ES2225593T3 - Combinacion de acidosliponicos y ciados conjugados para el tratamiento de transtornos de la diabetes. - Google Patents

Abstract

Empleo de al menos un ácido lipónico, de un derivado o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, y de al menos un compuesto de la fórmula I H3C-(CH2)n1-(CH=CH)n3-(CH2)n2-COOH I en la que n1, n2 significan independientemente entre sí, valores con un número entero desde 3 hasta 9, n3 significa un valor con un número entero desde 2 hasta 6 y el número de los átomos de carbono es 18, 20 o 22, un derivado o sal fisiológicamente aceptable del mismo, para la obtención de agente para el tratamiento de trastornos diabéticos.

Description

Combinación de ácidos lipónicos y ácidos conjugados para el tratamiento de trastornos de la diabetes.

La presente invención se refiere al empleo de ácidos lipónicos y de ácidos conjugados para complementar la alimentación, en artículos comestibles funcionales (functional foods) y para la obtención de un agente con fines terapéuticos en el tratamiento de trastornos de la diabetes, a agentes con una combinación de productos activos correspondientes así como a agentes en forma de envases comerciales con preparados combinados correspondientes o a monopreparados para la aplicación combinada.

Las estimaciones más recientes suponen aproximadamente 135 millones en el mundo entero de pacientes enfermos de Diabetes mellitus. Hasta el año 2025 se calcula un aumento de hasta aproximadamente 300 millones. Solamente en los USA padecen aproximadamente 15,7 millones de seres humanos, esto es el 5,9% de la población, de Diabetes mellitus. Entre éstos se encuentran aproximadamente 5,4 millones cuya enfermedad no ha sido diagnosticada todavía.

La Diabetes mellitus, denominada usualmente también como enfermedad del azúcar, es un trastorno del metabolismo de los hidratos de carbono. Fundamentalmente se observan dos tipos de ésta enfermedad: diabetes del tipo I como consecuencia de carencia de la insulina y por lo tanto también denominada Diabetes mellitus dependiente de la insulina (IDDM), y diabetes del tipo II como consecuencia de un efecto disminuido de la insulina, que se denomina por lo tanto también Diabetes mellitus no dependiente de la insulina (NIDDM). El tipo I se manifiesta, por regla general, en los niños y en los jóvenes y requiere para el tratamiento un aporte de insulina de por vida. Más del 90% de todos los casos se refieren, desde luego, al tipo II, que se manifiesta, por regla general, en la edad adulta. El tratamiento de éste tipo, que se debe fundamentalmente a una resistencia a la insulina, se lleva a cabo, usualmente, con una ingesta especial para diabetes y con antidiabéticos, con controles regulares del nivel de azúcar en la sangre. Sólo en raros casos está indicado un tratamiento del tipo II con insulina.

Los productos activos más importantes, empleados para el tratamiento sintomático de la hiperglicemia, se dividen en productos activos y hipoglicémicos, a los cuales pertenecen ante todo las sulfonilureas, y los productos activos antihiperglicémicos, a los cuales pertenecen las biguanidas, los inhibidores de \alpha-glucosidasa y los sensibilizantes a la insulina, especialmente las tiazolidindionas.

Las sulfonilureas, tales como Tolbutamid, Chlorpropamid, Glyburid y sulfonilureas similares de la primera y de la segunda generación, reducen el nivel de glucosa en plasma en primer lugar debido a que estimulan la secreción de insulina. Es problemático, el riesgo relacionado con ello, de desarrollar una hipoglicemia inducida por la sulfonilurea, con lo cual tienen que hospitalizarse muchos pacientes, ante todo ancianos.

Las biguanidas, tal como Metformin, reducen la producción de glucosa hepática. En el caso de pacientes con trastornos renales y hepáticos, y en el caso de alcoholismo éstos productos activos están desde luego contraindicados. Por lo demás se observan frecuentemente efectos secundarios gastrointestinales.

Los inhibidores de las \alpha-glucosidasas, tal como Acarbose, inhiben de manera competitiva la hidrólisis de los sacáridos. También éstos productos activos provocan frecuentemente efectos secundarios indeseables.

Las tiazolidindionas, tal como Troglitazon, mejoran la sensibilidad a la insulina del músculo del esqueleto e impiden el rechazo hepático de la glucosa. Desde luego es problemática la posible toxicidad hepática idiosincrática de éstos productos activos. De éste modo existe a pesar de los antidiabéticos más diversos, disponibles, una necesidad para otras posibilidades de tratamiento de la Diabetes mellitus.

A modo de coenzima en la decarboxilación por oxidación de los \alpha-cetoácidos se encuentra el ácido lipónico casi en todas las células de un organismo. Las propiedades antiflogísticas, analgésicas y citoprotectoras, así como también su efecto antioxidante hacen que el ácido lipónico sea un producto activo interesante para farmacia, cosmética, en la ciencia de la alimentación y en otros campos (Biothiols in Health and Disease, editores Packer L. y Cadenas E., Marcel Dekker Inc., New Yorik, Basilea, Hongkong). De éste modo se ha informado a través de diversos estudios en pacientes con diabetes, en los cuales la administración de ácido lipónico presenta actividad. De manera ejemplificativa los autores Jacob et al., describen en la publicación Arzneim.-Forsch-/Drug Res. 45 (II) Nr. 8 (1995) 872-874, una clara mejoría de los valores en glucosa en pacientes con diabetes del tipo II tras una administración parenteral única de 1.000 ml de ácido lipónico. Se han descrito resultados similares en el caso de una administración parenteral crónica (Jacob et al., Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes 104 (1996) 284-288. En un estudio relacionado con el tratamiento de las neuropatías diabéticas con ácido lipónico (ALADIN) disminuyeron las molestias sintomáticas en el caso de una administración intravenosa durante 3 semanas de 600 mg de ácido lipónico diarios (Ziegler et al.,Diabetologia (1995) 38: 1425-1433). Recientemente no han podido observarse, desde luego, un efecto diferente sobre los síntomas neuropáticos, al del placebo en un una prosecución de éste estudio para el tratamiento sintomático de la polineuropatía diabética con ácido lipónico (ALADIN III), aún cuando el tratamiento intravenoso durante 3 semanas y a continuación oral durante 6 meses con ácido lipónico parece que influye positivamente sobre las deficiencias neuropáticas (Ziegler et al., Diabetes Care 22: 1296-1301, 1999). En el estudio con DEKAN no pudieron observarse modificaciones significativas de los síntomas autónomos cardiovasculares en pacientes con NIDDM, que recibieron durante 4 meses 800 mg diarios de ácido lipónico (Ziegler et al., Diabetes Care 20 (1997) 369-373). En un estudio reciente realizado en varios centros, sobre pacientes con diabetes del tipo II se observó que una administración oral, de 1 a 3 veces diarias, de 600 mg de ácido lipónico podía influenciar la sensibilidad a la insulina (Jacob et al., Free Radical Biology & Medicine, Vol. 27, Nos. 3/4, 309-314, 1999 y BioFactors 10 (1999) 169-174).

