato de calcio, fosfato de calcio o lactosa, agentes disgregantes tales como almidón de maíz o ácido algínico, aglutinantes tales como almidón o gelatina, lubricantes tales como estearato de magnesio o talco, y/o agentes para conseguir un efecto de depósito tales como carboximetilcelulosa, acetato-ftalato de celulosa o poli(acetato de vinilo). Los comprimidos pueden consistir también en varias capas.
De manera correspondiente, las grageas se pueden preparar por revestimiento de núcleos preparados análogamente a los comprimidos con agentes utilizados habitualmente en revestimientos para grageas, por ejemplo colidón o goma laca, goma arábiga, talco, dióxido de titanio o azúcar. Para conseguir un efecto de depósito o para evitar incompatibilidades, el núcleo puede consistir también en varias capas. De igual forma, la envolvente de la gragea puede consistir también en varias capas para conseguir un efecto de depósito, pudiendo utilizarse los coadyuvantes mencionados antes en el caso de los comprimidos.
Zumos de las sustancias activas o bien combinaciones de sustancias activas de acuerdo con la invención pueden contener, adicionalmente, un edulcorante tal como sacarina, ciclamato, glicerol o azúcar, así como un agente mejorador del sabor, por ejemplo sustancias aromáticas tales como vainillina o extracto de naranja. Además, pueden contener coadyuvantes de suspensión o espesantes tales como carboximetilcelulosa de sodio, humectantes, por ejemplo productos de condensación de alcoholes grasos con óxido de etileno, o sustancias protectoras tales como p-hidroxibenzoatos.
Soluciones para inyección e infusión se preparan de manera habitual, por ejemplo bajo adición de isotónicos, agentes conservantes tales como p-hidroxibenzoatos, o estabilizadores tales como sales de metales alcalinos del ácido etilendiaminotetraacético, eventualmente con empleo de emulsionantes y/o dispersantes, pudiendo emplearse, por ejemplo en el caso de la utilización de agua como agente diluyente, eventualmente disolventes orgánicos como inductores de disolución o disolventes auxiliares y envasarse en frascos para inyección o ampollas o frascos para infusión.
Las cápsulas que contienen una o varias sustancias activas o bien combinaciones de sustancias activas se pueden preparar, por ejemplo, mezclando las sustancias activas con soportes inertes tales como lactosa o sorbita, y encapsulándolas en cápsulas de gelatina.
Supositorios adecuados se pueden preparar, por ejemplo, por mezcladura con agentes de soporte previstos para ello tales como grasas neutras o polietilenglicol, o bien sus derivados.
Como coadyuvantes se pueden mencionar, por ejemplo, agua, disolventes orgánicos farmacéuticamente inocuos tales como parafinas (por ejemplo fracciones del petróleo), aceites de origen vegetal (por ejemplo aceite de cacahuete o sésamo), alcoholes monofuncionales o polifuncionales (por ejemplo etanol o glicerol), sustancias de soporte tales como, por ejemplo, harinas de piedra naturales (por ejemplo caolinas, tierras arcillosas, talco, greda), harinas de piedras sintéticas (por ejemplo ácido silícico muy disperso y silicatos), azúcares (por ejemplo, sacarosa, lactosa y fructosa), agentes emulsionantes (por ejemplo lignina, lejías al sulfito, metilcelulosa, almidón y polivinilpirrolidona) y agentes deslizantes (por ejemplo estearato de magnesio, talco, ácido esteárico y laurilsulfato de sodio).
La administración se efectúa de manera habitual, preferiblemente por vía parenteral - en particular por vía de infusión - intravenosa. En el caso de la administración oral, los comprimidos pueden contener naturalmente, además de las sustancias de soporte mencionadas, también aditivos tales como, por ejemplo, citrato de sodio, carbonato de calcio y fosfato de dicalcio junto con distintas sustancias aditivas tales como almidón, preferiblemente almidón de patata, gelatina y similares. Además, se pueden utilizar conjuntamente para la formación de tabletas agentes deslizantes tales como estearato de magnesio, laurilsulfato de sodio y talco. En el caso de suspensiones acuosas, las sustancias activas pueden mezclarse, además de con los coadyuvantes antes mencionados, con diferentes mejoradores del sabor o colorantes. Para el caso de la administración parenteral se pueden emplear soluciones de las sustancias activas con empleo de materiales de soporte líquidos adecuados. La dosificación para la administración intravenosa se encuentra en 1-1000 mg por hora, preferiblemente entre 5-500 mg por hora.
