ES2225628T3 - Derivados de 6-metil tramadol o sustitutos. - Google Patents

Derivados de 6-metil tramadol o sustitutos.

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ES2225628T3 ES01985699T ES01985699T ES2225628T3 ES 2225628 T3 ES2225628 T3 ES 2225628T3 ES 01985699 T ES01985699 T ES 01985699T ES 01985699 T ES01985699 T ES 01985699T ES 2225628 T3 ES2225628 T3 ES 2225628T3
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Babette-Yvonne Kogel
Elmar Friderichs
Dagmar Kaulartz
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Gruenenthal GmbH
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Abstract

Derivados de 6-metiltramadol O-sustituidos de Fórmula general I (I) en la que R se selecciona entre H; alquilo de 1 a 3 carbonos, saturado o insaturado, ramificado o no, sustituido o no; -CH3-cicloalquilo(C4-6), cicloalquilo de 4 a 6 carbonos o tiofenilo; en caso dado en forma de mezcla racémica, sus estereoisómeros puros, en particular enantiómeros o diastereómeros, o en forma de mezclas de estereoisómeros, en particular de sus enantiómeros o diastereómeros, en cualquier proporción; bien en la forma representada o bien en forma de sus ácidos o bases, o en forma de sales, en particular de sales fisiológicamente compatibles, o en forma de solvatos, en particular sus hidratos.

Description

Derivados de 6-metiltramadol O-sustituidos.
La presente invención se refiere a derivados de 6-metiltramadol sustituidos en O, procedimientos para su preparación, medicamentos que los contienen y utilización de derivados de 6-metiltramadol O-sustituidos para la producción de medicamentos indicados para el tratamiento del dolor.
El tratamiento de estados de dolor crónicos y no crónicos tiene una gran importancia en medicina. Existe una necesidad mundial de terapias contra el dolor eficaces. La necesidad de una acción urgente para lograr un tratamiento satisfactorio para el paciente y selectivo de estados de dolor crónicos y no crónicos, debiendo entenderse con ello un tratamiento eficaz y satisfactorio para el paciente, se documenta en la gran cantidad de trabajos científicos que han aparecido últimamente en el campo de la analgesia aplicada o de la investigación fundamental sobre nocicepción.
Los opioides clásicos, como la morfina, son muy eficaces para tratar dolores severos y muy severos. Sin embargo, su utilización está limitada debido a sus conocidos efectos secundarios, como son depresión respiratoria, vómitos, sedación, estreñimiento y desarrollo de tolerancia. Además son poco eficaces en caso de dolores neuropáticos o incidentes, padecidos en particular por pacientes de tumores.
El documento EP-A-0 780 369 describe compuestos de 1-fenil-2-dimetilaminometil-4-alquilciclohexanol que presentan efectos analgésicos.
Un objetivo de la invención consistía en poner a disposición nuevas sustancias de efecto analgésico adecuadas para la terapia del dolor, en particular de dolores agudos pero también dolores crónicos y neuropáticos.
Por consiguiente, un objeto de la invención consiste en derivados de 6-metiltramadol con O-sustituidos de Fórmula general I
1
en la que
R se selecciona entre
H; alquilo de 1 a 3 carbonos, saturado o insaturado, ramificado o no, sustituido o no; -CH_{3}-cicloalquilo(C_{4-6}), cicloalquilo de 4 a 6 carbonos o tiofenilo;
en caso dado en forma de mezcla racémica, sus estereoisómeros puros, en particular enantiómeros o diastereómeros, o en forma de mezclas de estereoisómeros, en particular de sus enantiómeros o diastereómeros, en cualquier proporción; bien en la forma representada o bien en forma de sus ácidos o bases, o en forma de sales, en particular de sales fisiológicamente compatibles, o en forma de solvatos, en particular sus hidratos.
Las sustancias según la invención muestran un marcado efecto analgésico.
En el sentido de esta invención, por el concepto "grupos alquilo o cicloalquilo" se entienden hidrocarburos saturados e insaturados (pero no aromáticos), ramificados, no ramificados y cíclicos, que pueden no estar sustituidos o estar sustituidos de forma simple o múltiple. En este contexto, alquilo(C_{1-2}) representa un grupo alquilo de 1 ó 2 carbonos; alquilo(C_{1-3}) representa alquilo de 1, 2 ó 3 carbonos; alquilo(C_{1-4}) representa un alquilo de 1, 2, 3 ó 4 carbonos; alquilo(C_{1-5}) representa un alquilo de 1, 2, 3, 4 ó 5 carbonos; alquilo(C_{1-6}) representa alquilo de 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 carbonos; alquilo(C_{1-7}) representa alquilo de 1, 2, 3, 4, 5, 6 ó 7 carbonos; alquilo(C_{1-8}) representa alquilo de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 carbonos; alquilo(C_{1-10}) representa alquilo de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10 carbonos; y alquilo(C_{1-18}) representa alquilo de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 ó 18 carbonos. Además, cicloalquilo(C_{3-4}) representa un cicloalquilo de 3 a carbonos; cicloalquilo(C_{3-5}) representa cicloalquilo de 3, 4, ó 5 carbonos; cicloalquilo(C_{3-6}) representa cicloalquilo de 3, 4, 5 ó 6 carbonos; cicloalquilo(C_{3-7}) representa cicloalquilo de 3, 4, 5, 6 ó 7 carbonos; cicloalquilo(C_{3-8}) representa cicloalquilo de 3, 4, 5, 6, 7 u 8 carbonos; cicloalquilo(C_{4-5}) representa cicloalquilo de 4 ó 5 carbonos; cicloalquilo(C_{4-6}) representa cicloalquilo de 4, 5 ó 6 carbonos; cicloalquilo(C_{4-7}) representa cicloalquilo de 4, 5, 6 ó 7 carbonos; cicloalquilo(C_{5-6}) representa cicloalquilo de 5 ó 6 carbonos; y cicloalquilo(C_{5-7}) representa cicloalquilo de 5, 6 ó 7 carbonos. El concepto "cicloalquilo" también incluye cicloalquilos insaturados de forma simple o múltiple, preferentemente de forma simple, siempre que el cicloalquilo no represente ningún sistema aromático. Preferentemente, los grupos alquilo o cicloalquilo son metilo, etilo, vinilo (etenilo), propilo, alilo (2-propenilo), 1-propinilo, metiletilo, butilo, 1-metilpropilo, 2-metilpropilo, 1,1-dimetiletilo, pentilo, 1,1-dimetilpropilo, 1,2-dimetilpropilo, 2,2-dimetilpropilo, hexilo, 1-metilpentilo, ciclopropilo, 2-metilciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, y también CHF_{2}, CF_{3}, CH_{2}OCH_{3} o CH_{2}OH.
