ES2225467T3 - Nuevo proceso para la preparacion de alfa-(2,4-disulfofenil)-n-terc-butilnitrona y sales farmaceuticamente aceptables de la misma. - Google Patents
Nuevo proceso para la preparacion de alfa-(2,4-disulfofenil)-n-terc-butilnitrona y sales farmaceuticamente aceptables de la misma.Info
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Abstract
¿ Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula general (I) en la cual cada R representa independientemente SO3H o una sal del mismo, proceso que comprende: a) neutralizar incompletamente una sal de adición de ácido de N¿terc¿butilhidroxilamina en un disolvente que comprende, en volumen, 10 a 35% de metanol y 65 a 90% de isopropanol utilizando entre 0, 9 y 1, 0 equivalentes de un alcóxido de metal alcalino; b) separar el sub¿producto de sal inorgánica del paso (a); c) mezclar la solución resultante del paso (b) con un aldehído de fórmula general (II) en la cual cada R es independientemente como se ha definido arriba, formando de este modo un producto de condensación que comprende el compuesto (I); y d) aislar el compuesto (I) del producto de condensación.
Description
Nuevo proceso para la preparación de
\alpha-(2,4-disulfofenil)-N-terc-butilnitrona
y sales farmacéuticamente aceptables de la misma.
Esta invención se refiere a un nuevo proceso para
la preparación de
\alpha-(2,4-disulfofenil)-N-terc-butilnitrona
y sales farmacéuticamente aceptables de la misma. Estos compuestos
han sido descritos previamente por ser útiles como medicamentos.
Tales compuestos se nombran alternativamente como derivados
N-óxido del ácido
4-[(terc-butil-imino)metil]benceno-1,3-disulfónico.
La patente U.S. 5.488.145 describe
\alpha-(2,4-disulfofenil)-N-terc-butilnitrona,
sales farmacéuticamente aceptables de la misma y composiciones
farmacéuticas afines. La patente U.S. 5.475.032 describe el uso de
tales composiciones en el tratamiento del ataque fulminante y de
afecciones de pérdida funcional progresiva del sistema nervioso
central. Y la patente U.S. 5.508.305 describe el uso de tales
composiciones para mejorar los efectos secundarios causados por el
deterioro oxidante resultante del tratamiento antineoplástico de
enfermedades. Descripciones similares se hacen también en el
documento WO 95/17876. La patente U.S. 5.780.510 describe el uso de
estos mismos compuestos en el tratamiento de la conmoción.
Están disponibles diversos métodos para la
síntesis de nitronas. El método usado con mayor frecuencia implica
la reacción de condensación usualmente no catalizada de un derivado
de hidroxilamina con un aldehído o cetona (J.S. Roberts en D.H.R.
Barton y W.D. Ollis, Comprehensive Organic Chemistry, Volumen
2, páginas 500-504, Pergamon Press 1979; R.D. Hinton
y E.G. Janzen, J. Org Chem., 1992, 57,
2646-2651). La utilidad de esta reacción se
deteriora por su susceptibilidad al impedimento estérico, bajas
velocidades de reacción y, en ciertos casos, por la relativa
inaccesibilidad y/o inestabilidad del material de partida de
hidroxilamina. Los últimos problemas pueden resolverse a veces por
generación in situ de la hidroxilamina requerida por
reducción de un compuesto más fácilmente asequible tal como el
nitroderivado correspondiente. Esta metodología general se emplea en
las patentes arriba descritas en las cuales la preparación de
\alpha-(2,4-disulfofenil)-N-terc-butilnitrona
se describe como implicada en la reacción de ácido
4-formil-1,3-bencenosulfónico
con N-terc-butilhidroxilamina en metanol a reflujo
durante aproximadamente 18 horas.
Se ha preparado
\alpha-(2-sulfofenil)-N-terc-butilnitrona
por reacción de la sal de sodio del ácido
2-formilbencenosulfónico con
N-terc-butilhidroxilamina en etanol a reflujo durante
2 días (E.G. Janzen y R.V. Shetty, Tetrahedron Letters, 1979,
3229-3232).
Una modificación de este tipo de metodología para
la fabricación de
\alpha-fenil-N-metilnitrona ha sido
descrita en la Patente Francesa 1.437.188 concedida a E.I. DuPont de
Nemours and Co.