No obstante, puede ser eventualmente necesario desviarse de las cantidades mencionadas, a saber en función del peso corporal o del tipo de la vía de administración, del comportamiento individual con respecto al medicamento, del tipo de su formulación y del instante o intervalo en el que se efectúe la administración. Así, en algunos casos puede ser suficiente contentarse con menos de la cantidad mínima antes mencionada, mientras que en otros casos se ha de rebasar el límite superior mencionado. En el caso de la administración de grandes cantidades, puede ser aconsejable distribuir éstas en varias dosis individuales a lo largo del día.
Además, los compuestos de la fórmula general I o sus sales por adición de ácidos también se pueden combinar con sustancias activas de otro tipo.
Los siguientes Ejemplos ilustran la presente invención, pero sin limitar su alcance:
Ejemplos de formulación farmacéuticos
A) Comprimidos por comprimido
Sustancia activa 100 mg
Lactosa 140 mg
Almidón de maíz 240 mg
Polivinilpirrolidona 15 mg
Estearato de magnesio 5 mg
500 mg
La sustancia activa finamente molida, la lactosa y una parte del almidón de maíz se mezclan entre sí. La mezcla se tamiza, tras lo cual se la humedece con una solución de polivinilpirrolidona en agua, se amasa, se granula en húmedo y se seca. El granulado, el resto del almidón de maíz y el estearato de magnesio se tamizan y se mezclan entre sí. La mezcla se prensa para formar comprimidos de forma y tamaño adecuados.
\newpage
B) Comprimidos por comprimido
Sustancia activa 80 mg
Lactosa 55 mg
Almidón de maíz 190 mg
Celulosa microcristalina 35 mg
Polinvinilpirrolidona 15 mg
Carboximetil-almidón de sodio 23 mg
Estearato de magnesio 2 mg
400 mg
La sustancia activa finamente molida, una parte del almidón de maíz, lactosa, celulosa microcristalina y polivinilpirrolidona se mezclan entre sí, la mezcla se tamiza y se elabora con el resto del almidón de maíz y agua para formar un granulado que se seca y tamiza. A ello se añade el carboximetil-almidón de sodio y el estearato de magnesio, se mezcla, y la mezcla se prensa para formar comprimidos de tamaño adecuado.
C) Solución de ampolla
Sustancia activa 50 mg
Cloruro de sodio 50 mg
Agua para inyección 5 ml
La sustancia activa se disuelve en agua al pH propio o, eventualmente, a pH 5,5 hasta 6,5 y se mezcla con cloruro de sodio como isotónico. La solución obtenida se filtra hasta quedar exenta de pirógenos y el filtrado se envasa en condiciones asépticas en ampollas que, a continuación, se esterilizan y se cierran por fusión. Las ampollas contienen 5 mg, 25 mg y 50 mg de sustancia activa.