En Alemania existe una lista de los preparados que contienen ácido lipónico actualmente para el tratamiento de sensaciones desagradables en la polineuropatía diabética. Las formulaciones de sales sólidas del ácido lipónico se proponen en la publicación US-A-05,990,152. La publicación US-A-5,994,393 se refiere a otra modificación del ácido lipónico. Se proponen en la publicación WO 99/45922 análogos del ácido lipónico empleables. Se han descrito en la publicación EP 0 572 922 combinaciones de ácido lipónico y de vitaminas para la fabricación de medicamentos. Una combinación de ácido lipónico como disulfuro biocompatible con un ácido graso esencial, especialmente con ácido gama-linolénico, ácido araquidónico, ácido estearidónico, ácido eicosapentaenoico y ácido docosahexaenoico y, en caso dado, otros nutrientes esenciales, es considerada, entre otras cosas, para el tratamiento de la diabetes y para las complicaciones diabéticas, en la publicación WO 99/04782. Según la publicación EP 0 218 460 se podrían tratar las neuropatías diabéticas especiales y otras complicaciones a largo plazo de génesis diabetógena con el ácido gama-linolénico o bien con sus metabolitos.

Además de los ácidos grasos esenciales pueden ser significativos desde luego también otros ácidos grasos, que en sí mismos no son esenciales, para el organismo de los seres humanos y de los animales. De manera ejemplificativa se asignó una actividad anticarcinógena, antiarterioesclerótica e inmunoestimulante al ácido linoléico conjugado descubierto ya a finales de los años 80. En éste caso se trata de un grupo de isómeros del ácido linoléico, por ejemplo con dos dobles enlaces conjugados que se encuentran en la posición 9 y 11 o en la posición 10 y 12. Recientemente se han propuesto en la publicación WO 99/29317 el empleo de ácido linoléico conjugado para el tratamiento de la diabetes.

Se ha encontrado ahora que determinadas aplicaciones combinadas de ácidos lipónicos y de ácido conjugados ofrecen una posibilidad eficaz de tratamiento de los trastornos diabéticos y, de éste modo, representa un complemento alimenticio ideal, los artículos comestibles proporcionan un efecto positivo sobre la salud y tienen un valor terapéutico elevado.

El objeto de la presente invención es, por lo tanto, el empleo de al menos un ácido lipónico, de un derivado fisiológicamente aceptable o sal del mismo y, al menos, un compuesto de la fórmula I

IH_{3}C-(CH_{2})_{n1}-(CH=CH)_{n3}-(CH_{2})_{n2}-COOH

en la que n1, n2 significan, independientemente entre sí, valores de un número entero desde 3 hasta 9, n3 toma valores con un número entero desde 2 hasta 6, preferentemente 2 o 3, y el número total de átomos de carbono es de 18, de 20 o de 22, preferentemente de 18, un derivado o sal del mismo fisiológicamente aceptables, para la obtención de un agente para el tratamiento de los trastornos diabéticos.

El empleo según la invención representa una terapia combinada, es decir el empleo de ácidos lipónicos, de derivados o de sales fisiológicamente aceptables del mismo -a continuación para simplificar se denominarán también como "componentes del ácido lipónico"- y al empleo de los compuestos de la fórmula I, derivados o sales de los mismos fisiológicamente aceptables -a continuación denominados para simplificar también como componentes de los CA(abreviatura de componentes de Conjugated Acid)- se lleva a cabo en un contexto especialmente moderado desde el punto de vista terapéutico, ante todo con relación a la actividad óptima. De éste modo los componentes del ácido lipónico y los componentes de los CA pueden administrarse en principio conjuntamente en una formulación o separadamente en al menos dos formulaciones diferentes. Ésta última posibilidad abarca tanto la administración simultánea, es decir que se lleva a cabo sensiblemente en el mismo momento, o la administración directamente sucesiva, así como también la administración separada en el tiempo, es decir que se lleva a cabo en diversos momentos. Una forma preferente de realización de la administración distante en el tiempo se realiza mediante la administración alternativa de ambos componentes. Por ejemplo con un ritmo diario de mañana/noche.

Así pues, la presente invención se refiere tanto al empleo de al menos un ácido lipónico, de un derivado o sal fisiológicamente aceptable del mismo y al empleo de al menos un compuesto de la fórmula I, de un derivado o una sal fisiológicamente aceptable del mismo para la obtención de un agente para el tratamiento favorecido por medio de los CA o bien para el tratamiento favorecido por el ácido lipónico de los trastornos diabéticos. En éste sentido constituyen el objeto de la invención agentes para el tratamiento de trastornos diabéticos, que están basados en una combinación formada por al menos un ácido lipónico, un derivado o sal del mismo, fisiológicamente aceptable y por al menos un compuesto de la fórmula I de un derivado o sal del mismo, fisiológicamente aceptable, así como, en caso dado, otros productos activos, pudiéndose formular conjunta o separadamente los componentes de los productos activos, especialmente los componentes del ácido lipónico y los componentes CA.

La expresión "ácido lipónico" designa, según la invención, al ácido 5-(1,2-ditiolan-3-il)valeriánico, también denominado ácido tiooctoico, ácido tiooctanoico o ácido tiooctínico, de la fórmula II

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a los isómeros ópticos, que quedan abarcados por ésta fórmula, tanto en forma de mezcla, por ejemplo los racematos, así como también en forma pura, por ejemplo los enantiómeros R o S. El isómero preferente es el ácido (R)-5-(1,2-diotiolan-3-il)valeriánico de la fórmula III

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Son preferentes mezclas de ácidos lipónicos con un exceso en el enantiómero (R) (ee) de al menos el 40%. Preferentemente el exceso en enantiómero (R) es al menos del 80%, especialmente del 98% como mínimo.

A los derivados del ácido lipónico pertenecen, especialmente, precursores de síntesis y metabolitos del ácido lipónico, es decir ante todo el ácido dihidrolipónico. A modo de otros metabolitos pueden citarse liponamida, lipoillisina, ácido di-6,8-bis-norlipónico y ácido tetranorlipónico. Otros derivados adecuados del ácido lipónico son, por ejemplo, los ésteres, tioésteres y amidas del ácido lipónico con aminoalcoholes, aminotioles o bien diaminas descritas en la publicación WO 99/45922 como análogos del ácido lipónico de la fórmula (I), que constituyen parte de la presente solicitud por referencia. De acuerdo con las explicaciones dadas para el ácido lipónico, pertenecen también los correspondientes isómeros ópticos a los derivados del mismo.

Las sales fisiológicamente aceptables del ácido lipónico o bien de los derivados del ácido lipónico son, en el caso presente, preferentemente las sales de adición con bases.

