ES2225199T3 - Uso de ligandos del receptor ep4 en el tratamiento del dolor neuropatico. - Google Patents
Uso de ligandos del receptor ep4 en el tratamiento del dolor neuropatico.Info
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Abstract
El uso de un ligando del receptor EP4 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento del dolor neuropático. Los compuestos para uso en la invención se pueden administrar de manera oral a una dosis de entre 0, 1 a 10 mg/kg de peso corporal por día y de manera más particular 0, 3 a 3 mg/kg de peso corporal por día, calculados como base libre. El intervalo de dosificación para seres humanos adultos está generalmente entre 8 a 1000 mg/día, tales como entre 35 a 800 mg/día, de manera preferible 20 a 200 mg/día, calculados como base libre. Los compuestos y sus derivados farmacéuticamente aceptables se administran de manera conveniente en forma de composiciones farmacéuticas. Tales composiciones se pueden presentar de manera conveniente para uso de manera convencional en premezcla con uno o más vehículos o excipientes fisiológicamente aceptables. Aunque es posible administrar los compuestos como producto químico puro, se prefiere presentarlos como formulación farmacéutica. Las formulaciones comprenden los compuestos junto con uno o más vehículos o diluyentes aceptables y, de manera opcional, otros ingredientes terapéuticos. El(los) vehículo(s) debe ser ¿aceptable¿ en el sentido de ser compatible con los otros ingredientes de la formulación y no perjudicial para el paciente.
Description
Uso de ligandos del receptor EP4 en el
tratamiento del dolor neuropático.
La presente invención se refiere a nuevos usos
para los ligandos del receptor EP4.
El receptor EP4 es un receptor
7-transmembrana y su ligando natural es la
prostaglandina PGE_{2}. PGE_{2} también tiene afinidad por los
otros receptores EP (tipos EP1, EP2 y EP3).
Se han descrito compuestos que exhiben la
actividad enlazante EP4 en, por ejemplo, los Documentos WO00/18744,
WO00/03980, WO00/15608, WO00/16760, WO00/21532, WO98/55468,
EP0855389 y EP0985663. El Documento GB2330307 describe el uso de los
antagonistas de EP4 en el tratamiento de dolencias con resorción
acelerada del hueso.
Se ha encontrado ahora que los ligandos del
receptor EP4 tienen uso en el tratamiento del dolor neuropático,
cáncer de colon, migraña y en el incremento de la latencia de la
infección por VIH.
Se cree que los ligandos selectivos para el
receptor EP4 presentan numerosas ventajas sobre los fármacos
actuales antiinflamatorios no esteroideos (NSAID) y el inhibidor de
la ciclooxigenasa-2 (COX-2i) que
actúan a través de numerosa rutas de la prostaglandina. Mediante el
enlace selectivo con el receptor EP4, se retienen las actividades
beneficiosas de otras rutas de prostaglandina. El uso de acuerdo con
la presente invención proporciona por tanto mayor eficacia y una
seguridad gastrointestinal mejorada sobre los NSAID.
La presente invención proporciona el uso nuevo de
un ligando del receptor EP4 en la fabricación de un medicamento para
uso en el tratamiento del dolor neuropático.
En un aspecto adicional, la presente invención
proporciona el uso nuevo de un antagonista del receptor EP4 en la
fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento del dolor
neuropático.
Debe entenderse que la referencia al tratamiento,
tal como se usa en el presente documento, incluye el tratamiento de
los síntomas establecidos y el tratamiento profiláctico, a no ser
que se indique explícitamente otra cosa.
Los ligandos adecuados del receptor EP4 para usos
en la presente invención incluyen aquellos que se describen en los
Documentos GB2330307, WO00/18744, WO00/039800, WO00/15608,
WO00/16760, WO00/21532, WO
98/55468, EP0855389 y EP0985663. Un ligando preferido del receptor EP4 para uso en la presente invención es el compuesto ácido [4-(4,9-dietoxi-1-oxo- 1,3-dihidro-2H-benzo[f]isoindol-2-il)fenil]acético y los derivados del anterior farmacéuticamente aceptable de fórmula (IF) siguiente.
98/55468, EP0855389 y EP0985663. Un ligando preferido del receptor EP4 para uso en la presente invención es el compuesto ácido [4-(4,9-dietoxi-1-oxo- 1,3-dihidro-2H-benzo[f]isoindol-2-il)fenil]acético y los derivados del anterior farmacéuticamente aceptable de fórmula (IF) siguiente.
Los compuestos que se describen en el Documento
GB2330307 son el ácido
[1\alpha(Z),2\beta,5\alpha]-(\pm)-7-[5-[[(1,1'-bifenil)-4-il]metoxi]-2-(4-morfolinil)-3-
oxociclopentil- 4-heptenoico y las sales y solvatos
del anterior fisiológicamente aceptables y el ácido
[1R[1\alpha(Z),2\beta,5\alpha]]-(-)-7-[5-[[1,1'-bifenil)-4-il]metoxi]-2-(4-
morfolinil)-3-
oxociclopentil-4-heptenoico y las
sales y solvatos del anterior fisiológicamente aceptables.
