ES2562814T3 - Sustancia antagonista selectiva del receptor EP4 para el tratamiento del cáncer - Google Patents

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Abstract

3-[2-(4-{2-etil-4,6-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il}fenil)etill]-1-[(4-metilbenceno)sulfonil]urea o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para su uso en la reducción del tamaño tumoral del cáncer en un ser humano o en un animal, en el que el cáncer es al menos un tipo seleccionado entre el grupo que consiste en cáncer gastroenterológico, cáncer de próstata, cáncer de pulmón, y cáncer de mama.

Description

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DESCRIPCION
Sustancia antagonista selectiva del receptor EP4 para el tratamiento del cancer Campo tecnico
La presente invencion se refiere a un compuesto como se define en las reivindicaciones, que tiene actividades inhibidoras frente al receptor de la prostaglandina E2 (receptor EP4), o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo (a partir de ahora en el presente documento, se denomina algunas veces el compuesto de la presente invencion), para su uso en la reduccion del tamano tumoral del cancer en un ser humano o un animal, en el que el cancer es al menos un tipo seleccionado entre el grupo que consiste en cancer gastroenterologico, cancer de prostata, cancer de pulmon, y cancer de mama.
Tecnica antecedente
Las prostaglandinas son mediadores asociados con diversos smtomas tales como dolor, fiebre e inflamacion. Especialmente, la prostaglandina E2 (PGE2) es un eicosanoide predominante detectado en dolencias inflamatorias. Ademas, esta implicado tambien en diversas dolencias fisiologicas y/o patologicas tales como hiperalgesia, contraccion uterina, peristalsia digestiva, vigilia, supresion de la secrecion de acido gastrico, tension arterial, funcion plaquetaria, metabolismo oseo, angiogenesis, invasion y metastasis cancerosa, y similares.
Existen cuatro subtipos de receptores, EP1, EP2, EP3 y EP4, que presentan diferentes propiedades farmacologicas. El receptor EP4 pertenece a una subfamilia de receptores acoplados a la protema G, conocida como un receptor con siete dominios transmembrana, y juega un significativo papel en acontecimientos biologicos en los que PEG2 esta relacionado mediante la estimulacion de la produccion de AMPc. Desde el punto de vista de los estudios farmacologicos, se ha llevado a cabo una investigacion de compuestos con actividades antagonistas del receptor EP4 y tambien se conocen antagonistas selectivos.
PGE2 es un eicosanoide predominante detectado en dolencias inflamatorias y, ademas, esta implicado tambien en diversas dolencias fisiologicas y/o patologicas tales como hiperalgesia, contraccion uterina, peristalsia digestiva, vigilia, supresion de la secrecion de acido gastrico, tension arterial, funcion plaquetaria, metabolismo oseo, angiogenesis, metastasis cancerosa, y similares. La bibliograffa no de patente 1 a 3 describe el caracter de los receptores prostanoides, su relacion con el tratamiento, y los agonistas y antagonistas selectivos por tanto mas generalmente utilizados.
Por otra parte, se notifica que PGE2 se expresa con intensidad en el tejido canceroso de diferentes tipos de cancer, y se aclara tambien que pGE2 esta relacionado con el desarrollo del cancer y la patologfa. Se sabe que PGE2 esta relacionado con la activacion de la proliferacion e inhibicion de la muerte celular (apoptosis) y juega un importante papel en el procedimiento de la progresion y la metastasis cancerosa. Pero debido a un conjunto de informes que vaffan dependiendo de la diferencia de estados tales como el tipo de cancer, el procedimiento de evolucion y similares, en este punto temporal, no se ha obtenido un consenso medico sobre que receptor de PGE media estas diversas funciones de PEG2 asociadas con los canceres.
Con respecto a la relacion entre EP4 y el cancer, a nivel celular, se ha encontrado un informe (bibliograffa no de patente 4) que muestra la inhibicion del crecimiento de las celulas de cancer de colon (HCA-7) por un antagonista del receptor EP4 L-161.982. Con respecto a la metastasis del cancer, se ha encontrado un informe (bibliograffa no de patente 5) que muestra la supresion de la metastasis de las celulas de cancer de mama por un antagonista del receptor EP4, AH23848 u ONO-AE3-208, y similares.
Mientras tanto, con respecto a los experimentos usando animales, se ha notificado que un antagonista del receptor EP4, ONO-AE2-227, muestra formacion reducida de foci de cripta de colon anomalos inducida por azoximetano y formacion reducida de polipos intestinales en un raton con el gen APC inactivado geneticamente (bibliograffa no de patente 6).
Como se ha indicado anteriormente, se sabe que EP4 se refiere al desarrollo, crecimiento y metastasis del cancer y, ademas, tambien se conocen informes que sugieren la prevencion, la inhibicion, y la supresion de la metastasis del cancer por antagonistas del receptor EP4. Pero la base de la quimioterapia del cancer es "reducir los tejidos cancerosos que ya se han formado" y no se han conocido hasta el momento ejemplos de antagonistas del receptor EP4 que muestren la reduccion de tejidos cancerosos ya formados en organos animales, y existe una necesidad real de dichos compuestos.
Listado de citas
Bibliograffa no de patentes
Bibliograffa no de patentes 1: Eicosanoids: From Biotechnology to Therapeutic Applications, Folco, Samuelsson,
Maclouf y Velo eds, Plenum Press, Nueva York, 1996, capffulo 14, p.137-154
Bibliograffa no de patentes 2: Journal of Lipid Mediators and Cell Signalling, 14: 83-87 (1996)
Bibliograffa no de patentes 3: Prostaglandins and Other Lipid Mediators, 69: 557-573 (2002)
Bibliograffa no de patentes 4: Experimental Cell Research Volumen 313, Fasdculo 14, 15 de agosto de 2007, Paginas 2969-2979
Bibliograffa no de patentes 5: Cancer Research, Volumen 66, Fasdculo 6, 15 de marzo de 2006 5 Bibliograffa no de patentes 6: Cancer Science Volumen 94, Fasdculo 7, 1 julio de 2003, Paginas 618-621;
Cancer Research Volumen 62, Fasdculo 1, 1 de enero de 2002, Paginas 28-32
El documento WO 03/086390 A1 describe el uso de diversos inhibidores de PD2 (EP4) en el tratamiento del cancer.
El documento WO 01/10426 A2 describe el uso de ligandos del receptor EP4 en el tratamiento del dolor 10 neuropatico y el cancer de colon.
MA XINRONG ET AL: CANCER RESEARCH 2006, vol. 66(6), paginas 2923-2927 describe la inhibicion de la metastasis del cancer de mama por el antagonismo del receptor EP4 de la prostaglandina E.
LI YANG ET AL: CANCER RESEARCH 2006, vol. 66, n° 19, paginas 9665-9672, describe los efectos antitumorales y la reduccion en la metastasis tumoral con el antagonismo del receptor EP4.
15 MURASE AKIO ET AL: PHARMACOLOGY 2008, vol. 82, n° 1, paginas 10-14 caracteriza la afinidad de union de
un antagonista de EP4, CJ-023.423, por el receptor EP4 prostanoide humano.
El documento WO 2005/021508 A1 describe diversos compuestos de fenilamida o piridilamida como antagonistas de la prostaglandina E2.
Los documentos 2005/105732 A1 y US 2005/250818 A1 describen diversos compuestos de metil aril o heteroaril 20 amida que pueden ser utiles en el tratamiento de patologfas mediadas por la prostaglandina tales como dolor.
Los documentos JP 2004517054, JP 2007504210, JP 2007536366, JP 2007536367, WO 01/62708 A1, y JP 2008 540584 T describen antagonistas del receptor EP4 de la prostaglandina E y/o su uso potencial en el tratamiento de diversas enfermedades.
KITAMURA, T. ET AL.: CANCER SCIENCE, 2003, vol. 94, n° 7, paginas 618-621 investiga los efectos 25 combinados de los antagonistas del subtipo EP1 y del subtipo EP4 del receptor de la prostaglandina E.
Sumario de la invencion
Problema tecnico
El objetivo de esta invencion es proporcionar un medicamento para el tratamiento del cancer a fin de reducir los tejidos cancerosos.
30 Solucion al problema
Una vez que los inventores de la presente invencion han llevado a cabo una intensa investigacion para resolver el problema anteriormente mencionado, los inventores han descubierto que 3-[2-(4-{2-etill-4,6-dimetil-1H-imidazo[4,5- c]piridin-1-il}fenil)etil]-1-[(4-metilbencen)sulfonil]urea o una de sus sales farmaceuticamente aceptables era drasticamente capaz de reducir los tejidos cancerosos que se habfan formado en modelos animales del cancer y a 35 continuacion completaron la presente invencion.
A saber, la presente invencion se basa en el hallazgo de que el compuesto de la presente invencion con actividad antagonista selectiva de EP4 reduce la masa tumoral cuando se determinan los efectos de los antagonistas selectivo de EP4 sobre el modelo de cancer gastrico espontaneo de raton (ratones K19-Wnt1/C2mE, Gastroenterology Volumen 131, Paginas 1086-1095, 2006). Este modelo de cancer gastrico implica un mecanismo de progresion del 40 tumor mediado por PGE2, y los anteriores hallazgos han revelado por primera vez en el mundo que el compuesto de la invencion ha demostrado ser eficaz en la reduccion de los tejidos tumorales mediados por PGE2. Ademas, el compuesto de la presente invencion mostro tambien sus efectos en el modelo de cancer gastroenterologico, cancer de prostata, cancer de pulmon, y cancer de mama.
Efectos ventajosos de la invencion
45 Por tanto, el compuesto de la presente invencion es util para pacientes que necesitan recibir tratamiento para el cancer con el que PGE2 esta relacionado. "Cancer con el que PGE2 esta relacionado" incluye tumor cerebral, cancer oseo, neoplasia derivada de celulas epiteliales (cancer epitelial), por ejemplo, carcinoma de celulas basales, adenocarcinoma, cancer gastroenterologico (por ejemplo, cancer de labios, cancer oral, cancer de esofago, cancer de intestino, cancer de colon y cancer gastrico), cancer de tffgado, cancer de vejiga, cancer de pancreas, cancer de 50 ovario, cancer de cuello de utero, cancer de pulmon, cancer de mama, cancer de piel (carcinoma espinocelular y carcinoma basocelular), cancer de prostata, carcinoma de celulas renales, y otros canceres conocidos que afectan las celulas epiteliales en el cuerpo. El cancer se selecciona preferentemente entre cancer gastroenterologico, cancer de prostata, cancer de pulmon, y cancer de mama.
Breve descripcion de los dibujos
55 La Figura 1 muestra el area tumoral promedio de la seccion transversal en un tumor gastrico medido mediante
una exploracion de TC con rayos X. La Figura 2 muestra la comparacion del volumen relativo del tumor gastrico entre ratones a los que se ha administrado un farmaco y ratones de edad parecida a los que no se ha
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administrado farmacos.
La Figura 3 muestra el area tumoral promedio de la seccion transversal en un tumor gastrico medido mediante una exploracion de TC con rayos X.
La Figura 4 muestra la comparacion del peso relativo de un tumor de colon entre ratones a los que se ha administrado un farmaco y ratones de parecida edad a los que no se ha administrado farmaco.
La Figura 5 muestra la comparacion del peso relativo de un tumor de pulmon entre ratones a los que se ha administrado un farmaco y ratones de edad parecida a los que no se ha administrado farmaco.
Descripcion de las realizaciones
El compuesto de la presente invencion que es util para el tratamiento del cancer es un compuesto como se ha definido en las reivindicaciones, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo. Los compuestos de la presente divulgacion incluyen los solvatos, complejos, polimorfos, profarmacos, isomeros, y compuestos marcados con isotipos.
El compuesto de la presente invencion, que es util para el tratamiento del cancer, es:
3-[2-(4-{2-etil-4,6-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il}fenil)etil]-1-[(4-metilbenceno)sulfonil]urea; o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
Este compuesto se describe en los documentos WO 2006/095268 A1 y WO 02/32900 A2.
Las sales farmaceuticamente aceptables incluyen sus sales de adicion de acido y las sales basicas. Las sales adecuadas de formacion de acido se forman normalmente a partir de acidos que forman sales no toxicas. Los ejemplos incluyen las sales de acetato, aspartato, benzoato, besilato, bicarbonato/carbonato, bisulfato/sulfato, borato, camsilato, citrato, edisilato, esilato, formiato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, hexafluorofosfato, hibenzato, clorhidrato/cloruro, bromhidrato/bromuro, yodhidrato/yoduro, isetionato, lactato, malato, maleato, malonato, mesilato, metilsulfato, naftilato, 2-napsilato, nicotinato, nitrato, orotato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato/hidrogenofosfato/dihidrogenofosfato, sacarato, estearato, succinato, tartrato, tosilato y trifluoroacetato.
Las sales basicas adecuadas se forman a partir de bases que forman sales no toxicas. Los ejemplos incluyen las sales de aluminio, arginina, benzatina, calcio, colina, dietilamina, diolamina, glicina, lisina, magnesio, meglumina, olamina, potasio, sodio, trometamina y cinc.
Para una revision de las sales adecuadas, vease "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" de Stahl y Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Alemania, 2002).
Una sal farmaceuticamente aceptable de un compuesto de la presente invencion puede prepararse facilmente mezclando soluciones del compuesto de la presente invencion y el acido o base adecuado, segun sea adecuado. La sal puede precipitarse a partir de la solucion y recogerse mediante filtracion, o puede recuperarse mediante la evaporacion del disolvente. El grado de ionizacion de la sal resultante puede variar entre completamente ionizado a practicamente no ionizado.
El compuesto de la invencion puede existir en formas no solvatadas y solvatadas. El termino ’solvato’ se usa en el presente documento para describir un complejo molecular que comprende el compuesto de la invencion y uno o mas disolventes farmaceuticamente aceptables, por ejemplo, etanol.