A las sales de adición con bases pertenecen las sales con bases inorgánicas, por ejemplo hidróxidos o bien carbonatos metálicos de metales alcalinos, de metales alcalinotérreos o de metales de transición, o con bases orgánicas, por ejemplo amoníaco o con aminoácidos básicos, tales como arginina y lisina, aminas, por ejemplo metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, etilamina, dietilamina, etilendiamina, etanolamina, dietanolamina, 1-amino-2-propanol, 3-amino-1-propanol o hexametilentetraamina, aminas cíclicas saturadas con 4 hasta 6 átomos de carbono en el anillo, tales como piperidina, piperazina, pirrolidina y morfolina así como otras bases orgánicas, por ejemplo N-metilglucamina, creatina y trometamina, así como compuestos de amonio cuaternario, tal como tetrametilamonio y similares.

Serán preferentes sales con bases inorgánicas, por ejemplo sales de Na, de K, de Mg, de Ca, de Zn, de Cr y de Fe.

Los compuestos de la fórmula I pertenecen a los ácidos grasos poliinsaturados con dobles enlaces conjugados (ácidos conjugados). Especialmente se encuentran comprendidos en éste caso los compuestos de la fórmula IV

IVH_{3}C-(CH_{2})_{n1}-CH=CH-CH=CH-(CH_{2})_{n2}-COOH

en la que n1, n2 significan, independientemente entre sí, valores de un número entero desde 3 hasta 9 y la suma formada por (n1+n2) toma el valor 12. Éstos presentan, como el ácido linoléico, 18 átomos de carbono y 2 dobles enlaces (C_{18}:2). A diferencia de lo que ocurre con el ácido linoléico, los dobles enlaces están conjugados y pueden presentarse además de la configuración cis, existente en el ácido linoléico, también con la configuración trans. Éstos compuestos que se denominan como ácidos linoléicos conjugados (CLA), de la fórmula IV, representan, por lo tanto, isómeros del ácido linoléico, que se diferencian por la posición y/o por la configuración cis/trans de éstos ácidos grasos esenciales. Por lo tanto se trata de isómeros de posición y/o de isómeros geométricos. A los otros ácidos conjugados empleables pertenecen, especialmente, el ácido calendulaoico (ácido 8t, 10 t, 12c-octadecatrienoico).

A los compuestos de la fórmula IV pertenecen, especialmente, los ácidos octadecadi-8,10-enoicos (n1, n2 = 6), los ácidos octadecadi-9,11-enoicos (n1 = 5; n2 = 7), los ácidos octadecadi-10,11-enoicos (n1 = 4; n2 = 8) y los ácidos octadecadi-11,13-enoicos (n1 = 3; n2 = 9). Entre éstos isómeros se emplean preferentemente los isómeros 9,11 y 10,12.

En lo que respecta a la configuración geométrica, serán preferentes los isómeros cis, trans y trans, cis frente a los isómeros cis, cis y trans, trans, por ejemplo los isómeros 9c, 11t y los isómeros 9t, 11c frente a los isómeros 9c, 11c y frente a los isómeros 9t, 11t o bien en la modificación correspondiente los isómeros cis, trans y trans, cis de los ácidos 8,10, 10,12 y 11,13-dienoicos.

Según una forma especial de realización, los componentes de los CA contienen al menos un compuesto de la fórmula IV, que se elige entre los isómeros 9c, 11t y 10t, 12c del ácido octadecadienoico.

El empleo de un isómero como componente de los CA puede ser conveniente. Por otro lado puede ser ventajoso por motivos prácticos, emplear dos o varios de los isómeros citados. En éste caso, pueden distinguirse entre sí los isómeros por la posición y/o por la configuración geométrica de sus dobles enlaces. La proporción de isómeros 9,11 y/o 10,12 sobre el peso total de los componentes de los CA supone, ventajosamente, al menos el 50 % en peso, preferentemente al menos el 70% en peso y, especialmente, al menos el 90% en peso. Según otro aspecto ventajoso, la proporción de los otros compuestos de la fórmula IV diferentes de los isómeros 9,11 y/o 10,12, supone respectivamente menos de un 5% en peso, preferentemente menos de un 2% en peso y, especialmente, menos de un 1,5% en peso. Según una forma de realización de la presente invención se emplearán en combinación los isómeros 9,11 y los isómeros 10,12. En éste caso pueden emplearse también, de manera concomitante, proporciones de los isómeros 8,10 y de los isómeros 11,13. En éste caso es preferente emplear cantidades proporcionalmente mayores de los isómeros 9,11 y 10,12 que de los isómeros 8,10 y/o 11,13. Ventajosamente la cantidad total de los isómeros 9,11 y de los isómeros 10,12 se comporta con respecto a la cantidad total de los isómeros 8,10 y de los isómeros 11,13 al menos como 3:2, preferentemente al menos como 10:1 y, especialmente, al menos como 50:1. La proporción especialmente preferente de los isómeros 8,10 y/o de los isómeros 11,13 es respectivamente menor que el 1% en peso, referido al peso total de los componentes CA.

Según una forma preferente de realización se emplearán combinaciones CA, que estén constituidas esencialmente por isómeros 9,11 y por isómeros 10,12. Para ello puede elegirse la proporción entre los isómeros 9,11 y 10,12 y una proporción residual de isómeros 8,10 y/o 11,13 mayor que 9:1, preferentemente mayor que 9,5:0,5 y, especialmente, mayor que 9,9:0,1.

En el ámbito de la forma de realización anteriormente descrita, cada uno de los isómeros de posición puede contener uno o varios de los posibles isómeros geométricos. De éste modo pueden emplearse realmente los 16 isómeros, especialmente en el ámbito de las distribuciones, preferentes y ventajosas, de los isómeros de posición individuales, descritas precedentemente. En éste caso es preponderante, ventajosamente, la proporción correspondiente de isómeros cis, trans y de trans, cis con relación a la de los isómeros cis, cis y/o trans, trans. Serán preferentes proporciones entre los isómeros cis, trans y trans, cis con respecto a los isómeros cis, cis y/o trans, trans menor que 5:1, preferentemente menor que 10:1 y, especialmente, menor que 25:1.

El empleo combinado de varios isómeros se lleva a cabo, por regla general, en forma de mezcla.

A los derivados de los compuestos de la fórmula I pertenecen, especialmente, los ésteres que sean hidrolizables bajo las condiciones fisiológicas, así como metabolitos de éstos compuestos, especialmente tri, tetra, penta o hexa insaturados y, en caso dado, prolongados con 2 o con 4 átomos de carbono, de los compuestos de la fórmula IV. Tales derivados pueden obtenerse, por ejemplo, bajo el efecto de desaturasas y/o de elongasas. También pertenecen a los derivados las formas hidroxiladas de los compuestos de la fórmula I. Los ésteres preferentes están basados en los compuestos de la fórmula I con alcoholes, que se encuentran también en los ésteres de los ácidos grasos de origen natural, o con alcanoles con 1 a 8 átomos de carbono, preferentemente con 2 a 4 átomos de carbono. De éste modo, deben citarse entre los derivados de los ésteres de los compuestos de la fórmula I especialmente los glicéridos y los fosfolípidos, pudiendo estar enlazados en los triglicéridos y en los diglicéridos así como en los fosfolípidos uno o dos restos ácidos que no quedan abarcados por la fórmula I. Entre los ésteres de alquilo deben citarse especialmente los ésteres de etilo. Por lo demás son válidas para los derivados las explicaciones dadas anteriormente con respecto a los isómeros, de manera correspondiente.