El ácido
[1\alpha(Z),2\beta,5\alpha]-(\pm)-7-[5-[[(1,1'-bifenil)-4-il]metoxi]-2-(4-morfolinil)-3-
oxociclopentil-4-heptenoico y las
sales y solvatos del anterior fisiológicamente aceptables, y el
ácido
[1R[1\alpha(Z),2\beta,5\alpha]]-(-)-7-[5-[[1,1'-bifenil)-4-il]metoxi]-2-(4-
morfolinil)-3-
oxociclopentil-4-heptenoico y las
sales y solvatos del anterior fisiológicamente aceptables se pueden
prepara y formular de acuerdo con los procedimientos descritos en la
Solicitud de Patente de Gran Bretaña nº GB 2075503.
Los compuestos que se describen en el documento
WO00/18744 son compuestos de oxazol de fórmula (I)
en la
que
R^{1} es arilo que se puede sustituir con
halógeno(s),
R^{2} es arilo que se puede sustituir con
halógeno(s),
X es enlace simple, C=O ó SO_{2}
R^{3} y R^{4} son de manera independiente
hidrógeno o un sustituyente adecuado,
(cuando X es C=O, ni R^{3} ni R^{4} son
hidrógeno)
R^{3} y R^{4} se pueden unir entre sí para
formar 2
R^{5} es
- (1)
- hidrógeno,
- (2)
- hidroxilo,
- (3)
- carboxilo, ó
- (4)
- carboxilo protegido,
A^{1} es un alquileno bajo o enlace simple,
o un profármaco de los anteriores, o una sal de
los anteriores farmacéuticamente aceptable, que se puede preparar de
acuerdo con el procedimiento descrito en dicha publicación.
Los compuestos que se describen en el Documento
WO00/03980 son derivados
5-tio-\varpi sustituidos de la
fenil-prostaglandina E de fórmula (IA)
en la que cada símbolo es como se
define en la
especificación.
Los compuestos que se describen en el Documento
WO00/15608 son derivados \varpi sustituidos de la
fenil-prostaglandina E de fórmula (IB)
en la que cada símbolo es como se
define en la
especificación.
Los compuestos que se describen en el documento
WO00/21532 son
Sal de potasio de
5-butil-2,4-dihidro-4-[[2'-[N-(3-cloro-2-tiofenocarbonil)sulfamoil]bifenil-4-il]metil]-2-{-(tri-
fluorometil)fenil]-1,2,4-triazol-3-ona,
fluorometil)fenil]-1,2,4-triazol-3-ona,
5-butil-2,4-dihidro-4-[[2'-[N-(2-metil-3-furoil)sulfamoil]bifenil-4-il]metil]-2-[2-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-tri-
azol-3-ona,
azol-3-ona,
5-butil-2,4-dihidro-4-[[2'-[N-(3-metil-2-tiofenocarbonil)sulfamoil]bifenil-4-il]metil]-2-[2-(trifluorometil)fenil]-
1,2,4-triazol-3-ona,
1,2,4-triazol-3-ona,
5-butil-2,4-dihidro-4-[[2'-[N-(3-metil-2-tiofenocarbonil)sulfamoil]bifenil-4-il]metil]-2-[(2-trifluorometil)fenil]-
1,2,4-triazol-3-ona,
1,2,4-triazol-3-ona,
5-butil-2,4-dihidro-4-[[2'-[N-[2-(metilpirrol)carbonil]sulfamoil]bifenil-4-il]metil-2-[(2-(trifluorometil)fenil]-
1,2,4-triazol-3-ona,
1,2,4-triazol-3-ona,
y las sales de los anteriores farmacéuticamente
aceptables, y mezclas de los anteriores.
Los compuestos que se describen en el Documento
WO98/55468 son compuestos de azol de fórmula (IC)
en la que R^{1} es un alquilo
bajo sustituido con hidroxilo, carboxilo protegido o carboxilo;
carboxilo; carboxilo protegido, carbamoílo; un grupo heterociclo;
ciano, hidroxilo; haloalquilsulfoniloxilo(bajo); alcoxilo
bajo sustituido de manera opcional con hidroxilo o carbamoílo; arilo
sustituido con carboxilo, carboxilo protegido, carbamoílo o un grupo
heterociclo; o amino sustituido de manera opcional con carboxilo
protegido o alquilsulfonilo
bajo,
R^{2} es hidrógeno o alquilo bajo,
R^{3} es arilo sustituido de manera opcional
con halógeno,
R^{4} es arilo sustituido de manera opcional
con halógeno,
Q es 8 [en que A^{1}- es un
enlace simple o alquileno bajo,
Los compuestos que se describen en el Documento
EP0855389 son derivados del ácido
3,7-ditioprostanoico de la fórmula (ID)
(en la que R^{1} es hidroxilo, alcoxilo
C_{1-4} o un grupo de fórmula:
-NR^{6}R^{7}
en la que R^{6} y R^{7}, de
manera independiente, son un átomo de hidrógeno o alquilo
C_{1-4},
R^{2} es un átomo de hidrógeno o hidroxilo,
R^{3} es
- (i)
- alquilo C1-8, alquenilo C2-8 ó alquinilo C2-8,
- (ii)
- fenilo ó cicloalquilo C3-7,
- (iii)
- alquilo C1-8, alquenilo C2-8 ó alquinilo C2-8 sustituido por fenilo ó cicloalquilo C3-7,
con la condición que alquilo, alquenilo,
alquinilo en (i) ó (iii) se pueden sustituir por un grupo hidroxilo,
cuando R^{2} es un átomo de hidrógeno;
el símbolo \quimic es un enlace simple o
doble;
la fórmula que incluye el compuesto del anterior
en 8-epi equilibrio);
una sal no tóxica del anterior o un clastrato de
ciclodextrina del anterior, que se puede preparar de acuerdo con los
procedimientos descritos en dicha publicación.