Claims (10)

1. Compuestos de la fórmula general (I)
40
en donde
A
significa un furano, tetrahidrofurano, dioxolano, pirrol, pirrolina, pirrolidina, pirazol, pirazolina, pirazolidina, imidazol, imidazolina, imidazolidina, triazol, triazolina, triazolidina, oxazol, oxazolina, oxadiazol, pero no 1,2,4-oxadiazol, isoxazol o isoxazolina, que está sustituido, en cada caso una o varias veces, con alcoxi C_{1}-C_{4}, OH, =O o alquilo C_{1}-C_{4}, pudiendo estar sustituido el radical alquilo C_{1}-C_{4}, por su parte, con flúor, cloro, bromo, OH o -NR^{6}R^{7};
X
significa oxígeno;
R^{1}
significa un radical alquilo C_{1}-C_{4}, que está sustituido con -CONHSO_{2}R^{8}, -CONR^{6}R^{7}, -CH=NOR^{8}, -NR^{6}R^{7}, -NHCOR^{8}, -NHCONR^{6}R^{7}, -NHCOOR^{8}, -OCONR^{6}R^{7}, -SO_{2}NR^{6}R^{7}, o con un N-óxido de la fórmula -NOR^{6}R^{7};
R^{2} y R^{3}, que pueden ser iguales o diferentes, significan hidrógeno, -NR^{6}R^{7}, flúor, cloro, bromo, nitro, CF_{3}, CN, -OR^{8}, alquilo C_{1}-C_{4}, fenilo, bencilo o feniloxi;
R^{4} y R^{5}, que pueden ser iguales o diferentes, significan hidrógeno, -NR^{6}R^{7}, flúor, cloro, nitro, CF_{3}, CN, -OR^{8}, alquilo C_{1}-C_{4}, fenilo, bencilo o feniloxi;
R^{6}
significa hidrógeno, cicloalquilo C_{3}-C_{6} o alquilo C_{1}-C_{4}, que en cada caso pueden estar sustituidos, una o varias veces, con hidroxi, fenilo, bencilo o alcoxi C_{1}-C_{4},
R^{6}
significa fenilo, que puede estar sustituido, eventualmente, con flúor, cloro, bromo, -OR^{8}, alquilo C_{1}-C_{4}, preferiblemente -CH_{3}, -SO_{3}H o -COOR^{8};
R^{7}
significa hidrógeno, cicloalquilo C_{3}-C_{6} o alquilo C_{1}-C_{4}, que en cada caso pueden estar sustituidos, una o varias veces, con hidroxi, fenilo, bencilo o alcoxi C_{1}-C_{4},
R^{7}
significa fenilo que puede estar sustituido, eventualmente, con flúor, cloro, bromo, -OR^{8}, alquilo C_{1}-C_{4}, preferiblemente -CH_{3}, -SO_{3}H o -COOR^{8};
o
R^{6} y R^{7} forman, junto con el átomo de nitrógeno, un anillo de 5 ó 6 miembros, saturado o insaturado, que como otros heteroátomos puede contener nitrógeno u oxígeno, pudiendo estar sustituido el heterociclo con un grupo alquilo C_{1}-C_{4}, fenilo o bencilo;
R^{8}
significa hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, un radical bencilo o fenilo que está sustituido, eventualmente una o varias veces, con OH, cloro, bromo u OCH_{3},
eventualmente en forma de sus racematos, sus enantiómeros, en forma de sus diastereoisómeros y sus mezclas, así como, eventualmente, de sus sales por adición de ácidos farmacológicamente inocuas.
2. Compuestos de la fórmula general (I) según la reivindicación 1, en donde
A
significa un furano, tetrahidrofurano, dioxolano, pirrol, pirrolina, pirrolidina, pirazol, pirazolina, pirazolidina, imidazol, imidazolina, imidazolidina, triazol, triazolina, triazolidina, oxazol, oxazolina, oxadiazol, pero no 1,2,4-oxadiazol, isoxazol o isoxazolina, que está sustituido, en cada caso una o varias veces, con alcoxi C_{1}-C_{4}, OH, =O o alquilo C_{1}-C_{4}, pudiendo estar sustituido el radical alquilo C_{1}-C_{4}, por su parte, con flúor, cloro, bromo, OH o -NR^{6}R^{7};
X
significa oxígeno;
R^{1}
significa alquilo C_{1}-C_{4}, que está sustituido con -NR^{6}R^{7}, o con un N-óxido de la fórmula -NOR^{6}R^{7};
R^{2} y R^{3}, que pueden ser iguales o diferentes, significan hidrógeno, -NR^{6}R^{7}, flúor, cloro, bromo, nitro, CF_{3}, CN, -OR^{8}, alquilo C_{1}-C_{4}, fenilo, bencilo o feniloxi;
R^{4} y R^{5}, que pueden ser iguales o diferentes, significan hidrógeno, -NR^{6}R^{7}, flúor, cloro, nitro, CF_{3}, CN, -OR^{8}, alquilo C_{1}-C_{4}, fenilo, bencilo o feniloxi;
R^{6}
significa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4}, que en cada caso pueden estar sustituidos, una o varias veces, con hidroxi, fenilo, bencilo o alcoxi C_{1}-C_{4},
R^{7}
significa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4}, que en cada caso pueden estar sustituidos, una o varias veces, con hidroxi, fenilo, bencilo o alcoxi C_{1}-C_{4},
o
R^{6} y R^{7} forman, junto con el átomo de nitrógeno, un heterociclo, saturado o insaturado, elegido del grupo pirrol, pirrolina, pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolina, tiomorfolina, imidazol, imidazolina, imidazolidina, pirazol, pirazolina, pirazolidina, pudiendo estar sustituidos los heterociclos mencionados con metilo, etilo, propilo o bencilo;
R^{8}
significa hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, bencilo o fenilo,
eventualmente en forma de sus racematos, sus enantiómeros, en forma de sus diastereoisómeros y sus mezclas, así como, eventualmente, de sus sales por adición de ácidos farmacológicamente inocuas.