Se describe ahora un nuevo proceso que posee
ventajas significativas para la preparación de
\alpha-(2,4-disulfofenil)-N-terc-butilnitrona
y sales de la misma, y es también particularmente adecuado para
producción en gran escala.
Esta invención proporciona un proceso para la
preparación de un compuesto de fórmula general (I)
en la cual cada R representa
independientemente SO_{3}H o una sal del
mismo.
Este proceso implica la reacción de un aldehído
de fórmula general (II)
en la cual R es como se define
arriba,
con
N-terc-butilhidroxilamina (III) recién
preparada
(III)(CH_{3})_{3}CNHOH
Así pues, en un aspecto, esta invención
proporciona un proceso integrado en el cual: en un primer paso, se
prepara la base libre de
N-terc-butilhidroxilamina (III) por
neutralización de sal de adición de ácido de
N-terc-butilhidroxilamina en un medio de
reacción orgánico; en un segundo paso, se separa el subproducto de
sal inorgánica del paso (a); en un tercer paso, la base libre de
N-terc-butilhidroxilamina (III) formada en el
primer paso se hace reaccionar en condiciones de condensación con un
aldehído de fórmula general (II), formando así el compuesto de
nitrona de fórmula general (I); y en un cuarto paso, el compuesto
(I) se aísla de la mezcla de la reacción de condensación.
En un segundo aspecto, esta invención proporciona
una mejora en la condensación de
N-terc-butilhidroxil-amina(III)
con un aldehído de fórmula general (II) que comprende conducir la
condensación en presencia de un catalizador ácido.
En un tercer aspecto, dicho catalizador ácido se
proporciona por neutralización incompleta de la sal de adición de
ácido de N-terc-butilhidroxilamina utilizada
como uno de los materiales de partida.
En este proceso, un aldehído de fórmula general
(II) se hace reaccionar con
N-terc-butilhidroxilamina recién generada
para formar un compuesto de
\alpha-(2,4-disulfo-fenil)-N-terc-butilnitrona
de fórmula general (I). Los compuestos de fórmulas (I) y (II) pueden
ser ácidos o pueden ser sales.
Las sales de los compuestos de fórmula (I)
anterior pueden formarse por reacción del ácido libre (en donde R
representa SO_{3}H), u otra sal del mismo, con dos o más
equivalentes de una base apropiada, utilizando métodos que son bien
conocidos en la técnica.
Las sales de compuestos de fórmulas (I) y (II) a
que se ha hecho referencia arriba serán normalmente las formadas con
cationes farmacéuticamente aceptables. El catión puede ser un
material monovalente tal como sodio, potasio, litio, amonio,
alquilamonio o dietanolamonio. Alternativamente, puede ser un catión
polivalente tal como calcio, magnesio, aluminio o cinc. Puede ser
también una sal mixta formada con un catión polivalente en
combinación con un anión monovalente farmacéuticamente aceptable tal
como haluro (por ejemplo, cloruro), fosfato, sulfato, acetato,
citrato o tartrato.
Los dos R's en dichas fórmulas son usualmente
iguales. Sin embargo, pueden seleccionarse independientemente de las
posibilidades que acaban de enumerarse.
Se prefiere que los dos R's en las fórmulas (I) y
(II) anteriores sean iguales y cada uno de ellos representa
SO_{3}^{-}Na^{+}.
Se prepara
N-terc-butilhidroxilamina a partir de una sal
de adición de ácido comercialmente disponible tal como cloruro de
N-terc-butilhidroxilamonio como se describe
más adelante en la sección titulada "El Paso de Premezcla".
Los aldehídos de fórmula general (II), o bien
están disponibles comercialmente o se pueden preparar a partir de
materiales disponibles comercialmente utilizando métodos que son
bien conocidos en la técnica. La sal disódica del ácido
4-formil-1,3-bencenodisulfónico
comercial (II; R = SO_{3}^{-}Na^{+}) contiene típicamente
cantidades pequeñas pero significativas del alcohol bencílico
correspondiente y los derivados correspondientes de ácido benzoico,
y de cloruro de sodio como impurezas. Es preferible, pero no
esencial, que dicho material se purifique antes de su utilización en
el proceso de la presente invención.
La sal disódica del ácido
4-formil-1,3-bencenodisulfónico
(II; R = SO_{3}^{-}Na^{+}) está asociada típicamente con
cantidades variables de agua. Generalmente, dicha proporción de agua
no es crítica para el proceso de la presente invención, pero
generalmente puede tenerse en cuenta cuando se determina la
composición global de la mezcla de reacción formadora del compuesto
(I).