Los compuestos que se describen en el Documento
EP0985663 son derivados del ácido
3,7-ditioprostanoico de la fórmula (IE)
en la que R^{1} es hidroxilo,
alquiloxilo C1-6 o un grupo de la
fórmula
NR^{6}R^{7}
(en que R^{6} y R^{7} son de manera
independiente hidrógeno o alquilo C1-6);
R^{2} es hidrógeno o hidroxilo;
R^{3} es un enlace simple, o alquileno
C1-6;
R^{4} es
(i) alquilo C1-8, alquenilo
C2-8 ó alquinilo C2-8, sustituido
por 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre alquiloxilo
C1-6 y átomo(s) de halógeno
(ii) feniloxilo ó cicloalquiloxilo
C3-7
(iii) furilo, furiloxilo, tienilo, tieniloxilo,
naftilo, naftiloxilo, ftalanilo ó ftalaniloxilo,
(iv) fenilo, feniloxilo, cicloalquil
C3-7 o cicloalquiloxilo C3-7
sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre los
siguientes grupos:
alquilo C1-6, alquenilo
C2-6, alquinilo C2-6, alquiloxilo
C1-6, alquiloxilo C1-6
alquilo-C1-6, alquiloxilo
C1-6
alquiloxilo-C1-6, alqueniloxilo
C2-6 alquilo-C1-6,
alquilo C1-6 substituido por 1 a 3 hidroxilo,
alquilo C1-6 substituido por 1 a 3 átomo(s)
de halógeno, alquiltio C1-6, alquiltio
C1-6 alquilo-C1-6,
alquiltio C1-6
alquiloxilo-C1-6, alqueniltio
C2-6 alquilo C1-6, alquilsulfonilo
C1-6, halógeno, trihalometilo, ciano, nitro, amino,
hidroxilo, cicloalquilo C3-7, cicloalquiloxilo
C3-7, cicloalquilo C3-7 alquilo
C1-6, cicloalquiloxi C3-7 alquilo
C1-6, fenilo, feniloxilo, fenil alquilo
C1-6, fenil alquenilo C2-6, fenil
alquinilo C2-6, feniloxil alquilo
C1-6, feniloxilo alquenilo C2-6,
feniloxilo alquinilo C2-6, furilo, furiloxilo, furil
alquilo C1-6, furiloxil alquilo
C1-6, tienilo, tieniloxilo, tienil alquilo
C1-6 y tieniloxil alquilo C1-6.
(los anteriormente mencionados fenilo; furilo,
tienilo y cicloalquilo estando sustituidos de manera opcional por 1
a 3 sustituyentes seleccionados entre alquilo C1-6,
alquiloxilo C1-6, alquiloxilo C1-6
alquilo C1-6, nitro, halógeno, trihalometilo, amino
e hidroxilo), o
(v) furilo, furiloxilo, tienilo, tieniloxilo,
naftilo, naftiloxilo, ftalanilo o ftalaniloxilo sustituido por 1 a 3
substituyentes seleccionados entre los siguientes grupos:
alquilo C1-6, alquenilo
C2-6, alquinilo C2-6, alquiloxilo
C1-6, alquiloxilo C1-6 alquilo
C1-6, alquiloxilo C1-6 alquiloxilo
C1-6, alqueniloxilo C2-6 alquilo
C1-6, alquilo C1-6 sustituido por 1
a 3 de hidroxilo, alquilo C1-6 sustituido por 1 a 3
átomo(s) de halógeno, alquiltio C1-6,
alquiltio C1-6 alquilo C1-6,
alquiltio C1-6 alquiloxilo C1-6,
alqueniltio C2-6 alquilo C1-6,
alquilsulfonilo C1-6, halógeno, trihalometilo,
ciano, nitro, amino, hidroxilo, cicloalquilo C3-7,
cicloalquiloxilo C3-7, cicloalquilo
C3-7 alquilo C1-6, cicloalquiloxilo
C3-7 alquilo C1-6, fenilo,
feniloxilo, fenil alquil C1-6, fenil alquenilo
C2-6, fenil alquinilo C2-6,
feniloxil alquilo C1-6, feniloxil alquenilo
C2-6, feniloxil alquinilo C2-6,
furilo, furiloxilo, furil alquilo C1-6, furiloxil
alquilo C1-6, tienilo, tieniloxilo, tienil alquilo
C1-6 y tieniloxil alquilo C1-6.
(los anteriormente mencionados fenilo, furilo,
tienilo y cicloalquilo estando sustituidos de manera opcional por 1
a 3 sustituyentes seleccionados entre alquilo C1-6,
alquiloxilo C1-6, alquiloxilo C1-6
alquilo C1-6, nitro, halógeno, trihalometilo, amino
e hidroxilo);
R^{5} es hidrógeno o alquilo
C1-6;
y el símbolo \quimic es enlace doble o
simple;
la fórmula incluye el compuesto en
8-epi equilibrio;
con la condición de que cuando R^{2} es
hidrógeno, el alquileno C1-6 representado por
R^{3} se puede sustituir por un grupo hidroxilo;
o una sal del anterior no tóxica u un clastrato
de ciclodextrina del anterior, que se puede preparar de acuerdo con
los procedimientos descritos en dicha publicación.