Incluidos en el alcance de la invencion se encuentran complejos como los clastratos, complejos de inclusion farmaco-hospedados en los que, a diferencia de los solvatos anteriormente mencionados, el farmaco y el hospedador estan presentes en cantidades estequiometricas o no estequiometricas. Se incluyen tambien complejos del farmaco que contienen dos o mas componentes organicos y/o inorganicos que pueden estar en cantidades estequiometricas o no estequiometricas. Los complejos resultantes pueden estar ionizados, parcialmente ionizados, o no ionizados. Para una revision de dichos complejos, vease J Pharm Sci, 64 (8), 1269-1288 por Haleblian (agosto de 1975).
A partir de ahora en el presente documento, todas las referencias al compuesto de la presente invencion incluyen referencias a sus sales, solvatos y complejos y a los solvatos y complejos de sus sales.
Los compuestos de la divulgacion incluyen los compuestos de la presente invencion como se ha definido anteriormente en el presente documento, polimorfos, profarmacos, e isomeros de los mismos (incluyendo isomeros opticos, geometricos y tautomericos) y compuestos de la presente invencion marcados isotopicamente que se han definido anteriormente en el presente documento.
Como se ha indicado anteriormente, la divulgacion incluye todos los polimorfos del compuesto de la presente invencion como se ha definido anteriormente en el presente documento.
Tambien comprendidos en el alcance de la divulgacion estan los denominados 'profarmacos' del compuesto de la presente invencion. De esta manera, algunos derivados del compuesto de la presente invencion que pueden tener poca o ninguna actividad farmacologica por sf mismos pueden, cuando se administran a o se aplican sobre el
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cuerpo, convertirse en el compuesto de la presente invencion con la actividad deseada, por ejemplo, mediante escision hidrolftica. Dichos derivados se denominan 'profarmacos'. Se puede encontrar mas informacion sobre el uso de profarmacos en 'Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series (T. Higuchi y W. Stella) y 'Bioreversible Carriers in Drug Design', Pergamon Press, 1987 (ed. E B. Roche, American Pharmaceutical Association).
Los profarmacos de acuerdo con la divulgacion pueden producirse, por ejemplo, sustituyendo las funcionalidades adecuadas presentes en el compuesto de la presente invencion con determinados restos conocidos de los expertos en la tecnica como 'pro-restos', tal como se describe, por ejemplo, en "Design of Prodrugs" de H Bundgaard (Elsevier, 1985).
Cuando el compuesto contiene, por ejemplo, un grupo ceto u oxima o un resto aromatico, puede producirse un isomerismo tautomerico ('tautomerismo').
Comprendidas en el alcance de la presente invencion estan todas las formas tautomeras del compuesto de la presente invencion. Tambien estan incluidas las sales de adicion de bases o las sales basicas en las que el contraion es opticamente activo, por ejemplo, D-lactato o L-lisina, o racemico, por ejemplo, DL-tartrato o DL-arginina.
La presente invencion incluye todos los compuestos isotopicamente marcados farmaceuticamente aceptables de la presente invencion en la que uno o mas atomos se han sustituido por atomos que tienen el mismo numero atomico, pero una masa atomica o numero masico diferente de la masa atomica o numero masico que se encuentra habitualmente en la naturaleza.
Los ejemplos de isotopos adecuados para su inclusion en los compuestos de la invencion incluyen isotopos de hidrogeno, tales como 2H y 3H, carbono, tales como 11C, 13C y 14C, cloro, tal como 36Cl, fluor, tal como 18F, yodo, tal como 123I e 125I, nitrogeno, tal como 13N y 15N, oxfgeno, tal como l5O, 17O y 18O, fosforo, tal como 32P, y azufre, tal como 35S.
Algunos compuestos de la presente invencion marcados isotopicamente, por ejemplo, los que incorporan un isotopo radioactivo, son utiles en los estudios de distribucion de farmacos y/o tejidos sustrato asociados con el tratamiento canceroso que incluyen el diagnostico, alivio de smtomas, mejora de calidad de vida, y profilaxis. Los isotopos de tritio radioactivo, es decir, 3H, y carbono-14, es decir, 14C, son particularmente utiles para este proposito a la vista de su facilidad de incorporacion y medios de deteccion disponibles.
La sustitucion con isotopos mas pesados tales como deuterio, es decir, 2H, puede proporcionar determinadas ventajas terapeuticas que dan como resultado mayor estabilidad metabolica, por ejemplo, un aumento de la semivida in vivo o una disminucion de las necesidades de dosificacion, y por tanto pueden preferirse en algunas circunstancias.
11 1 Q 1C H
La sustitucion con isotopos que emiten positrones, tales como C, F, O y N, puede ser util en estudios de Tomograffa de Emision de Positrones (PET) para examinar la ocupacion del receptor de sustrato.
Los compuestos isotopicamente marcados de la presente invencion pueden generalmente prepararse mediante tecnicas convencionales conocidas para los expertos en la materia o por procedimientos analogos a los descritos en los Ejemplos y Preparaciones adjuntos usando un reactivo marcado isotopicamente adecuado en lugar del reactivo no marcado empleado anteriormente.
Los solvatos farmaceuticamente aceptables de acuerdo con la presente invencion incluyen aquellos en los que el disolvente de cristalizacion puede estar sustituido isotopicamente, por ejemplo, D2O, d6-acetona, d6-DMSO.
El compuesto de la presente invencion previsto para uso farmaceutico puede administrarse como producto cristalino o amorfo. Se puede obtener, por ejemplo, como tapones solidos, polvo, o pelfculas mediante procedimientos tales como precipitacion, cristalizacion, criodesecacion, secado por pulverizacion, y secado evaporativo. El secado mediante microondas o radiofrecuencias se puede utilizar con este fin.
Puede administrarse solo o en combinacion con uno o mas de otros farmacos (segundo agente terapeutico (segundo principio activo)) (o como cualquiera de sus combinaciones). En general, se administraran como una formulacion en asociacion con uno o mas aditivos farmaceuticamente aceptables. El termino "aditivo" se usa en el presente documento para describir cualquier ingrediente distinto del compuesto (o compuestos) de la invencion. La eleccion de aditivo dependera en gran medida de factores tales como el modo particular de administracion, el efecto del aditivo sobre la solubilidad y estabilidad, y la naturaleza de la forma farmaceutica.
De esta manera, la presente invencion proporciona una combinacion de un compuesto de la presente invencion, uno de sus solvatos, con uno o mas principios farmaceuticamente activos adicionales (o grupo de compuestos, el segundo agente terapeutico). Ademas, la presente invencion proporciona una composicion farmaceutica que comprende dicha combinacion junto con un aditivo, diluyente, o transportador farmaceuticamente aceptable, particularmente para el tratamiento del cancer con el que se relacionan los antagonistas de EP4. Asimismo, la presente invencion proporciona un kit que comprende una primera composicion farmaceutica que comprende un
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compuesto de la presente invencion, o una de sus sales farmaceuticamente aceptables; un segundo principio activo; y un envase.
Un kit para el tratamiento del cancer, que comprende el compuesto de la presente invencion, o sus sales farmaceuticamente aceptables, es tambien una de las divulgaciones. Un envase comercial que comprende una composicion farmaceutica que contiene el compuesto de la presente invencion, o la sal farmaceuticamente aceptable del mismo y escrito asociado con la composicion farmaceutica, en el que es escrito de dicha composicion farmaceutica puede o debe utilizarse para el tratamiento del cancer es tambien una de las divulgaciones.
Definicion de terminos
El experto en la tecnica puede entender bien los terminos en la presente memoria descriptiva y las reivindicaciones adjuntas, pero los siguientes terminos tienen los significados que se describe a continuacion.
El termino "actividad del receptor EP4" o "actividad de EP4", tal como se usa en el presente documento, significa elevacion de AMPc junto con la estimulacion de PGE2 mediada por el receptor EP4.
El termino antagonista del receptor EP4 "selectivo", tal como se usa en el presente documento, significa un antagonista del receptor EP4 con la mencionada capacidad de inhibir la actividad de EP4 de forma que la CI50, que se mide de acuerdo con el procedimiento convencional conocido en el presente campo, muestra ser al menos 10 veces, preferentemente 100 veces menor que la CI50 de la actividad de Ep1, EP2, o EP3.
Los terminos "halo" y "atomo de halogeno", tal como se usa en el presente documento, se refieren a F, Cl, Br o I, preferentemente F o Cl.
El termino “alquilo", tal como se usa en el presente documento, significa un radical hidrocarburo monovalente saturado lineal o ramificado que incluye, pero sin limitacion, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, iso-butilo, sec- butilo, terc-butilo, neopentilo y similares.
El termino "alquenilo", tal como se usa en el presente documento, significa un radical hidrocarburo que tiene al menos un doble enlace que incluye, pero sin limitacion, etenilo, propenilo, 1 -butenilo, 2-butenilo y similares.
El termino "alquinilo", tal como se usa en el presente documento, significa un radical hidrocarburo que tiene al menos un triple enlace que incluye, pero sin limitacion, etinilo, propinilo, 1 -butinilo, 2-butinilo y similares.
El termino “cicloalquilo", tal como se usa en el presente documento, significa un radical carbodclico saturado que incluye, pero sin limitacion, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo, ciclodecilo y similares.
El termino “alcoxi", tal como se usa en el presente documento, significa un grupo O-alquilo en el que "alquilo" es tal como se ha definido anteriormente, que incluye, pero no se limita a metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, iso- butoxi, butoxi secundario, butoxi terciario y similares.
Ademas, por ejemplo, alquilo C1-4, tal como se usa en el presente documento, tiene el mismo significado que alquilo que tiene de uno a cuatro atomos de carbono.
El termino "alquileno", tal como se usa en el presente documento, significa hidrocarburo saturado (cadena lineal o ramificada) en el que se elimina un atomo de hidrogeno de cada uno de los carbonos terminales tal como metileno, etileno, propileno, butileno, pentileno, hexileno y similares.
El termino "cicloalquileno", tal como se usa en el presente documento, significa un grupo cicloalquilo divalente que incluye, pero sin limitacion, ciclopropileno, ciclobutileno, ciclopentileno, ciclohexileno, cicloheptileno y similares.
El termino "alquenileno", tal como se usa en el presente documento, significa un radical separador de cadena de hidrocarburo lineal o ramificada que tiene al menos un doble enlace que incluye, pero sin limitacion, -CH=CH-, - CH=CHCH-, -CH=CHCH (CH3)-, y similares.
El termino "alquinileno", tal como se usa en el presente documento, significa un radical separador de cadena lineal o ramificada que tiene al menos un triple enlace que incluye, pero sin limitacion, -C=C-, -C-C=CCH2-, -C=C-CH(CH3)-, y similares.
El termino "alcanoMo", tal como se usa en el presente documento, significa un grupo que tiene carbonilo tal como R'- C(O) en el que R' es alquilo C1-4 o cicloalquilo C3-4, que incluye, pero no se limita a formilo, acetilo, etilo-C(O)-, n- propilo-C(O)-, isopropilo-C(O)-, n-butilo-C(O)-, isobutilo-C(O)-, butilo secundario-C(O)-, butilo terciario-C(O)-, ciclopropilo-C(O)-, ciclobutilo-C(O) y similares.
El termino "haloalquilo", tal como se usa en el presente documento, significa un radical alquilo que esta sustituido por un atomo de halogeno como se ha definido anteriormente que incluye, pero sin limitacion, grupos fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, 2-fluoroetilo, 2,2-difluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 2,2,2-tricloroetilo, 3-fluoropropilo, 4-
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fluorobutilo, clorometilo, triclorometilo, yodometilo y bromometilo y similares.
El termino "haloalcoxi", tal como se usa en el presente documento, significa haloalquilo-O-, que incluye, pero sin limitacion, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, 2-fluoroetoxi, 2,2-difluoroethoxy, 2,2,2-trifluoroetoxi, 2,2,2- tricloroetoxi, 3-fluoropropoxi, 4-fluorobutoxi, clorometoxi, triclorometoxi, yodometoxi y bromometoxi y similares.
El termino “arilo", tal como se usa en el presente documento, significa un radical aromatico que incluye, pero sin limitacion, fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indanilo, bifenilo y similares.
El termino "anillo aromatico monodclico", tal como se usa en el presente documento, significa un anillo aromatico monodclico, carbodclico o heterodclico (que contiene 0 a 4 heteroatomos seleccionados entre O, N y S) que incluye, pero sin limitacion, fenilo, pirazolilo, furilo, tienilo, oxazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, imidazolilo, tiadiazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolilo, tiofenilo, pirazinilo, piridazinilo, isoxazolilo, isotiazolilo, triazolilo, furazinilo y similares.
El termino "anillo aromatico bidclico", tal como se usa en el presente documento, significa un anillo aromatico monodclico o bidclico, carbodclico o heterodclico (que contiene 0 a 4 heteroatomos seleccionados entre O, N y S) que incluye, pero sin limitacion, naftilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, benzotiofenilo, indolilo, isoindolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, indazolilo, bencimidazolilo, quinolilo, isoquinolilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo y similares.
El termino "anillo tridclico", tal como se usa en el presente documento, significa un radical carbodclico saturado que incluye, pero sin limitacion, adamantilo, triciclo[5.2.1.02,6]decilo, y similares.