En lo referente a alquilo y cicloalquilo, siempre que no se defina expresamente de otro modo, por el concepto "sustituido" en el sentido de esta invención se entiende la sustitución de como mínimo un grupo (en caso dado varios) hidrógeno por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OCH_{3} u OH, debiendo entenderse por el concepto "sustituido de forma múltiple" o "sustituido" en caso de sustitución múltiple que la sustitución tiene lugar de forma múltiple tanto en átomos diferentes como en átomos iguales, con sustituyentes iguales o diferentes, por ejemplo de forma triple en el mismo átomo de C, como en el caso del CF_{3}, o en diferentes lugares, como en el caso del -CH(OH)-CH=CH-CHCl_{2}. Los sustituyentes especialmente preferentes son F, Cl, OCH_{3} y OH. En el caso del cicloalquilo, el hidrógeno también puede estar sustituido por O-alquilo(C_{1-3}) o alquilo(C_{1-3}) (en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido), en particular metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, CF_{3} o etoxi.
Por el concepto (CH_{2})_{3-6} se ha de entender -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-, -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-, -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}- y -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-, por (CH_{2})_{1-4} se ha de entender -CH_{2}-, -CH_{2}-CH_{2}-, -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}- y -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-, etc.
Por "grupo arilo" se entienden sistemas de anillo con como mínimo un anillo aromático pero sin heteroátomos en ninguno de los anillos. Como ejemplos se mencionan los grupo fenilo, naftilo, fluorantenilo, fluorenilo, tetralinilo o indanilo, en particular los grupos 9H-fluorenilo o antracenilo, que pueden no estar sustituidos o estar sustituidos de forma simple o múltiple.
Por "grupo heteroarilo" se entienden sistemas de anillo heterocíclicos con como mínimo un anillo insaturado, que contienen uno o más heteroátomos del grupo formado por nitrógeno, oxígeno y/o azufre y que también pueden estar sustituidos de forma simple o múltiple. Como ejemplos del grupo de los heteroarilos se mencionan furano, benzofurano, tiofeno, benzotiofeno, pirrol, piridina, pirimidina, pirazina, quinolina, isoquinolina, ftalazina, benzo[1,2,5]tiadiazol, benzotiazol, indol, benzotriazol, benzodioxolano, benzodioxano, carbazol, indol y quinazolina.
En referencia a arilo y heteroarilo, siempre que no se defina expresamente de otro modo, por el concepto "sustituido" se entiende la sustitución en el arilo o heteroarilo con OH, F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, CF_{3}, CH_{2}F, CHF_{2}, CN, NO_{2}, alquilo(C_{1-6}) (saturado), alcoxi(C_{1-6}) o alquileno(C_{2-6}).
Por el concepto "sal" se ha de entender cualquier forma del principio activo según la invención en la que éste adopte una forma iónica o esté cargado y acoplado con un contraión (un catión o anión) o se encuentre en solución. También se han de entender complejos del principio activo con otras moléculas e iones, en particular complejos formados mediante interacciones iónicas. En particular, por dicho concepto se entienden sales fisiológicamente compatibles con cationes o bases y sales fisiológicamente compatibles con aniones o ácidos.
En el sentido de esta invención, por el concepto "sal fisiológicamente compatible con cationes o bases" se entienden sales de como mínimo uno de los compuestos según la invención - en la mayoría de los casos un ácido (desprotonizado) - como anión con como mínimo un catión preferentemente inorgánico, que son fisiológicamente compatibles, en particular en caso de utilización en humanos y/o mamíferos. Son especialmente preferentes las sales de metales alcalinos y alcalinotérreos, pero también con NH_{4}^{+}, no obstante en particular sales (mono) o (di)sódicas, sales (mono) o (di)potásicas, sales de magnesio o sales de calcio.
En el sentido de esta invención, por el concepto "sal fisiológicamente compatible con aniones o ácidos" se entienden sales de como mínimo uno de los compuestos según la invención - en la mayoría de los casos protonizado, por ejemplo en el nitrógeno - como catión con como mínimo un anión, que son fisiológicamente compatibles, en particular en caso de utilización en humanos y/o mamíferos. En particular, en el sentido de esta invención, por dicho concepto se entiende la sal formada con un ácido fisiológicamente compatible, es decir, sales del principio activo correspondiente con ácidos inorgánicos u orgánicos que son fisiológicamente compatibles, en particular en caso de utilización en humanos y/o mamíferos. Como ejemplos de sales fisiológicamente compatibles de ácidos determinados se mencionan las sales de: ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido fórmico, ácido acético, ácido oxálico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido glutámico, 1,1-dioxo-1,2-dihidro1\lambda^{6}-benzo[d]isotiazol-3-ona (ácido sacárico), ácido monometilsebácico, 5-oxoprolina, ácido hexan-1-sulfónico, ácido nicotínico, ácido 2-, 3- o 4-aminobenzoico, ácido 2,4,6-trimetilbenzoico, ácido \alpha-lipoico, acetilglicina, ácido acetilsalicílico, ácido hipúrico y/o ácido aspártico. La sal clorhidrato es especialmente preferente.