Como se ha mencionado anteriormente, un ligando
preferido del receptor EP4 para uso en la presente invención es el
compuesto ácido [4-(4,9-dietoxi-1-
oxo-1,3-dihidro-2H-benzo[f]isoindol-2-il)fenil]acético
de fórmula (IF) siguiente:
La capacidad de los compuestos para enlazarse con
los receptores EP4 se puede demostrar en el Ensayo de Proximidad por
Centelleo de EP_{4} en seres humanos.
La cuantificación de la unión del radioligando
mediante el ensayo de proximidad por centelleo (SPA) es un principio
establecido ya hace mucho tiempo. De manera breve, se evalúa la
afinidad de los compuestos para un receptor mediante la competición
específica entre cantidades conocidas de ligandos radiomarcados y
compuestos para dicho receptor. El incremento de las concentraciones
de compuesto reduce la cantidad de ligando radiomarcado que se
enlaza con el receptor. Esto da lugar a una disminución de la señal
de centelleo de las perlas SPA recubiertas con membranas que
soportan el receptor. La señal se puede detectar con un contador de
centelleo adecuado y los datos generados se pueden analizar con un
software adecuado de ajuste de datos.
El ensayo SPA de la EP_{4} humana (denominado
de ahora en adelante como "el ensayo") utiliza membranas
preparadas a partir de ovario de hámster Chino (células CHO)
infectadas con Virus del Bosque Semliki (SFV). El virus se
transfecta previamente con una cadena circular de ARN de
SFV-1 que contiene el receptor hEP_{4}. Las
células lavadas libres de medio se homogenizan en un medio de pH
tamponado que contiene inhibidores de la peptidasa. Un tampón
adecuado tiene la siguiente composición: HEPES 50 mM, EDTA 1 mM, 25
\mug/ml de bacitracina, leupeptina 100 \muM, PMSF 1mM,
Pepstatina A 2\muM, pH ajustado a 7,4 con KOH. A continuación se
eliminan los residuos celulares mediante centrifugación a baja
velocidad y se prepara un pellet de membranas mediante
centrifugación a alta velocidad (48000 g) del sobrenadante
resultante. Las suspensiones de membranas tales como las que se
describen se pueden almacenar a -80ºC hasta su uso.
Para el ensayo, las membranas que expresan los
receptores EP_{4} humanos se diluyen en un medio con pH tamponado
y se mezclan con perlas de SPA recubiertas con una sustancia
adecuada para facilitar la adhesión de las membranas a las perlas.
Las concentraciones de proteína de membrana y perlas SPA escogidas
deberían dar como resultado una señal SPA de enlace de al menos 300
conteos corregidos por minuto (CCPM) cuando el radioligando valorado
a una concentración cercana a su K_{d} (valor de afinidad) se
combina con la mezcla. El enlace no específico (nsb) se puede
determinar por competición entre el ligando radiomarcado y una
concentración de saturación del ligando no marcado. Con el fin de
cuantificar la afinidad de los ligandos del receptor EP4 los
compuestos se diluyen de forma escalonada a través de los pocillos
de una placa de 96 pocillos. El radioligando, el compuesto y el
ligando no marcado se añaden a continuación a una placa de 96
pocillos adecuada para la medida de las señales SPA de enlace antes
de la adición de la mezcla perla / membrana para iniciar la reacción
de enlace. El equilibrio puede alcanzarse por incubación a
temperatura ambiente durante 120 minutos antes del conteo por
centelleo. Los datos generados de esta forma se pueden analizar
mediante una rutina computerizada de ajuste con el fin de
cuantificar la concentración del compuesto que desplaza el 50% del
enlace del radioligando específico (IC_{50}). La afinidad
(pK_{i}) del compuesto se puede calcular a partir de la IC_{50}
mediante la aplicación de la corrección de
Cheng-Prusoff. Los reactivos adecuados y los
protocolos son: tampón de reacción que contiene HEPES 50 mM,
MgCl_{2} 10 mM, pH ajustado a 7,4 con KOH; perlas de SPA
recubiertas con aglutinina de germen de trigo;
[^{3}H]-prostaglandina E_{2} 1,25 nM como
radioligando; prostaglandina E_{2} 10 \muM como ligando no
marcado; una serie de tres diluciones del compuesto a partir de 10
\muM y finalizando en 0,3 nM resulta adecuada.
Mediante aplicación de esta técnica, el ácido
4-(4,9-dietoxi-1-oxo-1,3-dihidro-2H-benzo[f]isoindol-2-il)fenil]acético
(IF) tuvo un pK_{i} de 7,00 \pm 0,28 (promedio \pm desviación
estándar del promedio; n = 87).
Se ha demostrado el uso nuevo de los ligandos del
receptor EP4 en el tratamiento del dolor en el siguiente ensayo.
Se usó el modelo de lesión por constricción
crónica (CCI) para inducir la hipersensibilidad neuropática (Bennet
y Xie, 1988) en machos de ratas hooded al azar.