La forma de base libre de
N-terc-butilhidroxilamina es relativamente
inestable, tendiendo en particular a sufrir oxidación al aire. Esto
se evidencia por la formación de colores azules, que indican la
presencia del producto de oxidación,
2-metil-2-nitrosopropano.
La base libre de N-terc-butilhidroxilamina no
puede almacenarse por consiguiente como tal, sino que debe ser
recién generada inmediatamente antes de su uso. Teniendo en cuenta
la inestabilidad de la base libre de
N-terc-butilhidroxilamina, es aconsejable,
particularmente para trabajo en gran escala, generar la base libre
en solución y utilizar luego esta solución directamente en la
reacción subsiguiente en lugar de intentar aislar la base libre como
tal.
La base libre de
N-terc-butilhidroxilamina se genera por
reacción en solución de la sal de adición de ácido de
N-terc-butilhidroxilamina con una base. Sales
de adición de ácido típicas incluyen las sales de adición de
hidrácidos halogenados, siendo preferida la sal hidrocloruro.
Las bases son aquéllas que son solubles en
disolvente orgánicos y que no forman agua como producto de
neutralización. Tales materiales son alcóxidos de metal alcalino
tales como metóxido, etóxido e isopropóxido de sodio o potasio.
Disolventes típicos para generar la base libre
incluyen alcoholes inferiores, tales como metanol, etanol,
n-propanol e isopropanol, mezclados entre sí o en
mezclas con agua. Sin embargo, el disolvente tiene que comprender,
en volumen, 10 a 35% de metanol y 65 a 90% de isopropanol.
El cloruro de sodio precipitado puede separarse
por filtración, pero la solubilidad del cloruro de sodio en metanol
es tal que cantidades importantes de cloruro de sodio quedan en
solución y son arrastradas por tanto convirtiéndose en un
contaminante del producto final, la nitrona de fórmula (I). La
eliminación del cloruro de sodio de los compuestos de fórmula (I),
particularmente el compuesto en el cual R representa
SO_{3}^{-}Na^{+}, no es un ejercicio trivial, dado que los
compuestos de fórmula (I) tienen en sí mismos una solubilidad muy
apreciable en disolventes tales como el agua. La contaminación por
cloruro de los productos finales (I) puede reducirse a niveles
aceptables por lavado con agua. Esto tiene lugar a menudo a expensas
de perder cantidades muy importantes del material deseado (I). En un
intento de resolver este problema, se investigó un cambio de
disolvente de metanol a isopropanol. Si bien este método fue
satisfactorio en términos de reducir el arrastre de cloruro de sodio
en el producto final, este cambio de disolvente tuvo un nivel
inaceptablemente adverso sobre la velocidad de la reacción del
aldehído (II) con N-terc-butilhidroxilamina. La
utilización de una mezcla de disolventes que comprende 10 a 35% v/v
de metanol, preferiblemente 20 a 30%; y 90 a 65% de isopropanol,
preferiblemente 80 a 70%, en una disolución de premezcla, que se
filtra, proporciona un compromiso adecuado en términos de
eliminación del cloruro de sodio sin aumentar apreciablemente el
tiempo de reacción.
Esta reacción de premezcla es moderadamente
exotérmica. Por ello, dependiendo de la escala de reacción, puede
conducir a calentamiento de la mezcla de reacción tanto como 20ºC o
más. La agitación puede impedir un calentamiento localizado. En caso
necesario, puede eliminarse o aportarse calor para controlar la
temperatura de reacción en un intervalo típico de aproximadamente
0ºC hasta aproximadamente 75ºC, siendo muy comunes temperaturas
moderadamente elevadas de, por ejemplo, 25ºC a 50ºC.
Esta reacción se lleva a cabo típicamente con
agitación a la temperatura ambiente durante un tiempo que va desde
aproximadamente cinco minutos hasta varias horas. Preferiblemente,
el tiempo se encuentra en el extremo más corto de este intervalo,
siendo tal como aproximadamente diez minutos a aproximadamente 50
minutos.
Antes de utilizar el producto de neutralización
de la premezcla como material de alimentación en la reacción de
condensación, es ventajoso filtrarlo para eliminar en la mayor
medida posible cualquier subproducto salino de la neutralización.
Esta filtración se lleva a cabo generalmente a 0ºC hasta 30ºC,
aunque esta temperatura no debe considerarse crítica.