El termino" dos grupos L adyacentes se unen juntos para formar una cadena de alquileno que tiene 3 o 4 miembros en los que uno o dos atomos de carbono (no adyacentes) se sustituyen opcionalmente por atomo(s) de oxfgeno", tal como se usa en el presente documento, significa, pero sin limitacion, -O-CH2-O-, -CH2-OCH2-, -O-CH2CH2-, CH2CH2- O-, -O-CH2CH2-O-, -CH2CH2CH2-O-, -O-CH2CH2CH2-, -CH2-O-CH2CH2-, -CH2CH2-O-CH2-, y similares. El termino "dos grupos L adyacentes" significa dos grupos L que estan unidos a atomos de carbono diferentes adyacentes entre sf. El anteriormente mencionado "dos atomos de carbono no adyacentes" significa que pueden ser dos atomos de carbono adyacentes o pueden ser dos atomos de carbono no adyacentes.
El termino "ester" significa un grupo protector que puede escindirse in vivo mediante un procedimiento biologico tal como hidrolisis y forma un acido libre o una de sus sales. Que un compuesto sea un derivado o no de ese tipo, se puede determinar administrandolo mediante inyeccion intravenosa a un animal experimental, tal como una rata o raton, y a continuacion estudiando los fluidos corporales del animal para determinar si el compuesto o una de sus sales farmaceuticamente aceptables se puede detectar o no.
Los ejemplos preferidos de grupos para un grupo ester de un grupo carboxilo o un grupo hidroxi incluyen: (1) grupos alcanoflo alifaticos, por ejemplo, grupos alcanoflo tales como formilo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, pentanoflo, pivaloilo, valerilo, isovalerilo, octanoflo, nonanoflo, decanoflo, 3-metilnonanoflo, 8-metilnonanoflo, 3- etiloctanoflo, 3,7-dimetiloctanoflo, undecanoflo, dodecanoflo, tridecanoflo, tetradecanoflo, pentadecanoflo, hexadecanoflo, 1-metilpentadecanoflo, 14-metilpentadecanoMo, 13,13-dimetiltetradecanoflo, heptadecanoflo, 15- metilhexadecanoMo, octadecanoflo, 1-metilheptadecanoMo, nonadecanoflo, grupos icosanoflo y henicosanoflo; grupos alquilcarbonilo halogenados tales como cloroacetilo, dicloroacetilo, tricloroacetilo, y grupos trifluoroacetilo; grupos alcoxialcanoflo tales como grupo metoxiacetilo; y grupos alcanoflo insaturados tales como acriloMo, propioloflo, metacriloflo, crotonilo, grupos isocrotonoflo y (E)-2-metil-2-butenoflo;
(2) grupos alcanoflo aromaticos, por ejemplo: grupos arilcarbonilo tales como benzoflo, grupos alfa-naftoflo y beta- naftoflo; grupos arilcarbonilo halogenados tales como grupos 2-bromobenzoflo y 4-clorobenzoMo; grupos arilcarbonilo alquilados tales como grupos 2,4,6-trimetilbenzoflo y grupos 4-toluoflo; grupos arilcarbonilo alcoxilados tales como un grupo 4-anisoflo; grupos arilcarbonilo nitrados tales como grupos 4-nitrobenzoMo y 2- nitrobenzoflo; grupos arilcarbonilo alcoxicarbonilados tales como un grupo 2-(metoxicarbonil)benzoflo; y grupos arilcarbonilo arilados tales como un grupo 4-fenilbenzoMo;
(3) grupos alcoxicarbonilo, por ejemplo: grupos alcoxicarbonilo tales como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, butoxicarbonilo, sec-butoxicarbonilo, grupos t-butoxicarbonilo e isobutoxicarbonilo; grupos alcoxicarbonilo sustituidos con tri(alquil)sililo halogenado tales como 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo y 2- trimetilsililetoxicarbonilo;
(4) grupos tetrahidropiranilo o tetrahidrotiopiranilo tales como tetrahidropiran-2-ilo, 3-bromotetrahidropiran-2-ilo, 4- metoxitetrahidropiran-4-ilo, tetrahidrotiopiran-2-ilo, y grupos 4-metoxitetrahidrotiopiran-4-ilo; grupos tetrahidrofuranilo o tetrahidrotiofuranilo tales como grupos tetrahidrofurano 2-ilo y tetrahidrotiofurano-2-ilo;
(5) grupos sililo, por ejemplo: grupos tri(alquil)sililo tales como trimetilsililo, trietilsililo, isopropildimetilsililo, t- butildimetilsililo, metildiisopropilsililo, grupos metildi-t-butilsililo y triisopropilsililo; y grupos sililo sustituidos por uno o mas grupos arilo y alquilo tales como difenilmetilsililo, difenilbutilsililo, grupos difenilisopropilsililo y fenildiisopropilsililo;
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(6) grupos alcoximetilo, por ejemplo: grupos alcoximetilo tales como grupos metoximetilo, 1,1-dimetil- Imetoximetilo, etoximetilo, propoximetilo, isopropoximetilo, butoximetilo y t-butoximetilo; grupos alcoximetilo alcoxilado tales como un grupo 2-metoxietoximetilo; y grupos halo(alcoxi)metilo tales como grupos 2.2.2- tricloroetoximetilo y bis(2-cloroetoxi)metilo;
(7) grupos etilo sustituidos, por ejemplo grupos etilo alcoxilados tales como grupos 1 -etoxietilo y 1-(isopropoxi)etilo; y grupos etilo halogenados tales como un grupo 2.2.2-tricloroetilo; y
(8) grupos aralquilo, por ejemplo, grupos alquilo sustituidos por de 1 a 3 grupos arilo tales como grupos bencilo, alfanaftilmetilo, beta-naftilmetilo, difenilmetilo, trifenilmetilo, alfa-naftildifenilmetilo y 9-antrilmetilo; grupos alquilo sustituidos por de 1 a 3 grupos arilo sustituidos, donde uno o mas de los grupos arilo estan sustituido por uno o mas sustituyentes alquilo, alcoxi, nitro, halogeno o ciano tales como grupos 4-metilbencilo, 2,4,6-trimetilbencilo, 3,4,5-trimetilbencilo, 4-metoxibencilo, 4-metoxifenildifenilmetilo, 2-nitrobencilo, 4-nitrobencilo, 4-clorobencilo, 4- bromobencilo y 4-cianobencilo; grupos alqueniloxicarbonilo tales como viniloxicarbonilo; grupos ariloxicarbonilo tales como fenoxicarbonilo; y grupos aralquiloxicarbonilo en los que el anillo de arilo puede estar sustituido por 1 o 2 grupos alcoxi o nitro, tales como benciloxicarbonilo, 4-metoxibenciloxicarbonilo, 3,4-d imetoxibenciloxicarbonilo, grupos 2-nitrobenciloxicarbonilo y 4-nitrobenciloxicarbonilo.
El termino "grupo protector", tal como se usa en el presente documento, significa un grupo hidroxi o amino que se selecciona de grupos protectores hidroxi o amino tfpicos descritos en Protective Groups in Organic Synthesis editado por T. W. Greene et al. (John Wiley & Sons, 1991).
El termino ’hidrato’ se emplea cuando dicho disolvente es agua.
El termino "tratar" o "tratamiento", tal como se usa en el presente documento, se refiere a revertir, aliviar, inhibir el progreso de, o prevenir el trastorno o dolencia al cual dicho termino se aplica, o uno o mas smtomas de dicho trastorno o dolencia. El termino "tratar" o "tratamiento", tal como se usa en el presente documento, incluye no solo la reduccion del tejido tumoral en crecimiento sino tambien el alivio de los smtomas, mejora de calidad de vida, y profilaxis (radioterapia, prevencion postoperatoria de la recurrencia, quimioterapia adyuvante y similar).
Otras caractensticas y ventajas de la invencion pueden ser evidentes a partir de las siguientes descripciones y las reivindicaciones.
Un compuesto de la presente invencion se administra en una cantidad suficiente para reducir la metastasis cancerosa, reducir el cancer, y/o potenciar la eficacia del tratamiento contra el cancer. Dicha cantidad terapeutica eficaz vana de acuerdo con la dolencia espedfica que se va a tratar, el estado del paciente, la via de administracion, la formulacion, el campo de decision, y otros factores. A la luz de la divulgacion, dependiendo de las cosas conocidas por los expertos en la materia, la cantidad se decide mediante tecnicas de optimizacion rutinarias.
Una composicion farmaceutica puede comprender un compuesto de la presente invencion, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo. Dichos medicamentos se mezclan con un medio de transporte o transportador farmaceuticamente aceptable.
Tal como se usa en el presente documento, la expresion "medio de transporte farmaceuticamente aceptable" incluye disolventes, medios de dispersion, recubrimientos, agentes antibacterianos y antifungicos, agentes isotonicos y de retraso de la absorcion, y similares, compatibles con la administracion farmaceutica. El medio anterior puede contener tambien otros principios activos o inactivos y se dirige a tejidos cancerosos basados en la composicion.
Se puede determinar la eficacia terapeutica del compuesto de la presente invencion a la luz de esta divulgacion mediante procedimientos terapeuticos normalizados en cultivos animales o animales experimentales, por ejemplo, para determinar la DE50 (la dosis terapeutica eficaz en el 50 % de la poblacion).
Los datos obtenidos de los ensayos en cultivos celulares y estudios animales se pueden usar en la formulacion de un intervalo de dosificaciones para su uso en seres humanos. La dosis puede variar dependiendo de la formulacion y la ruta de administracion. Para cualquier antagonista del receptor EP4 utilizado en el procedimiento de la invencion, se puede estimar la dosis terapeuticamente eficaz inicialmente a partir de los ensayos de cultivo celular. Se puede formular una dosis en modelos animales para conseguir una concentracion deseada en el plasma circulante basada en la CI50 determinada en el cultivo celular. Dicha informacion se puede usar para determinar de forma mas precisa dosis utiles en seres humanos. Se pueden medir los niveles en plasma, por ejemplo, mediante cromatograffa lfquida de alto rendimiento o un espectrometro de masas.
Los expertos en la materia saben bien que determinados factores tienen influencia sobre la dosificacion y temporalizacion requerida para tratar eficazmente a un mairnfero, los factores incluyen, pero sin limitacion, la gravedad de la enfermedad o trastorno, los tratamientos anteriores, la salud general y/o edad del marnffero, y otras enfermedades presentes. Ademas, el tratamiento del mamffero con una cantidad terapeuticamente eficaz del compuesto de la presente invencion puede incluir, pero sin limitacion, un unico tratamiento, un tratamiento en dfas alternos, y una serie de tratamientos.
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La cantidad precisa de los compuestos administrados a un paciente humano estara particularmente comprendida en la responsabilidad del medico a cargo del tratamiento. Sin embargo, la dosis utilizada puede depender de numerosos factores entre las que se incluyen las necesidades del paciente, la dolencia precisa que se esta tratando y su gravedad, y la ruta de administracion.
Los compuestos se administran convenientemente en la forma de composiciones farmaceuticas. Dichas composiciones pueden presentarse convenientemente para su uso de manera convencional en premezcla con uno o mas transportadores o excipientes farmaceuticamente aceptables. Preferentemente, las composiciones farmaceuticas se usan para el tratamiento del cancer. Las composiciones farmaceuticas para el tratamiento del cancer que comprenden los compuestos de la presente invencion son tambien una de las presentes invenciones.
Aunque es posible administrar los compuestos como una sustancia qmmica pura, es preferible presentarlos como una formulacion farmaceutica. Las formulaciones comprenden por tanto los compuestos junto con uno o mas transportadores o diluyentes aceptables y opcionalmente otros ingredientes terapeuticos. El transportador o transportadores deben ser "aceptables" en el sentido de ser compatible con los ingredientes de la formulacion y no ser perjudicial para el receptor de los mismos.
Una formulacion farmaceutica se formula para que sea adecuada a la ruta de administracion deseable. La via de administracion es, por ejemplo, parenteral (por ejemplo, intravenosa, intracutanea, subcutanea), oral (por ejemplo, ingestion o inhalacion), percutanea (local), mucosal, rectal, y local (incluyendo percutanea, bucal, y sublingual). La solucion o suspension puede prepararse por el procedimiento descrito en Remington's Pharmacentical Sciences, (18a ed., Gennaro, ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, (1990)).
La ruta mas adecuada puede ser diferente dependiendo, por ejemplo, de la dolencia y el trastorno del receptor. Las formulaciones se pueden presentar de forma comoda en forma farmaceutica unitaria y se pueden preparar por cualquiera de los procedimientos bien conocidos en la farmacopea. Todos los procedimientos incluyen la etapa de asociar el compuesto ("principio activo") con el vehnculo que constituye uno o mas ingredientes auxiliares. En general, las formulaciones se preparan asociando de forma uniforme y homogenea el principio activo con transportadores lfquidos o transportadores finamente divididos, o ambos y despues, si es necesario, conformar el producto en la formulacion deseada.
Las formulaciones de la presente divulgacion adecuadas para su administracion por via oral se pueden presentar en unidades discretas tales como capsulas, sellos o comprimidos (por ejemplo, comprimidos masticables para administracion pediatrica) conteniendo cada uno una cantidad predeterminada del principio activo; en forma de polvo o granulos; en forma de una solucion o una suspension en un lfquido acuoso o lfquido no acuoso; o como una emulsion lfquida de aceite en agua o una emulsion lfquida de agua en aceite. El principio activo tambien se puede presentar como un bolo, electuario o pasta.
Puede prepararse un comprimido mediante compresion o moldeo, de manera opcional con uno o mas ingredientes auxiliares. Se pueden preparar comprimidos por compresion del principio activo en una forma de flujo libre tal como polvo o granulos en una maquina adecuada, mezclado opcionalmente con un aglutinante, lubricante, diluyente inerte, agente de lubricacion, agente tensioactivo, o agente dispersante. Los comprimidos moldeables pueden hacerse moldeando en una maquina adecuada una mezcla del compuesto en polvo humedecido con un diluyente lfquido inerte. Los comprimidos pueden revestirse o marcarse opcionalmente con el fin de proporcionar una liberacion lenta o controlada del principio activo desde los anteriores.