Bajo anestesia de isoflurano, se expuso a la
altura de media pata el nervio ciático izquierdo común y se anudaron
a su alrededor cuatro ligaduras Chromic flojas. La herida se cerró a
continuación y se aseguró usando grapas de sutura. El procedimiento
quirúrgico fue idéntico para los animales en operación simulada
excepto en que no se ligó el nervio ciático. Se dejó que las ratas
se recuperaran durante siete días de la cirugía antes de iniciar el
ensayo de comportamiento
Se dosificó de manera crónica ácido
4-(4,9-dietoxi-1-oxo-1,3-dihidro-2H-benzo[f]isoindol-2-il)fenil]acético
(IF) (10mg/kg-1 b.i.d. PO) durante 14 días
(20-33 días después de la operación). Una inversión
de la disminución inducida por CCI en el umbral de retirada de la
pata resultó evidente tres días después de la dosificación crónica,
que fue máxima después de una semana. Esta inversión se mantuvo
durante el resto del período de dosificación. Tras el cese del
tratamiento con fármaco, el umbral de retirada de la pata volvió al
valor de los animales tratados con CCI en la operación placebo.
Los compuestos para uso en la invención se pueden
administrar de manera oral a una dosis de entre 0,1 a 10 mg/kg de
peso corporal por día y de manera más particular 0,3 a 3 mg/kg de
peso corporal por día, calculados como base libre. El intervalo de
dosificación para seres humanos adultos está generalmente entre 8 a
1000 mg/día, tales como entre 35 a 800 mg/día, de manera preferible
20 a 200 mg/día, calculados como base libre.
La cantidad precisa de los compuestos
administrados a un huésped, de manera particular un paciente humano,
será responsabilidad del médico a cargo del paciente. Sin embargo la
dosis empleada dependerá de varios factores que incluyen la edad y
el sexo del paciente, la dolencia concreta que está siendo tratada y
su gravedad, y la vía de administración.
Los compuestos y sus derivados farmacéuticamente
aceptables se administran de manera conveniente en forma de
composiciones farmacéuticas. Tales composiciones se pueden presentar
de manera conveniente para uso de manera convencional en premezcla
con uno o más vehículos o excipientes fisiológicamente
aceptables.
Aunque es posible administrar los compuestos como
producto químico puro, se prefiere presentarlos como formulación
farmacéutica. Las formulaciones comprenden los compuestos junto con
uno o más vehículos o diluyentes aceptables y, de manera opcional,
otros ingredientes terapéuticos. El(los) vehículo(s)
debe ser "aceptable" en el sentido de ser compatible con los
otros ingredientes de la formulación y no perjudicial para el
paciente.
Las formulaciones incluyen aquellas adecuadas
para administración oral, parenteral (incluyendo subcutánea, por
ejemplo, mediante inyección o mediante comprimidos de acumulación,
intradérmica, intratecal, intramuscular, por ejemplo, de acumulación
e intravenosa), rectal y tópica (incluyendo dérmica, bucal y
sublingual), aunque la vía más adecuada puede depender de, por
ejemplo, la dolencia y el trastorno del paciente. Las formulaciones
se pueden presentar de manera conveniente en forma de dosificación
unitaria y se pueden preparar mediante cualquiera de los
procedimientos bien conocidos en la técnica de la farmacopea. Todos
los procedimientos incluyen el paso de llevar asociados los
compuestos ("ingrediente activo") con el vehículo que
constituya uno o más ingredientes secundarios. En general las
formulaciones se preparan poniendo en asociación uniforme e íntima
el ingrediente activo con los vehículos líquidos o vehículos sólidos
finamente divididos, o ambos, y a continuación, si es necesario,
conformando el producto en la formulación deseada.
Las formulaciones adecuadas para la
administración oral se pueden presentar como unidades discretas,
tales como cápsulas, sellos o comprimidos (por ejemplo, comprimidos
masticables, en particular para administración pediátrica)
conteniendo cada uno una cantidad predeterminada del ingrediente
activo; en forma de polvo o gránulos; como una solución o una
suspensión en un líquido acuoso o un líquido no acuoso, o como una
emulsión líquida de aceite en agua o una emulsión líquida de agua en
aceite. El ingrediente activo se puede presentar también como una
píldora gruesa, electuario o pasta.
Un comprimido se puede fabricar mediante
compresión o moldeo, de manera opcional con uno o más ingredientes
secundarios. Los comprimidos se pueden preparar mediante compresión
en una máquina adecuada del ingrediente activo en una forma de flujo
libre tal como un polvo o gránulos, mezclado de manera opcional con
un ligante, lubrificante, diluyente inerte, aceite lubricante,
agente activo superficial o dispersante. Los comprimidos moldeados
se pueden fabricar moldeando en una máquina adecuada una mezcla de
compuesto en polvo humedecido con un diluyente líquido inerte. Los
comprimidos se pueden recubrir o marcar de manera opcional, y se
pueden formular con el fin de proporcionar una liberación lenta o
controlada del ingrediente activo desde el comprimido.