Si bien la cantidad de base utilizada para
neutralizar el material de sal de adición de ácido puede ser un
equivalente de base por equivalente de sal, en la práctica es
ventajoso utilizar ligeramente menos de un equivalente de base a fin
de tener una cantidad menor de ácido presente, la cual actúa luego
como catalizador para la reacción de condensación subsiguiente. Así
pues, la cantidad de base utilizada para formar la forma de base
libre de N-terc-butilhidroxilamina está
comprendida entre 0,9 y 1,0 equivalentes (equivalentes de base de la
sal de adición de ácido) y preferiblemente entre 0,95 y 1,0
equivalentes, y especialmente desde 0,95 a 0,99 equivalentes. Esto
proporciona 0,1 equivalentes o menos de catalizador, lo cual da
resultados satisfactorios.
El paso siguiente es la condensación de la
N-terc-butilhidroxilamina(III) con el
aldehído (II). Esta reacción se conduce típicamente en un modo por
lotes con agitación. Si se desea, podría llevarse a cabo
continuamente en un sistema de reacción en flujo.
En esta condensación, se prefiere utilizar por lo
general aproximadamente 1,0 a 1,5 equivalentes de
N-terc-butilhidroxilamina(III) por
cada equivalente del aldehído (II). En particular, se prefiere
utilizar aproximadamente 1,05 a 1,3 equivalentes de
N-terc-butilhidroxilamina(III).
La condensación se lleva a cabo en solución,
utilizando un disolvente inerte adecuado en el cual los materiales
de partida son suficientemente solubles. Se prefiere utilizar como
disolvente un disolvente orgánico polar adecuado tal como un
alcohol, o mezcla de alcoholes,. Se prefiere el disolvente sea
predominantemente metanol, y en particular una mezcla de metanol e
iso-propanol. Adicionalmente, se prefiere que la
mezcla de reacción contenga un porcentaje adecuado de agua,
generalmente menos de 10% en volumen, tal como 2% a 10% en volumen.
De modo particular, se prefiere que el disolvente contenga
aproximadamente 5% en volumen de agua. Se ha encontrado que la
presencia de una cantidad adecuada de agua proporciona ventajas
significativas, en particular con relación a la inhibición de la
conversión del aldehído (II) en el producto secundario acetal
indeseable (IV).
por reacción con el disolvente
R^{1}OH.
Esta reacción secundaria, al igual que la
reacción de condensación primaria, es catalizada por ácido, y por
tanto es promovida junto con la reacción primaria por las cantidades
catalíticas de ácido presentes en el material de alimentación de
hidroxilamina.
Las composiciones globales del disolvente (en
volumen) que se prefieren incluyen:
| metanol | 98 a 70%; |
| isopropanol | 0 a 30%; |
| agua | 2 a 10%. |
Son especialmente preferidas:
| metanol | aproximadamente 80%; |
| isopropanol | aproximadamente 15%; |
| agua | aproximadamente 5%. |
La presencia de una cantidad adecuada de agua en
el disolvente mejora también significativamente la cinética del
proceso y permite utilizar una mezcla de reacción más concentrada.
La proporción de disolvente de reacción se mantiene por regla
general en aproximadamente 2 a 10 ml de disolvente por gramo de
producto nitrona o más, siendo preferidas proporciones de
especialmente 4 a 8 ml por gramo.
La condensación se conduce a una temperatura que
va desde aproximadamente la temperatura ambiente hasta
aproximadamente 150ºC; se obtienen resultados satisfactorios a una
temperatura comprendida entre aproximadamente la temperatura
ambiente y aproximadamente 125ºC; siendo preferidas temperaturas de
aproximadamente 40ºC a aproximadamente 100ºC. La reacción de
condensación se lleva a cabo sustancialmente hasta su culminación.
Usualmente, esto requiere desde aproximadamente 3 horas a
aproximadamente 24 horas, en especial aproximadamente 3 horas a
aproximadamente 8 horas. A veces son favorables tiempos más largos,
dado que la reacción secundaria para formar el acetal es reversible
y los periodos de reacción prolongados desplazan el equilibrio hacia
el producto (I) deseado.
