ES2225580T3 - Un metodo para tratar el choque septico. - Google Patents
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Abstract
Uso de (-)-[[4-(1, 4, 5, 6-tetrahidro-4-metil-6- oxo-3-piridazinil)fenil]hidrazono]propanodinitrilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento para el tratamiento del choque séptico.
Description
Un método para tratar el choque séptico.
La presente invención se refiere a un método para
el tratamiento del choque séptico por medio de la administración de
levosimendan, o
(-)-[[4-(1,4,5,6-tetrahidro-4-metil-6-oxo-3-piridazinil)fenil]hidrazono]propanodinitrilo
(I), o sales farmacéuticamente aceptable del mismo, a un paciente
en necesidad de tal tratamiento.
En el documento EP 565546 B1 se describe
levosimendan, que es el enantiómero (-) de
[[4-(1,4,5,6-tetrahidro-4-metil-6-oxo-3-piridazinil)fenil]hidrazono]propanodinitrilo,
y el método para su preparación. Levosimendan es eficaz en el
tratamiento de la insuficiencia cardíaca y presenta una unión
significativa a troponina dependiente de calcio. Levosimendan se
representa por la fórmula:
En Sundberg, S et al., Am. J. Cardiol.,
1995; 75: 1061-1066 y en Lilleberg, J. et
al., J. Cardiovasc. Pharmacol., 26(Suppl. 1),
S63-S69, 1995 se describen los efectos
hemodinámicos de levosimendan en el hombre. En Sandell, E.-P. et
al., J. Cardiovasc. Pharmacol., 26(Suppl. 1),
S57-S62, 1995, se describe la farmacocinética de
levosimendan en el hombre después de la dosificación i.v. y oral.
En el documento WO 93/21921 se describe el uso de levosimendan en
el tratamiento de la isquemia de miocardio. En el documento WO
99/66912 se describe el uso de levosimendan en el tratamiento de la
hipertensión pulmonar. Ciertos estudios clínicos han confirmado los
efectos beneficiosos de levosimendan en pacientes con insuficiencia
cardíaca.
El choque séptico (también conocido como sepsis)
es la causa principal de morbididad y mortalidad en las unidades de
cuidados intensivos. A pesar del mayor conocimiento acerca de la
patofisiología subyacente a los síntomas clínicos, la mortalidad
sigue siendo alta y no ha disminuido substancialmente en las
últimas décadas.
Hay varias causas de choque séptico, incluyendo
infecciones bacterianas, fúngicas y virales así como estímulos no
invasivos tales como traumatismo múltiple, quemaduras graves,
transplante de órganos y pancreatitis. Las consecuencias fatales
del choque séptico se han relacionado recientemente con la
liberación sistémica de cantidades substanciales de diversas
citoquinas en el cuerpo.
El choque séptico requiere un rápido tratamiento,
ya que el estado del paciente suele deteriorarse rápidamente. Los
síntomas del choque séptico incluyen fiebre, hipotermia, reducción
de la presión sanguínea, respiración rápida, latido cardíaco
rápido, lesiones cutáneas y filtración de proteínas plasmáticas en
los tejidos, acidosis metabólica y un nivel elevado de lactato en
plasma. El choque séptico se caracteriza particularmente por una
mala distribución del flujo sanguíneo y por alteraciones en el
oxígeno de los tejidos en diversos órganos del cuerpo. La
distribución del flujo sanguíneo puede volverse heterogénea con una
posterior infra y sobreperfusión de diversos tejidos. Estas
alteraciones se han observado tanto a nivel macrocirculatorio como
a nivel microcirculatorio. El paciente séptico normalmente muere
como consecuencia de una mala perfusión y lesiones en los tejidos
seguido de una insuficiencia de múltiples órganos.
Uno de los órganos en el que son importantes las
alteraciones en el flujo nutritivo es el intestino. En la
bibliografía se ha subrayado en gran medida la importancia de
conservar un flujo sanguíneo esplácnico en diversas situaciones de
choque, incluyendo el choque séptico. Se ha sugerido que las
reducciones del flujo sanguíneo esplácnico contribuyen al
desarrollo de insuficiencia de múltiples órganos así como al
mantenimiento de la sepsis por translocación de bacterias
procedentes del intestino sobre una pared intestinal
hiperpermeable.