3. Compuestos de la fórmula general (I) según la reivindicación 1 ó 2, en donde
A
significa un radical elegido del grupo pirrol, pirazol, imidazol, imidazolina, imidazolidina, triazol, oxazol, oxazolina, isoxazol, 1,3,4-oxadiazol u oxadiazolina, que eventualmente está sustituido, una o varias veces, con OH, =O, alquiloxi C_{1}-C_{4} o con alquilo C_{1}-C_{4}, pudiendo estar sustituido el radical alquilo C_{1}-C_{4}, por su parte, con cloro, bromo, OH o -NR^{6}R^{7};
X
significa oxígeno;
R^{1}
significa alquilo C_{1}-C_{4}, que está sustituido con -NR^{6}R^{7};
R^{2} y R^{3} significan hidrógeno;
R^{4} y R^{5} significan hidrógeno;
R^{6}
significa hidrógeno, metilo, etilo, propilo o butilo;
R^{7}
significa hidrógeno, metilo, etilo, propilo o butilo;
o
R^{6} y R^{7} forman, junto con el átomo de nitrógeno, un heterociclo, saturado o insaturado, elegido del grupo piperidina, piperazina o morfolina, que eventualmente pueden estar sustituidos con metilo, etilo o bencilo,
eventualmente en forma de sus racematos, sus enantiómeros, en forma de sus diastereoisómeros y sus mezclas, así como, eventualmente, de sus sales por adición de ácidos farmacológicamente inocuas.
4. Compuestos de la fórmula general (I) según una de las reivindicaciones 1 a 3, en donde
A
significa un radical elegido del grupo pirrol, pirazol, imidazol, imidazolina, imidazolidina, triazol, oxazol, oxazolina, isoxazol, 1,3,4-oxadiazol u oxadiazolina, que eventualmente está sustituido, una o varias veces, con OH, =O, alquiloxi C_{1}-C_{4} o con alquilo C_{1}-C_{4}, pudiendo estar sustituido el radical alquilo C_{1}-C_{4}, por su parte, con cloro, bromo, OH o -NR^{6}R^{7};
X
significa oxígeno;
R^{1}
significa un radical etilo o propilo, que está sustituido con -NR^{6}R^{7};
R^{2} y R^{3} significan hidrógeno;
R^{4} y R^{5} significan hidrógeno;
R^{6}
significa hidrógeno, metilo, etilo, propilo o butilo;
R^{7}
significa hidrógeno, metilo, etilo, propilo o butilo;
eventualmente en forma de sus racematos, sus enantiómeros, en forma de sus diastereoisómeros y sus mezclas, así como, eventualmente, de sus sales por adición de ácidos farmacológicamente inocuas.
5. Compuestos de la fórmula general (I) según una de las reivindicaciones 1 a 4, en donde el grupo
41
puede representar uno de los siguientes radicales
42
43
X
significa oxígeno;
R^{1}
significa un radical etilo o propilo que está sustituido con -NR^{6}R^{7};
R^{2} y R^{3} significan hidrógeno;
R^{4} y R^{5} significan hidrógeno;
R^{6}
significa hidrógeno, metilo, etilo, propilo o butilo;
R^{7}
significa hidrógeno, metilo, etilo, propilo o butilo,
\quad
eventualmente en forma de sus racematos, sus enantiómeros, en forma de sus diastereoisómeros y sus mezclas, eventualmente en forma de sus tautómeros, así como, eventualmente, de sus sales por adición de ácidos farmacológicamente inocuas.