Las sales fisiológicamente aceptables de los compuestos de la fórmula I o bien de los derivados de los mismos son, en el caso presente, preferentemente las sales de adición con bases, especialmente las sales que han sido citadas en relación con el ácido lipónico.

Los compuestos de la fórmula I pueden prepararse en forma en sí conocida. Algunos de ellos son obtenibles en el comercio. Muchas veces se trata de mezclas de compuestos isómeros de la fórmula I, cuya composición puede ser variable de acuerdo con el tipo de la obtención y de los productos de partida así como, en caso dado, de las medidas tomadas para el enriquecimiento y/o la separación de uno o varios isómeros. Además tales mezclas pueden abarcar también otros componentes, especialmente otros ácidos grasos, ante todo ácido linoléico, ácido oleico, ácido palmítico, ácido esteárico y otros lípidos o lipoides.

De manera ejemplificativa pueden obtenerse los compuestos de la fórmula I y, especialmente, los compuestos de la fórmula IV a partir de los ácidos no conjugados, especialmente del ácido linoléico o de mezclas que contengan ácido linoléico. Igualmente se conocen procedimientos químicos y también enzimáticos. De manera ejemplificativa se citarán las reacciones de isomerización de los ácidos no conjugados, especialmente del ácido linoléico, bajo condiciones alcalinas o mediante catálisis enzimática mediante transisomerasas, por ejemplo las transisomerasas procedentes de Butyrivibrio fibrisolvens. También son adecuados procesos por fermentación, por ejemplo una fermentación de Lactobacillus, de Clostridum y de Bifidobacterias.

El ácido linoléico o bien las mezclas que contienen ácido linoléico pueden obtenerse en forma en sí conocida. Algunos de ellos también pueden ser adquiridos en el comercio. De manera ejemplificativa se citarán el aceite de soja, el aceite de semillas de linaza y, ante todo, el aceite de girasol y el aceite cártamo. Otras explicaciones relativas a la obtención de los compuestos de la fórmula I y, especialmente, de los compuestos de la fórmula IV se encuentra, por ejemplo, en las publicaciones WO 99/29317, US 6,015,833 y US 6,060,514 así como en el estado de la técnica allí citado.

Además de los componentes del ácido lipónico y CA, el tratamiento según la invención puede comprender también otros productos activos. Éstos productos activos pueden estar constituidos, especialmente, por aquellos cuyo efecto sea similar al efecto proporcionado por el ácido lipónico o bien por los CA o que lo complementen. De éste modo puede ser ventajoso, además de la combinación según la invención, la administración de antioxidantes, de insulina, de antidiabéticos, especialmente de los hipoglicémicos y de los antihiperglicémicos descritos al principio, y de productos activos similares. También pueden ser convenientes vitaminas, cofactores, elementos en trazas, especialmente Cr y Zn, productos minerales, aminoácidos y otros nutrientes esenciales. Por motivos prácticos se emplearán concomitantemente también, muchas veces, otros ácidos grasos, en caso dado en forma de glicéridos. Los ácidos grasos poliinsaturados, ante todo los \varpi-3 y los \varpi-6-PUFA, por ejemplo el ácido araquidónico y, especialmente, el ácido docosahexaenoico y/o el ácido eicosapentaenoico; fosfolípidos, ante todo fosfatidilcolina, fosfatidilserina y fosfatidiletanolamina; antioxidantes, ante todo vitamina E y C, flavonoides, tocotrienoles, carnitina, etc. se administrarán preferentemente junto con el ácido lipónico y con los compuestos de la fórmula I.

Una forma preferente de realización de la presente invención está basada en la combinación de un ácido lipónico, especialmente el ácido R-lipónico, un derivado o sal fisiológicamente aceptable del mismo con isómeros 9c,11t y/o con isómeros 10t,12c del ácido octadecadienoico, o derivados o sales fisiológicamente aceptables del mismo.

La invención comprende, en el ámbito de las aplicaciones terapéuticas, un complemento nutriente, una estrategia de alimentación dietética o, en el campo de los artículos comestibles enriquecidos (functional foods), un tratamiento de los individuos.

En el ámbito del complemento nutriente se complementa la combinación de productos activos según la invención con el aporte garantizado con la alimentación normal. En éste sentido la combinación de los productos activos según la invención debe considerarse también como combinación nutriente. El objetivo de éste complemento nutriente puede ser la compensación de una carencia correspondiente de alimentación o asegurar un aporte de éstos productos activos situada por encima de la cantidad garantizada con la alimentación usual. De éste modo el empleo según la invención sirve para el complemento alimenticio también con fines fisiológicos de alimentación, especialmente para el tratamiento de los cuadros correspondientes de carencias o bien para la modificación de determinados estados de un individuo, que pueden compensarse o bien provocarse con un aporte para el complemento de la alimentación de una combinación de productos activos según la invención. A los cuadros carenciales y a los estados modificables pertenecen los trastornos o bien los efectos alcanzables, indicados a continuación, que pueden ser tratados según la invención.

El empleo según la invención para finalidades terapéuticas se refiere especialmente al tratamiento de trastornos diabéticos. Entre éstos se entenderán trastornos del metabolismo de los hidratos de carbono. Se trata de un síndrome caracterizado por la hiperglicemia, que está relacionado con una secreción disminuida de la insulina y/o del efecto de la insulina. A éstos pertenecen, ante todo, diabetes del tipo I y la diabetes del tipo II, especialmente tratable según la invención así como otros trastornos de génesis diabetógena. Además se encuentran entre los trastornos diabéticos, tratables según la invención, también aquellos trastornos que pueden conducir a la diabetes sin que tenga que presentarse un estado hiperglicémico en el momento del tratamiento. A éstos pertenecen, por ejemplo, una resistencia a la insulina y una tolerancia disminuida a la glucosa. Especialmente pueden tratarse estados de una secreción disminuida de insulina estimulada por glucosa.

A los trastornos de origen diabetógeno pertenecen, ante todo, las enfermedades que se deben a estados hiperglicémicos y/o a estados hiperinsulinémicos. Éstas son, ante todo, complicaciones microvasculares y macrovasculares, que conducen a enfermedades de los nervios y de los vasos sanguíneos, tales como neuropatías, nefropatías y retinopatías o bien ateroesclerosis, así como a las enfermedades derivadas que se deben a las anteriores, tales como cataratas, ceguera, fracaso renal y/o amputaciones. A las neuropatías a ser tratadas según la invención pertenecen, especialmente, las polineuropatías.

Las formas preferentes de realización de la presente invención van dirigidas al tratamiento de la resistencia a la insulina, especialmente a la resistencia de la insulina en relación con diabetes de tipo II.