En una forma de realización preferente de la invención, en los derivados de 6-metiltramadol O-sustituidos según la Fórmula I
R se selecciona entre
H; alquilo(C_{1-3}), saturado o insaturado, no ramificado, no sustituido o sustituido de forma simple, preferentemente por OCH_{3}; -CH_{3}-cicloalquilo(C_{4-6}) o cicloalquilo(C_{4-6}) saturado y no sustituido; tiofenilo no sustituido;
preferentemente R se selecciona entre
H, -CH_{3}, -C_{2}H_{5}, -CH_{2}-CH=CH_{2}, -CH_{2}-CH_{2}-O-CH_{3}, -C\equivCH; ciclobutilo, ciclopentilo, -CH_{3}-ciclobutilo o tiofenilo, en cada caso no sustituido;
en particular R se selecciona entre
H, -CH_{3}, -C_{2}H_{5}, -CH_{2}-CH=CH_{2}, -C\equivCH; ciclobutilo, ciclopentilo, o -CH_{3}-ciclobutilo, en cada caso no sustituido.
En otra forma de realización preferente de la invención, en los derivados de 6-metiltramadol O-sustituidos de Fórmula I, R es igual a hidrógeno.
En una forma de realización preferente de la invención, los derivados de 6-metiltramadol O-sustituidos se seleccionan de entre el siguiente grupo:
\bullet
2-dimetilaminometil-1-(3-metoxifenil)-6-metilciclohexanol
\bullet
3-(2-dimetilaminometil-1-hidroxi-6-metilciclohexil)fenol
\bullet
2-dimetilaminometil-1-(3-etoxifenil)-6-metilciclohexanol
\bullet
1-(3-aliloxifenil)-2-dimetilaminometil-6-metilciclohexanol
\bullet
1-(3-ciclopentiloxifenil)-2-dimetilaminometil-6-metilciclohexanol
\bullet
2-dimetilaminometil-1-[3-(2-metoxietoxi)fenil]-6-metilciclohexanol
\bullet
1-(3-ciclobutilmetoxifenil)-2-dimetilaminometil-6-metilciclohexanol
\bullet
1-(3-ciclobutoxifenil)-2-dimetilaminometil-6-metilciclohexanol
\bullet
2-dimetilaminometil-1-(3-etiniloxifenil)-6-metilciclohexanol
o
\bullet
2-dimetilaminometil-6-metil-1-[3-tiofen-2-iloxi)fenil]ciclohexanol
preferentemente se seleccionan entre
\bullet
2-dimetilaminometil-1-(3-metoxifenil)-6-metilciclohexanol
o
\bullet
3-(2-dimetilaminometil-1-hidroxi-6-metilciclohexil)fenol
en particular se trata de
\bullet
3-(2-dimetilaminometil-1-hidroxi-6-metilciclohexil)fenol
en caso dado en forma de sus mezclas racémicas, sus estereoisómeros puros, en particular enantiómeros o diastereómeros, o en forma de mezclas de estereoisómeros, en particular de enantiómeros o diastereómeros, en cualquier proporción; en la forma representada o en forma de sus ácidos o bases, o en forma de sus sales, en particular de sales fisiológicamente compatibles, o en forma de sus solvatos, en particular hidratos, principalmente las sales de clorhidrato, bisclorhidrato o sal sódica.
En una forma de realización preferente de la invención, los derivados de 6-metiltramadol O-sustituidos según la invención se encuentran en una forma estereoisómera de acuerdo con la Fórmula Ia:
2
En una forma de realización preferente de la invención, los derivados de 6-metiltramadol O-sustituidos según la invención se seleccionan entre el racémico (RS,RS,RS), el enantiómero (-)-(S,S,S) o (+)-(R,R,R) o el racémico (RS,SR,RS) del 3-(2-dimetilaminometil-1-hidroxi-6-metilciclohexil)fenol, preferentemente el enantiómero (-)-(S,S,S) o (+)-(R,R,R) del 3-(2-dimetilaminometil-1-hidroxi-6-metilciclohexil)fenol, en particular el enantiómero (-)-(S,S,S), o se seleccionan entre (-)-(1S,2S,6S)-3-(2-dimetilaminometil-1-hidroxi-6-metilciclohexil)fenol,
preferentemente en forma de base libre; o en forma de sus sales, preferentemente las sales fisiológicamente compatibles, en particular la sal de clorhidrato; o en forma de solvatos, en particular hidratos.
Las sustancias según la invención son toxicológicamente inofensivas, de modo que son adecuadas como principio activo farmacéutico en medicamentos. Por consiguiente, otro objeto de la invención consiste en medicamentos que contienen como mínimo un derivado de 6-metiltramadol O-sustituido según la invención, y en caso dado aditivos y/o materiales auxiliares adecuados y/o en caso dado otros principios activos.
Además de como mínimo un derivado de 6-metiltramadol O-sustituido según la invención, los medicamentos según la invención contienen en caso dado aditivos y/o materiales auxiliares adecuados, también materiales de soporte, de carga, disolventes, diluyentes, colorantes y/o ligantes, y se pueden administrar como medicamentos líquidos en forma de soluciones para inyección, gotas o jarabes, como medicamentos semisólidos en forma de granulados, tabletas, pastillas, parches, cápsulas, emplastos o aerosoles. La elección de los materiales auxiliares, etc. y de las cantidades a utilizar de los mismos depende de si el medicamento se ha de administrar por vía oral, peroral, parenteral, intravenosa, intraperitoneal, intradérmica, intramuscular, intranasal, bucal, rectal o local, por ejemplo sobre la piel, mucosas u ojos. Para la administración oral son adecuados los preparados en forma de tabletas, grageas, cápsulas, granulados, gotas, líquidos y jarabes, y para la administración parenteral, tópica o por inhalación son adecuadas las soluciones, suspensiones, preparados secos de fácil reconstitución y aerosoles. Los derivados de 6-metiltramadol O-sustituidos según la invención en recipientes, en forma disuelta o como emplasto, dado el caso añadiendo agentes promotores de su penetración en la piel, son preparados adecuados para la administración percutánea. Los preparados a utilizar por vía oral o percutánea pueden liberar de forma retardada los derivados de 6-metiltramadol O-sustituidos según la invención. En principio, a los medicamentos según la invención se pueden añadir otros principios activos conocidos por los especialistas.