El aislamiento del producto de fórmula (I)
formado en la condensación anterior puede realizarse utilizando
técnicas estándar que son bien conocidos en la técnica. Es
particularmente ventajoso que el producto se aísle utilizando una
técnica de cristalización adecuada. Así, en un aislamiento típico,
una vez terminada la reacción del aldehído (II) con
N-terc-butilhidroxilamina (III), la mezcla de
reacción se enfría a la temperatura ambiente y se filtra luego a fin
de separar cualquier material insoluble. El filtrado se calienta
luego a reflujo y se induce la cristalización por la adición gradual
de un agente de cristalización adecuado tal como isopropanol o
acetato de etilo, mientras que se separan por destilación el agua y
el metanol. El agente de cristalización es típicamente un líquido
orgánico que es miscible con el disolvente de reacción, pero en el
cual el producto nitrona es menos soluble. El agente es también
generalmente un material volátil, tal como un material que tenga 5
átomos de carbono o menos. Después de enfriar una vez más, el
producto sólido se aísla por filtración y se seca. El uso de
isopropanol como agente de cristalización es particularmente
preferido.
Alternativamente, puede inducirse la
cristalización por la adición de un agente adecuado tal como
isopropanol o acetato de etilo sin calentar previamente el filtrado.
De nuevo, es particularmente preferido el uso de isopropanol.
El contenido de agua de la sal disódica de
\alpha-(2,4-disulfofenil)-N-terc-butilnitrona
obtenida utilizando el proceso de la presente invención depende de
la naturaleza de la metodología utilizada para el aislamiento del
producto y del proceso de secado final que se utilice. Así, un
secado prolongado a temperaturas elevadas y a presión reducida
proporcionará un material esencialmente anhidro. Dicho material es,
sin embargo, significativamente higroscópico, formando con el tiempo
un trihidrato. El secado del trihidrato regenera la forma anhidra.
La forma de trihidrato se obtiene directamente por cristalización de
la sal disódica de
\alpha-(2,4-disulfofenil)-N-terc-butilnitrona
en agua caliente, o haciendo pasar aire humidificado sobre el
sólido.
La adición de hasta aproximadamente 5% en volumen
de agua al agente de cristalización puede desplazar el producto
hacia la forma hidratada y reducir la cantidad de líquidos orgánicos
ocluidos en el producto cristalino.
La adición de agua puede tener también la ventaja
de reducir la cantidad de sal y sub-productos
asociados, tales como el material de partida aldehídico incorporado
en el producto aislado (I).
La invención se ilustra, pero no está limitada en
modo alguno, por los ejemplos siguientes:
Se añadió metóxido de sodio (1012 g) en
isopropanol (1,4 l) y metanol (0,36 l) a hidrocloruro de
N-terc-butil-hidroxilamina
(2340,3 g) en metanol (1,80 l) e isopropanol (7,5 l), y se agitó
luego durante 40 minutos. La mezcla se filtró y el filtrado se
añadió luego a una suspensión de sal disódica del ácido
4-formil-1,3-bencenodisulfónico
(4500 g) en metanol (32,0 l) y agua (2,10 l) en un reactor
encamisado de 50 l provisto de condensador de reflujo y agitador en
cabeza. La mezcla se calentó a reflujo durante 8 horas para dar una
solución que se transfirió luego por medio de una bomba peristáltica
a través de un filtro instalado en línea. La mezcla se destiló a un
ritmo tal que se mantuviera un volumen aproximadamente constante
mientras se añadía isopropanol:agua (99:1). Se recogió un total de
40 l de destilado y se añadieron 40 l de isopropanol:agua (99:1). La
suspensión resultante se enfrió a 25,2ºC. Se añadió agua (1200 ml) y
la mezcla se agitó durante 1,8 horas, después de lo cual se filtró.
El sólido blanco se lavó con isopropanol (2 x 8,0 l), y se secó
luego en dos porciones en un secador de lecho fluido a 100ºC para
dar el producto requerido (4183,7 g, 86,8%).