Otra forma precedente de realización de la presente invención va dirigida al tratamiento de hiperglicemias, especialmente de hiperglicemias debidas a la resistencia a la insulina.

El empleo según la invención tiene un significado mayor en los adultos a medida que aumenta la edad. En el grupo de los mayores de 40 años y, ante todo, de los mayores de 50 años, el tratamiento aporta ventajas especiales. Individuos con sobrepeso representan otro grupo de individuos que pueden ser tratados ventajosamente.

Las enfermedades a ser tratadas según la invención se caracterizan, frecuentemente, por un desarrollo progresivo, es decir que los estados anteriormente descritos se modifican en el transcurso del tiempo, por regla general aumenta la gravedad y, en caso dado, pueden derivarse los estados entre sí o pueden presentarse otros estados además de los estados ya existentes. Especialmente aumentan los trastornos de origen diabetógeno con la duración de los estados hiperglicémicos y/o hiperinsulinémicos. De éste modo el tratamiento preventivo de los trastornos de origen diabetógeno, especialmente de las enfermedades derivadas, tales como cataratas, ceguera, fracaso renal y amputación representa un aspecto especialmente valioso del tratamiento según la invención.

Mediante el tratamiento según la invención puede tratarse una pluralidad de signos, síntomas y/o malfunciones, que acompañan a los trastornos y a los estados anteriormente citados. A éstos pertenecen, por ejemplo, visión borrosa, cansancio, malestar, síntomas de una enfermedad de los vasos coronarios, cojera, gangrena, desprendimiento o hemorragias de la retina, cataratas, ceguera, síndrome nefrótico, fracaso renal, déficit sensorial, sordera, pinchazos dolorosos o sensación de quemazón, sensaciones anormales del tacto en las extremidades, amputación, estados de agotamiento, dolores profundos, hipersensibilidad.

Un aspecto de un empleo en el sentido de la invención se refiere al tratamiento de trastornos, estados, señales, síntomas y/o malfunciones agudas o crónicas, especialmente de los estados hiperglicémicos y/o de los estados hiperinsulinémicos, una finalidad de éste tratamiento es una eliminación de los trastornos, una regulación de los estados o bien un alivio de las señales, de los síntomas y/o de las malfunciones, especialmente una regulación y, ante todo, una disminución del nivel de glucosa en sangre y/o del nivel de insulina en sangre o bien una estimulación de la secreción de la insulina inducida por glucosa y/o un aumento de la absorción de glucosa proporcionada por la insulina. Según un aspecto importante puede ser la finalidad del tratamiento la reducción de la actividad del factor Redox NFKB que tiene actividad proinflamatoria y/o la activación de los receptores (PPAR) activados por el proliferador de los peroxisomas. Otro aspecto se refiere a un tratamiento profiláctico (profilaxis), especialmente con relación a los trastornos anteriormente citados de origen diabetógeno; una finalidad de éste tratamiento consiste en evitar la aparición de trastornos, de estados, de señales, de síntomas y/o de malfunciones, para lo cual cuenta también un retardo en el tiempo de la aparición. El tratamiento puede estar dirigido de manera sintomática, por ejemplo como supresión de los síntomas. Éste puede verificarse durante un corto espacio de tiempo, puede ser suficiente durante un período medio de tiempo o puede tratarse también de un tratamiento a largo plazo, por ejemplo en el ámbito de una terapia de mantenimiento.

El empleo según la invención de los productos activos descritos abarca en el ámbito del tratamiento un procedimiento. En éste caso se administra al individuo a ser tratado, preferentemente un mamífero, especialmente un ser humano, así como también un animal útil o de compañía, una cantidad eficaz de componentes del ácido lipónico y una cantidad eficaz de componentes CA, por regla general formulada de acuerdo a la práctica farmacéutica, veterinaria o de la tecnología de los artículos comestibles. El que un tratamiento de éste tipo sea adecuado y la forma en que deba llevarse a cabo depende de cada caso individual y puede quedar sometido a una evaluación médica cualificada (por regla general diagnosis por parte de terceros) así como también una evaluación no cualificada (por regla general autodiagnosis) según la cual las señales, síntomas y/o malfunciones presentes desarrollen riesgos, determinadas señales, síntomas y/o malfunciones y puede tener en consideración otros factores.

El tratamiento se lleva a cabo, por regla general, por medio de una administración diaria única o múltiple junto o alternativamente con otros productos activos o con preparados de productos activos, de tal manera que se administre a un individuo, a ser tratado, una dosis diaria de aproximadamente 1 mg hasta 5 g, preferentemente desde aproximadamente 10 mg hasta 1 g de ácido lipónico así como desde aproximadamente 10 \mug hasta 10 g, preferentemente desde aproximadamente 10 mg hasta 5 g al menos de otro compuesto de la fórmula I, en el caso de administración oral, así como desde aproximadamente 5 mg hasta 1 g de ácido lipónico así como desde aproximadamente 1 mg hasta 1 g de al menos otro compuesto de la fórmula I en el caso de la administración parenteral.

Las cantidades y las proporciones de los productos activos se refieren al producto activo de manera que para las sales y los derivados debe llevarse a cabo un cálculo correspondiente.

La invención se refiere también a la obtención de agentes para el tratamiento de un individuo, preferentemente de un mamífero, especialmente de un ser humano, de un animal útil o de un animal de compañía.

Así pues, un objeto de la presente invención, está constituido también por agentes que contienen

i)

al menos un ácido lipónico, un derivado o sal fisiológicamente aceptables del mismo, y

ii)

al menos un compuesto de la fórmula I, un derivado o sal fisiológicamente aceptables, del mismo, así como

en caso dado al menos otro producto activo y una base para la formulación.

Los agentes según la invención están basados por lo tanto en una combinación de productos activos y, en caso dado, en una base para la formulación.

A los agentes pertenecen, especialmente, agentes farmacéuticos, agentes para el complemento de la alimentación y de artículos comestibles, especialmente artículos comestibles funcionales o dietéticos. Los artículos comestible según la invención tienen, además de una función preponderantemente referida al valor nutritivo, además una función referida al producto activo, que especialmente se refiere a la combinación de productos activos según la invención. Por lo tanto se denominan artículos comestibles o artículos nutrientes funcionales o dietéticos. Los agentes para el complemento de la alimentación sirven para complementar la alimentación diaria con la combinación de productos activos según la invención, quedando en segundo plano, tomada como tal, la función relacionada con el valor nutritivo del agente para el complemento de la alimentación.

La combinación de productos activos en el sentido de la invención abarca a modo de componente de producto activo i) al menos un ácido lipónico, un derivado o sal fisiológicamente aceptables del mismo. Son posibles mezclas de éstas formas, sin embargo únicamente entran en consideración en determinados casos. Según una forma preferente de realización, el componente de producto activo i) está constituido por ácido lipónico, preferentemente al menos en un 90% en peso y, especialmente, al menos en un 99% en peso por el enantiómero (R), refiriéndose las indicaciones en% en peso al peso total del componente del producto activo i).