La cantidad de principio activo a administrar a los pacientes varía en función de su peso, del tipo de administración, la indicación y de la gravedad de la enfermedad. Normalmente se administran de 0,005 a 1.000 mg/kg, preferentemente de 0,05 a 5 mg/kg de como mínimo un derivado de 6-metiltramadol O-sustituido según la invención.
Otro objeto de la invención consiste en la utilización de un derivado de 6-metiltramadol O-sustituido según la invención para la producción de un medicamento para el tratamiento del dolor, en particular del dolor neuropático, crónico o agudo; o para el tratamiento de migrañas, hiperalgesia y alodinia, en particular hiperalgesia térmica, hiperalgesia y alodinia mecánicas y alodinia por frío; o del dolor inflamatorio o postoperatorio.
Otro objeto de la invención consiste en un procedimiento para el tratamiento de mamíferos no humanos o humanos que requiere el tratamiento de síntomas médicos relevantes, mediante la administración de una dosis terapéuticamente eficaz de un derivado de 6-metiltramadol O-sustituido según la invención o de un medicamento según la invención. La invención se refiere, en particular, a los procedimientos correspondientes para el tratamiento del dolor, en particular del dolor neuropático, crónico o agudo; migraña, hiperalgesia y alodinia, en particular hiperalgesia térmica, hiperalgesia y alodinia mecánicas y alodinia por frío, o del dolor inflamatorio o postoperatorio.
Otro objeto de la invención consiste en un procedimiento para preparar un derivado de 6-metiltramadol O-sustituido según la invención tal como se indica en la siguiente descripción y en los ejemplos. Por consiguiente, otro objeto de la invención consiste en un procedimiento para preparar derivados de 6-metiltramadol O-sustituidos según la invención, en el que la 2-dimetilaminometil-6-metilciclohexanona de Fórmula II reacciona con un compuesto organometálico de Fórmula III
3
en la que Z es Li y R tiene uno de los significados arriba descritos en relación con la Fórmula I
para obtener un compuesto de Fórmula I.
Preparación general de los compuestos según la invención
Para las tareas de síntesis se han utilizado las reacciones descritas en la literatura (R. C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, 2ª edición, Wiley, Nueva York 1999 y la literatura citada en dicha obra) y se han incorporado experiencias conocidas propias.
Los compuestos de 6-metiltramadol derivados sustituidos en O de Fórmula general I se pueden producir mediante un procedimiento caracterizado porque 2-dimetilaminometil-6-metilciclohexanona II reacciona con un compuesto organometálico de Fórmula III
4
en la que Z significa MgCl, MgBr, MgI o Li en los compuestos con R \neq H y Li en los compuestos con R = H, y R tiene uno de los significados arriba descritos en relación con la Fórmula I
para obtener un compuesto de Fórmula I.
Como alternativa, los compuestos de Fórmula I según la invención también se pueden obtener sometiendo a reacción 3-(2-dimetilaminometil-1-hidroxi-6-metilciclohexil)fenol (IV) con compuestos halogenados de Fórmula V, en la que X es cloro o bromo, de forma conocida en sí, con bases como terc-butilato potásico, hidruro sódico, carbonato potásico, carbonato sódico, bicarbonato potásico, bicarbonato sódico, en disolventes como tetrahidrofurano o dimetilformamida, preferentemente a temperaturas entre 0ºC y temperatura de reflujo del disolvente. La reacción también puede llevarse a cabo utilizando hidróxido de potasio o de sodio en un disolvente como metanol o etanol.
5
El 3-(2-dimetilaminometil-1-hidroxi-6-metilciclohexil)fenol de Fórmula IV también se puede obtener sometiendo a reacción, de forma conocida en sí, 2-dimetilamino-metil-1-(3-metoxifenil)-6-metilciclohexanol, obtenido mediante reacción de 2-dimetilaminometil-6-metilciclohexanona de Fórmula II con 3-bromoanisol y magnesio en una reacción de Grignard, con reactivos de disociación de éter selectivos como por ejemplo hidruro de diisobutil-aluminio, tricloruro de boro, tribromuro de boro o metionina.
La reacción con hidruro de diisobutil-aluminio se lleva a cabo preferentemente en un hidrocarburo aromático, por ejemplo tolueno, a una temperatura entre 60 y 130ºC (Synthesis 1975, 617; DBP 2409990, 2409991 y Chem. Abstr. 84, 59862 (19974)).
Además, el 3-(2-dimetilaminometil-1-hidroxi-6-metilciclohexil)fenol de Fórmula IV se puede obtener a partir de 1-(3-benciloxifenil)-2-dimetilaminometil-6-metilciclohexanol mediante desbencilación reductora. La desbencilación se lleva a cabo, preferentemente, en presencia de platino o paladio sobre un material de soporte como carbón activado absorbido como catalizador, en presencia de hidrógeno en un disolvente como ácido acético o un alcanol de 1 a 4 carbonos, a presiones de 1 a 100 bar y a temperaturas de 20 - 100ºC.
La reacción de la dimetilaminometil-6-metilciclohexanona II con un compuesto de Grignard de Fórmula III, en la que Z es MgCl, MgBr o MgI, o con un compuesto de organo-litio de Fórmula III, se puede llevar a cabo en un éter alifático, por ejemplo dietil éter y/o tetrahidrofurano, a temperaturas entre -70ºC y +60ºC. Los compuestos orgánicos de litio de Fórmula III en los que Z significa Cl, Br o I se pueden obtener mediante reacción de intercambio halógeno-litio, por ejemplo en una solución de n-butil-litio/hexano.
La dimetilaminometil-6-metilciclohexanona II se puede preparar mediante procedimientos conocidos en la literatura (Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, E21b, 1995, páginas 1925-1929; M. Tramontini, L. Angiolini, Mannich Bases, Chemistry and Uses, CRS Press, 1994 y la literatura citada en dicha obra).
