ES2282440T3 - Compuestos de 1-arilbut-3-enilamina y 1-arilbut-2-enilamina sustituidos. - Google Patents

Compuestos de 1-arilbut-3-enilamina y 1-arilbut-2-enilamina sustituidos. Download PDF

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Abstract

Compuestos de 1-arilbut-3-enilamina y 1-arilbut-2-enilamina sustituidos de fórmula general I donde R1 y R2, iguales o diferentes, representan un grupo alquilo(C1-6) o forman conjuntamente un anillo (CH2)2-6 que también puede estar benzocondensado o sustituido con como mínimo un grupo arilo o heteroarilo, R3 representa un grupo alquilo(C3-6), un cicloalquilo(C3-7), un grupo arilo o heteroarilo, dado el caso sustituido como mínimo de forma simple, o un grupo arilo o heteroarilo unido a través de un grupo alquileno(C1-3) y dado el caso sustituido como mínimo de forma simple, R4 y R5, iguales o diferentes, representan un grupo alquilo(C1-6), cicloalquilo(C3-7), un grupo fenilo, bencilo o fenetilo, o R4 y R5 forman conjuntamente un anillo (CH2)3-6 o -CH2-CH2-O-CH2-CH2, X e Y o Y y Z representan conjuntamente un enlace, A representa un grupo arilo o heteroarilo, dado el caso sustituido como mínimo de forma simple, en forma de sus racematos, diastereoisómeros o enantiómeros, como base libre o comola sal fisiológicamente compatible correspondiente.

Description

Compuestos de 1-arilbut-3-enilamina y 1-arilbut-2-enilamina sustituidos.
La presente invención se refiere a compuestos de 1-arilbut-3-enilamina y 1-arilbut-2-enilamina sustituidos, a procedimientos para su preparación, a medicamentos que contienen dichos compuestos y también a la utilización de estos compuestos para la producción de medicamentos.
El dolor forma parte de los síntomas clínicos básicos. Existe una necesidad mundial de terapias para el dolor eficaces. La necesidad de acción urgente para lograr un tratamiento satisfactorio para el paciente y selectivo de estados de dolor crónicos y no crónicos, debiendo entenderse con ello un tratamiento del dolor eficaz y satisfactorio para el paciente, se pone en evidencia en la gran cantidad de trabajos científicos que han aparecido últimamente en el campo de la analgesia aplicada o de la investigación fundamental sobre la nocicepción.
Los opioides clásicos, por ejemplo la morfina, son eficaces para la terapia de dolores fuertes a muy fuertes. Sin embargo, presentan efectos secundarios no deseables, entre otros depresión respiratoria, vómitos, sedación, estreñimiento y desarrollo de tolerancia. En todo el mundo se sigue investigando para encontrar otros productos analgésicos.
En el documento US 5811582 se describe un compuesto de 1-arilbut-3-enilamina como sustancia analgésica.
Por consiguiente, la presente invención tenía por objetivo poner a disposición nuevos compuestos que fueran particularmente adecuados como principios activos farmacéuticos en medicamentos.
Estos principios activos han de ser adecuados principalmente para combatir el dolor. Además, los principios activos también han de ser adecuados para el tratamiento de la depresión, la hipotensión, la hipertensión, la demencia senil, la enfermedad de Alzheimer, disfunciones cognitivas en general, tinnitus, sordera, epilepsia, obesidad, caquexia, incontinencia urinaria o para la ansiolisis o la diuresis.
Según la invención, este objetivo se resuelve mediante la preparación de compuestos 1-arilbut-3-enilamina y 1-arilbut-2-enilamina sustituidos de fórmula general I a continuación, que presentan un marcado efecto analgésico y que también son particularmente adecuados para el tratamiento de la depresión, la hipotensión, la hipertensión, la demencia senil, la enfermedad de Alzheimer, disfunciones cognitivas en general, tinnitus, sordera, epilepsia, obesidad, caquexia, incontinencia urinaria o para la ansiolisis o la diuresis.