Se añadió metóxido de sodio (186,3 g, 3,45
equiv.) en metanol (2,66 l) a hidrocloruro de
N-terc-butil-hidroxilamina
(461,3 g, 3,65 equiv.) en metanol (2,3 l). Se añadieron 1,15 l
adicionales de metanol y la mezcla se agitó luego durante 20
minutos. Se filtró la mezcla y el filtrado se añadió a una
suspensión de sal disódica del ácido
4-formil-1,3-bencenodisulfónico
(1000 g) en metanol (2,65 l) y agua (0,45 l) en un reactor
encamisado de 12 l provisto de condensador de reflujo y agitador en
cabeza. La mezcla se calentó a reflujo durante 6 horas para dar una
solución que se transfirió luego por medio de una bomba peristáltica
a través de un filtro dispuesto en línea a un recipiente encamisado
de 12 l, provisto para destilación con un adaptador de cabeza de
fraccionamiento, condensador y agitador en cabeza. La mezcla se
destiló a un ritmo tal que se mantuviera un volumen aproximadamente
constante mientras se añadía isopropanol:agua (99:1). Se recogió un
total de 9 l de destilado y se añadieron 9 l de isopropanol:agua
(99:1). La suspensión se enfrió a la temperatura ambiente. Se añadió
agua (600 ml) y la mezcla se agitó durante 2 horas y 20 minutos,
después de lo cual se filtró. El sólido blanco se lavó con
isopropanol (1 x 800 ml), se secó luego en un secador de lecho
fluido a 100ºC durante aproximadamente 1 hora para dar 568 g del
producto requerido (rendimiento, 47,2%).
HPLC (% área): 99,3% sal disódica de
\alpha-(2,4-disulfofenil)-N-terc-butilnitrona;
0,13% sal disódica del ácido
4-formil-1,3-bencenodisulfónico;
0,05% dimetil-acetal de la sal disódica del ácido
4-formil-1,3-bencenodisulfónico.
Se añadió metóxido de sodio (156,8 g, 2,90
equiv.) en isopropanol (0,5 l) a hidrocloruro de
N-terc-butilhidroxilami-
na (379,2 g, 3,0 equiv.) en isopropanol (2,45 l), y se agitó luego durante 20 minutos. Se filtró la mezcla y el sólido se lavó luego con isopropanol (0,5 l). El filtrado y los lavados se añadieron a una suspensión de sal disódica del ácido 4-formil-1,3-benceno-disulfónico (814,5 g) en metanol (7,36 l) y agua (0,49 l) en un reactor encamisado de 12 l provisto de condensador de reflujo y agitador en cabeza. Después de 7,5 horas de reflujo, se añadió una cantidad adicional de metóxido de sodio (15,6 g) en isopropanol (245 ml) al hidrocloruro de N-terc-butilhidroxilamina (37,9 g) en isopropanol (50 ml), se mezcló y se filtró, y el filtrado se añadió al reflujo de la reacción, continuándose el reflujo durante 4 horas más. La mezcla de reacción se enfrió y se añadió metóxido de sodio (12,0 g) y la mezcla de reacción se agitó luego durante 20 minutos. La solución se transfirió después utilizando una bomba peristáltica a través de un filtro dispuesto en línea a un recipiente encamisado de 12 l, provisto para destilación con un adaptador de cabeza de fraccionamiento, condensador y un agitador en cabeza. La mezcla se destiló a ritmo tal que se mantuviera un volumen aproximadamente constante mientras se añadía isopropanol:agua (99:1). Se recogió un total de 10 l de destilado y se añadieron 10 l de isopropanol:agua (99:1). La suspensión se enfrió a la temperatura ambiente. Se añadió agua (400 ml) y la mezcla se agitó, y se filtró luego. El sólido blanco se lavó con isopropanol (2 x 200 ml) y se secó luego en un secador de lecho fluido a 100ºC durante aproximadamente 1 hora para dar el producto requerido (rendimiento 86%).
na (379,2 g, 3,0 equiv.) en isopropanol (2,45 l), y se agitó luego durante 20 minutos. Se filtró la mezcla y el sólido se lavó luego con isopropanol (0,5 l). El filtrado y los lavados se añadieron a una suspensión de sal disódica del ácido 4-formil-1,3-benceno-disulfónico (814,5 g) en metanol (7,36 l) y agua (0,49 l) en un reactor encamisado de 12 l provisto de condensador de reflujo y agitador en cabeza. Después de 7,5 horas de reflujo, se añadió una cantidad adicional de metóxido de sodio (15,6 g) en isopropanol (245 ml) al hidrocloruro de N-terc-butilhidroxilamina (37,9 g) en isopropanol (50 ml), se mezcló y se filtró, y el filtrado se añadió al reflujo de la reacción, continuándose el reflujo durante 4 horas más. La mezcla de reacción se enfrió y se añadió metóxido de sodio (12,0 g) y la mezcla de reacción se agitó luego durante 20 minutos. La solución se transfirió después utilizando una bomba peristáltica a través de un filtro dispuesto en línea a un recipiente encamisado de 12 l, provisto para destilación con un adaptador de cabeza de fraccionamiento, condensador y un agitador en cabeza. La mezcla se destiló a ritmo tal que se mantuviera un volumen aproximadamente constante mientras se añadía isopropanol:agua (99:1). Se recogió un total de 10 l de destilado y se añadieron 10 l de isopropanol:agua (99:1). La suspensión se enfrió a la temperatura ambiente. Se añadió agua (400 ml) y la mezcla se agitó, y se filtró luego. El sólido blanco se lavó con isopropanol (2 x 200 ml) y se secó luego en un secador de lecho fluido a 100ºC durante aproximadamente 1 hora para dar el producto requerido (rendimiento 86%).