Por ejemplo, la dimetilaminometil-6-metilciclohexanona de Fórmula II se puede obtener a partir de 2-metilciclohexanona mediante reacción con clorhidrato de dimetilamina y formaldehído en ácido acético glacial, agua o en un alcanol de 1 a 4 carbonos, o mediante reacción con cloruro de dimetilamonio-metileno en acetonitrilo bajo catálisis de cloruro de acetilo (Synthesis 1973, 703; Tietze, Eicher, Reaktionen und Synthesen im Organisch Chemischen Praktikum, Thieme Verlag, Stuttgart, 1991, página 189).
Las dimetilaminometil-6-metilciclohexanonas diastereómeras formadas durante la reacción de amino-metilación se pueden obtener como diastereómeros puros mediante separación por cromatografía en columna o mediante cristalización fraccionada de sus clorhidratos en un disolvente orgánico, como por ejemplo 2-butanona o acetona. La separación también se puede llevar a cabo en columnas quirales y/o con reactivos quirales, preferentemente ácido tartárico o ácido tartárico sustituido.
Salificación
Los compuestos de Fórmula I se pueden transformar en sus sales, de forma conocida en sí, con ácidos fisiológicamente compatibles, por ejemplo ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido fórmico, ácido acético, ácido oxálico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido glutámico, 1,1-dioxo-1,2-dihidro1\lambda^{6}-benzo[d]isotiazol-3-ona (ácido sacárico), ácido monometilsebácico, 5-oxoprolina, ácido hexan-1-sulfónico, ácido nicotínico, ácido 2-, 3- o 4-aminobenzoico, ácido 2,4,6-trimetilbenzoico, ácido \alpha-lipoico, acetilglicina, ácido acetilsalicílico, ácido hipúrico y/o ácido aspártico. Preferentemente, la salificación se lleva a cabo en un disolvente, por ejemplo dietil éter, diisopropil éter, acetato de alquilo, acetona y/o 2-butanona, o también agua. Para preparar los clorhidratos también es adecuado el trimetilclorosilano en solución acuosa.
La invención se explica más detalladamente mediante ejemplos sin limitarla a los mismos.
Ejemplos
Los siguientes ejemplos muestran los compuestos según la invención además de su síntesis y los análisis de eficacia realizados con los mismos.
Son aplicables las siguientes indicaciones:
Las sustancias químicas y los disolventes utilizados se obtuvieron comercialmente de los proveedores habituales (Acros, Avocado, Aldrich, Fluka, Lancaster, Maybridge, Merck, Sigma, TCI, etc.) o se sintetizaron.
El análisis se realizó mediante espectroscopía de masas ESI y/o HPLC y/o espectroscopía NMR.
Los siguientes ejemplos se prepararon mediante el procedimiento de preparación general arriba indicado.
6
Ejemplo 26 Preparación de clorhidrato de (-)-(1S,2S,6S)-3-(2-dimetilaminometil-1-hidroxi-6-metilciclohexil)fenol
Esquema 1
8
Ejemplo 27 Preparación de clorhidrato de (-)-(1S,2S,6S)-3-(2-dimetilaminometil-1-hidroxi-6-metilciclohexil)fenol
Esquema 2
9 
\vskip1.000000\baselineskip
10
Ejemplo 28 Preparación de clorhidrato de (-)-(1S,2S,6S)-3-(2-dimetilaminometil-1-hidroxi-6-metilciclohexil)fenol según el siguiente procedimiento
11
Etapa 1
Clorhidrato de (2RS,6RS)-2-dimetilaminometil-6-metilciclohexanona
Ecuación de la reacción:
12
Carga: 363 ml = 335,4 g = 3,00 mol de 2-metilciclohexanona
108 g = 3,60 mol de paraformaldehído (1,2 equivalentes)
245 g = 3,00 mol de clorhidrato de dimetilamina (1 equivalente)
1,0 ml de H_{2}SO_{4} concentrado
500 ml de n-propanol
Realización
Se suspendieron 2-metilciclohexanona, clorhidrato de dimetilamina y paraformaldehído en 500 ml de n-propanol y se mezclaron con 1,0 ml de ácido sulfúrico concentrado. A continuación, la mezcla se calentó durante dos horas a reflujo. Aproximadamente 30 minutos después se había formado una solución transparente (control de reacción DC; disolvente: acetato de etilo/metanol = 1:1; preparación de muestras: 20 \mul de mezcla de reacción + 980 \mul de etanol, administración 1 \mul en cada caso). No obstante se ha de señalar que al calentar a una temperatura interna de aproximadamente 80ºC se observa una reacción exotérmica.
El disolvente se separó por destilación en evaporador rotatorio (temperatura del baño 60ºC, 100 - 40 Torr).
El residuo se recogió en 1.500 ml de acetona y se mezcló con 75 ml de agua. La suspensión se agitó durante una hora a 60ºC y se dejó reposar durante la noche a temperatura ambiente. El residuo se aspiró y se lavó con acetona (dos veces con 100 ml cada una). Después de secado en vacío se aislaron 231 g de clorhidrato de Mannich.
Rendimiento: 
\hskip1cm
231 g (37% del valor teórico)
Como producto principal se forma clorhidrato de (2RS)-2-dimetilaminometil-2-metilciclohexanona. No se forma el compuesto 6-metil diastereómero con grupo metilo axial. Además, las aguas madre contienen pequeñas cantidades de productos de condensación bis de Mannich.