Por consiguiente, un objeto de la presente invención consiste en compuestos 1-arilbut-3-enilamina y 1-arilbut-2-enilamina sustituidos de fórmula general I
1
donde
\vocalinvisible
\textoinvisible
R^{1} y R^{2}, iguales o diferentes, representan un grupo alquilo(C_{1-6}) o forman conjuntamente un anillo (CH_{2})_{2-6} que también puede estar benzocondensado o sustituido con como mínimo un grupo arilo o heteroarilo, dado el caso sustituido como mínimo de forma simple, preferentemente forman conjuntamente un anillo (CH_{2})_{2-6} que también puede estar benzocondensado o sustituido con como mínimo un grupo arilo o heteroarilo, dado el caso sustituido como mínimo de forma simple, en especial forman conjuntamente un anillo ciclohexilo que también puede estar sustituido con un grupo fenilo, dado el caso sustituido como mínimo de forma simple;
R^{3}
representa un grupo alquilo(C_{3-6}), un cicloalquilo(C_{3-7}), un grupo arilo o heteroarilo, dado el caso sustituido como mínimo de forma simple, o un grupo arilo o heteroarilo unido a través de un grupo alquileno(C_{1-3}) y dado el caso sustituido como mínimo de forma simple, preferentemente un grupo arilo dado el caso sustituido como mínimo de forma simple o un grupo arilo unido a través de un grupo alquileno(C_{1-3}) y dado el caso sustituido como mínimo de forma simple, en especial un grupo fenilo, bencilo o fenetilo, dado el caso sustituido como mínimo de forma simple;
R^{4} y R^{5}, iguales o diferentes, representan un grupo alquilo(C_{1-6}), cicloalquilo(C_{3-7}), un grupo fenilo, bencilo o fenetilo, o R^{4} y R^{5} forman conjuntamente un anillo (CH_{2})_{3-6} o -CH_{2}-CH_{2}-O-CH_{2}-CH_{2}, preferentemente, iguales o diferentes, representan un grupo alquilo(C_{1-6}) o forman conjuntamente un anillo (CH_{2})_{5} o -CH_{2}-CH_{2}-O-CH_{2}-CH_{2}, en especial, iguales o diferentes, representan un grupo alquilo(C_{1-2});
X e Y o Y y Z representan conjuntamente un enlace, preferentemente X e Y representan conjuntamente un enlace;
A
representa un grupo arilo o heteroarilo, dado el caso sustituido como mínimo de forma simple, preferentemente un grupo arilo dado el caso sustituido como mínimo de forma simple, en especial un grupo fenilo dado el caso sustituido como mínimo de forma simple;
en forma de sus racematos, diastereoisómeros o enantiómeros, como base libre o como la sal fisiológicamente compatible correspondiente.
En el sentido de la presente invención, la expresión "grupo alquilo" incluye grupos hidrocarburo de cadena lineal o ramificados. Preferentemente, los grupos alquilo se seleccionan de entre metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, neopentilo y n-hexilo.
En el sentido de la presente invención, la expresión "grupo arilo" incluye grupos hidrocarburo aromático. Si el grupo arilo presenta más de un sustituyente, éstos pueden ser iguales o diferentes. Preferentemente, el grupo arilo es un grupo fenilo, dado el caso sustituido como mínimo de forma simple con F, Cl, Br, CHF_{2}, CF_{3}, OH, OCF_{3}, OR^{6}, NR^{7}R^{8}, SR^{6}, fenilo, SO_{2}-CH_{3}, SO_{2}-CF_{3}, alquilo(C_{1-6}), CN, COOR^{6}, CONR^{7}R^{8}, donde
R^{6} representa un grupo alquilo(C_{1-6}), un grupo fenilo, bencilo o un grupo fenetilo;
R^{7} y R^{8}, iguales o diferentes, representan H, un grupo alquilo(C_{1-6}), un grupo fenilo, bencilo o un grupo fenetilo.
También es posible que dos sustituyentes del grupo arilo formen un anillo hidrocarburo saturado o insaturado, en caso dado presentando heteroátomos en la parte arilo, preferentemente un anillo -OCH_{2}O, -OCH_{2}CH_{2}O, -CH=CHO, -CH=C(CH_{3})O o (CH_{2})_{4}. Igualmente es preferente un grupo fenilo sustituido cuyos dos sustituyentes forman un anillo -OCH_{2}O, -OCH_{2}CH_{2}O, -CH=CHO, -CH=C(CH_{3})O o -(CH_{2})_{4}.
En el sentido de la presente invención, la expresión "grupo cicloalquilo" incluye grupos hidrocarburo cíclicos saturados o grupos alquilo que presentan una estructura parcial de este tipo. Preferentemente, los grupos cicloalquilo se seleccionan de entre ciclopropilo, ciclopropilmetilo, metilciclopropilo, ciclobutilo, 1-ciclopropiletilo, 2-ciclopropiletilo, ciclopentilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilo y cicloheptilo.
En el sentido de la presente invención, la expresión "grupo heteroarilo" representa un grupo aromático cíclico, preferentemente de 5 ó 6 miembros, que presenta uno o más heteroátomos. Si el grupo heteroarilo presenta más de un heteroátomo, éstos pueden ser iguales o diferentes. Preferentemente, los heteroátomos se seleccionan de entre el grupo consistente en nitrógeno, oxígeno y azufre. Si el grupo heteroarilo presenta más de un sustituyente, éstos pueden ser iguales o diferentes.