Las formulaciones para administracion parenteral incluyen soluciones para inyeccion esteriles acuosas y no acusas que pueden contener antioxidantes, tampones, bacteriostatos y solutos que hagan que la formulacion sea isotonica con la sangre del receptor previsto; y suspensiones esteriles acuosas y no acuosas que pueden incluir agentes suspensores y agentes espesantes. Las formulaciones se pueden presentar en recipientes monodosis o multidosis, por ejemplo, ampollas y viales sellados, y pueden almacenarse en estado criodesecado (liofilizado) requiriendo unicamente la adicion de un transportador lfquido esteril, por ejemplo, agua para inyeccion, inmediatamente antes de su uso. Se pueden preparar disoluciones y suspensiones improvisadas para inyeccion a partir de polvos esteriles, granulos y comprimidos del tipo descrito anteriormente.
Las formulaciones para administracion rectal pueden presentarse como un supositorio con los transportadores normales tales como manteca de cacao, grasa dura o polietilenglicol.
Las formulaciones para la administracion topica en la boca, por ejemplo, por via bucal o sublingual, incluyen pastillas masticables que comprenden el principio activo en una base aromatizada tal como sacarosa y acacia o tragacanto, y pastillas que comprenden el principio activo en una base como gelatina y glicerina, o sacarosa y acacia.
El compuesto de la presente invencion o una de sus sales farmaceuticamente aceptables puede tambien formularse como preparacion de deposito. Dichas formulaciones de accion prolongada se pueden administrar mediante un implante (por ejemplo, por via subcutanea o intramuscular) o mediante inyeccion intramuscular. De esta manera, por ejemplo, el compuesto de la presente invencion puede formularse con materiales polimericos o hidrofobos (por ejemplo, en forma de emulsion en un aceite aceptable) o resinas de intercambio ionico, o como derivados muy poco solubles, por ejemplo, en forma de una sal muy poco soluble.
Ademas de los ingredientes concretos anteriormente mencionados, las formulaciones pueden contener otros agentes convencionales en la tecnica segun el tipo de formulacion en cuestion, por ejemplo, aquellos adecuados para la administracion oral tales como agentes aromatizantes.
Es tambien beneficioso utilizar el compuesto de la presente invencion o la sal farmaceuticamente aceptable del 5 mismo en combinacion con al menos un miembro seleccionado entre un agente antiandrogeno o agente antiestrogeno, esteroideo o no esteroideo, un agente quimioterapeutico, un peptido antagonista de GnRH, un inhibidor de la alfa reductasa, un inhibidor del receptor alfa, un inhibidor de la aromatasa, un inhibidor de la 17-beta- hidroxiesteroide deshidrogenasa, un inhibidor de la produccion de androgenos adrenales, un inhibidor de quinasa, un farmaco para el tratamiento hormonal, y un farmaco que inhibe el factor de crecimiento celular o su receptor, 10 entre otros.
El "agente quimioterapeutico" mencionado anteriormente incluye ifosfamida, adriamicina, peplomicina, cisplatino, ciclofosfamida, 5-FU, UFT, metotrexato, mitomicina C, mitoxantrona, etc.
El "peptido antagonista de GnRH" mencionado anteriormente incluye peptidos antagonistas de GnRH no orales tales como cetrorelix, ganirelix, abarelix, etc.
15 El "inhibidor de la produccion de androgenos adrenales" mencionado anteriormente incluye inhibidores de la liasa (C17, 20-liasa), etc.
El "inhibidor de la quinasa" mencionado anteriormente incluye el inhibidor de la tirosina quinasa, etc.
El "farmaco para el tratamiento hormonal" incluye antiestrogenos, progesteronas (por ejemplo, MPA, etc.), androgenos, estrogenos y antiandrogenos, entre otros.
20 El "factor de crecimiento celular" puede ser cualquier sustancia que promueva la proliferacion de celulas e incluye generalmente peptidos con pesos moleculares no superiores a 20.000 que expresan la accion a bajas concentraciones mediante la union a receptores. Espedficamente, se pueden mencionar (1) EGF (factor de crecimiento epidermico) o sustancias que tienen sustancialmente la misma actividad (por ejemplo, EGF, heregulina (ligando de HER2), etc.), (2) insulina o sustancias que tienen sustancialmente la misma actividad (por ejemplo, 25 insulina, IGF (factor de crecimiento de tipo insulina)-1, IGF-2, etc.), (3) FGF (factor de crecimiento de fibroblastos) o sustancias que tienen sustancialmente la misma aactividad (aFGF, bFGF, KGF (factor de crecimiento de queratinocitos), HGF (factor de crecimiento de hepatocitos), FGF-10, etc.), y (4) otros factores de crecimiento (por ejemplo, CSF (factor estimulador de colonias), EPO (eritropoyetina), IL-2 (interleuquina-2), NGF (factor de crecimiento nervioso), PDGF (factor de crecimiento derivado de plaquetas) y TGF beta (factor beta de crecimiento 30 transformante), etc.), entre otros.
El "receptor del factor de crecimiento celular" puede ser cualquier receptor que puede unirse a dicho factor de crecimiento celular, incluyendo el receptor EGF, receptor de la heregulina (HER2), receptor-1 de la insulina, receptor-2 de la insulina, receptor IGF, receptor-1 de FGF, receptor-2 de FGF, etc.
El farmaco inhibidor del factor de crecimiento celular mencionado anteriormente incluye herceptina (anticuerpo 35 dirigido contra el receptor HER2), entre otros.
El farmaco inhibidor del factor de crecimiento celular o su receptor mencionado anteriormente incluye herbimicina, PD 153035 [por ejemplo, Science, 265 (5175) p 1093, (1994)], etc.
Una clase adicional de farmacos inhibidores del factor de crecimiento celular o sus receptores incluyen los inhibidores de HER2. El inhibidor de HER2 puede ser cualquier sustancia que inhiba la actividad de HER2 (por 40 ejemplo, la actividad quinasa), incluyendo por tanto un anticuerpo, un compuesto de bajo peso molecular (producto sintetico o natural), un oligonucleotido de sentido contrario, un ligando de HER2, heregulina, y cualquiera de ellos tanto parcialmente modificados como mutados en la estructura. Ademas, puede ser una sustancia que inhibe la actividad de HER2 mediante la inhibicion del receptor HER2 (por ejemplo, dirigido contra el receptor de HER2).
Para el cancer de prostata, se utiliza el compuesto de la presente invencion combinado con el superagonista de 45 GnRH, antiandrogeno, antiestrogeno, agente quimioterapeutico (por ejemplo, ifosfamida, UFT, adriamicina, peplomicina, cisplatino, etc.), peptido antagonistas de GnRH, inhibidor de la aromatasa, un inhibidor de la 17-beta- hidroxiesteroide deshidrogenasa, inhibidor de la produccion de androgenos adrenales, inhibidor de quinasa, farmacos para el tratamiento hormonal tales como estrogenos (por ejemplo, DSB, EMP, etc.), antiandrogenos (por ejemplo, CMA, etc.), etc., farmaco inhibidor del factor de crecimiento celular o de su receptor, o similares.
50 Para el cancer de mama, se utiliza el compuesto de la presente invencion combinado con el superagonista de GnRH, antiestrogeno, agente quimioterapeutico (por ejemplo, ciclofosfamida, 5-FU, UFT, metotrexato, adriamicina, mitomicina C, mitoxantrona, etc.), peptido antagonistas de GnRH, inhibidor de la aromatasa, inhibidor de la produccion de androgenos adrenales, inhibidor de quinasa, farmacos para el tratamiento hormonal tales como antiestrogenos (por ejemplo, tamoxifeno, etc.), progesteronas (por ejemplo, MPA, etc.), androgenos, estrogenos, 55 etc., farmaco inhibidor del factor de crecimiento celular o de su receptor, o similares.
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Para el cancer gastroenterologico, se utiliza el compuesto de la presente invencion combinado con el agente quimioterapeutico (por ejemplo, ciclofosfamida, 5-FU, UFT, metotrexato, levofolinato, gemcitabina, adriamicina, mitomicina C, mitoxantrona, etc.), inhibidores de los microtubulos (por ejemplo, vincristina, paclitaxel, etc.), farmaco que contiene platino por ejemplo, cisplatino, etc., inhibidor de la topoisomerasa (por ejemplo, irinotecan, etoposido, etc.), inhibidor de COX-2, inhibidor de quinasa, farmaco inhibidor del factor de crecimiento celular o de su receptor, o similares.
Para el cancer de pulmon, se utiliza el compuesto de la presente invencion combinado con el agente quimioterapeutico (por ejemplo, ciclofosfamida, 5-FU, UFT, metotrexato, adriamicina, mitomicina C, mitoxantrona, etc.), inhibidores de los microtubulos (por ejemplo, vincristina, paclitaxel, etc.), farmaco que contiene platino por ejemplo, cisplatino, etc., inhibidor de la topoisomerasa (porejemplo, irinotecan, etoposido, etc.), inhibidor de quinasa, farmaco inhibidor del factor de crecimiento celular o de su receptor, o similares.
Los principios activos secundarios, que son moleculas pequenas, se pueden usar tambien para aliviar los efectos adversos asociados con la administracion del compuesto de la presente invencion. Sin embargo, al igual que algunas moleculas grandes, se cree que muchas de ellas pueden proporcionar un efecto sinergico cuando se administran con (por ejemplo, antes, despues o simultaneamente) el compuesto de la presente invencion. Los ejemplos de principios activos secundarios de molecula pequena incluyen, pero no se limitan a, agentes anticancerosos, antibioticos, agentes inmunosupresores, y esteroides.
Los ejemplos de agentes anticancerosos incluyen, pero no se limitan a, agentes alquilantes, agentes antineoplasicos, anti-metabolitos (por ejemplo, analogos de folatos, analogos de purina, analogos de adenosina, analogos de pirimidina, y ureas sustituidas), complejos de coordinacion de platino, inhibidores de la topoisomerasa II, y radiacion.
Los agentes anticancerosos espedficos incluyen, pero sin limitacion: acivicina; aclarubicina; clorhidrato de acodazol; acronina; adozelesina; aldesleuquina; altretamina; ambomicina; acetato de ametantrona; amsacrina; anastrozol; antramicina; asparaginasa; asperlina; azacitidina; azetepa; azotomicina; batimastat; benzodepa; bicalutamida; clorhidrato de bisantreno; dimesilato de bisnafida; bizelesina; sulfato de bleomicina; sodio brequinar; bropirimina; busulfan; cactinomicina; calusterona; capecitabina; caracemida; carbetimer; carboplatino; carmustina; clorhidrato de carubicina; carzelesina; cedefingol; celecoxib (inhibidor de COX-2); clorambucilo; cirolemicina; cisplatino; cladribina; mesilato de crisnatol; ciclofosfamida; citarabina; dacarbazina; dactinomicina; clorhidrato de daunorubicina; decitabina; dexormaplatino; dezaguanina; mesilato de dezaguanina; diazicuona; docetaxel; doxorubicina; clorhidrato de doxorubicina; droloxifeno; citrato de droloxifeno; propionato de dromostanolona; duazomicina; edatrexato; clorhidrato de eflornitina; elsamitrucina; enloplatino; enpromato; epipropidina; clorhidrato de epirubicina; erbulozol; erlotinib; clorhidrato de esorubicina; estramustina; estramustina fosfato de sodio; etanidazol; etoposido; etoposido fosfato; etoprina; clorhidrato de fadrozol; fazarabina; fenretinida; floxuridina; fludarabina fosfato; fluorouracilo; fluorocitabina; fosquidona; fostriecina de sodio; gefitinib; gemcitabina; clorhidrato de gemcitabina; hidroxiurea; clorhidrato de idarubicina; ifosfamida; ilmofosina; iproplatino; irinotecan; clorhidrato de irinotecan; acetato de lanreotido; letrozol; acetato de leuprolido; clorhidrato de liarozol; lometrexol de sodio; lomustina; clorhidrato de losoxantrona; masoprocol; maitansina; clorhidrato de mecloretamina; acetato de megestrol; acetato de melengestrol; melfalan; menogaril; mercaptopurina; metotrexato; metotrexato de sodio; metoprina; meturedepa; mitindomida; mitocarcina; mitocromina; mitogilina; mitomalcina; mitomicina; mitosper; mitotano; clorhidrato de mitoxantrona; acido micofenolico; nocodazol; nogalamicina; ormaplatino; oxisuran; paclitaxel; pegaspargasa; peliomicina; pemetrexed; pentamustina; peplomicina sulfato; perfosfamida; pipobroman; piposulfan; clorhidrato de piroxantrona; plicamicina; plomestano; porffmero de sodio; porfiromicina; prednimustina; clorhidrato de procarbazina; puromicina; clorhidrato de puromicina; pirazofurina; riboprina; safingol; clorhidrato de safingol; semustina; simtrazeno; esparfosato de sodio; esparsomicina; clorhidrato de espirogermanio; espiromustina; espiroplatino; estreptonigrina; estreptozocina; sulofenur; talisomicina; tecogalan de sodio; taxotere; tegafur; clorhidrato de teloxantrona; temoporfina; teniposido; teroxirona; testolactona; tiamiprina; tioguanidina; tioguanina; tiotepa; tiazofurina; tirapazamina; citrato de toremifeno; acetato de trestolona; fosfato de triciribina; trimetrexato; glucoronato de trimetrexato; triptorelina; clorhidrato de tubulozol; mostaza de uracilo; uredepa; vapreotida; verteporfina; sulfato de vinblastina; sulfato de vincristina; vindesina; sulfato de vindesina; sulfato de vinepidina; sulfato de vinglicinato; sulfato de vinleurosina; tartrato de vinorelbina; sulfato de vinrosidina; sulfato de vinzolidina; vorozol; zeniplatino; zinostatina; y clorhidrato de zorubicina.