13 
\hskip1cm
Caracterización
Descripción: Sustancia cristalina blanca, sin purezas visibles
Propiedades físicas: Punto de fusión: 164-165ºC
Métodos de análisis: a) GC: AC/GC, Report-Nr. IL 3121-IL 3122
Sistema doble CP 9000
Canal 0:25 m Fs. SE 54-CB-1
^{\nu}dtl = 250ºC isotérmico
^{\nu}iny = 230ºC
^{\nu}horno = 13ºC
Vehículo: Helio: 100 KPa
Rango 2
Cantidad carga de muestra: 1 \mu fase org.;
Preparación de muestra: 20 mg sustancia + 2 Tr
NaOH 5 normal + 200 \mu acetato
b) DC: HPTLC con zona de concentración (firma Merck)
Disolvente: acetato de etilo: metanol = 1:1;
Detección: cámara de yodo, lámpara UV
Pureza: DC: un amancha principal, >99%
GC: >98%
Identidad ^{1} H-NMR, corresponde ^{13}C-NMR
Etapa 2
Clorhidrato de (1RS,2RS,6RS)-3-(2-dimetilaminometil-1-hidroxi-6-metilciclohexil)fenol
Ecuación de reacción
14
Carga: 17,3 g = 100 mmol de 3-bromofenol
125 ml de solución de n-butil-litio 1,6 molar en hexano = 200 mmol
16,9 g = 100 mmol de (2RS,6RS)-2-dimetilaminometil-6-metil
ciclohexanona (base de la Etapa 1)
Realización
17,3 g (= 100 mmol) de 3-bromofenol se disolvieron en 80 ml de tetrahidrofurano seco y se enfriaron a -20ºC. Después de añadir 125 ml (200 mmol) de solución de n-butil-litio 1,6 molar en hexano, la mezcla se agitó durante dos horas a -25ºC. A continuación, se añadieron gota a gota 16,9 g (100 mmol) de (2RS,6RS)-2-dimetilaminometil-6-metilcicliohexanona (base de la Etapa 1) disueltos en 50 ml de tetrahidrofurano seco, a -25ºC. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente en un plazo de 2,5 horas.
Para la elaboración se añadieron, gota a gota u con enfriamiento por baño helado, 100 ml de ácido clorhídrico al 5%, de modo que la temperatura interna no superó los 15ºC. Después de la separación de fases, la fase acuosa se extrajo tres veces con 50 ml de éter. La fase acuosa se alcalinizó con hidróxido sódico concentrado y se extrajo de nuevo con éter para separar el producto de adición de n-butilo y la base de Mannich que no había reaccionado. Después de neutralización cuidadosa con ácido clorhídrico, la fase acuosa se ajustó de nuevo a un valor ácido y a continuación, para aislar el fenol, se alcalinizó con carbonato sódico y se extrajo con acetato de etilo. Tras eliminar el disolvente por destilación, el residuo (25 g) se disolvió en 250 ml de acetona y se mezcló con ácido clorhídrico concentrado. A una temperatura de 4-5ºC cristalizaron 12,48 g de clorhidrato.
Rendimiento: 
\hskip1cm
12,48 g (44% del valor teórico) 
\hskip1cm
Caracterización
Descripción: Sustancia cristalina blanca, sin impurezas visibles
Propiedades físicas: Punto de fusión: °C
Métodos de análisis: DC: HPTLC con zona de concentración (firma Merck)
Disolvente: acetato de etilo: metanol = 1:1;
cloruro de metileno: metanol: ácido acético glacial = 10:1:1
Detección: cámara de yodo, lámpara UV (254 nm)
Pureza: DC: una mancha principal, >99%
Identidad: ^{1}H-NMR, corresponde ^{13}C-NMR
Etapa 3
Disociación racémica Clorhidrato de (-)-(1S,2S,6S)-3-(2-dimetilaminometil-1-hidroxi-6-metilciclohexil)fenol
Racémico Enantiómero (-) Enantiómero (+)
Ecuación de reacción
15
Realización
a) Precipitación con ácido (+)-di-O,O'-p-toluiltartárico
Carga: 24,7 g = 100 mmol de (1RS,2RS,6RS)-3-(2-dimetilaminometil-1-hidroxi-6-metilciclohexil)fenol
(base racémica de la Etapa 2)
35,8 g = 100 mmol de ácido (+)-di-O,O'-p-benzoiltartárico
A partir de clorhidrato de (1RS,2RS,6RS)-3-(2-dimetilaminometil-1-hidroxi-6-metilciclohexil)fenol (Etapa 2) se liberó la base con una disolución diclorometano/carbonato sódico concentrado. Después de secar la solución, el diclorometano se separó por destilación en vacío. 24,7 g de racémico se disolvieron en 20 ml de 2-butanona y se mezclaron agitando con una solución de 35,8 g de ácido (+)-di-O,O'-p-benzoiltartárico en 400 ml de 2-butanona. Después de una inoculación comenzó la cristalización de la sal de ácido tartárico. La mezcla de reacción se dejó reposar durante la noche a temperatura ambiente. La pasta de cristal se aspiró y se lavó con 2-butanona previamente enfriada (2 x 50 ml). Después de secado en vacío se obtuvieron 25,4 g de sal de ácido tartárico. La separación por destilación del disolvente de las aguas madre dieron como resultado 37 g de un residuo de tipo jarabe.
Rendimiento: 25,4 g de sal de ácido dibenzoiltartárico
37,0 g de residuo de las aguas madre
b) Liberación de las bases y recuperación del ácido (+)-di-O,O'-p-benzoiltartárico
La sal del ácido dibenzoiltartárico (25 g) se disolvió en 100 ml de agua y se mezcló con 5 ml de ácido clorhídrico concentrado. La fase acuosa se extrajo con éter (2 x 50 ml) para separar el ácido (+)-di-O,O'-p-benzoiltartárico. Para liberar la base se mezcló con 35 ml de solución de bicarbonato sódico concentrado y se extrajo con diclorometano (2 x 100 ml). Después de secar la fase orgánica sobre sulfato sódico y retirar el disolvente se obtuvieron 9,8 g de base con un exceso de enantiómeros >98% (HPLC).
Para liberar la base de las aguas madre, éstas se disolvieron en 150 ml de agua y se mezclaron con 8 ml de ácido clorhídrico concentrado. Para separar el ácido (+)-di-O,O'-p-benzoiltartárico también se lavó la fase acuosa y se extrajo con éter (2 x 50 ml) y a continuación se alcalinizó con 57 ml de solución concentrada de carbonato sódico. La extracción con diclorometano dio como resultado 14,5 g de base.
Las fases de éter reunidas se secaron sobre sulfato de sodio. Después de separación del disolvente por destilación y secado en vacío (temperatura del baño 50ºC a 10-20 Torr) se pudieron recuperar 35 g de ácido (+)-di-O,O'-p-benzoiltartárico.