Preferiblemente, el grupo heteroarilo es un grupo furanilo, tiofenilo, pirrolilo, piridinilo, pirimidinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, ftalazinilo o quinazolinilo, dado el caso sustituido como mínimo de forma simple.
Preferentemente, el grupo heteroarilo puede estar sustituido de forma simple o múltiple con un sustituyente seleccionado de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, CHF_{2}, CF_{3}, OH, OCF_{3}, OR^{6}, NR^{7}R^{8}, SR^{6}, fenilo, SO_{2}-CH_{3}, SO_{2}-CF_{3}, alquilo(C_{1-6}), CN, COOR^{6} y CONR^{7}R^{8}, teniendo los grupos R^{6}, R^{7} y R^{8} el significado arriba indicado.
También es posible que dos sustituyentes del grupo heteroarilo formen un anillo hidrocarburo saturado o insaturado, en caso dado presentando heteroátomos en la parte heteroarilo, preferentemente un anillo -OCH_{2}O, -OCH_{2}CH_{2}O, -CH=CHO, -CH=C(CH_{3})O o (CH_{2})_{4}.
De forma totalmente preferente se utilizan los siguientes compuestos de 1-arilbut-3-enilamina y 1-arilbut-2-enilamina sustituidos y también sus sales fisiológicamente compatibles correspondientes, preferentemente sus clorhidratos:
\bullet dimetil-[fenil-(2-fenilciclohex-1-enil)metil]-amina,
\bullet {[2-(4-clorofenil)ciclohex-1-enil]fenilmetil]}dimetilamina,
\bullet [(2-bencilciclohex-1-enil)fenilmetil]dimetilamina,
\bullet {[2-(4-fluor-3-metilfenil)ciclohex-1-enil]fenilmetil}dimetilamina,
\bullet dimetil-[fenil-(2-o-tolilciclohex-1-enil)metil]-amina,
\bullet [(2-ciclopentilciclohex-1-enil)fenilmetil]dimetilamina,
\bullet dimetil-[fenil-(2-m-tolilciclohex-1-enil)metil]-amina,
\bullet (biciclohexil-1-en-2-ilfenilmetil)dimetilamina,
\bullet {[2-(4-fluorofenil)ciclohex-1-enil]fenilmetil}dimetilamina,
\bullet dimetil-[(2-fenetilciclohex-1-enil)fenilmetil]amina,
\bullet {[2-(3-metoxifenil)ciclohex-1-enil]fenilmetil}dimetilamina,
\bullet dimetil-{fenil-[2-(3-fenilpropil)ciclohex-1-enil]metil}-amina,
\bullet {[2-(2-clorobencil)ciclohex-1-enil]fenilmetil}dimetilamina,
\bullet {[2-(4-fluorobencil)ciclohex-1-enil]fenilmetil}dimetilamina,
\bullet {[2-(3-metoxibencil)ciclohex-1-enil]fenilmetil}dimetilamina,
\bullet {[2-(3-fluorobencil)ciclohex-1-enil]fenilmetil}dimetilamina,
\bullet {[2-(2-metoxibencil)ciclohex-1-enil]fenilmetil}dimetilamina,
\bullet {[2-(3,5-difluorobencil)ciclohex-1-enil]fenilmetil}dimetilamina,
\bullet {[2-(2-fluorobencil)ciclohex-1-enil]fenilmetil}dimetilamina,
\bullet {[2-(2-clorobencil)ciclohex-1-enil]fenilmetil}dimetilamina,
\bullet {[2-(3-fluorobencil)ciclohex-1-enil]fenilmetil}dimetilamina,
\bullet dimetil-{fenil-[2-(3-trifluorometilbencil)ciclohex-1-enil]metil}-amina,
\bullet dimetil-[(2-fenetilciclohex-1-enil)fenilmetil]-amina,
\bullet 3-[6-(dimetilaminofenilmetil)ciclohex-1-enil]fenol,
\bullet dimetil-{fenil-[2-(4-trifluorometilfenil)ciclohex-1-enil]metil}-amina,
\bullet 2-cloro-5-[6-(dimetilaminofenilmetil)ciclohex-1-enil]fenol,
\bullet {[2-(4-metoxifenil)ciclohex-2-enil]fenilmetil}dimetilamina,
\bullet {[2-(4-clorofenil)ciclohex-1-enil]fenilmetil}dimetilamina y
\bullet dimetil-[(2-fenilciclohex-1-enil)-(4-trifluorometilfenil)metil]-amina.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de 1-arilbut-3-enilamina y 1-arilbut-2-enilamina sustituidos de fórmula general I según la invención, o sus sales fisiológicamente compatibles correspondientes, en caso dado, se pueden presentar en forma de sus racematos, sus enantiómeros puros, sus diastereoisómeros puros o en forma de mezcla de como mínimo dos de los estereoisómeros arriba mencionados. Del mismo modo, los compuestos de 1-arilbut-3-enilamina y 1-arilbut-2-enilamina sustituidos de fórmula general I según la invención también se pueden presentar, en cada caso, en forma de mezcla de sus enantiómeros o diasteroisómeros, en particular en forma de sus diastereoisómeros cis/trans. Estas mezclas pueden presentar los estereoisómeros correspondientes en cualquier proporción de mezcla.