Otros farmacos anticancerosos incluyen, pero no se limitan a: 20-epi-1,25 dihidroxivitamina D3; 5-etiniluracilo; abiraterona; aclarubicina; acilfulveno; adecipenol; adozelesina; aldesleuquina; Todos los antagonistas de TK; altretamina; ambamustina; amidox; amifostina; acido aminolevulmico; amrubicina; amsacrina; anagrelida; anastrozol; andrografolido; inhibidores de la angiogenesis; antagonista D; antagonista G; antarelix; protema 1 morfogenetica antidorsalizante; antiandrogeno, carcinoma prostatico; antiestrogeno; antineoplaston; oligonucleotidos de sentido contrario; glicinato de afidicolina; moduladores del gen de la apoptosis; reguladores de la apoptosis; acido apurmico; ara-CDP-DL-PTBA; arginina desaminasa; asulacrina; atamestano; atrimustina; axinastatina 1; axinastatina 2; axinastatina 3; azasetron; azatoxina; azatirosina; derivados de la bacatina III; balanol; batimastat; antagonistas de BCR/ABL; benzoclorinas; benzoilestaurosporina; derivados de beta lactama; beta-aletina; betaclamicina B; acido betulmico; inhibidor de bFGF; bicalutamida; bisantreno; bisaziridinilespermina; bisnafide; bistrateno A; bizelesina; breflato; bropirimina; budotitano; butionina sulfoximina; calcipotriol; calfostina C; derivados de camptotecina; capecitabina; carboxamida-amino-triazol; carboxiamidotriazol; CaRest M3; CARN 700; inhibidor del derivado de
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cardlago; carzelesina; inhibidores de la quinasa de la casema (ICOS); castanospermina; cecropina B; cetrorelix; clorinas; cloroquinoxalina sulfonamida; cicaprost; cis-porfirina; cladribina; analogos de clomifeno; clotrimazol; colismicina A; colismicina B; combretastatina A4; analogo de combretastatina; conagenina; crambescidina 816; crisnatol; criptoficina 8; derivados de criptoficina A; curacina A; ciclopentantraquinonas; cicloplatama; cipemicina; citarabina ocfosfato; factor citolftico; citostatina; dacliximab; decitabina; deshdrodidemnina B; deslorelina; dexametasona; dexifosfamida; dexrazoxano; dexverapamil; diazicuona; didemnin B; didox; dietilnorespermina; dihidro-5-azacitidina; dihidrotaxol, 9-; dioxamicina; difenil espiromustina; docetaxel; docosanol; dolasetron; doxifluridina; doxorubicina; droloxifeno; dronabinol; duocarmicina SA; ebselen; ecomustina; edelfosina; edrecolomab; eflornitina; elemene; emitefur; epirubicina; epristerida; analogo de estramustina; agonistas de estrogenos; antagonistas de estrogenos; etanidazol; etoposido fosfato; exemestano; fadrozol; fazarabina; fenretinida; filgrastima; finasterida; flavopiridol; flezelastina; fluasterona; fludarabina; clorhidrato de fluorodaunorunicina; forfenimex; formestano; fostriecina; fotemustina; gadolinio texafirin; nitrato de galio; galocitabina; ganirelix; inhibidores de la gelatinasa; gemcitabina; inhibidores del glutation; hepsulfam; heregulina; hexametileno bisacetamida; hipericina; acido ibrandonico; idarubicina; idoxifeno; idramantona; ilmofosina; ilomastat; imatinib (por ejemplo, Gleevec®); imiquimod; peptidos inmunoestimulantes; inhibidor del receptor del factor 1 de crecimiento analogo de insulina; agonistas del interferon; interferones; interleuquinas; iobenguano; yododoxorubicina; 4-ipomeanol; iroplact; irsogladina; isobengazol; isohomohalicondrina B; itasetron; jasplaquinolida; kahalalida F; triacetato de lamelarina-N; lanreotido; leinamicina; lenograstim; sulfato de lentinan; leptolstatina; letrozol; factor inhibidor de la leucemia; interferon alfa de leucocitos; leuprolido+estrogeno+progesterona; leuprorelina; levamisol; liarozol; analogo de poliamina lineal; peptido disacarido lipofflico; compuestos de platino lipofflico; lisoclinamida 7; lobaplatino; lombricina; lometrexol; lonidamina; losoxantrona; loxoribina; lurtotecan; lutecio texafirina; lisofilina; peptidos ffticos; maitansina; manostatina A; marimastat; masoprocol; maspina; inhibidores de la matrilisina; inhibidores de la metaloproteinasa de matriz; menogaril; merbarona; meterelin; metioninasa; metoclopramida; inhibidor de MIF; mifepristona; miltefosina; mirimostim; mitoguazona; mitolactol; analogos de mitomicina; mitonafida; mitotoxina del factor de crecimiento del fibroblasto-saporina; mitoxantrona; mofaroteno; molgramostim; Erbitux, gonadotropina corionica humana; monofosforil ffpido A+sk de la pared celular de myobacterium; mopidamol; agente anticanceroso de mostaza; micaperoxido B; extracto de la pared celular micobacteriana; miriaporona; N-acetildinalina; benzamidas N sustituidas; nafarelina; nagrestip; naloxona+pentazocina; napavin; nafterpina; nartograstim; nedaplatino; nemorubicina; acido neridronico; nilutamida; nisamicina; moduladores de oxido mtrico; antioxidante nitroxido; nitrulina; oblimersen (Genasense®); O6-bencilguanina; octreotida; okicenona; oligonucleotidos; onapristona; ondansetron; ondansetron; oracina; inductor oral de citoquina; ormaplatino; osaterona; oxaliplatino; oxaunomicina; paclitaxel; analogos de paclitaxel; derivados de paclitaxel; palauamina; palmitoilrizosina; acido pamidronico; panaxitriol; panomifeno; parabactino; pazelliptina; pegaspargasa; peldesina; pentosan polisulfato sodico; pentostatina; pentrozol; perflubron; perfosfamida; alcohol perifflico; fenazinomicina; fenilacetato; inhibidores de la fosfatasa; picibanilo; pilocarpina clorhidrato; pirarubicina; piritrexim; placetina A; placetina B; inhibidor del activador del plasminogeno; complejo de platino; compuestos de platino; complejo de platino-triamina; porffmero de sodio; porfiromicina; prednisona; propil bis-acridona; prostaglandina J2; inhibidores del proteosoma; inmunomodulador basado en la protema A; inhibidor C de la protema quinasa; inhibidores C de la protema quinasa, microalgal; inhibidores de la protema tirosina fosfatasa; inhibidores de la purina nucleosido fosforilasa; purpurinas; pirazoloacridina; conjugado de hemoglobina piridoxilada polioxietilenada; antagonistas de raf; raltitrexed; ramosetron; inhibidores de la farnesil protema transferasa de ras; inhibidores de ras; inhibidores de rasGAP; retelliptina desmetilada; renio Re 186 etidronato; rizoxina; ribozimas; RII retinamida; rohitukina; romurtida; roquinimex; rubiginona B1; ruboxil; safingol; saintopina; SarCNU; sarcofitol A; sargramostim; mimeticos de Sdi 1; semustina; inhibidor 1 derivado de senescencia; oligonucleotidos de sentido directo; inhibidores de la transduccion de la serial; sizofiran; sobuzoxano; borocaptato de sodio; fenilacetato de sodio; solverol; protema de union a somatomedina; sonermina; acido esparfosico; espicamicina D; espiromustina; esplenopentina; espongistatina 1; escualamina; estipiamida; inhibidores de la estromelisina; sulfinosina; antagonista del peptido intestinal vasoactivo superactivo; suradista; suramin; swainsonina; talimustina; tamoxifen metyoduro; tauromustina; tazaroteno; tecogalan de sodio; tegafur; telurapirilio; inhibidores de la telomerasa; temoporfina; teniposido; tetraclorodecaoxido; tetrazomina; taliblastina; tiocoralina; trombopoyetina; mimetico de trombopoyetina; timalfasina; agonista del receptor de timopoyetina; timotrinan; hormona estimuladora del tiroides; etil etiopurpurina de estano; tirapazamina; titanoceno bicloruro; topsentina; toremifeno; inhibidores de la traduccion; tretinoma; triacetiluridina; triciribina; trimetrexato; triptorelina; tropisetron; turosterida; inhibidores de la tirosina quinasa; tirfostinas; inhibidores de UBC; ubenimex; factor inhibidor del crecimiento derivado del seno urogenital; antagonistas del receptor de la uroquinasa; vapreotida; variolina B; velaresol; veramina; verdinas; verteporfina; vinorelbina; vinxaltina; vitaxina; vorozol; zanoterona; zeniplatino; zilascorb; y zinostatina estimalamer.
Los principios activos secundarios espedficos incluyen, pero no se limitan a, rituximab, oblimersen (Genasense®), remicade, docetaxel, celecoxib, melfalan, dexametasona (Decadron®), esteroides, gemcitabina, cisplatino, temozolomida, etoposido, ciclofosfamida, temodar, carboplatino, procarbazina, gliadel, tamoxifeno, topotecan, metotrexato, Arisa®, taxol, taxotere, fluorouracilo, leucovorina, irinotecan, xeloda, CPT-11, interferon alfa, interferon alfa pegilado (por ejemplo, PEGINTRON-A), capecitabina, cisplatino, tiotepa, fludarabina, carboplatino, daunorubicina liposomal, citarabina, doxetaxol, paclitaxel, vinblastina, IL-2, GM-CSF, dacarbazina, vinorelbina, acido zoledronico, palmitronato, biaxin, busulfan, prednisona, bisfosfonatos, trioxido de arsenico, vincristina, doxorubicina (Doxil®), paclitaxel, ganciclovir, adriamicina, estramustina fosfato de sodio (Emcyt®), sulindac, y etoposido.
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En determinadas realizaciones, el principio activo secundario es etoposido, daunomicina, actinomicina D, mitomicina C, cisplatino, carboplatino, pemetrexed, metotrexato, Ara-C, 5-FU, wortmannina, gemcitabina, geldanamicina o una combinacion de uno o mas de sus tipos.
En otras realizaciones, el principio activo secundario es un agente de tratamiento auxiliar. Un ejemplo de un agente para el tratamiento auxiliar es un antiemetico. Los agentes antiemeticos espedficos incluyen, pero no se limitan a, fenotiazinas, butirofenonas, benzodiacepinas, corticoesteroides, antagonistas de la serotonina, cannabinoides, y antagonistas del receptor NK1. Los ejemplos de fenotiazinas antiemeticas incluyen, pero no se limitan a, proclorperazina y trimetobenzamida. Los ejemplos de butifenonas antiemeticas incluyen, pero no se limitan a, haloperidol. Los ejemplos de benzodiacepinas antiemeticas incluyen, pero no se limitan a, lorazepam. Los ejemplos de corticoesteroides antiemeticos incluyen, pero no se limitan a, dexametasona. Los ejemplos de antiemeticos antagonistas de la serotonina incluyen, pero no se limitan a, ondansetron, granisetron, y dolasetron. Los ejemplos de cannabinoides antiemeticos incluyen, pero no se limitan a, dronabinol. Los ejemplos de antagonistas del receptor NKi incluyen, pero no se limitan a, aprepitant. Las dosis y los regfmenes de dosificacion deben depender de la indicacion espedfica que se esta tratando, la edad y estado del paciente, y la gravedad de los efectos adversos, y una persona experta en la materia puede ajustarlo de acuerdo con ellos. Se pueden encontrar ejemplos de dosis y regfmenes de dosificacion, por ejemplo, en The Physician's Desk Reference.
La invencion incluye tambien combinar composiciones farmaceuticas separadas en forma de kit. El kit comprende dos o mas composiciones farmaceuticas separadas: un compuesto de la presente invencion; y un principio activo secundario como se describe en el presente documento. El kit comprende normalmente un envase para contener las composiciones separadas tales como una botella dividida o un envase de hojas dividido, sin embargo, las composiciones separadas pueden estar contenidas en un unico, envase sin dividir. La forma del kit es particularmente ventajosa cuando se administran preferentemente los componentes separados en formas farmaceuticas diferentes (por ejemplo, oral y parenteral), o se administran en diferentes intervalos de dosificacion, o cuando se desea la valoracion de los componentes individuales de la combinacion por el medico a cargo del tratamiento.
Un ejemplo de dicho kit es el denominado envase de tipo blister. Los envases de tipo blister son bien conocidos en la industria del envasado y se usan ampliamente para el envasado de formas farmaceuticas unitarias (comprimidos, capsulas, y similares). Los packs de tipo blister consisten en una lamina de material relativamente ngido cubierta con una hoja de un material plastico preferentemente transparente. Durante el procedimiento de envasado, se forman rebajes en la hoja de plastico. Los rebajes tienen el tamano y la forma de los comprimidos o capsulas que se van a envasar. Luego, los comprimidos o capsulas se colocan en los rebajes y la lamina de material relativamente ngido se precinta contra la hoja de plastico en la cara de la hoja que es opuesta a la direccion en la que se formaron los recesos. Como resultado, los comprimidos o las capsulas se precintan en los rebajes entre la hoja de plastico y la lamina. Preferentemente, la resistencia de la lamina es tal que los comprimidos o las capsulas se pueden extraer del envase blister aplicando manualmente presion sobre los rebajes, mediante la cual se forma una abertura en la lamina en el lugar de los rebajes. Despues, el comprimido o la capsula pueden extraerse a traves de dicha abertura.