Rendimiento: 9,8 g de base de sal de ácido tartárico (ee >98%)
77 g de base de las aguas madre (ee = 66%)
35 g de ácido (+)-O,O'-p-benzoiltartárico, recuperado 
\hskip1cm
Caracterización
Descripción: Sustancia cristalina blanca, sin impurezas visibles
Propiedades físicas: Punto de fusión: 237 - 239°C
[\alpha]_{D}^{RT} = -36,4° (c = 1,01; metanol)
Métodos de análisis: a) HPLC:
Quiracel OD (con 250 x 4,6 mm columna previa),
bomba LKB
Disolv.: hexano: isopropanol: dietilamina = 990:10:1
Cantidad carga de muestra: 20 \mul (al 0,1% en elución) 0,75 ml/min
UV 273 nm, R.: 0,16
b) DC: HPTLC con zona de concentración (firma Merck)
Disolvente: acetato de etilo: metanol = 1:1;
Cloruro de metileno: metanol: ácído acético glacial = 10:1:1
Detección: cámara de yodo, lámpara UV
Pureza: DC: una mancha principal, >99%
HPLC: >99%
Pureza óptica: HPLC: ee>99,5
enantiómero (-):enantiómero (4-) 99,75:0,25
Identidad: ^{1}H-NMR, corresponde 13C-NMR, IR, UV
Estudios farmacológicos Ejemplo 29 Test Writhing en ratones
El efecto analgésico de los compuestos según la invención se investigó en ratones mediante test Writhing inducido por fenilquinona, modificado según I.C. Hendershot, J. Forsaith en J. Pharmacol. Exptl. Ther. 125, 237 (1959). Para ello se utilizaron ratones NMRI macho con un peso de 25 a 30 g. A grupos de 10 animales por dosis de sustancia, 30 minutos después de administración oral de un compuesto según la invención, se les administraron por vía intraperitoneal 0,3 ml/ratón de una solución acuosa al 0,02% de fenilquinona (Phenylbenzochinon, firma Sigma, Deisenhofen; preparación de la solución mediante adición de un 5% de etanol y conservación en baño de agua a 45ºC). Los animales se introdujeron por separado en jaulas de observación. Mediante un contador de pulsaciones se contó la cantidad de movimientos de extensión inducidos por dolor (reacción de Writhing = presión del cuerpo con extensión de las extremidades traseras) de 5 a 20 minutos después de la administración de fenilquinona. A partir de la disminución de la reacción de Writhing en función de la dosis, en comparación con ratones estudiados paralelamente a los que sólo se les administró fenilquinona, se calcularon los valores ED_{50} (dosis efectiva con una inhibición de un 50% de la reacción de Writhing) mediante análisis de regresión (programa de evaluación Martens EDV-Service, Eckental) con un nivel de confianza de un 95%. Todos los compuestos según la invención examinados mostraron un marcado efecto analgésico. Los resultados se resumen en la siguiente tabla.
Inhibición Writhing
Ejemplo Nº ED_{50} [mg/kg por os]
3 2,09
4 9,38
5 11,0
(Continuación)
Ejemplo Nº ED_{50} [mg/kg por os]
6 6,58
8 14,0
9 19,8
10 5,3
11 21,6
12 4,39
14 26,2
16 32,8
Ejemplo 30 Prueba de analgesia en el ensayo "Tail-Flick" (coletazo) en ratones
El efecto analgésico de los compuestos según la invención se investigó en el ensayo térmico son sacudida de cola (tail-flick) en ratones siguiendo el método D'Amour y Smith (J. Pharm. Exp. Ther. 72, 74 79 (1941)). Para ello se utilizaron ratones NMRI con un peso entre 20 - 24 g. Los animales se coloraron por separado en jaulas de ensayo especiales y a la base de la cola se le aplicó calor enfocado desde una lámpara eléctrica (tipo tail-flick 55/12/10.fl, Labtec, Dr. Hess). La intensidad de la lámpara se ajustó de tal modo que el tiempo transcurrido desde el momento de encender la lámpara hasta la retirada repentina de la cola (latencia de dolor) era de 3 - 5 segundos en el caso de los animales no tratados. Antes de la administración del compuesto según la invención, los animales se sometieron dos veces a un ensayo previo en un plazo de cinco minutos y se calculó el valor medio de estas mediciones como valor medio previo al ensayo. La medición del dolor se llevó a cabo 20, 40 y 60 minutos después de la administración intravenosa. El efecto analgésico se determinó como el aumento de la latencia del dolor (%MPE) de acuerdo con la siguiente fórmula:
[(T_{1} - T_{0})/(T_{2} - T_{0})] \ \times \ 100
T_{0} es el tiempo de latencia antes de la administración de la sustancia y
T_{1} es el tiempo de latencia después de la administración de la sustancia.
T_{2} es el tiempo de exposición máximo (12 segundos).
Para determinar la dependencia de la dosis, el compuesto según la invención correspondiente se administró en dosis crecientes 3-5 de forma logarítmica, que incluían en cada caso la dosis umbral y la dosis efectiva máxima, y se determinaron los valores ED_{50} con ayuda del análisis de regresión. El cálculo ED_{50} tuvo lugar con el efecto máximo 20 minutos después de la administración de la sustancia por vía intravenosa.
Los compuestos según la invención examinados mostraron un marcado efecto analgésico. Los resultados se resumen en la siguiente tabla.
Tail-Flick
Ejemplo Nº ED_{50} [mg/kg i.v.]
1 5,6
2 11,9
3 2,15
4 20,2
(Continuación)
Ejemplo Nº ED_{50} [mg/kg i.v.]
5 42,9 (p.o.)
6 7,73
9 14,7
10 0,91
12 13,45
14 20,0
16 21,5
19 14,7
21 30,0

Claims (9)

  1. \global\parskip0.950000\baselineskip
    1. Derivados de 6-metiltramadol O-sustituidos de Fórmula general I
    18
    en la que
    R se selecciona entre
    H; alquilo de 1 a 3 carbonos, saturado o insaturado, ramificado o no, sustituido o no; -CH_{3}-cicloalquilo(C_{4-6}), cicloalquilo de 4 a 6 carbonos o tiofenilo;
    en caso dado en forma de mezcla racémica, sus estereoisómeros puros, en particular enantiómeros o diastereómeros, o en forma de mezclas de estereoisómeros, en particular de sus enantiómeros o diastereómeros, en cualquier proporción; bien en la forma representada o bien en forma de sus ácidos o bases, o en forma de sales, en particular de sales fisiológicamente compatibles, o en forma de solvatos, en particular sus hidratos.