Otro objeto de la presente invención consiste en un procedimiento para preparar los compuestos de 1-arilbut-3-enilamina y 1-arilbut-2-enilamina sustituidos de la fórmula general I arriba indicada, donde como mínimo una base de Mannich de fórmula general II
2
donde R^{1}, R^{2}, R^{4}, R^{5} y A tienen el significado arriba indicado,
se somete a reacción con como mínimo un compuesto organometálico de fórmula general R^{3}-B, representando B MgCl, MgBr, Mgl o Li y teniendo R^{3} el significado arriba indicado, para obtener un alcohol de fórmula general III
3
donde los grupos R^{1} a R^{5} y A tienen el significado arriba indicado,
y éste, en caso dado, se purifica y/o aisla mediante los métodos habituales, y se somete a reacción con un ácido adecuado, en caso dado en presencia de un disolvente adecuado, para obtener como mínimo un compuesto de la fórmula general I arriba indicada.
El procedimiento para preparar los alcoholes de fórmula general III también se describe, por ejemplo, en el documento DE 19915601 A1. La descripción literaria correspondiente se incorpora aquí como referencia y se considera parte de la exposición de la invención.
En una forma de realización preferente del procedimiento según la invención, como ácido adecuado para la transformación del alcohol de fórmula general III en el compuesto de fórmula general I se utiliza un ácido protonado, un ácido de Lewis o una mezcla de ellos.
Como ácido protonado se utiliza preferentemente bromuro de hidrógeno, cloruro de hidrógeno, ácido fórmico, y como ácido de Lewis se utiliza preferentemente yoduro de trimetilsililo o clorotrimetilsilano.
Como disolvente adecuado durante la transformación del alcohol de fórmula general III en el compuesto de fórmula general I se puede utilizar agua. También se pueden utilizar disolventes orgánicos, por ejemplo acetonitrilo, en caso dado también mezclados con agua.
La temperatura de reacción del alcohol de fórmula general III con el ácido puede variar dentro de amplios márgenes. Preferentemente, la reacción se lleva a cabo a una temperatura de 5 a 150ºC, en especial a una temperatura de 10 a 130ºC, de forma totalmente preferente a una temperatura de 15 a 120ºC.
El procedimiento según la invención también se puede llevar a cabo de forma semiautomática o completamente automática como una síntesis paralela de un grupo de compuestos de 1-arilbut-3-enilamina y 1-arilbut-2-enilamina de fórmula general I según la invención.
Los compuestos de 1-arilbut-3-enilamina y 1-arilbut-2-enilamina sustituidos de fórmula general I según la invención se pueden aislar de acuerdo con el procedimiento según la invención, tanto en forma de base libre como en forma de sal.
\newpage
Tanto la transformación de la base libre de los compuestos de la fórmula general I según la invención en una sal fisiológicamente compatible correspondiente como la liberación de la base libre de la sal fisiológicamente compatible correspondiente pueden realizarse mediante los métodos habituales conocidos por los especialistas.
La transformación de la base libre de un compuesto de fórmula general I según la invención en su sal fisiológicamente compatible correspondiente puede realizarse, por ejemplo, con ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido carbónico, ácido fórmico, ácido acético, ácido oxálico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido glutámico o ácido aspártico.
La base libre del compuesto de fórmula general I según la invención correspondiente también se puede transformar en su sal fisiológicamente compatible correspondiente con el ácido libre o con una sal de un sustito de un azúcar, por ejemplo sacarosa, ciclamato o acesulfame.
La transformación de la base libre de un compuesto de fórmula general I según la invención en su clorhidrato correspondiente también se puede llevar a cabo preferentemente mezclando el compuesto de fórmula general I según la invención como base libre, disuelto en un disolvente orgánico adecuado, por ejemplo 2-butanona (metil etil cetona), con cloruro de trimetilsililo (TMSCI).