Las formulaciones para la administración
parenteral incluyen soluciones acuosas y no acuosas para inyección
estéril que pueden contener antioxidantes, tampones, bacteriostatos
y solutos que vuelven la formulación isotónica con la sangre del
supuesto paciente; y suspensiones estériles acuosas y no acuosas que
pueden incluir agentes suspensores y agentes espesantes. Las
formulaciones se pueden presentar en contenedores de dosis unitarias
o multidosis, por ejemplo ampollas selladas y viales, y se pueden
almacenar en estado de criodesecación (liofilizado) que requiere
sólo la adición de un vehículo líquido estéril, por ejemplo, agua
para inyección, inmediatamente previa al uso. Las soluciones y
suspensiones para inyección extemporánea se pueden preparar a partir
de polvos estériles, gránulos y comprimidos del tipo descrito
anteriormente.
Las formulaciones para la administración rectal
se pueden presentar como un supositorio con los vehículos usuales
tales como manteca de cacao, grasa dura o polietilén glicol.
Las formulaciones para la administración tópica
en la boca, por ejemplo bucal o sublingualmente, incluyen pastillas
que comprenden el ingrediente activo en una base aromatizada tal
como sacarosa y acacia o tragacanto, y pastillas que comprenden el
ingrediente activo en una base tal como gelatina y glicerina o
sacarosa y acacia.
Los compuestos se pueden formular también como
preparaciones de acumulación. Estas formulaciones de acción a largo
plazo se pueden administrar mediante implantación (por ejemplo
subcutánea o intramuscularmente) o mediante inyección intramuscular.
De esta manera, por ejemplo, los compuestos se pueden formular con
materiales hidrófobos o poliméricos adecuados (por ejemplo como una
emulsión en un aceite aceptable) o resinas de intercambio iónico, o
como derivados moderadamente solubles, como una sal moderadamente
soluble.
De manera adicional a los ingredientes
mencionados de forma particular anteriormente, las formulaciones
pueden incluir otros agentes convencionales en la técnica teniendo
en cuenta el tipo de formulación en cuestión, por ejemplo, aquellos
adecuados para la administración oral pueden incluir agentes
aromatizantes.
El ligando del receptor EP4 para uso en la
presente invención se puede usar en combinación con otros agentes
terapéuticos, por ejemplo, inhibidores de COX-2,
tales como celecoxib, rofecoxib, valdecoxib o parecoxib; inhibidores
de la 5-lipoxigenasa; aspirina a dosis baja, NSAID,
tales como diclofenaco, indometacina o ibuprofeno; antagonistas del
receptor de leucotrieno; DMARD tales como metotrexato; agonistas de
la adenosina 1; proteínas de fusión del receptor de TNF humano
recombinante, tales como etanercept; antagonistas del canal de
sodio, tales como lamotrigina; antagonistas del NMDA tales como
antagonistas de la glicina; y agonistas de 5HT_{1}, tales como
triptanos, por ejemplo sumatriptano, naratriptano, zolmitriptano,
eletriptano, frovatriptano, almotriptano o rizatriptano. Cuando los
compuestos se usan en combinación con otros agentes terapéuticos,
los compuestos se pueden administrar bien secuencial o
simultáneamente mediante cualquier vía conveniente.
La invención proporciona de esta manera, en un
aspecto adicional, el uso de una combinación que comprende un
ligando del receptor EP4 con un agente terapéutico adicional en el
tratamiento del dolor neuropático.
En un aspecto adicional, la invención proporciona
el uso de una combinación que comprende un antagonista del receptor
EP4 con un agente terapéutico adicional en el tratamiento del dolor
neuropático.
Las combinaciones mencionadas anteriormente se
pueden presentar de manera conveniente para su uso en forma de una
formulación farmacéutica; y de esta manera las formulaciones
farmacéuticas que comprenden una combinación como la que se ha
definido anteriormente junto con un vehículo o excipiente
farmacéuticamente aceptable comprenden un aspecto adicional de la
invención. Los componentes individuales de tales combinaciones se
pueden administrar bien secuencial o simultáneamente en
formulaciones farmacéuticas separadas o combinadas.
Cuando un ligando del receptor EP4 se usa en
combinación con un segundo agente terapéutico activo frente a la
misma enfermedad, la dosis de cada compuesto puede diferir de la que
se usa cuando el compuesto actúa en solitario. Aquellas personas
expertas en la materia apreciarán fácilmente las dosis
apropiadas.
Así mismo, cuando un antagonista del receptor EP4
se usa en combinación con un segundo agente terapéutico activo
frente a la misma enfermedad, la dosis de cada compuesto puede
diferir de la que se usa cuando el compuesto actúa en solitario.
Aquellas personas expertas en la materia apreciarán fácilmente las
dosis apropiadas.
Las formulaciones de dosificación unitaria
preferidas son aquellas que contienen una dosis diaria efectiva,
como se refiere anteriormente en el presente documento, o una
fracción apropiada del anterior, o del ingrediente activo. De manera
conveniente puede estar entre 5 mg a 1000 mg, tal como entre 8 mg a
1000 mg, de manera más conveniente 35 mg a 800 mg, y de manera más
conveniente 20 a 200 mg, calculados como base libre.
El compuesto de fórmula (IF) y los derivados del
anterior farmacéuticamente aceptables se pueden preparar mediante
cualquier procedimiento conocido en la técnica para la preparación
de compuestos de estructura análoga.