6. Compuestos de la fórmula general (I) según una de las reivindicaciones 1 a 5, en donde el grupo
44
puede representar uno de los siguientes radicales:
45
X
significa oxígeno;
R^{1}
significa un radical etilo o propilo que está sustituido con -NR^{6}R^{7};
R^{2} y R^{3} significan hidrógeno;
R^{4} y R^{5} significan hidrógeno;
R^{6}
significa hidrógeno, metilo, etilo, propilo o butilo;
R^{7}
significa hidrógeno, metilo, etilo, propilo o butilo,
\quad
eventualmente en forma de sus racematos, sus enantiómeros, en forma de sus diastereoisómeros y sus mezclas, eventualmente en forma de sus tautómeros, así como, eventualmente, de sus sales por adición de ácidos farmacológicamente inocuas.
7. Compuestos de la fórmula general (I) según una de las reivindicaciones 1 a 6, en donde el grupo
46
puede representar uno de los siguientes radicales:
47
X
significa oxígeno;
R^{1}
significa -CH_{2}-CH_{2}-NR^{6}R^{7};
R^{2} y R^{3} significan hidrógeno;
R^{4} y R^{5} significan hidrógeno;
R^{6}
significa metilo;
R^{7}
significa metilo, eventualmente en forma de sus racematos, sus enantiómeros, en forma de sus diastereoisómeros y sus mezclas, eventualmente en forma de sus tautómeros, así como, eventualmente, de sus sales por adición de ácidos farmacológicamente inocuas.
8. Empleo de un compuesto de la fórmula general (I) según las reivindicaciones 1 a 7 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas así como de isquemia cerebral de diversa génesis.
9. Preparados farmacéuticos que contienen como sustancia activa uno o varios de los compuestos de la fórmula general (I) según las reivindicaciones 1 a 7 o sus sales por adición de ácidos fisiológicamente compatibles en combinación con sustancias adyuvantes y/o de soporte habituales.
10. Procedimiento para la preparación de compuestos de la fórmula general (I)
48
en donde A, X y los radicales R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} presentan los significados mencionados en las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque un compuesto de la fórmula general (II)
49
en donde A, X y los radicales R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} presentan el significado mencionado en las reivindicaciones 1 a 7, se hace reaccionar en condiciones básicas con electrófilos de la fórmula general
L-R^{1},
representando L un grupo lábil tal como, por ejemplo, cloro, bromo, yodo, metanosulfonilo, trifluorometanosulfonilo o p-toluenosulfonilo y presentando R^{1} el significado mencionado en las reivindicaciones 1 a 7.
ES99920661T 1998-04-17 1999-04-14 Heterociclos de 5 anillos sustituidos con difenilo, procedimiento para su preparacion, asi como su empleo como medicamentos. Expired - Lifetime ES2224652T3 (es)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19816880A DE19816880A1 (de) 1998-04-17 1998-04-17 Neue Diphenyl-substituierte 5-Ring-Heterocyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
ITMI980818 1998-04-17
IT98MI000818A IT1300055B1 (it) 1998-04-17 1998-04-17 Eterocicli con anello a 5 termini difenil-sostituiti loro procedimento di preparazione e loro impiego come farmici
DE19816880 1998-04-17

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2224652T3 true ES2224652T3 (es) 2005-03-01

Family

ID=26045525

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES99920661T Expired - Lifetime ES2224652T3 (es) 1998-04-17 1999-04-14 Heterociclos de 5 anillos sustituidos con difenilo, procedimiento para su preparacion, asi como su empleo como medicamentos.