Si se desea separar los compuestos de 1-arilbut-3-enilamina y 1-arilbut-2-enilamina sustituidos de fórmula general I según la invención en sus diferentes enantiómeros y/o diastereómeros, dicha separación puede realizarse de acuerdo con los métodos habituales conocidos por los especialistas. Como ejemplos se mencionan los procedimientos de separación cromatográfica, en particular procedimientos de cromatografía líquida a presión normal o alta, preferentemente los procedimientos MPLC y HPLC, y también procedimientos de cristalización fraccionada. En particular se pueden separar entre sí enantiómeros individuales, por ejemplo mediante HPLC en fase quiral o mediante cristalización de sales diastereoisoméricas formadas con ácidos quirales, por ejemplo con ácido (+)-tartárico, ácido (-)-tartárico o ácido (+)-10-canforsulfónico.
Los compuestos de 1-arilbut-3-enilamina y 1-arilbut-2-enilamina sustituidos de fórmula general I según la invención son toxicológicamente inocuos y, en consecuencia, son adecuados como principios activos en medicamentos.
Por consiguiente, otro objeto de la presente invención consiste en medicamentos que contienen como mínimo un compuesto de 1-arilbut-3-enilamina o 1-arilbut-2-enilamina sustituido de fórmula general I según la invención y en caso dado sustancias auxiliares fisiológicamente compatibles.
Preferentemente, los medicamentos según la invención son adecuados para combatir el dolor o para el tratamiento de la depresión, la hipotensión, la hipertensión, la demencia senil, la enfermedad de Alzheimer, disfunciones cognitivas en general, tinnitus, sordera, epilepsia, obesidad, caquexia, incontinencia urinaria, para la ansiolisis o para la diuresis.
Otro objeto de la presente invención consiste en la utilización de como mínimo un compuesto de 1-arilbut-3-enilamina o 1-arilbut-2-enilamina sustituido de fórmula general I según la invención para producir un medicamento para combatir el dolor, para el tratamiento de la depresión, la hipotensión, la hipertensión, la demencia senil, la enfermedad de Alzheimer, disfunciones cognitivas en general, tinnitus, sordera, epilepsia, obesidad, caquexia, incontinencia urinaria, para la ansiolisis o para la diuresis.
Los medicamentos según la invención se pueden presentar y administrar en forma líquida, semisólida o sólida, por ejemplo en forma de soluciones inyectables, gotas, zumos, jarabes, sprays, suspensiones, pastillas, sistemas terapéuticos transdérmicos, cápsulas, emplastos, supositorios, ungüentos, cremas, lociones, geles, emulsiones, aerosoles o en forma multiparticulada, por ejemplo en forma de aglomerados o granulados.
Además de como mínimo un compuesto de 1-arilbut-3-enilamina o 1-arilbut-2-enilamina sustituido de fórmula general I según la invención, los medicamentos según la invención también contienen normalmente otras sustancias auxiliares farmacéuticas fisiológicamente compatibles seleccionadas preferentemente de entre el grupo consistente en materiales vehículo, ingredientes de carga, disolventes, diluyentes, sustancias tensioactivas, colorantes, conservantes, agentes disgregantes, agentes de deslizamiento, lubricantes, aromas y ligantes.
La selección de las sustancias auxiliares fisiológicamente compatibles, y también de la cantidad a utilizar de las mismas, depende de si el medicamento se ha de administrar por vía oral, subcutánea, parenteral, intravenosa, intraperitoneal, intradérmica, intramuscular, intranasal, bucal, rectal o local, por ejemplo sobre infecciones en la piel, las mucosas y los ojos. Para la administración oral son adecuadas preferentemente las preparaciones en forma de pastillas, grageas, cápsulas, granulados, aglomerados, gotas, zumos y jarabes; para la administración parenteral, tópica y por inhalación son adecuadas las soluciones, suspensiones, polvos fácilmente reconstituibles y también sprays. Los compuestos de fórmula general I según la invención en un depósito en forma disuelta o en un emplasto, en caso dado añadiendo agentes que favorezcan la penetración en la piel, son preparaciones de administración percutánea adecuadas. Los preparados administrables por vía oral o percutánea también pueden liberar los compuestos de fórmula general I según la invención de forma retardada.
\newpage
La producción de los medicamentos según la invención puede llevarse a cabo con ayuda de los medios, dispositivos, métodos y procedimientos habituales y conocidos por los especialistas, tal como se describen, por ejemplo, en "Remington's Pharmaceutical Sciences", Eds. A.R. Gennaro, 17. Ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa. (1985), en particular volumen 8, capítulos 76 a 93. La descripción literaria correspondiente se incorpora aquí como referencia y se considera parte de la exposición de la invención.