HPLC (% área): 98,3% sal disódica de
\alpha-(2,4-disulfo-fenil)-N-terc-butilnitrona;
0,30% sal disódica del ácido
4-formil-1,3-bencenodisulfónico;
0,70% dimetil-acetal de la sal disódica del ácido
4-formil-1,3-bencenodi-sulfónico;
cloruro (ISE), p/p): 0,68%.
En un reactor de 50 l se agitaron metanol (32,0
l), agua (2,10 l) y sal disódica del ácido
4-formil-1,3-bencenodisulfónico
(4500,7 g) y se calentaron a 75ºC mientras se añadía
N-terc-butilhidroxilamina [preparada por
tratamiento de hidrocloruro de
N-terc-butilhidroxil-amina
(2340,7 g, 18,96 moles, en isopropanol (7,50 l) con metóxido de
sodio (1012,3 g, 18,74 moles) en isopropanol (3,20 l) y metanol
(0,36 l), seguido por eliminación del subproducto cloruro de sodio
por filtración]. Se añadió una cantidad adicional de
N-terc-butilhidroxilamina [preparada por
tratamiento de hidrocloruro de
N-terc-butilhidroxilamina (234,0 g) con
metóxido de sodio (95,0 g) en isopropanol y metanol (880 ml y 180 ml
respectivamente) después de 6 horas a reflujo. Después de un total
de 11 horas de reflujo se completó la reacción. La mezcla se filtró
a un segundo reactor, se añadió metóxido de sodio (24,5 g), se
calentó la mezcla hasta destilación y se añadió luego
isopropanol:agua (99:1) al mismo ritmo al que se separaba el
destilado. El tiempo total de destilación fue 24 horas. Se añadió
agua (1200 ml) a la suspensión agitada, la cual, después de
enfriamiento a temperatura inferior a 30ºC, se filtró, se lavó con
isopropanol (2 x 8 l) y se secó en un secador de lecho fluido para
dar el producto requerido con 91,7% de rendimiento.
Claims (7)
1. Un proceso para la preparación de un compuesto
de fórmula general (I)
en la cual cada R representa
independientemente SO_{3}H o una sal del mismo, proceso que
comprende:
- a)
- neutralizar incompletamente una sal de adición de ácido de N-terc-butilhidroxilamina en un disolvente que comprende, en volumen, 10 a 35% de metanol y 65 a 90% de isopropanol utilizando entre 0,9 y 1,0 equivalentes de un alcóxido de metal alcalino;
- b)
- separar el sub-producto de sal inorgánica del paso (a);
- c)
- mezclar la solución resultante del paso (b) con un aldehído de fórmula general (II)
- en la cual cada R es independientemente como se ha definido arriba, formando de este modo un producto de condensación que comprende el compuesto (I); y
- d)
- aislar el compuesto (I) del producto de condensación.
2. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1,
en el cual cada R representa SO_{3}^{-}Na^{+}.
3. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1
o la reivindicación 2, en el cual se utilizan 0,95 a 0,99
equivalentes de base en el paso (a).
4. Un proceso de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 3, en el cual el disolvente para la
condensación con el aldehído (II) comprende, en volumen, 70 a 98% de
metanol; 0 a 30% de isopropanol; y 2 a 10% de agua.
5. Un proceso de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 4, en el cual la sal de adición de ácido de
N-terc-butilhidroxilamina es hidrocloruro de
N-terc-butilhidroxilamina.
6. Un proceso de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 5, en el cual la base utilizada en el paso
(a) es metóxido de sodio.
7. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 5
y la reivindicación 6 en el cual, en el paso (b), el cloruro de
sodio se separa por filtración.
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