Se describe a continuación un procedimiento
adecuado para la preparación del compuesto (IF) y los derivados del
anterior farmacéuticamente aceptables, y forma un aspecto adicional
de la invención.
El compuesto (IF) se puede preparar reduciendo el
compuesto
con un agente reductor adecuado,
por ejemplo zinc en ácido acético a elevada temperatura, seguido por
separación de isómeros y desprotección (por ejemplo, con una base
acuosa a temperatura
elevada).
El siguiente Ejemplo no se deberá entender que
constituya una limitación, sino que se proporciona para ilustrar la
invención.
Se obtuvo el espectro ^{1}H NMR a 400 MHz en un
espectrofotómetro Bruker DPX400. Los valores de J se dan en Hz. Se
obtuvo el espectro de masas sobre un Micromass de la serie II MS
(electrorociador positivo o negativo).
Intermedio
1
Se disolvió sodio (60 g, 2,6 mol) en etanol (1,2
L) y la mezcla se enfrió hasta 40ºC. Se añadió dietilftalato (960
ml, 4,83 mol) y la mezcla se calentó bajo atmósfera de nitrógeno
hasta que la temperatura aumentó a 115ºC. Se añadió gota a gota
succinato de dietilo (211,3 g, 1,21 mol) durante 45 min. La reacción
se calentó a 115ºC durante 45 min adicionales, se enfrió hasta
temperatura ambiente y se vertió sobre agua (1,2 L). Se añadió
acetato de etilo (1 L) y se agitó, las capas se separaron y las
orgánicas se extrajeron con una solución de hidróxido de sodio (2 N,
1 L). Las capas acuosas combinadas se acidificaron a pH 3 y la
mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x 1 L). Las capas
orgánicas combinadas se lavaron con una solución saturada de
hidrógeno carbonato de sodio (2 x 1,5 L), a continuación con
salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y el solvente se evaporó
bajo vacío. El residuo se purificó usando una columna Biotage de 2,5
kg eluyendo con acetato de etilo al 5% / hexano para dar
1,4-dihidroxi-2,3-naftalenodicarboxilato
de etilo como un sólido blanco (60 g, 16%)
\deltaH CDCl_{3} 10,44, (2H, s), 8,34, (2H,
m), 7,68, (2H, m), 4,37, (4H, q), 1,37, (6H, t).
\newpage
Intermedio
2
1,4-dihidroxi-2,3-naftalenodicarboxilato
de etilo (30 g, 98,6 mmol) y carbonato de potasio (150 g, 1,09 mmol)
se agitaron en acetona (600 ml) bajo atmósfera de nitrógeno. Se
añadió yodoetano (150 g, 0,96 mol) y la mezcla se agitó a reflujo
durante la noche. La reacción se enfrió, se diluyó con acetato de
etilo y se filtró. El filtrado se evaporó hasta quedar un aceite
marrón, que se disolvió en tolueno y se lavó con una solución de
hidróxido de potasio (5%, 150 ml) y salmuera. El secado con sulfato
de magnesio y la evaporación del solvente dio un sólido amarillo. La
purificación usando una columna Biotage de 800 g dio
1,4-dietoxi-2,3-naftalenodicarboxilato
de etilo como un sólido blanco (32 g, 90%)
\deltaH CDCl_{3} 8,16, (2H, m), 7,60, (2H,
m), 4,40, (4H, q), 4,18, (4H, q), 1,50, (6H, t), 1,40, (6H, t).
Intermedio
3
Se añadió
1,4-dietoxi-2,3-naftalenodicarboxilato
de etilo (32 g, 89 mmol) a una solución de hidróxido de sodio (20 g)
en etanol (200 ml) y agua (40 ml) y se agitó durante 1,5 h a 60ºC.
La reacción se enfrió y la suspensión blanca espesa se filtró. El
sólido se disolvió en una mezcla de acetato de etilo (200 ml) y agua
(800 ml). Las capas se separaron, y la capa acuosa se acidificó con
ácido clorhídrico (2 M, 120 ml). La capa acuosa se extrajo con
acetato de etilo (2 x) y las capas orgánicas combinadas se secaron
(MgSO_{4}). La evaporación del solvente bajo vacío dio ácido
1,4-dietoxi-2,3-naftalenodicarboxílico
como un sólido blanco (25 g, 92%).
\deltaH [^{2}H_{6}] - DMSO 13,26, (2H, s),
8,15, (2H, m), 7,72, (2H, m), 4,13, (4H, q), 1,42, (6H, t).
Intermedio
4
Se añadió ácido
1,4-dietoxi-2,3-naftalendicarboxílico
(25 g, 82 mmol) a una solución de cloruro de tionilo (23,3 g) en
cloroformo (150 ml) y se agitó a reflujo durante 1 h. La solución
resultante se enfrió y evaporó hasta sequedad. Se añadió más
cloroformo y se repitió la evaporación para dar anhídrido
1,4-dietoxi-2,3-naftalendicarboxílico
como un sólido amarillo (23,3 g, 99%).
\deltaH [^{2}H_{6}] - DMSO 8,42, (2H, m),
7,93, (2H, m), 4,53, (4H, q), 1,46, (6H, t).