La cantidad de compuesto de 1-arilbut-3-enilamina o 1-arilbut-2-enilamina sustituido de fórmula general I según la invención correspondiente que se ha de administrar a los pacientes puede variar y depende, por ejemplo, del peso o la edad del paciente, y también del tipo de administración, la indicación y la gravedad de la afección. Normalmente se administran entre 0,005 y 500 mg/kg, en especial entre 0,05 y 5 mg/kg de peso corporal del paciente, de como mínimo un compuesto de 1-arilbut-3-enilamina o 1-arilbut-2-enilamina sustituido de fórmula general I según la invención.
Análisis farmacológicos Prueba de analgesia en el test Writhing en ratones
El efecto analgésico se investigó en ratones mediante el test Writhing inducido por fenilquinona (modificado según I.C. Hendershot y J. Forsaith (1959) J. Pharmacol. Exp. Ther. 125, 237 - 240). Para ello, se utilizaron ratones macho NMRI con un peso de 25 a 30 g. Se formaron grupos de 10 animales por dosis de un compuesto que, 10 minutos después de la administración intravenosa de los compuestos a ensayar, recibieron una administración vía intraperitoneal de 0,3 ml/ratón de una solución acuosa al 0,02% de fenilquinona (Phenylbenzochinon, firma Sigma, Deisenhofen; preparación de la solución por adición de un 5% de etanol y conservación en baño de agua a 45ºC). Los animales se introdujeron por separado en jaulas de observación. Mediante un contador de pulsaciones se contó la cantidad de movimientos de extensión inducidos por el dolor (denominados reacciones Writhing = presión del cuerpo con extensión de las extremidades traseras) 5 a 20 minutos después de la administración de fenilquinona. Como control se utilizaron animales a los que sólo se les administró una solución fisiológica de sal común. Todos los compuestos se ensayaron a una dosis estándar de 10 mg/kg. La inhibición porcentual (% de inhibición) de las reacciones Writhing por un compuesto de fórmula general I según la invención se calculó de acuerdo con la siguiente
fórmula:
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4 
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La invención se explica más detalladamente a continuación mediante ejemplos. Estas aclaraciones sólo son ejemplos.
Ejemplos
Los rendimientos de los ejemplos de compuestos según la invención no han sido optimizados.
Todas las temperaturas están sin corregir.
La preparación de los alcoholes utilizados en cada caso en los ejemplos indicados más abajo se llevó a cabo mediante los procedimientos descritos en el documento DE 199 15 601. La descripción literaria correspondiente se incorpora aquí como referencia y se considera parte de la exposición de la invención.
Instrucciones Generales de Trabajo 1
En un robot de síntesis (Syro II, Multisyntech) se mezclaron, en cada caso, 10 mg del alcohol correspondiente de fórmula general III con 2 ml de ácido fórmico, y la mezcla se calentó durante dos horas a 90ºC. Después de la reacción, la mezcla de reacción se concentró en una centrifugadora a vacío. Las sustancias se analizaron mediante ESI-MS. En la siguiente Tabla 1 se indican los alcoholes utilizados en cada caso y también los ejemplos de compuestos de fórmula general I obtenidos.
TABLA 1
5
6
Instrucciones Generales de Trabajo 2
El alcohol de fórmula general III utilizado en cada caso se calentó a reflujo con HBr acuoso (47% en masa; aproximadamente 10 ml por mmol de alcohol) durante cinco horas. A continuación, la mezcla se ajustó a un valor básico con hidróxido sódico (32% en masa) bajo enfriamiento con hielo y se extrajo tres veces con diclorometano (aproximadamente 10 ml por mmol de alcohol). Los extractos reunidos se secaron sobre sulfato de sodio y se filtraron y concentraron.
Los productos crudos así obtenidos se transformaron sin purificación adicional en los clorhidratos correspondientes. Para ello, el producto crudo correspondiente se disolvió en aproximadamente 10 ml de 2-butanona por gramo de base libre, se añadió medio equivalente molar de agua seguido de 1,1 equivalentes molares de clorotrimetilsilano y la mezcla se agitó durante una noche. A continuación, los clorhidratos ya precipitados se separaron por filtración o los clorhidratos precipitaron por adición de dietil éter y/o n-hexano y acto seguido se secaron en vacío.
En la siguiente Tabla 2 se indican los alcoholes utilizados en cada caso, los clorhidratos obtenidos de los ejemplos de los compuestos de fórmula general I, su rendimiento y en caso dado el disolvente utilizado para la precipitación del clorhidrato.
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(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA 2
7
Ejemplo 24 Eliminación con yoduro de trimetilsililo
El alcohol 3-[2-(dimetilaminofenilmetil)-1-hidroxiciclohexil]fenol se disolvió o suspendió en una solución saturada de yoduro de sodio en acetonitrilo (aproximadamente 3 ml por mmol de alcohol), después se añadieron gota a gota tres equivalentes molares de trimetilclorosilano y la mezcla se agitó durante una noche.