Procedimientos ilustrativos del tratamiento combinado
En determinadas realizaciones, los procedimientos proporcionados en el presente documento comprenden administrar el compuesto de la presente invencion junto con uno o mas principios activos secundarios, y o junto con radioterapia o cirugfa. La administracion del compuesto de la presente invencion y los principios activos secundarios a un paciente puede producirse simultanea o secuencialmente mediante la misma o diferentes rutas de administracion. La adecuabilidad de una ruta de administracion concreta empleada por un principio activo concreto dependera del propio principio activo (por ejemplo, si se puede administrar por via oral sin descomponerse antes de penetrar en el torrente sangumeo) y de la enfermedad que se esta tratando. Las rutas de administracion recomendadas para los principios activos secundarios son conocidas por las personas normalmente expertas en la materia. Vease, por ejemplo, Physicians' Desk Reference.
En una realizacion, el principio activo secundario se administra por via intravenosa o por via subcutanea una o dos veces al dfa en una cantidad de aproximadamente 1 a aproximadamente 1.000 mg, de aproximadamente 5 a aproximadamente 500 mg, de aproximadamente 10 a aproximadamente 375 mg o de aproximadamente 50 a aproximadamente 200 mg. En una realizacion, el principio activo secundario es rituximab, oblimersen (Genasense®), GM-CSF, G-CSF, EPO, taxotere, irinotecan, dacarbazina, acido transretinoico, topotecan, pentoxifillina, ciprofloxacina, dexametasona, vincristina, doxorrubicina, inhibidor de COX-2, IL2, IL8, IL18, IFN, Ara-C, vinorelbina o una de sus combinaciones. En determinadas realizaciones, el principio activo secundario es etoposido, daunomicina, actinomicina D, mitomicina C, cisplatino, carboplatino, pemetrexed, metotrexato, Ara-C, 5-FU, wortmannina, geldanamicina, gemcitabina o una de sus combinaciones.
Se describen adicionalmente en el presente documento procedimientos de tratamiento, prevencion y/o gestion de neoplasias hematologicas, que comprenden administrar el compuesto de la presente invencion junto con (por ejemplo, antes, durante o despues) de tratamiento convencional que incluye, pero sin limitacion, cirugfa, inmunoterapia, tratamiento biologico, radioterapia y otros tratamientos no basados en farmacos no usados actualmente para tratar, prevenir o gestionar el cancer. Sin pretender quedar limitado por teona alguna, se cree que
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el compuesto de la presente invencion puede proporcionar efectos aditivos o sinergicos cuando se administra simultaneamente con dicho tratamiento convencional.
En determinadas realizaciones, el principio activo secundario se administra simultaneamente con el compuesto de la presente invencion o se administra con aproximadamente de 1 a 50 horas de retraso. En determinadas realizaciones, el compuesto de la presente invencion se administra primero seguido por la administracion del principio activo secundario con aproximadamente 1 a 50 horas de retraso. En otras realizaciones, el principio activo secundario se administra primero seguido por la administracion del compuesto de la presente invencion con aproximadamente de 1 a 50 horas de retraso. En algunas realizaciones, el retraso es preferentemente de 24 horas.
En una realizacion, el compuesto de la presente invencion puede administrarse en una cantidad diaria de aproximadamente 1 a aproximadamente 5000 mg, solo o junto con un principio activo secundario descrito en el presente documento, antes de, durante, o despues del uso del tratamiento convencional.
En otra realizacion, el tratamiento descrito en el presente documento comprende: a) administrar a un paciente que lo necesita, una dosis diaria de aproximadamente 1 mg a 5000 mg del compuesto de la presente invencion y b) administrar una cantidad terapeuticamente eficaz de un principio activo secundario como agente de tratamiento auxiliar.
En una realizacion, el segundo agente es un agente antiinflamatorio. En otra realizacion, el agente alquilante es un alquilsulfonato y el cancer que se esta tratando es usualmente leucemia o linfoma. En otra realizacion, el alquilsulfonato es busulfan. En otra realizacion, el alquilsulfonato es busulfan y la cantidad terapeuticamente eficaz es usualmente una dosis diaria de al menos 1 mg. En otra realizacion, el alquilsulfonato es busulfan y la cantidad terapeuticamente eficaz es usualmente una dosis oral diaria de entre aproximadamente 2 mg y 8 mg. En otra realizacion, el alquil sulfonato es busulfan y la cantidad terapeuticamente eficaz es usualmente una dosis oral diaria de entre aproximadamente 1 mg y aproximadamente 3 mg.
En otra realizacion, el agente alquilante es una mostaza de nitrogeno y el cancer que se esta tratando es usualmente cancer de vejiga, cancer de mama, enfermedad de Hodgkin, leucemia, cancer de pulmon, melanoma, cancer de ovario, o cancer de testfculos. En otra realizacion, la mostaza de nitrogeno es clorambucilo. En otra realizacion, la mostaza de nitrogeno es clorambucilo y la cantidad terapeuticamente eficaz es usualmente al menos de 0,1 mg/kg. En otra realizacion, la mostaza de nitrogeno es clorambucilo y la cantidad terapeuticamente eficaz es usualmente una dosis oral diaria de entre aproximadamente 0,1 mg/kg y aproximadamente 0,2 mg/kg durante tres a seis semanas. En otra realizacion, la mostaza de nitrogeno es clorambucilo y la cantidad terapeuticamente eficaz es usualmente una dosis de 0,4 mg/kg cada tres a cuatro semanas. En otra realizacion, la mostaza de nitrogeno es ciclofosfamida. En otra realizacion, la mostaza de nitrogeno es ciclofosfamida y la cantidad terapeuticamente eficaz es usualmente una dosis intravenosa de al menos 10 mg/kg. En otra realizacion, la mostaza de nitrogeno es ciclofosfamida y la cantidad terapeuticamente eficaz es usualmente una dosis intravenosa entre aproximadamente 10 mg/kg y aproximadamente 15 mg/kg cada siete a diez dfas. En otra realizacion, la mostaza de nitrogeno es ciclofosfamida y la cantidad terapeuticamente eficaz es usualmente una dosis oral entre aproximadamente 1 mg/kg y aproximadamente 5 mg/kg. En otra realizacion, la mostaza de nitrogeno es melfalan. En otra realizacion, la mostaza de nitrogeno es melfalan y la cantidad terapeuticamente eficaz es usualmente una dosis oral diaria de al menos 2 mg. En otra realizacion, la mostaza de nitrogeno es melfalan y la cantidad terapeuticamente eficaz es usualmente una dosis oral diaria de 6 mg durante dos a tres semanas, no se suministro melfalan durante dos a cuatro semanas y a continuacion se suministro una dosis oral diaria de entre aproximadamente 2 mg y aproximadamente 4 mg. En otra realizacion, la mostaza de nitrogeno es melfalan y la cantidad terapeuticamente eficaz es usualmente una dosis oral diaria de 10 mg/m2 (area superficial corporal) durante cuatro dfas cada cuatro a seis semanas.
En otra realizacion, el agente alquilante es una nitrosourea y el cancer que se esta tratando es usualmente un tumor cerebral, cancer colorrectal, enfermedad de Hodgkin, cancer de hngado, cancer de pulmon, linfoma, o melanoma. En otra realizacion, la nitrosourea es carmustina. En otra realizacion, la nitrosourea es carmustina y la cantidad terapeuticamente eficaz es usualmente al menos 150 mg/m . En otra realizacion, la nitrosourea es carmustina y la cantidad terapeuticamente eficaz es usualmente una dosis intravenosa entre aproximadamente 150 mg/m2 y 200 mg/m2 cada seis a ocho semanas.
En otra realizacion, el agente alquilante es un triazeno y el cancer que se esta tratando es usualmente enfermedad de Hodgkin, melanoma, neuroblastoma, o sarcoma de tejidos blandos. En otra realizacion, el triazeno es dacarbazina. En otra realizacion, el triazeno es dacarbazina y la cantidad terapeuticamente eficaz es usualmente una dosis intravenosa diaria de entre aproximadamente 2,0 mg/kg y aproximadamente 4,5 mg/kg durante diez dfas cada cuatro semanas. En otra realizacion, el triazeno es dacarbazina y la cantidad terapeuticamente eficaz es usualmente una dosis intravenosa diaria de 250 mg/m2 durante cinco dfas cada tres semanas. En otra realizacion, el triazeno es dacarbazina y la cantidad terapeuticamente eficaz es usualmente una dosis intravenosa de 375 mg/m2 cada dieciseis dfas. En otra realizacion, el triazeno es dacarbazina y la cantidad terapeuticamente eficaz es usualmente una dosis intravenosa de 150 mg/m2 durante cinco dfas cada cuatro semanas.
En otra realizacion, el segundo agente es un antibiotico antineoplasico y el cancer que se esta tratando es usualmente cancer de vejiga, cancer de mama, cancer de cuello de utero, cancer de cabeza y cuello, enfermedad de
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Hodgkin, leucemia, mieloma multiple, neuroblastoma, cancer de ovario, sarcoma, cancer de piel, cancer de testiculo, o cancer de tiroides. En otra realizacion, el antibiotico es bleomicina. En otra realizacion, el antibiotico es bleomicina y la cantidad terapeuticamente eficaz es usualmente al menos de 10 unidades/m2 En otra realizacion, el antibiotico es bleomicina y la cantidad terapeuticamente eficaz es usualmente una dosis intravenosa, subcutanea, o intramuscular de entre aproximadamente 10 unidades/m2 y aproximadamente 20 unidades/m2 semanalmente o dos veces por semana. En otra realizacion, el antibiotico es dactinomicina. En otra realizacion, la mostaza de nitrogeno es dactinomicina y la cantidad terapeuticamente eficaz es usualmente al menos de 0,01 mg/kg. En otra realizacion, el antibiotico es dactinomicina y la cantidad terapeuticamente eficaz es usualmente una dosis intravenosa diaria de entre aproximadamente 0,010 mg/kg y aproximadamente 0,015 mg/kg durante cinco dfas cada tres semanas. En otra realizacion, el antibiotico es dactinomicina y la cantidad terapeuticamente eficaz es usualmente una dosis intravenosa de 2 mg/m2 cada tres o cuatro semanas. En otra realizacion, el antibiotico es daunorubicina. En otra realizacion, el antibiotico es daunorubicina y la cantidad terapeuticamente eficaz es usualmente al menos 30 mg/m2. En otra realizacion, el antibiotico es daunorubicina y la cantidad terapeuticamente eficaz es usualmente una dosis intravenosa diaria de entre aproximadamente 30 mg/m2 y aproximadamente 45 mg/m2 durante tres dfas. En otra realizacion, el antibiotico es una preparacion liposomal de daunorubicina y la cantidad terapeuticamente eficaz es usualmente una dosis intravenosa de 40 mg/m2 cada dos semanas. En otra realizacion, el antibiotico es doxorubicina. En otra realizacion, el antibiotico es doxorubicina y la cantidad terapeuticamente eficaz es usualmente al menos 15 mg/m2. En otra realizacion, el antibiotico es doxorubicina y la cantidad terapeuticamente eficaz es usualmente una dosis intravenosa entre aproximadamente 60 mg/m2 y aproximadamente 90 mg/m2 cada tres semanas. En otra realizacion, el antibiotico es doxorubicina y la cantidad terapeuticamente eficaz es usualmente una dosis intravenosa semanal de entre aproximadamente 15 mg/m2 y aproximadamente 20 mg/m2. En otra realizacion, el antibiotico es doxorubicina y la cantidad terapeuticamente eficaz es usualmente un ciclo que comprende una dosis intravenosa semanal de 30 mg/m2 durante dos semanas seguido por dos semanas en las que no se administra doxorubicina.
En otra realizacion, el segundo agente es un antimetabolito. En otra realizacion, el antimetabolito es un folato y el cancer que se esta tratando es usualmente cancer de mama, cancer de cabeza y cuello, leucemia, cancer de pulmon, linfoma no de Hodgkin, u osteosarcoma. En otra realizacion, el analogo de folato es metotrexato. En otra realizacion, el analogo de folato es metotrexato y la cantidad terapeuticamente eficaz es usualmente al menos de 2,5 mg. En otra realizacion, el analogo de folato es metotrexato y la cantidad terapeuticamente eficaz es usualmente una dosis oral diaria de entre aproximadamente 2,5 mg y 5 mg. En otra realizacion, el analogo de folato es metotrexato y la cantidad terapeuticamente eficaz es usualmente una dosis de dos veces por semana de entre aproximadamente 5 mg/m2 y aproximadamente 25 mg/m2. En otra realizacion, el analogo de folato es metotrexato y la cantidad terapeuticamente eficaz es usualmente una dosis intravenosa semanal de 50 mg/m2 cada dos a tres semanas. En otra realizacion, el analogo de folato es pemetrexed. En otra realizacion, el analogo de folato es pemetrexed y la cantidad terapeuticamente eficaz es usualmente al menos 300 mg/m2. En otra realizacion, el analogo de folato es pemetrexed y la cantidad terapeuticamente eficaz es usualmente una dosis intravenosa de entre aproximadamente 300 mg/m2 y aproximadamente 600 mg/m2 cada dos o tres semanas. En otra realizacion, el analogo de folato es pemetrexed y la cantidad terapeuticamente eficaz es usualmente una dosis intravenosa de 500 mg/m2 cada tres semanas.
En otra realizacion, el antimetabolito es un analogo de purina y el cancer que se esta tratando es usualmente cancer colorrectal, leucemia, o mieloma. En otra realizacion, el analogo de purina es mercaptopurina. En otra realizacion, el analogo de purina es mercaptopurina y la cantidad terapeuticamente eficaz es usualmente al menos 1,5 mg/kg. En otra realizacion, el analogo de purina es mercaptopurina y la cantidad terapeuticamente eficaz es usualmente una dosis oral diaria de entre aproximadamente 1,5 mg/kg y aproximadamente 5 mg/kg. En otra realizacion, el analogo de purina es tioguanidina. En otra realizacion, el analogo de purina es tioguanidina y la cantidad terapeuticamente eficaz es usualmente al menos 2 mg/kg. En otra realizacion, el analogo de purina es tioguanidina y la cantidad terapeuticamente eficaz es usualmente una dosis diaria de entre aproximadamente 2 mg/kg y aproximadamente 3 mg/kg.