Country Status (10)

Country Link
US (1) US6255327B1 (es)
EP (1) EP1071670B1 (es)
JP (1) JP4589531B2 (es)
AT (1) ATE270665T1 (es)
CA (1) CA2322195C (es)
DE (2) DE19816880A1 (es)
ES (1) ES2224652T3 (es)
IT (1) IT1300055B1 (es)
MX (1) MXPA00009474A (es)
WO (1) WO1999054314A1 (es)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE257827T1 (de) 1999-07-21 2004-01-15 Hoffmann La Roche Triazolderivate
US6579880B2 (en) * 2000-06-06 2003-06-17 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Isoxazoles and oxadiazoles as anti-inflammatory inhibitors of IL-8
US6610723B2 (en) * 2001-01-29 2003-08-26 Hoffmann-La Roche Inc. Imidazole derivatives
US8829198B2 (en) * 2007-10-31 2014-09-09 Proteotech Inc Compounds, compositions and methods for the treatment of beta-amyloid diseases and synucleinopathies
GB0303503D0 (en) * 2003-02-14 2003-03-19 Novartis Ag Organic compounds
CN1922156A (zh) * 2003-11-10 2007-02-28 默克公司 作为钠通道阻断剂的取代的三唑
US20070191448A1 (en) * 2004-03-08 2007-08-16 Robert Zelle Ion channel modulators
DOP2005000123A (es) * 2004-07-02 2011-07-15 Merck Sharp & Dohme Inhibidores de cetp
EP2402323A3 (en) 2004-10-13 2012-05-30 PTC Therapeutics, Inc. Pyrazole or triazole compounds and their use for the manufacture of a medicament for treating somatic mutation-related diseases
US20110158907A1 (en) * 2007-04-19 2011-06-30 The Trustees Of The Univeristy Of Pennsylvania Diphenyl-heteroaryl derivatives and their use for binding and imaging amyloid plaques
WO2009111611A2 (en) 2008-03-05 2009-09-11 Proteotech Inc. Compounds, compositions and methods for the treatment of islet amyloid polypeptide (iapp) accumulation in diabetes
CN102060798A (zh) * 2011-01-04 2011-05-18 复旦大学 2-(1-氢-4-四唑)-4′- 甲基联苯及其衍生物的合成方法
WO2012118935A1 (en) 2011-03-03 2012-09-07 Proteotech Inc Compounds for the treatment of neurodegenerative diseases
MA52033A (fr) * 2014-08-13 2021-01-20 Nippon Soda Co Composé de diarylimidazole et agent de lutte antiparasitaire

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR5305E (fr) * 1905-06-17 1906-02-22 Edouard Pellorce Appareil électrique pour l'allumage des moteurs à explosion
DE1545806A1 (de) * 1951-01-28 1969-11-27 Hoechst Ag Verfahren zur Herstellung von heterocyclischen Verbindungen
FR1356901A (fr) * 1958-03-13 1964-04-03 Nouveaux aminoétheroxydes, aminothioéthers et aminoesters dérivés du pyrrole, etleur procédé de préparation
FR2152345A1 (en) * 1971-09-06 1973-04-27 Roussel Uclaf Alpha-(2-thiazolyl)oxyalkanoic acids and derivatives - - with analgesic,antiinflammatory and antipyretic activity
FR2244462A1 (en) * 1973-09-25 1975-04-18 Delalande Sa Antihypertensive, 5-hydroxy methyl 1,2,4-triazoles - prepd. from aniline and a hydroxy methyl 1,3,4-oxadiazole
SU753084A1 (ru) * 1979-03-23 1983-01-23 Ростовский Ордена Трудового Красного Знамени Государственный Университет Способ получени 1-[2-алкил(аралкил)аминоарил -4-арилимидазолов общей формулы
US4370336A (en) * 1979-06-11 1983-01-25 Gruppo Lepetit S.P.A. 3,5-Disubstituted-1H-1,2,4-triazole derivatives as antifertility agents
US4379155A (en) * 1979-06-11 1983-04-05 Gruppo Lepetit S.P.A. 3,5-Disubstituted-1H-1,2,4-triazole derivatives
US4826868A (en) * 1986-05-29 1989-05-02 Ortho Pharmaceutical Corporation 1,5-Diaryl-3-substituted pyrazoles pharmaceutical compositions and use
JP2928307B2 (ja) * 1989-02-03 1999-08-03 エーザイ株式会社 ピロリジン誘導体
CA2074933C (en) * 1990-11-30 2002-12-03 Masatoshi Chihiro Thiazole derivatives as active superoxide radical inhibitors
FR2678938B1 (fr) * 1991-07-10 1993-10-08 Rhone Poulenc Rorer Sa Derives de pyrrolidine, leur preparation et les medicaments les contenant.