Las estrategias terapéuticas actuales en la
sepsis incluyen antibióticos, en ciertos casos intervención
quirúrgica, reemplazo del volumen sanguíneo así como soporte
inotrópico para la falta de circulación. Sin embargo, la terapia
actual no ha resultado ser satisfactoria. No es poco común una
respuesta insuficiente a fármacos inotrópicos en términos del
rendimiento cardíaco. Además, la distribución del flujo sanguíneo
en diversos órganos puede verse afectada de forma negativa. Por
ejemplo, el flujo sanguíneo esplácnico no aumenta a pesar de que se
produzca un aumento del rendimiento cardíaco. De esta forma, tendría
un gran valor un método mejorado para tratar el choque séptico.
Ahora se ha descubierto que en el modelo porcino
de choque endotóxico, levosimendan contrarresta inesperadamente la
hiperfusión esplánica inducida por la endotoxina así como la
disminución del rendimiento cardíaco inducida por la endotoxina.
Estos efectos favorables sugieren que levosimendan es
particularmente beneficioso en el tratamiento del choque
séptico.
Por lo tanto, la presente invención proporciona
el uso de
(-)-[[4-(1,4,5,6-tetrahidro-4-metil-6-oxo-3-piridazinil)fenil]hidrazono]propanodinitrilo
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de
un medicamento para el tratamiento del choque séptico.
La fig. 1 muestra el efecto de levosimendan sobre
el índice cardíaco en un modelo porcino de choque endotóxico en
comparación con un control.
La fig. 2 muestra el efecto de levosimendan sobre
el índice del flujo de sangre portal en un modelo porcino de choque
endotóxico en comparación con un control.
La fig. 3 muestra el efecto de levosimendan sobre
el índice de resistencia vascular pulmonar en un modelo porcino de
choque endotóxico en comparación con un control.
La fig. 4 muestra el efecto de levosimendan sobre
el lactato del flujo de sangre venosa portal en un modelo porcino de
choque endotóxico en comparación con un control.
El uso de la invención de acuerdo con las
reivindicaciones 1-5 se refiere a una etapa de
administración a un sujeto de una cantidad de levosimendan eficaz
para reducir, inhibir o prevenir los síntomas del choque séptico en
un paciente, en particular en la que se administra a un paciente
una cantidad de levosimendan eficaz para contrarrestar los efectos
perjudiciales inducidos por endotoxinas sobre la circulación
periférica del paciente. La expresión "tratamiento del choque
séptico" pretende incluir tratamientos terapéuticos y/o
profilácticos. La administración de levosimendan puede ser
entérica, por ejemplo oral o rectal, o parenteral, por ejemplo
intravenosa o transdérmica.
La cantidad eficaz de levosimendan a administrar
a un sujeto depende de la afección a tratar, la vía de
administración, la edad, el peso y el estado del paciente. En
general, levosimendan se administra por vía oral a un ser humano en
dosis diarias de aproximadamente 0,1 a 20 mg, preferiblemente de 0,2
a 15 mg, más preferiblemente de 0,5 a 10 mg, administrados una vez
al día o divididos en varias dosis al día, dependiendo de la edad,
el peso corporal y el estado del paciente. Levosimendan puede
administrarse por infusión intravenosa usando una velocidad de
infusión típicamente de aproximadamente 0,01 a 10 \mug/kg/min,
más típicamente de aproximadamente 0,02 a 5 \mug/kg/min. Para el
tratamiento intravenoso del choque séptico puede necesitarse una
inyección intravenosa en embolada de
10-200 \mug/kg seguido de infusión de 0,2-3 \mug/kg/min.
10-200 \mug/kg seguido de infusión de 0,2-3 \mug/kg/min.
Levosimendan se formula en formas de dosificación
adecuadas para el tratamiento del choque séptico usando los
principios conocidos en la técnica. Se administra a un paciente tal
cual o preferiblemente en combinación con excipientes farmacéuticos
adecuados en forma de comprimidos, grageas, cápsulas, supositorios,
emulsiones, suspensiones o soluciones donde el contenido del
compuesto activo en la formulación es de aproximadamente un 0,5 a un
100% en peso. La elección de ingredientes adecuados para la
composición es una acción rutinaria para los especialistas
habituales en la técnica. Es evidente que también pueden usarse
vehículos, disolventes, ingredientes de formación de geles,
ingredientes de formación de dispersiones, antioxidantes,
colorantes, edulcorantes, compuestos humectantes y componentes de
control de la liberación adecuados y otros ingredientes usados
normalmente en este campo de tecnología.