  2. 2. Derivados de 6-metiltramadol O-sustituidos según la reivindicación 1, caracterizados porque
    R se selecciona entre
    H; alquilo(C_{1-3}), saturado o insaturado, no ramificado, no sustituido o sustituido de forma simple, preferentemente por OCH_{3}; -CH_{3}- cicloalquilo(C_{4-6}) o cicloalquilo(C_{4-6}) saturado y no sustituido; tiofenilo no sustituido;
    preferentemente R se selecciona entre
    H, -CH_{3}, -C_{2}H_{5}, -CH_{2}-CH=CH_{2}, -CH_{2}-CH_{2}-O-CH_{3}, -C\equivCH; ciclobutilo, ciclopentilo, -CH_{3}-ciclobutilo o tiofenilo, en cada caso no sustituido;
    en particular R se selecciona entre
    H, -CH_{3}, -C_{2}H_{5}, -CH_{2}-CH=CH_{2}, -C\equivCH; ciclobutilo, ciclopentilo, o -CH_{3}-ciclobutilo, en cada caso no sustituido.
  3. 3. Derivados de 6-metiltramadol O-sustituidos según una de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizados porque R es H.
  4. 4. Derivados de 6-metiltramadol O-sustituidos según una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizados porque el derivado de 6-metiltramadol O-sustituido se selecciona entre
    \bullet
    2-dimetilaminometil-1-(3-metoxifenil)-6-metilciclohexanol
    \bullet
    3-(2-dimetilaminometil-1-hidroxi-6-metilciclohexil)fenol
    \bullet
    2-dimetilaminometil-1-(3-etoxifenil)-6-metilciclohexanol
    \bullet
    1-(3-aliloxifenil)-2-dimetilaminometil-6-metilciclohexanol
    \bullet
    1-(3-ciclopentiloxifenil)-2-dimetilaminometil-6-metilciclohexanol
    \bullet
    2-dimetilaminometil-1-[3-(2-metoxietoxi)fenil]-6-metilciclohexanol
    \bullet
    1-(3-ciclobutilmetoxifenil)-2-dimetilaminometil-6-metilciclohexanol
    \bullet
    1-(3-ciclobutoxifenil)-2-dimetilaminometil-6-metilciclohexanol
    \bullet
    2-dimetilaminometil-1-(3-etiniloxifenil)-6-metilciclohexanol
    \bullet
    2-dimetilaminometil-6-metil-1-[3-tiofen-2-iloxi)fenil]ciclohexanol
    preferentemente se seleccionan entre
    \bullet
    2-dimetilaminometil-1-(3-metoxifenil)-6-metilciclohexanol o
    \bullet
    3-(2-dimetilaminometil-1-hidroxi-6-metilciclohexil)fenol
    en particular se trata de
    \bullet
    3-(2-dimetilaminometil-1-hidroxi-6-metilciclohexil)fenol
    en caso dado en forma de sus mezclas racémicas, sus estereoisómeros puros, en particular enantiómeros o diastereómeros, o en forma de mezclas de estereoisómeros, en particular de enantiómeros o diastereómeros, en cualquier proporción; en la forma representada o en forma de sus ácidos o bases, o en forma de sus sales, en particular de sales fisiológicamente compatibles, o en forma de sus solvatos, en particular hidratos, principalmente las sales de clorhidrato, bisclorhidrato o sal sódica.
  5. 5. Derivados de 6-metiltramadol O-sustituidos según una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizados porque los derivados de 6-metiltramadol O-sustituidos se encuentran en una forma estereoisómera según la Fórmula Ia:
    19
  6. 6. Derivados de 6-metiltramadol O-sustituidos según una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizados porque los derivados de 6-metiltramadol O-sustituidos se seleccionan entre el racémico (RS,RS,RS), el enantiómero (-)-(S,S,S) o (+)-(R,R,R) o el racémico (RS,SR,RS) de 3-(2-dimetilaminometil-1-hidroxi-6-metilciclohexil)fenol, preferentemente el enantiómero (-)-(S,S,S) o (+)-(R,R,R) de 3-(2-dimetilaminometil-1-hidroxi-6-metilciclohexil)fenol, en particular el enantiómero (-)-(S,S,S), o se seleccionan entre (-)-(1S,2S,6S)-3-(2-dimetilaminometil-1-hidroxi-6-metilciclohexil)fenol,
    preferentemente en forma de bases libres; o en forma de sus sales, preferentemente las sales fisiológicamente compatibles, en particular la sal de clorhidrato; o en forma de solvatos, en particular de hidratos.
  7. 7. Medicamento que contiene como mínimo un derivado de 6-metiltramadol O-sustituido según una de las reivindicaciones 1 a 6, y en caso dado aditivos y/o materiales auxiliares adecuados y/o en caso dado otros principios activos.
  8. 8. Utilización de un derivado de 6-metiltramadol O-sustituido según una de las reivindicaciones 1 a 6 para la producción de un medicamento para el tratamiento del dolor, en particular de dolor neuropático, crónico o agudo; para el tratamiento de migraña, hiperalgesia y alodinia, en particular hiperalgesia térmica, hiperalgesia y alodinia mecánicas y alodinia por frío; o del dolor inflamatorio o postoperatorio.
  9. 9. Procedimiento para preparar un derivado de 6-metiltramadol O-sustituido según una de las reivindicaciones 1 a 6, en el que la 2-dimetilaminometil-6-metilciclohexanona de Fórmula II se somete a reacción con un compuesto organometálico de Fórmula III
    20
    en la que Z es Li y R tiene uno de los significados arriba descritos en relación con la Fórmula I,
    para obtener un compuesto de Fórmula I.
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