Intermedio
5
Anhídrido
1,4-dietoxi-2,3-naftalendicarboxílico
(23,3 g, 81,5 mmol) y (4-aminofenil acetato de etilo
(14,8 g, 82 mmol) se llevaron a reflujo bajo atmósfera de nitrógeno
en ácido acético (160 ml) durante toda la noche. La mezcla se enfrió
hasta temperatura ambiente y se vertió sobre agua (1 L). El sólido
blanco se filtró, se lavó con agua y se disolvió en diclorometano
(800 mL). La solución se lavó con agua, salmuera y se secó
(MgSO_{4}) y el solvente se evaporó bajo vacío para dar
[4-(4,9-dietoxi-1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-benzo[f]isoindol-2-
il)fenil]acetato de etilo como un sólido de color
marfil (33 g, 96%).
\deltaH [^{2}H_{6}] - DMSO 8,40, (2H, m),
7,87, (2H, m), 7,42, (4H, s), 4,47, (4H, q), 4,12, (2H, q), 3,76,
(2H, s), 1,45, (6H, t), 1,21, (3H, t).
Etapa
1
[4-(4,9-dietoxi-1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-benzo[f]isoindol-2-il)fenil]acetato
de etilo (33 g, 73 mmol) y zinc (90 g, 1,38 mol) se llevaron a
reflujo en ácido acético durante 66 h. Se añadió una cantidad
adicional de zinc (25 g, 0,38 mol) y se continuó con el reflujo
durante 18 h. La mezcla se filtró en caliente y el filtrado se
evaporó hasta un sólido amarillo. El sólido se purificó mediante una
columna Biotage de 800 g eluída con acetato de etilo al 20% / hexano
para dar un sólido blanco que se trituró en éter para dar un sólido
blanco. Se obtuvo una fracción adicional mediante cristalización a
partir de los residuos de éter. Se obtuvo un total de 10,2 g de
[4-(4,9-dietoxi-1-oxo-1,3-dihidro-2H-
benzo[f]isoindol-2-il)fenil]acetato
de etilo, un 32%.
\deltaH CDCl_{3} 8,42, (1H, d), 8,18, (1H,
d), 7,88, (2H, d), 7,63, (2H, m), 7,38, (2H, d), 5,00, (2H, s),
4,51, (2H, q), 4,26, (2H, q), 4,18, (2H, q), 3,65, (2H, s), 1,57,
(6H, m), 1,28, (3H, t).
Etapa
2
[4-(4,9-dietoxi-1-oxo-1,3-dihidro-2H-benzo[f]isoindol-2-il)fenil]acetato
de etilo (5,86 g, 13,5 mmol) y carbonato de potasio (12 g) se
añadieron a una mezcla de etanol (146 ml) y agua (70 ml) y se
calentaron a reflujo durante 2 h. La solución se enfrió hasta
temperatura ambiente y el solvente se evaporó bajo vacío para
proporcionar un sólido de color marfil. El sólido se lixivió en
agua, y el agua se evaporó bajo vacío. El residuo se agitó en ácido
clorhídrico (2 N) durante 2 h, se filtró y se lavó con agua. El
secado del sólido a 40ºC en un horno de vacío dio ácido
[4-(4,9-dietoxi-1-oxo-1,3-dihidro-2H-benzo[f]isoindol-2-
il)fenil]acético como un sólido blanco (4,5 g,
82%)
\deltaH [^{2}H_{6}] - DMSO 12,27, (1H, b),
8,25, (1H, d), 8,12, (1H, d), 7,86, (2H, d), 7,61, (2H, m), 727,
(2H, d), 5,10, (2H, s), 4,34, (2H, q), 4,25, (2H, q), 3,54, (2H, s),
1,41, (3H, t), 1,37, (3H, t). MS 406, [MH^{+}]
Claims (6)
1. El uso de un ligando del receptor EP4 en la
fabricación de un medicamento para el tratamiento del dolor
neuropático.
2. El uso de un ligando del receptor EP4 de
acuerdo con la reivindicación 1 en el que el ligando del receptor
EP4 se combina con uno o más agentes terapéuticos adicionales.
3. El uso de un ligando del receptor EP4 de
acuerdo con la reivindicación 2 en el que los agentes terapéuticos
pueden ser cualquiera de: un inhibidor de COX-2, un
inhibidor de la 5-lipooxigenasa, aspirina a dosis
baja, NSAID, un antagonista del receptor del leucotrieno, DMARD, un
agonista de la adenosina 1, una proteína de fusión del receptor TNF
humano recombinante, un antagonista del canal de sodio, un
antagonista del NMDA, y un agonista del 5HT1.
4. El uso de un antagonista del receptor EP4 en
la fabricación de un medicamento para el tratamiento del dolor
neuropático.
5. El uso de un antagonista del receptor EP4 de
acuerdo con la reivindicación 4 en el que el antagonista del
receptor EP4 se combina con uno o más agentes terapéuticos
adicionales.
6. El uso de un antagonista del receptor EP4 de
acuerdo con la reivindicación 5 en el que los agentes terapéuticos
pueden ser cualesquiera de: un inhibidor de COX-2,
un inhibidor de la 5-lipooxigenasa, aspirina a dosis
baja, NSAID, un antagonista del receptor del leucotrieno, DMARD, un
agonista de la adenosina 1, una proteína de fusión del receptor TNF
humano recombinante, un antagonista del canal de sodio, un
antagonista del NMDA, y un agonista del 5HT1.
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