Para la elaboración, la mezcla se ajustó a pH 8 con una disolución saturada de bicarbonato de sodio y después se añadió una disolución de tiosulfato de sodio en la cantidad necesaria (aprox. 0,1M) para obtener una solución casi transparente e incolora. Se extrajo tres veces con dietil éter (aprox. 10 ml por mmol de alcohol), los extractos reunidos se secaron sobre sulfato de sodio y se filtraron y concentraron.
El producto crudo así obtenido se transformó sin purificación adicional en el clorhidrato. Para ello, el producto crudo se disolvió en aproximadamente 10 ml de acetona por gramo de base, se añadieron 1,1 equivalentes molares de ácido clorhídrico (al 32% en peso) y la mezcla se agitó durante la noche. A continuación, el clorhidrato de 3-[6-(dimetilaminofenilmetil)ciclohex-1-enil]fenol precipitado se retiró por filtración y se secó en vacío.
Ejemplo 27
El alcohol 2-(dimetilaminofenil)-1-(4-metoxifenil)ciclohexanol se disolvió en aprox. 10 ml de 2-butanona por cada gramo de alcohol, se añadió medio equivalente molar de agua, seguido de 1,1 equivalentes molares de clorotrimetilsilano y la mezcla se agitó durante una noche. El clorhidrato de {[2-(4-metoxifenil)ciclohex-2-enil]fenilmetil}dimetilamina precipitado se separó por filtración, después se liberó la base correspondiente y se purificó por cromatografía (gel de sílice, hexano/acetato de etilo 3:2). A continuación, la {[2-(4-metoxifenil)ciclohex-2-enil]fenilmetil}dimetilamina purificada se precipitó en forma de clorhidrato tal como se describe más arriba.
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Análisis farmacológicos
El análisis profundo de la eficacia analgésica de los compuestos de fórmula general I según la invención se llevó a cabo en ratones mediante el test Writhing inducido por fenilquinona, tal como se describe más arriba.
Los compuestos según la invención analizados tenían efectos analgésicos.
Los resultados del análisis Writhing seleccionados se resumen en la siguiente Tabla 3.
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(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA 3 Prueba de analgesia en el test Writhing en ratones
8

Claims (30)

1. Compuestos de 1-arilbut-3-enilamina y 1-arilbut-2-enilamina sustituidos de fórmula general I
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9 
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donde
R^{1} y R^{2}, iguales o diferentes, representan un grupo alquilo(C_{1-6}) o forman conjuntamente un anillo (CH_{2})_{2-6} que también puede estar benzocondensado o sustituido con como mínimo un grupo arilo o heteroarilo,
R^{3}
representa un grupo alquilo(C_{3-6}), un cicloalquilo(C_{3-7}), un grupo arilo o heteroarilo, dado el caso sustituido como mínimo de forma simple, o un grupo arilo o heteroarilo unido a través de un grupo alquileno(C_{1-3}) y dado el caso sustituido como mínimo de forma simple,
R^{4} y R^{5}, iguales o diferentes, representan un grupo alquilo(C_{1-6}), cicloalquilo(C_{3-7}), un grupo fenilo, bencilo o fenetilo, o R^{4} y R^{5} forman conjuntamente un anillo (CH_{2})_{3-6} o -CH_{2}-CH_{2}-O-CH_{2}-CH_{2},
X e Y o Y y Z representan conjuntamente un enlace,
A
representa un grupo arilo o heteroarilo, dado el caso sustituido como mínimo de forma simple,
en forma de sus racematos, diastereoisómeros o enantiómeros, como base libre o como la sal fisiológicamente compatible correspondiente.
2. Compuestos de 1-arilbut-3-enilamina y 1-arilbut-2-enilamina sustituidos según la reivindicación 1, caracterizados porque R^{1} y R^{2} forman conjuntamente un anillo (CH_{2})_{2-6}, el cual también puede estar benzocondensado o sustituido con como mínimo un grupo arilo o heteroarilo, dado el caso sustituido como mínimo de forma sim-
ple.
3. Compuestos de 1-arilbut-3-enilamina y 1-arilbut-2-enilamina sustituidos según la reivindicación 1, caracterizados porque R^{1} y R^{2} forman conjuntamente un anillo ciclohexilo, el cual también puede estar sustituido con como mínimo un grupo fenilo, dado el caso sustituido como mínimo de forma simple.
4. Compuestos de 1-arilbut-3-enilamina y 1-arilbut-2-enilamina sustituidos según una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizados porque R^{3} representa un grupo arilo dado el caso sustituido como mínimo de forma simple o un grupo arilo unido a través de un grupo alquileno(C_{1-3}) y dado el caso sustituido como mínimo de forma simple, preferentemente un grupo fenilo, bencilo o fenetilo, dado el caso sustituido como mínimo de forma simple.