Para la administración oral en forma de
comprimido, los vehículos y excipientes adecuados incluyen, por
ejemplo, lactosa, almidón de maíz, estearato de magnesio, fosfato
cálcico y talco. Para administración oral en forma de cápsulas, los
vehículos y excipientes útiles incluyen, por ejemplo, lactosa,
almidón de maíz, estearato de magnesio y talco. Para composiciones
orales de liberación controlada, pueden usarse componentes de
control de la liberación. Los componentes típicos de control de la
liberación incluyen polímeros hidrófilos que forman geles tales
como hidroxipropilmetil celulosa, hidroxipropil celulosa,
carboximetil celulosas, ácido algínico o una mezcla de los mismos;
grasas y aceites vegetales incluyendo aceites vegetales sulfonados
tales como aceite de soja hidrogenado, aceite de ricino hidrogenado
o aceite de semillas de ricino (vendido con el nombre comercial
Cutina HR), aceite de semillas de algodón (vendido con los nombres
comerciales Sterotex o Lubritab) o una mezcla de los mismos;
ésteres de ácidos grasos tales como triglicéridos de ácidos grasos
saturados o sus mezclas, por ejemplo, triestearatos de glicerilo,
tripalmitatos de glicerilo, trimiristatos de glicerilo, tribehenatos
de glicerilo (vendidos con el nombre comercial Compritol) y éster
del ácido gliceril palmitoesteárico.
Los comprimidos pueden prepararse mezclando el
ingrediente activo con los vehículos y excipientes y comprimiendo
la mezcla en polvo en comprimidos. Las cápsulas pueden prepararse
mezclando el ingrediente activo con los vehículos y excipientes y
colocando la mezcla en polvo en cápsulas, por ejemplo, cápsulas de
gelatina duras. Típicamente, un comprimido o una cápsula comprende
de aproximadamente 0,1 a 10 mg, más típicamente de 0,2 a 5 mg de
levosimendan.
Las formulaciones adecuadas para administración
intravenosa tales como formulación en infusión o inyección,
comprenden soluciones isotónicas estériles de levosimendan y
vehículo, preferiblemente soluciones acuosas. Típicamente, una
solución en infusión intravenosa comprende de aproximadamente 0,01 a
0,1 mg/ml de levosimendan.
Pueden prepararse sales de levosimendan por
métodos conocidos. Las sales farmacéuticamente aceptables son útiles
como medicamentos activos, sin embargo, son sales preferidas las
sales con metales alcalinos o alcalinotérreos.
| Cápsula de gelatina dura tamaño 3 | |
| Levosimendan | 2,0 mg |
| Lactosa | 198 mg |
Se preparó una preparación farmacéutica en forma
de una cápsula mezclando levosimendan con lactosa y poniendo la
mezcla en polvo en cápsulas de gelatina dura.
Se anestesiaron y cateterizaron cerdos Landrace
de 20 kg. Después de las mediciones iniciales, 8 cerdos recibieron
200 \mug/kg de levosimendan como una inyección en embolada de 10
minutos seguido de una infusión de 200 \mug/kg/hora. 9 animales
sirvieron como controles.
En la segunda fase del experimento, a los
animales se les administró una infusión de endotoxina (de la
bacteria E. Coli) 30 minutos después de comenzar la dosis en
embolada de levosimendan. La infusión de endotoxina se mantuvo
durante 3 horas y la infusión de levosimendan se mantuvo a lo largo
del experimento hasta 5 horas después del comienzo de la
endotoxemia. La comparación entre los dos grupos se realizó con
ANOVA.
En las figuras 1-4 se muestran
los cambios en el índice cardíaco, el índice del flujo sanguíneo
(portal) esplácnico, el nivel de lactato en sangre venosa portal y
la resistencia vascular pulmonar. En las figuras, (-0,5 h) significa
el comienzo de la inyección en embolada de levosimendan y (0 h)
significa el comienzo de la infusión de endotoxina. Los resultados
demuestran que levosimendan puede contrarrestar significativamente
los trastornos circulatorios inducidos por endotoxina. Todos los
animales tratados con levosimendan sobrevivieron, mientras que
murió un animal del grupo de control.
Claims (5)
1. Uso de
(-)-[[4-(1,4,5,6-tetrahidro-4-metil-6-oxo-3-piridazinil)fenil]hidrazono]propanodinitrilo
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación
de un medicamento para el tratamiento del choque séptico.
2. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, donde
el medicamento está en forma de una solución.
3. Uso de acuerdo con la reivindicación 2, donde
el medicamento está en forma de una solución intravenosa.
4. Uso de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, donde el medicamento se administra
como una inyección intravenosa en embolada de 10 a 200 \mug/kg
seguido de infusión de 0,2 a 3 \mug/kg/min de levosimendan.
5. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, donde
el medicamento está en forma de un comprimido, gragea, cápsula o
supositorio.
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