Además, la combinación de productos activos en el sentido de la invención comprende a modo de componentes de producto activo ii) al menos un compuesto de la fórmula I, un derivado o sal fisiológicamente aceptables del mismo. Son preferentes los compuestos indicados anteriormente como compuestos preferentes de la fórmula I, ante todo los compuestos de la fórmula IV. Por regla general se trata de mezclas de varios compuestos de la fórmula I. Según una forma preferente de realización, el componente del producto activo ii) está constituido por los isómeros 9c, 11t y/o por lo isómeros 10t,12c del ácido octadecadienoico.

Además, la combinación de productos activos en el sentido de la invención puede comprender como componente de producto activo iii) otros productos activos, por ejemplo los productos activos citados anteriormente en éste contexto.

La proporción de la combinación de productos activos en la formulación es mayor que la proporción presente en caso dado en una fuente natural. En éste sentido, los agentes según la invención, especialmente los artículos comestibles, están enriquecidos con relación a la combinación de productos activos. La proporción de la combinación de productos activos formada por i) y por ii) en la formulación es, preferentemente, mayor que aproximadamente 0,05% en peso, ventajosamente mayor que aproximadamente 0,1% en peso y, especialmente, mayor que aproximadamente 0,5% en peso. En el caso de un agente farmacéutico la proporción se encuentra por regla general aproximadamente en un 1 hasta un 60% en peso, preferentemente desde aproximadamente un 5 hasta un 35% en peso y, especialmente, desde aproximadamente un 10 hasta un 30% en peso, en el caso de un agente para el complemento de los nutrientes y, ante todo, en el caso de los artículos comestibles, es en caso dado correspondientemente menor, cuando se aporten a la formulación en cantidades mayores.

Las indicaciones en % en peso se refieren, en tanto en cuanto no se diga otra cosa, al peso total de la formulación.

La base para la formulación de las formulaciones según la invención contiene productos auxiliares fisiológicamente aceptables. Los productos auxiliares fisiológicamente aceptables son aquellos productos auxiliares empleables, como se sabe, en el sector de la farmacia, de la tecnología de los artículos comestibles y en los campos limítrofes, especialmente los que están enumerados en los libros de farmacia del ramo (por ejemplo DAB, Ph. Eur., BP, NF) y también otros productos auxiliares, cuyas propiedades no se opongan a un empleo fisiológico. Los productos auxiliares en el sentido de la presente invención pueden tener también un valor nutritivo y, por lo tanto, se emplearán en general como componentes nutritivos. También los productos nutritivos, especialmente los productos nutritivos esenciales pueden pertenecer a los anteriores.

Los productos auxiliares adecuados pueden ser: agentes humectantes; agentes emulsionantes y para la formación de suspensiones; agentes conservantes, antioxidantes; agentes antiirritantes; formadores de quelatos; agentes auxiliares para el grajeado; estabilizantes de las emulsiones; formadores de película, formadores de gel; agentes enmascarantes del sabor; agentes para la corrección del sabor; resinas, hidrocoloides; disolventes; solubilizantes; agentes para la neutralización; aceleradores de la permeación; pigmentos; compuestos de amonio cuaternario; agentes de reengrasado y de sobreengrasado; productos de base para ungüentos, para cremas o para aceites; derivados de silicona; agentes auxiliares para la desintegración; estabilizantes; esterilizantes; bases para supositorios; agentes auxiliares para tabletas, tales como aglutinantes, cargas, lubrificantes, agentes desintegrantes o recubrimientos; agentes propulsores; agentes para el secado; agentes opacificantes; agentes espesantes; ceras; plastificantes, aceites blancos. Una configuración correspondiente está basada en los conocimientos del técnico en la materia, como se ha descrito por ejemplo en la publicación de Fiedler, H.P., Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, 4ª edición, Aulendorf: ECV-Editio-Cantor-Verlag, 1996.

Los componentes para la alimentación contienen por regla general uno o varios aminoácidos, hidratos de carbono o grasas y son adecuados para la alimentación de los seres humanos y/o de los animales. Éstos abarcan componentes individuales, frecuentemente productos vegetales así como también animales, especialmente azúcares en caso dado en forma de jarabes, preparaciones de frutas, tales como jugos de frutas, néctar, pulpa de frutas, purés o frutas secas, por ejemplo jugo de manzana, jugo de pomelo, jugo de naranja, compota de manzana, salsa de tomate, jugo de tomate, puré de tomate; productos áridos, tales como harina de trigo, harina de centeno, harina de avena, harina de maíz, harina de cebada, harina de escanda común, jarabe de maíz, así como almidones de los cereales citados; productos lácteos, tales como proteína de leche, cuajo, yogur, lecitina y lactosa.

A los nutrientes esenciales pertenecen especialmente las vitaminas, las provitaminas, los productos minerales, los elementos en trazas, los aminoácidos y los ácidos grasos. Como aminoácidos esenciales pueden citarse isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, trionina, triptofano y valina. A éstos pertenecen también aminoácidos semiesenciales, que tienen que añadirse por ejemplo en la fase de crecimiento o en los estados de carencia tales como glutamina, arginina, histidina, cisteína y tirosina. Como elementos en trazas pueden citarse: elementos en trazas esenciales y productos minerales, cuya necesidad para los seres humanos se ha puesto de manifiesto y cuya carencia conduce a manifestaciones de síntomas clínicos: hierro, cobre, zinc, cromo, selenio, calcio, magnesio, potasio, manganeso, cobalto, molibdeno, yodo, silicio, flúor. Igualmente elementos cuya función no está suficientemente asegurada todavía para los seres humanos: estaño, níquel, vanadio, arsénico, litio, plomo, boro. Como ácidos grasos esenciales para los seres humanos pueden citarse: ácido linoléico y ácido linolénico, ARA (ácido araquidónico) y DHA (ácido docosahexaenoico) para lactantes y posiblemente EPA (ácido eicosapentaenoico) y DHA también para adultos. Una enumeración completa de las vitaminas se encuentra en la publicación "Referenzwerte für die Nährstoffzufuhr", 1ª edición, Umschau Braus Verlag, Frankfurt am Main, 2000, editada por la Deutschen Gesellschaft für Ernährung.

La suma de los componentes de los productos activos y la base para la formulación asciende por regla general hasta el 100% en peso.

Ejemplos de formulaciones adecuadas para el complemento de los nutrientes son cápsulas, tabletas, píldoras, bolsitas para polvos, ampollas para líquidos y botellitas con cuentagotas, por lo demás las formas para medicamentos citadas a continuación.

Ejemplos de formulaciones farmacéuticas adecuadas son formas farmacéuticas sólidas, tales como polvos, empolvados, granulados, tabletas, especialmente tabletas recubiertas con película, pastillas, bolsitas, sellos, grageas, cápsulas, tales como cápsulas de gelatina dura y cápsulas de gelatina blanda, supositorios o formas medicamentosas vaginales, formas medicamentosas semisólidas, tales como ungüentos, cremas, hidrogeles, pastas o emplastos, así como formas medicamentosas líquidas, tales como soluciones, emulsiones, especialmente emulsiones de aceite-en-agua, suspensiones, tales como por ejemplo lociones, preparaciones para inyección y para infusión, gotas oculares y ópticas. También pueden emplearse dispositivos dosificadores implantados para la administración de los productos activos según la invención. Además pueden emplearse liposomas o microesferas.