IL104311A (en) * 1992-02-05 1997-07-13 Fujisawa Pharmaceutical Co Pyrazole derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
US5411977A (en) * 1993-03-31 1995-05-02 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Substituted 2,5-diaryl-4-isothiazolin-3-ones as antiinflammatory and antithrombotic agents
DE19528189A1 (de) * 1995-08-01 1997-02-06 Basf Ag Benzolderivate mit einem heterocyclischen Rest
DE69722258T2 (de) * 1996-10-07 2004-03-18 Eli Lilly And Co., Indianapolis Neue verbindungen nutlich als neuroschützende mittel
DE19643037A1 (de) 1996-10-18 1998-04-23 Boehringer Ingelheim Kg Neue Oxadiazole, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
EP0946587A2 (en) * 1996-12-16 1999-10-06 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New amide compounds

Also Published As

Publication number Publication date
JP2002512235A (ja) 2002-04-23
CA2322195A1 (en) 1999-10-28
DE19816880A1 (de) 1999-10-21
ATE270665T1 (de) 2004-07-15
EP1071670B1 (de) 2004-07-07
ITMI980818A1 (it) 1999-10-17
DE59909917D1 (de) 2004-08-12
MXPA00009474A (es) 2002-08-12
IT1300055B1 (it) 2000-04-05
JP4589531B2 (ja) 2010-12-01
WO1999054314A1 (de) 1999-10-28
EP1071670A1 (de) 2001-01-31
CA2322195C (en) 2008-02-26
US6255327B1 (en) 2001-07-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2224652T3 (es) Heterociclos de 5 anillos sustituidos con difenilo, procedimiento para su preparacion, asi como su empleo como medicamentos.
ES2256880T3 (es) Oxadiazoles, procedimiento para su preparacion, asi como su uso como medicamentos.
TWI837169B (zh) 甲狀腺素受體β促效劑化合物
KR102650026B1 (ko) Irak 억제제로서의 헤테로아릴 화합물 및 이의 용도
DE60008372T2 (de) Pharmazeutisch aktive verbindungen
ES2270143T3 (es) Compuestos organicos como agentes para el tratamiento de condiciones mediadas por aldosterona.
ES2205166T3 (es) Derivados de isoquinolina y medicamento.
BRPI0806811A2 (pt) derivados de purina
ES2638398T3 (es) Derivados de pirazol oxadiazol como agonistas de S1P1
BR112014022271B1 (pt) Compostos com base em imidazo[1,2-b]piridazina, composições compreendendo-os, e usos dos mesmos
KR20110038671A (ko) 아졸 화합물
KR20090033912A (ko) 화학적 화합물
ES2235253T3 (es) Derivados novedosos de indol-2, 3-dion-3-oxima.
KR20210024574A (ko) 세포 괴사 억제제 및 이의 제조 방법과 용도
IE912279A1 (en) 1-indolylalkyl-4-(alkoxypyrimidinyl)piperazines
JPH04234857A (ja) ３，５−ジ置換２−イソキサゾリンおよびイソキサゾール、それらの製法およびそれらを含有する薬学的組成物
EP0491218A1 (en) Benzodiazepinones
CN110709394B (zh) 可用作alcat1抑制剂的化合物
JPH11513376A (ja) 選択的β▲下３▼−アドレナリン作動剤
AU2021401834A1 (en) Boron containing pyrazole compounds, compositions comprising them, methods and uses thereof
KR101131378B1 (ko) 치환된 디케토피페라진 및 옥시토신 길항제로서 그의 용도
US5232924A (en) Heterocyclic compound having serotonine 2-receptor antagonistic activity
SK42899A3 (en) 3-alkoxyisoxazol-4-yl-substituted 2-amino carboxylic acid compounds
CN118922185A (zh) 作为trpa1抑制剂的n3-取代的尿嘧啶化合物
OA11586A (en) FKBP inhibotors.