En otra realizacion, el antimetabolito es un analogo de adenosina y el cancer que se esta tratando es usualmente leucemia o linfoma. En otra realizacion, el analogo de adenosina es cladribina. En otra realizacion, el analogo de adenosina es cladribina y la cantidad terapeuticamente eficaz es usualmente al menos 0,09 mg/kg. En otra realizacion, el analogo de adenosina es cladribina y la cantidad terapeuticamente eficaz es usualmente una dosis intravenosa diaria de 0,09 mg/kg durante siete dfas. En otra realizacion, el analogo de adenosina es cladribina y la cantidad terapeuticamente eficaz es usualmente una dosis intravenosa diaria de 4 mg/m2 durante siete dfas. En otra realizacion, el analogo de adenosina es pentostatina. En otra realizacion, el analogo de adenosina es pentostatina y la cantidad terapeuticamente eficaz es usualmente 4 mg/m2. En otra realizacion, el analogo de adenosina es pentostatina y la cantidad terapeuticamente eficaz es usualmente una dosis intravenosa de 4 mg/m2 en semanas alternas. En otra realizacion, el analogo de adenosina es pentostatina y la cantidad terapeuticamente eficaz es usualmente una dosis intravenosa de 4 mg/m2 cada tres semanas.
En otra realizacion, el antimetabolito es un analogo de pirimidina y el cancer que se esta tratando es usualmente cancer de vejiga, cancer de mama, cancer colorrectal, cancer de esofago, cancer de cabeza y cuello, leucemia, cancer de tngado, linfoma, cancer de ovario, cancer de pancreas, cancer de piel, o cancer gastrico. En otra realizacion, el analogo de pirimidina es citarabina. En otra realizacion, el analogo de pirimidina es citarabina y la
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cantidad terapeuticamente eficaz es usualmente al menos 100 mg/m2 En otra realizacion, el analogo de pirimidina es citarabina y la cantidad terapeuticamente eficaz es usualmente una dosis intravenosa diaria de 100 mg/m2 durante siete dfas. En otra realizacion, el analogo de pirimidina es capecitabina. En otra realizacion, el analogo de pirimidina es capecitabina y la cantidad terapeuticamente eficaz es usualmente una dosis diaria al menos 2000 mg/m2. En otra realizacion, el antibiotico es daunorubicina y la cantidad terapeuticamente eficaz es usualmente una dosis intravenosa diaria de entre aproximadamente 1200 mg/m2 y aproximadamente 1300 mg/m2 durante 14 dfas. En otra realizacion, el analogo de pirimidina es capecitabina y la cantidad terapeuticamente eficaz es usualmente un ciclo de tres semanas en el que se proporciona una dosis dos veces al dfa de aproximadamente 1250 mg/m2 durante catorce dfas seguido por un resto de una semana. En otra realizacion, el analogo de pirimidina es fluorouracilo. En otra realizacion, el analogo de pirimidina es fluorouracilo y la cantidad terapeuticamente eficaz es usualmente al menos 10mg/kg. En otro ejemplo, el analogo de pirimidina es fluorouracilo y la cantidad terapeuticamente eficaz es usualmente una dosis intravenosa diaria de entre aproximadamente 300 mg/m2 y aproximadamente 500 mg/m2 durante al menos tres dfas. En otro ejemplo, el analogo de pirimidina es fluorouracilo y la cantidad terapeuticamente eficaz es usualmente una dosis intravenosa diaria de 12 mg/kg durante tres a cinco dfas. En otra realizacion, el analogo de pirimidina es fluorouracilo y la cantidad terapeuticamente eficaz es usualmente una dosis intravenosa semanal de entre aproximadamente 10 mg/kg y aproximadamente 15 mg/kg.
En otra realizacion, el antimetabolito es un analogo de pirimidina y el cancer que se esta tratando es usualmente cancer de cabeza y cuello, leucemia, melanoma, o cancer de ovario. En otra realizacion, la urea sustituida es hidroxiurea. En otra realizacion, la urea sustituida es hidroxiurea y la cantidad terapeuticamente eficaz es usualmente al menos 20 mg/kg. En otra realizacion, la urea sustituida es hidroxiurea y la cantidad terapeuticamente eficaz es usualmente una dosis oral de 80 mg/kg cada tres dfas. En otra realizacion, la urea sustituida es hidroxiurea y la cantidad terapeuticamente eficaz es usualmente una dosis oral diaria de entre aproximadamente 20 mg/kg y aproximadamente 30 mg/kg.
En otra realizacion, el segundo agente es un complejo de coordinacion de platino y el cancer que se esta tratando es usualmente cancer de vejiga, cancer de mama, cancer de cuello de utero, cancer de colon, cancer de cabeza y cuello, leucemia, cancer de pulmon, linfoma, cancer de ovario, sarcoma, cancer de testfculo, o cancer de utero. En otra realizacion, el complejo de coordinacion de platino es carboplatino. En otra realizacion, el complejo de coordinacion de platino es carboplatino y la cantidad terapeuticamente eficaz es al menos 300 mg/m2. En otra realizacion, el complejo de coordinacion de platino es carboplatino y la cantidad terapeuticamente eficaz es usualmente al menos 300 mg/m2 cada cuatro semanas. En otra realizacion, el complejo de coordinacion de platino es carboplatino y la cantidad terapeuticamente eficaz es usualmente 300 mg/m2 cada cuatro semanas. En otra realizacion, el complejo de coordinacion de platino es carboplatino y la cantidad terapeuticamente eficaz es usualmente al menos 360 mg/m2 cada cuatro semanas. En otra realizacion, el complejo de coordinacion de platino es cisplatino. En otra realizacion, el complejo de coordinacion de platino es cisplatino y la cantidad terapeuticamente eficaz es usualmente al menos 20 mg/m2. En otra realizacion, el complejo de coordinacion de platino es cisplatino y la cantidad terapeuticamente eficaz es usualmente una dosis intravenosa diaria de 20 mg/m2 para cuatro a cinco dfas cada tres a cuatro semanas. En otra realizacion, el complejo de coordinacion de platino es cisplatino y la cantidad terapeuticamente eficaz es usualmente una dosis intravenosa de 50 mg/m2 cada tres semanas. En otra realizacion, el complejo de coordinacion de platino es oxaliplatino. En otra realizacion, el complejo de coordinacion de platino es oxaliplatino y la cantidad terapeuticamente eficaz es usualmente al menos 75 mg/m2. En otra realizacion, el complejo de coordinacion de platino es oxaliplatino y la cantidad terapeuticamente eficaz es usualmente entre aproximadamente 50 mg/m2 y aproximadamente 100 mg/m2. En otra realizacion, el complejo de coordinacion de platino es oxaliplatino y la cantidad terapeuticamente eficaz es usualmente una infusion IV de entre aproximadamente 50 mg/m2 y aproximadamente 100 mg/m2 cada dos semanas. En otra realizacion, el complejo de coordinacion de platino es oxaliplatino y la cantidad terapeuticamente eficaz es usualmente una infusion IV de entre aproximadamente 80 mg/m2 y aproximadamente 90 mg/m2 cada dos semanas. En otra realizacion, el complejo de coordinacion de platino es oxaliplatino y la cantidad terapeuticamente eficaz es usualmente una infusion IV de dos horas de 85 mg/m2 cada dos semanas.
En otra realizacion, el segundo agente es un inhibidor de la topoisomerasa II y el cancer que se esta tratando es usualmente enfermedad de Hodgkin, leucemia, cancer de pulmon microcftico, sarcoma, o cancer de testfculos. En otra realizacion, el inhibidor de la topoisomerasa II es etoposido. En otra realizacion, el inhibidor de la topoisomerasa II es etoposido y la cantidad terapeuticamente eficaz es usualmente al menos 35 mg/m2. En otra realizacion, el inhibidor de la topoisomerasa II es etoposido y la cantidad terapeuticamente eficaz es usualmente entre aproximadamente 50 mg/m2 y aproximadamente 100 mg/m2. En otra realizacion, el inhibidor de la topoisomerasa II es etoposido y la cantidad terapeuticamente eficaz es usualmente una dosis intravenosa entre aproximadamente 35 mg/m2 y aproximadamente 50 mg/m2 al dfa al menos tres veces en cinco dfas cada tres a cuatro semanas. En otra realizacion, el inhibidor de la topoisomerasa II es etoposido y la cantidad terapeuticamente eficaz es usualmente una dosis intravenosa entre aproximadamente 50 mg/m2 y aproximadamente 100 mg/m2 al dfa al menos tres veces en cinco dfas cada tres o cuatro semanas. En otra realizacion, el inhibidor de la topoisomerasa II es etoposido y la cantidad terapeuticamente eficaz es usualmente una dosis oral de aproximadamente 100 mg/m2 al dfa al menos tres veces en cinco dfas cada tres o cuatro semanas. En otra realizacion, el inhibidor de la topoisomerasa II es teniposido. En otra realizacion, el inhibidor de la topoisomerasa II es teniposido y la cantidad terapeuticamente eficaz es usualmente al menos 20 mg/m2. En otra realizacion, el inhibidor de la topoisomerasa II es teniposido y la cantidad
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terapeuticamente eficaz es usualmente una dosis semanal de 100 mg/m2 En otra realizacion, el inhibidor de la topoisomerasa II es teniposido y la cantidad terapeuticamente eficaz es usualmente al menos una dosis quincenal de 100 mg/m2. En otra realizacion, el inhibidor de la topoisomerasa II es teniposido y la cantidad terapeuticamente eficaz es usualmente una dosis diaria de entre aproximadamente 20 mg/m2 y aproximadamente 60 mg/m2 durante cinco dfas. En otra realizacion, el inhibidor de la topoisomerasa II es teniposido y la cantidad terapeuticamente eficaz es usualmente una dosis diaria de entre aproximadamente 80 mg/m2 y aproximadamente 90 mg/m2 durante cinco dfas.
El modo de administracion del compuesto de la presente invencion y del medicamento concomitante no esta particularmente limitado, con la condicion de que el compuesto de la presente invencion y el medicamento concomitante se combinen tras la administracion. Dicho modo de administracion puede por ejemplo ser (1) una administracion de una unica formulacion obtenida formulando el compuesto de la presente invencion y el medicamento concomitante simultaneamente, (2) una administracion simultanea mediante una ruta identica de dos formulaciones obtenidas formulando el compuesto de la presente invencion y el medicamento concomitante por separado, (3) una administracion secuencial e intermitente mediante una ruta identica de dos formulaciones obtenidas formulando el compuesto de la presente invencion y un medicamento concomitante por separado, (4) una administracion simultanea mediante rutas diferentes de dos formulaciones obtenidas formulando el compuesto de la presente invencion y el medicamento concomitante por separado, (5) una administracion secuencial e intermitente mediante diferentes rutas de dos formulaciones obtenidas formulando el compuesto de la presente invencion y un medicamento concomitante por separado, (por ejemplo, el compuesto de la presente invencion seguido por el medicamento concomitante, o en orden inverso) y similares.
Cuando el compuesto de la presente invencion se usa combinado con uno o mas agentes terapeuticos secundarios (los principios activos secundarios), los compuestos pueden administrarse tanto secuencial como simultaneamente mediante cualquier ruta conveniente.
Las combinaciones referidas anteriormente pueden presentarse convenientemente para uso en la forma de una formulacion farmaceutica y de esta manera el uso de formulaciones farmaceuticas que comprenden dicha combinacion como se ha definido anteriormente junto con un transportador o excipiente farmaceuticamente aceptable es un aspecto adicional de la invencion. Los componentes individuales de dichas combinaciones pueden administrarse tanto secuencial como simultaneamente en formulaciones separadas o combinadas.
Cuando el compuesto de la presente invencion se usa combinado con un segundo agente terapeutico activo contra la misma enfermedad, la dosis de cada compuesto puede diferir de la de cuando el compuesto se usa solo. Los expertos en la materia apreciaran facilmente las dosis adecuadas.
De manera similar, resulta evidente para los expertos en la materia que cuando el compuesto de la presente invencion se usa combinado con un segundo agente terapeutico activo contra la misma enfermedad, la dosis de cada compuesto puede diferir de la de cuando se usa el compuesto solo y los expertos en la materia pueden determinar las dosis adecuadas.
Las formulaciones farmaceuticas preferidas son aquellas que contienen una dosis diaria eficaz, tal como se ha citado anteriormente en el presente documento, o una fraccion adecuada, del principio activo. Por ejemplo, una dosis diaria propuesta del compuesto de la presente invencion puede ser preferentemente entre aproximadamente 1 mg a 5000 mg, y mas preferentemente 10 mg a 500 mg por dfa. Como se ha descrito anteriormente, la dosificacion se puede alterar dependiendo de cada paciente individual, y de esta manera no limitarse las citadas.
Los sujetos a los que se va a administrar el compuesto de la presente invencion o las composiciones farmaceuticas que comprenden dicho compuesto son preferentemente un sujeto mamffero que incluye un ser humano. El mamffero al que se ha diagnosticado cancer esta preferentemente entre ellos. Es mas preferible el marnffero al que se ha diagnosticado cancer cuyo PGE2 se refiere a. El cancer con el que PGE2 esta relacionado incluye tumor cerebral, cancer oseo, neoplasia derivada de celulas epiteliales (cancer epitelial), por ejemplo, carcinoma de celulas basales, adenocarcinoma, cancer gastroenterologico (por ejemplo, cancer de labios, cancer oral, cancer de esofago, cancer de intestino, cancer de colon y cancer gastrico), cancer de tngado, cancer de vejiga, cancer de pancreas, cancer de ovario, cancer de cuello de utero, cancer de pulmon, cancer de mama, cancer de piel (carcinoma espinocelular y carcinoma basocelular), cancer de prostata, carcinoma de celulas renales, y otros canceres conocidos que afectan las celulas epiteliales en el cuerpo. Es mas preferible que el marnffero al cual se le ha diagnosticado al menos un cancer seleccionado entre cancer gastroenterologico, cancer de prostata, cancer de pulmon y cancer de mama, sea un ser humano.