Las formulaciones para la tecnología de los artículos comestibles tienen, por regla general, la forma usual y se comercializan preferentemente en forma de alimento para niños pequeños, preparaciones para desayuno, ante todo en forma de muslis o de barritas, bebidas para deportistas, comidas completas, especialmente en el ámbito de las dietas totalmente equilibradas, preparaciones dietéticas, como bebidas para dieta, comidas para dieta y barras para
dieta.

Las formulaciones se administran preferentemente por vía oral, no obstante pueden administrarse también especialmente en el sector de los medicamentos por vía rectal, transdermal, subcutánea, intravenosa, intramuscular o intranasal.

En la obtención de las composiciones se mezclan o se diluyen los productos activos usualmente con un producto auxiliar adecuado, en éste caso también denominado como excipiente. Los excipientes pueden ser materiales sólidos, semisólidos o líquidos, que sirven como vehículo, como soporte o como medio para el producto activo. El mezclado de otros productos auxiliares se lleva a cabo, en caso necesario, en forma en sí conocida. Pueden llevarse a cabo etapas para el moldeo, en caso dado en combinación con procesos de mezcla, por ejemplo una granulación, una formación de comprimidos y similares.

Especialmente los componentes de los productos activos pueden formularse conjuntamente. No obstante pueden elaborarse también individualmente y combinarse a continuación en una forma medicamentosa compartimentada, por ejemplo en varias capas. De éste modo, pueden tenerse en consideración posibles incompatibilidad entre los productos activos y propiedades diferentes de los productos activos, tales como biodisponibilidad, estabilidad, solubilidad y similares.

Otro objeto de la presente invención está constituido por agentes en forma de un envase comercial con al menos un agente a base de

i)

al menos un ácido lipónico, un derivado o sal fisiológicamente aceptable del mismo, y/o

ii)

al menos un compuesto de la fórmula I, un derivado o sal fisiológicamente aceptable del mismo,

en caso dado con instrucciones para el empleo terapéutico de los ácidos lipónicos, de los derivados o sales fisiológicamente aceptables del mismo en combinación con compuestos de la fórmula I, derivados o sales fisiológicamente aceptables del mismo.

Una forma de realización de éste objeto de la invención se refiere a envases comerciales con al menos un agente, especialmente farmacéutico, del tipo anteriormente descrito con una combinación de productos activos según la invención. Bajo ésta forma de realización quedan abarcados también envases comerciales con varios preparados en combinación en dosificaciones o formulaciones diferentes. Los envases comerciales de ésta forma de realización contienen, por lo tanto, los componentes de los productos activos i) y ii) en formulación conjunta.

Otra forma de realización se refiere a envases comerciales con dos o varios agentes, separados entre sí, especialmente farmacéuticos, entre los cuales al menos dos agentes abarcan diferentes productos activos. En el caso de éstos agentes puede tratarse especialmente de monopreparados, es decir ante todo de aquellos con componentes de productos activos i) o ii). En éstos casos el envase comercial contiene instrucciones en el sentido de la invención para el empleo combinado de los agentes que comprenden i) o bien ii). Los envases comerciales de ésta forma de realización, contienen, por lo tanto, los componentes de los productos activos i) y/o ii) en formulación independiente, es decir en forma de al menos dos agentes separados espacialmente entre sí.

Otra forma de realización se refiere a envases comerciales con al menos un agente, especialmente farmacéutico, a base de

i)

al menos un ácido lipónico, un derivado o sal fisiológicamente aceptable del mismo; o

ii)

al menos un compuesto de la fórmula I, un derivado o sal fisiológicamente aceptable del mismo.

En éste caso se trata de monopreparados. En éstos casos el envase comercial contiene instrucciones en el sentido de la invención para el empleo terapéutico del agente en combinación con los productos activos restantes que forman la combinación de productos activos según la invención, que no son parte del envase comercial, en forma de al menos otro agente. Los envases comerciales de ésta forma de realización contienen por lo tanto una parte de la combinación de productos activos según la invención. La parte no contenida se incluirá como parte acompañante de acuerdo con las instrucciones.

Se entiende que los envases comerciales según la invención pueden contener también otros preparados, especialmente formulaciones que contengan productos activos, así como que pueden contener instrucciones que vayan más allá del contenido anteriormente citado.

La presente invención se explica con mayor detalle a continuación por medio de los ejemplos siguientes, sin que quede limitada a los mismos.

Ejemplo 1 Agente farmacéutico

a) Cápsulas de gelatina blanda con ácido lipónico y CLA
(ácido lipónico 200 mg + CLA 500 mg)
CLA	500	mg
Ácido lipónico	200	mg
D/L-alfa-tocoferol	60	mg

Ejemplo 2 Agente nutriente funcional

a) Barrita con ácido lipónico y CLA
(CLA 1000 mg + 400 mg de ácido lipónico/barrita (60 g))
CLA	1.000	mg
Ácido lipónico	400	mg
D/L-alfa-tocoferol	150	mg
Jarabe de fructosa	4,2	g
\hskip1.3cm Glucosa	12	g
\hskip1.3cm Azúcar acaramelado	3	g
\hskip1.3cm Glicerina	3	g
Lecitina	125	mg
Aceite vegetal endurecido	1,2	g
Copos de avena tostados	17,975	g
Arroz tostado	7	g
Almendras tostadas y troceadas	5,6	g
Copos de coco	4	g
b) Musli con ácido lipónico y CLA
(CLA 500 mg + ácido lipónico 250 mg/100 g de musli)
Copos de avena	40	g
Copos de trigo	27	g
Uvas pasas	13	g
Rebanadas de manzana secadas	6	g
Melocotón secado	3	g
Granos de trigo	3	g
Avellanas tostadas y molidas	6	g

Polvo de leche enriquecido, que contiene	7	g
\hskip1.3cm CLA	500	mg
\hskip1.3cm Ácido lipónico	250	mg
\hskip1.3cm D/L-alfa-tocoferol	60	mg
\hskip1.3cm Licitina	200	mg

Ejemplo 3 Efecto biológico

Las ratas diabéticas obesas (fa/fa) representan un modelo animal para la resistencia a la insulina, la intolerancia a la glucosa, la hiperinsulinemia y la dislipidemia. Con ayuda de éste modelo se determinó el efecto de 4 formas diferentes de alimentación (controles, ácido R-lipónico (R-LA), ácido linoléico conjugado (CLA) y una combinación de ácido linoléico conjugado y ácido R-lipónico) sobre la actividad de transporte de la glucosa inducida por la insulina en el músculo del esqueleto y con relación a la tolerancia a la glucosa.