Esta divulgacion incluye un procedimiento para reducir las celulas cancerosas poniendo en contacto las celulas cancerosas con el compuesto de la presente invencion o una de sus sales farmaceuticamente aceptables. El compuesto de la presente invencion, sus realizaciones preferentes y similares son los mismos que se han descrito anteriormente. El procedimiento para reducir las celulas cancerosas poniendo en contacto las celulas cancerosas con el compuesto de la presente invencion o una de sus sales farmaceuticamente aceptables se selecciona de acuerdo con el tipo de cancer y similar, y normalmente se puede llevar a cabo mediante administracion oral o administracion parenteral de la dosis anteriormente descrita del compuesto que se ha definido en las
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reivindicaciones. Se pueden usar principios activos secundarios en el procedimiento de la presente invencion. Ejemplo
Ejemplo 1 [Ejemplo de Referencia] (antagonista selectivo del receptor EP4: Compuesto A: acido 4-((1S)-1-{[5- cloro-2-(4-fluorofenoxi)benzoil]amino}ethyl)benzoico
En el estomago de ratones K19-Wnt1/C2mE (Gastroenterology Volumen 131, Paginas 1086-1095, 2006), el tumor se desarrolla con una interaccion de la senalizacion de Wnt regulada en exceso y se indujo la ruta COX-2/PGE2. Entre los pacientes humanos con cancer gastrico se observo una regulacion en exceso de Wnt en un 30 % a 50 %, y se observo de COX-2 en mas del 70%. Por tanto, el K19Wnt1/C2mE se situa como un modelo de raton que extrapola el cancer gastrico humano en terminos de mecanismo molecular (Nature Review Cancer, Volumen 7, Paginas 645-658, 2007).
El experimento se ha llevado a cabo utilizando cinco ratones con un modelo de cancer gastrico espontaneo a las 50 semanas de edad (ratones K19Wnt1/C2mE). Los ratones desarrollan grandes tumores en el estomago a las 50 semanas de edad, y el tamano del tumor se puede medir con TC de rayos X. Los tamanos de los tumores se midieron con TC de rayos X antes de la administracion y a la semana 1, semana 2, y semana 3 tras la administracion, y se compararon los tamanos de los tumores. El compuesto A se administro de forma continua a una dosis de 100 mg/kg dos veces al dfa durante tres semanas. Se uso metil celulosa como vehnculo. En dos individuos en los que se habfa formado un tumor particularmente grande antes de la administracion, se observaron reducciones notables del tamano tumoral en la primera semana (vease la figura 1). Como se muestra en la figura 1, el area promedio del tumor era aproximadamente de 1500 a aproximadamente 5000 mm2 en ratones preadministrados, mientras que despues de tres semanas de tratamiento, el area promedio se redujo drasticamente a un intervalo de aproximadamente 300 a aproximadamente 1100 mm2, que mostro claramente la reduccion del tumor por el compuesto A. A las tres semanas despues de la administracion, la eficacia, tal como la mencionada masa tumoral desaparecida casi completamente en las imagenes de TC, se confirmo en los cinco ratones a los que se administro el compuesto. Como se muestra claramente en la figura 2, esto confirmo que el tumor se redujo eficazmente administrando el compuesto A, en comparacion con los ratones K19-Wnt1/C2mE de 55 a 60 semanas de edad (n=7) que no se trataron con ningun compuesto (vease la figura 2). A saber, como se muestra en la figura 2, el tumor se redujo drasticamente mediante la administracion de los antagonistas del receptor EP4. Ademas, en el analisis histologico de los tejidos escindidos tras el tratamiento, se confirmo la desaparicion de las ramificaciones glandulares irregulares en el epitelio tumoral mediante observacion visual.
Ademas, en la grafica de la figura 2, el eje vertical representa el volumen relativo del tumor, y un "inhibidor EP" significa el grupo al que se administro el compuesto A.
Ejemplo 2 [Ejemplo de Referencia] (antagonista selectivo del receptor EP4: Compuesto B: acido 4-[(1S)-1-{[5- cloro-2-(3-fluorofenoxi)piridm-3-il]carboml}ammo)etill]benzoico.
Se llevo a cabo el experimento utilizando seis ratones con un modelo de cancer gastrico a las de 46 a 68 semanas de edad (ratones K19Wnt1/C2mE). Se administro de forma continua el compuesto B per os a una dosis de 3 mg/kg (n=2), 30 mg/kg (n=2) y el vefnculo control (n=2) una vez al dfa durante cinco semanas. Se llevaron a cabo las medidas de los tamanos tumorales de la misma manera que en el ejemplo 1. Se confirmo mediante barrido TC de rayos X que los tamanos de los tumores aumentaron de una manera dependiente del tiempo durante el periodo de ensayo en dos vehnculos control. Por otra parte, se confirmo que los tamanos de los tumores se redujeron de una manera dependiente de la dosis en los grupos a los que se administro el compuesto B, y se observo tambien la reduccion eficaz del tamano tumoral en un grupo al que se administro una dosis de 3 mg/kg (vease la figura 3). En la figura 3, se muestra un valor relativo del area tumoral promedio entre despues y antes del tratamiento (0 s) ajustado a 100 en funcion del tiempo. El cuadrado relleno (■) y el rombo relleno (♦) representan ratones del modelo del control. El triangulo punteado (▲) y la cruz punteada (X) representan ratones del modelo a los que se administro, a cada uno de ellos, el compuesto B a una dosis de 3 mg/kg. La estrella rellena (*) y el cfrculo relleno (•) representan ratones del modelo a los que se administro, a cada uno de ellos, el compuesto B a una dosis de 30 mg/kg. Aunque el tamano del tumor aumento en un grupo al que se administro el vehnculo, el tamano del tumor se redujo drasticamente a cualquier dosis en los grupos a los que se administro el compuesto B. Ademas, se observaron tambien reducciones notables de las lesiones tumorales en la autopsia, en comparacion con un grupo del control al que se administro el vehnculo. De esta manera, se confirmo que el tamano del tumor se redujo drasticamente en los grupos a los que se administro el compuesto B, en comparacion con el del grupo al que se administro el vehnculo.
Ejemplo 3 (Compuesto C:
3-[2-(4-{2-etil-4,6-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il}fenil)etil]-1-[(4-metil-benceno)sulfonil]urea
El experimento se llevo a cabo de la misma manera que el ejemplo 2 excepto que se utilizo el compuesto C en vez del compuesto B, el compuesto C mostro tambien efectos similares al compuesto B, y se confirmo que el tamano del tumor se redujo drasticamente en comparacion con el de un grupo al que se administro vehnculo.
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Ejemplo 4
El tratamiento con el compuesto A, B, o C se llevo a cabo en un modelo animal de xenoinjerto de cancer de prostata humano (un raton que tiene un tumor preparado mediante implante de celulas de cancer de prostata humano a un raton lampino), y se examino el cambio en el tamano tumoral. En este sistema experimental, se observo una reduccion tumoral similar a la descrita anteriormente en los animales tratados con los compuestos A, B, y C.
Ejemplo 5
El tratamiento con el compuesto A, B, o C en un modelo animal de xenoinjerto de cancer de mama humano (un raton que tiene un tumor preparado mediante implante de celulas de cancer de mama humano en un raton lampino), y se examino el cambio en el tamano tumoral. En este sistema experimental, se observo una reduccion tumoral similar a la descrita anteriormente en los animales tratados con los compuestos A, B, y C.
Ejemplo 6
Una lmea de celulas derivada de cancer de colon de raton, colon26, se implanto por via subcutanea a ratones CD2F1. (De acuerdo con el procedimiento descrito en Int. J. Cancer, Volumen 121, Paginas 878-883, 2007, este modelo extrapola el desarrollo y el crecimiento del cancer de colon en terminos de mecanismo molecular.) Cuando el peso tumoral promedio alcanzo 100 mg, se administraron durante 20 dfas vehnculo (n=10), compuesto B una vez al dfa a una dosis de 30 mg/kg (n=10), o el compuesto C dos veces al dfa a una dosis de 200 mg/kg (n=10). El peso del tumor se calculo como (eje mayor)x(eje menor)2x 0,5 utilizando los valores medidos. La figura 4 muestra cambios en el tiempo con respecto al tamano del tumor en cada grupo. En la Figura 4, el cuadrado relleno (■), el triangulo relleno (▲), y el cfrculo relleno (•) representan un grupo al que se administro el vehnculo (control), un grupo al que se administro el compuesto B, y un grupo al que se administro el compuesto C, respectivamente. Se observaron reducciones notables remarcables del tamano tumoral en todos los grupos a los que se administraron compuestos en comparacion con los cambios en el tamano tumoral en un grupo al que se administro el vehnculo.
Ejemplo 7
En el sistema experimental que utiliza un modelo animal de xenoinjerto de cancer de colon humano (un raton que tiene un tumor preparado mediante implante de celulas de cancer de colon humano en un raton lampino), se observo una reduccion tumoral similar a la descrita anteriormente en los animales tratados con los compuestos A, B, y C.
Ejemplo 8
Una lmea de celulas derivada de cancer de pulmon de raton, LL/2, se implanto por via subcutanea a ratones C57BL/6. (De acuerdo con el procedimiento descrito en Cancer Research. Volumen 58, Paginas 2583-2587, 1998, este modelo extrapola el desarrollo y el crecimiento del cancer de pulmon.) Cuando el peso tumoral promedio alcanzo 100 mg, vehnculo (n=10), compuesto B una vez al dfa a una dosis de 0,3 mg/kg (n=10), o el compuesto C dos veces al dfa a una dosis de 10 mg/kg (n=10) se administro durante 25 dfas. El peso del tumor se calculo como (eje mayor)x(eje menor)2x 0,5 utilizando los valores medidos. La figura 5 muestra cambios en el tiempo con respecto al tamano del tumor en cada grupo. En la Figura 5, el cuadrado relleno (■), el triangulo relleno (▲), y el cfrculo relleno (•) representan un grupo al que se administro el vehnculo (control), un grupo al que se administro el compuesto B, y un grupo al que se administro el compuesto C, respectivamente. Se observaron reducciones notables remarcables del tamano tumoral en todos los grupos a los que se administraron compuestos en comparacion con los cambios en el tamano tumoral en un grupo al que se administro el vehnculo.
Ejemplo 9
En el sistema experimental que utiliza un modelo animal de xenoinjerto de cancer de pulmon humano (un raton que tiene un tumor preparado mediante implante de celulas de cancer de pulmon humano en un raton lampino), se observo una reduccion tumoral similar a la descrita anteriormente en los animales tratados con los compuestos A, B, y C.
En conclusion, se describen ejemplos de trabajo relativos a los efectos antitumorales (reduccion de los tejidos cancerosos) de los compuestos de la presente invencion, pero la presente invencion no se limita a estos ejemplos de trabajo. De esta manera, como se ha mencionado anteriormente, mediante el uso de los compuestos de la presente invencion, se observo la reduccion del cancer en los modelos de cancer con los PGE2 esta relacionado. El cancer con el que PGE2 esta relacionado incluye tumor cerebral, cancer oseo, neoplasia derivada de celulas epiteliales (cancer epitelial), por ejemplo, carcinoma de celulas basales, adenocarcinoma, cancer gastroenterologico (por ejemplo, cancer de labios, cancer oral, cancer de esofago, cancer de intestino, cancer de colon y cancer gastrico), cancer de hngado, cancer de vejiga, cancer de pancreas, cancer de ovario, cancer de cuello de utero, cancer de pulmon, cancer de mama, cancer de piel (carcinoma espinocelular y carcinoma basocelular), cancer de prostata, carcinoma de celulas renales, y otros canceres conocidos que afectan las celulas epiteliales en el cuerpo.
Por tanto, se pueden confirmar los efectos terapeuticos examinando los cambios del tamano tumoral en un modelo animal de xenoinjerto del cancer humano anteriormente mencionado (un raton que tiene un tumor preparado mediante implante de las celulas cancerosas humanas anteriormente mencionadas en un raton lampino) tratado con el compuesto de la presente invencion.

Claims (4)

  1. REIVINDICACIONES
    1. 3-[2-(4-{2-etil-4,6-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il}fenil)etiN]-1-[(4-metilbenceno)sulfonil]urea o una de sus sales farmaceuticamente aceptables para su uso en la reduccion del tamano tumoral del cancer en un ser humano o en un
    5 animal, en el que el cancer es al menos un tipo seleccionado entre el grupo que consiste en cancer gastroenterologico, cancer de prostata, cancer de pulmon, y cancer de mama.
  2. 2. El compuesto o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para su uso de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que el cancer es cancer gastroenterologico o cancer de pulmon.
  3. 3. El compuesto o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para su uso de acuerdo con la reivindicacion 1, 10 en el que el uso es en combinacion con uno o mas principios activos secundarios.
  4. 4. El compuesto o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para el uso de acuerdo con la reivindicacion 3, en el que los principios activos secundarios son cualquiera de un agente antiandrogeno o agente antiestrogeno esteroideo o no esteroideo, un agente quimioterapeutico, un peptido antagonista de GnRH, un inhibidor de la alfa reductasa, un inhibidor del receptor alfa, un inhibidor de la aromatasa, un inhibidor de la 17-beta-hidroxiesteroide
    15 deshidrogenasa, un inhibidor de la produccion de androgenos adrenales, un inhibidor de quinasa, un farmaco para el tratamiento hormonal, y un farmaco que inhibe el factor de crecimiento celular o su receptor.
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