Los animales de ensayo recibieron pienso y agua con una disponibilidad ilimitada. A la edad de 9 a 10 semanas se asociaron los animales bien con el grupo de control, alimentado con placebo o bien con un grupo de ensayo, que recibieron bien el ácido R-lipónico (10 mg/kg de peso corporal), ácido linoléico conjugado (c9,t11:t10,c12; 50:50; 0,3 g/kg de peso corporal) o ambos. El ácido R-lipónico se administró mediante inyección intraperitoneal y el ácido linoléico conjugado se administró a través de una sonda gástrica. El tiempo de tratamiento fue de 18 hasta 20 días.

Al cabo de 24 horas desde el primer tratamiento se anestesiaron los animales de ensayo con pentobarbital de sodio (50 mg/kg ip), una vez que se había reducido el pienso a 4 g durante las 13 horas precedentes. Se retiraron por vía quirúrgica el soleo derecho y la epitroclea tanto derecha como también izquierda y se prepararon para la incubación in vitro. La preparación de los músculos está descrita en la publicación Peth JA et al. (Am J Physiol Regulatory Integrative Comp Physiol 2000; 278: R453-R459). La actividad transportadora de la glucosa se determinó entonces en la forma y manera descritas por Hendriksen y Halseth (J Appl Physiol 1994; 76: 1862-1867).

Al cabo de 18 días desde el tratamiento se llevó a cabo en todos los animales un ensayo oral de tolerancia a la glucosa. Las ratas se dispusieron a 4 g de pienso 12 horas antes del ensayo. Todas las ratas recibieron un 1 g/kg de glucosa a través de una sonda gástrica. Se tomaron muestras de sangre en una incisión realizada en la punta de la cola y concretamente al cabo de 0, 30, 60, 90 y 120 minutos tras la ingestión de la glucosa. Las muestras de plasma se ensayaron en cuanto a la glucosa y a los ácidos grasos libres por espectrofotometría y con relación a la insulina por medio de radioinmunoensayo.

La absorción de la 2-deoxiglucosa en la epitroclea o bien en el sóleo se ha mostrado en la tabla 1. La absorción de la 2-deoxiglucosa a través de los músculos del grupo de control no se diferencia de la de los músculos del grupo de ensayo sin estimulación con insulina. Desde luego si se estimuló in vitro mediante insulina la actividad transportadora de la glucosa del músculo del esqueleto, pudieron observarse claras diferencias en lo que se refiere a la actividad de transporte de la glucosa mediante el aumento estimulado por la insulina. De éste modo la absorción de la 2-deoxiglucosa aumentó en la epitroclea y en el sóleo, a partir de un valor básico de 120 o bien de 220 hasta 278 o bien hasta 579 pmol/mg de músculo al cabo de 20 minutos después de la estimulación con insulina, cuando los animales se alimentaron con una combinación constituida por el ácido R-lipónico y por ácido linoléico conjugado. Éste efecto se observó únicamente en los animales que habían recibido la combinación según la invención. Ni el ácido R-lipónico ni el ácido linoléico conjugados eran capaces por sí solos de aumentar la actividad de transporte de la glucosa del músculo del esqueleto tras estimulación con insulina por encima de la cuantía observada en el grupo de control.

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(Tabla pasa a página siguiente)

TABLA 1 Nivel de 2-deoxiglucosa en pmol/mg de músculo

1

Claims (13)

1. Empleo de al menos un ácido lipónico, de un derivado o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, y de al menos un compuesto de la fórmula I

IH_{3}C-(CH_{2})_{n1}-(CH=CH)_{n3}-(CH_{2})_{n2}-COOH

en la que n1, n2 significan independientemente entre sí, valores con un número entero desde 3 hasta 9, n3 significa un valor con un número entero desde 2 hasta 6 y el número de los átomos de carbono es 18, 20 o 22, un derivado o sal fisiológicamente aceptable del mismo, para la obtención de agente para el tratamiento de trastornos diabéticos.

2. Empleo según la reivindicación 1, en el que el compuesto de la fórmula I es un compuesto de la fórmula IV

IVH_{3}C-(CH_{2})_{n1}-CH=CH-CH=CH-(CH_{2})_{n2}-COOH

en la que n1, n2 significan, independientemente entre sí, valores con un número entero desde 3 hasta 9 y la suma (n1+n2) es igual a 12.

3. Empleo según las reivindicaciones 1 o 2, en el que n1 =3, 4 o 5 y n2 = 7, 8 o 9.

4. Empleo según la reivindicación 1, en el que el compuesto de la fórmula I se elige entre el ácido 9c,11t-octadecadienoico y el ácido 10t,12c-octadecadienoico.

5. Empleo según una de las reivindicaciones precedentes para el tratamiento de diabetes de tipo II.

6. Empleo según una de las reivindicaciones precedentes para el tratamiento de la resistencia a la insulina.

7. Empleo según una de las reivindicaciones precedentes para el tratamiento de la hiperglicemia.

8. Empleo según una de las reivindicaciones precedentes para el tratamiento de trastornos microvasculares y macrovasculares de génesis diabetógena.

9. Empleo según la reivindicación 8, para el tratamiento de neuropatía diabética, de nefropatía diabética, de retinopatía diabética, de ateroesclerosis.

10. Empleo según una de las reivindicaciones precedentes para el tratamiento preventivo de cataratas, ceguera, fracaso renal y amputaciones de génesis diabetógena.

11. Agentes, que contienen

i)

al menos un ácido lipónico, un derivado o sal fisiológicamente aceptable del mismo, y

ii)

al menos un compuesto de la fórmula I

IH_{3}C-(CH_{2})_{n1}-(CH=CH)_{n3}-(CH_{2})_{n2}-COOH

en la que n1, n2 significan, independientemente entre sí, valores de un número entero desde 3 hasta 9, n3 significa valores de un número entero desde 2 hasta 6 y el número de átomos de carbono es 18, 20 o 22, un derivado o sal fisiológicamente aceptable del mismo, así como

en caso dado al menos otro producto activo y una base para formulación.

12. Agentes según la reivindicación 11, caracterizados porque la proporción de producto activo es mayor que el 0,05% en peso.

13. Envase comercial con al menos un agente a base de

i)

al menos un ácido lipónico, un derivado o sal fisiológicamente aceptable del mismo, y

ii)

al menos un compuesto de la fórmula I

IH_{3}C-(CH_{2})_{n1}-(CH=CH)_{n3}-(CH_{2})_{n2}-COOH

en la que n1, n2 significan, independientemente entre sí, valores de un número entero desde 3 hasta 9, n3 significa valores de un número entero desde 2 hasta 6 y el número de átomos de carbono es 18, 20 o 22, un derivado o sal fisiológicamente aceptable del mismo, así como

con instrucciones para el empleo terapéutico de los ácidos lipónicos, de los derivados o de las sales fisiológicamente aceptables de los mismos en combinación con compuestos de la fórmula I, derivados o sales fisiológicamente aceptables de los mismos.