5. Compuestos de 1-arilbut-3-enilamina y 1-arilbut-2-enilamina sustituidos según una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizados porque los grupos R^{4} y R^{5}, iguales o diferentes, representan un grupo alquilo(C_{1-6}) o forman conjuntamente un anillo (CH_{2})_{5} o -CH_{2}-CH_{2}-O-CH_{2}-CH_{2}, preferentemente, iguales o diferentes, representan un grupo alquilo(C_{1-2}).
6. Compuestos de 1-arilbut-3-enilamina y 1-arilbut-2-enilamina sustituidos según una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizados porque X e Y representan conjuntamente un enlace.
7. Compuestos de 1-arilbut-3-enilamina y 1-arilbut-2-enilamina sustituidos según una de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizados porque A representa un grupo arilo dado el caso sustituido como mínimo de forma simple, preferentemente un grupo fenilo dado el caso sustituido como mínimo de forma simple.
\newpage
8. Compuestos de 1-arilbut-3-enilamina y 1-arilbut-2-enilamina sustituidos según una o más de las reivindicaciones 1 a 7:
\medcirc dimetil-[fenil-(2-fenilciclohex-1-enil)metil]-amina,
\medcirc {[2-(4-clorofenil)ciclohex-1-enil]fenilmetil]}dimetilamina,
\medcirc [(2-bencilciclohex-1-enil)fenilmetil]dimetilamina,
\medcirc {[2-(4-fluor-3-metilfenil)ciclohex-1-enil]fenilmetil}dimetilamina,
\medcirc dimetil-[fenil-(2-o-tolilciclohex-1-enil)metil]-amina,
\medcirc [(2-ciclopentilciclohex-1-enil)fenilmetil]dimetilamina,
\medcirc dimetil-[fenil-(2-m-tolilciclohex-1-enil)metil]-amina,
\medcirc (biciclohexil-1-en-2-ilfenilmetil)dimetilamina,
\medcirc {[2-(4-fluorofenil)ciclohex-1-enil]fenilmetil}dimetilamina,
\medcirc dimetil-[(2-fenetilciclohex-1-enil)fenilmetil]amina,
\medcirc {[2-(3-metoxifenil)ciclohex-1-enil]fenilmetil}dimetilamina,
\medcirc dimetil-{fenil-[2-(3-fenilpropil)ciclohex-1-enil]metil}-amina,
\medcirc {[2-(2-clorobencil)ciclohex-1-enil]fenilmetil}dimetilamina,
\medcirc {[2-(4-fluorobencil)ciclohex-1-enil]fenilmetil}dimetilamina,
\medcirc {[2-(3-metoxibencil)ciclohex-1-enil]fenilmetil}dimetilamina,
\medcirc {[2-(3-fluorobencil)ciclohex-1-enil]fenilmetil}dimetilamina,
\medcirc {[2-(2-metoxibencil)ciclohex-1-enil]fenilmetil}dimetilamina,
\medcirc {[2-(3,5-difluorobencil)ciclohex-1-enil]fenilmetil}dimetilamina,
\medcirc {[2-(2-fluorobencil)ciclohex-1-enil]fenilmetil}dimetilamina,
\medcirc {[2-(2-clorobencil)ciclohex-1-enil]fenilmetil}dimetilamina,
\medcirc {[2-(3-fluorobencil)ciclohex-1-enil]fenilmetil}dimetilamina,
\medcirc dimetil-{fenil-[2-(3-trifluorometilbencil)ciclohex-1-enil]metil}-amina,
\medcirc dimetil-[(2-fenetilciclohex-1-enil)fenilmetil]-amina,
\medcirc 3-[6-(dimetilaminofenilmetil)ciclohex-1-enil]fenol,
\medcirc dimetil-{fenil-[2-(4-trifluorometilfenil)ciclohex-1-enil]metil}-amina,
\medcirc 2-cloro-5-[6-(dimetilaminofenilmetil)ciclohex-1-enil]fenol,
\medcirc {[2-(4-metoxifenil)ciclohex-2-enil]fenilmetil}dimetilamina,
\medcirc {[2-(4-clorofenil)ciclohex-1-enil]fenilmetil}dimetilamina y
\medcirc dimetil-[(2-fenilciclohex-1-enil)-(4-trifluorometilfenil)metil]-amina,
y sus sales fisiológicamente compatibles correspondientes, preferentemente sus clorhidratos.
\newpage
9. Procedimiento para preparar compuestos de 1-arilbut-3-enilamina y 1-arilbut-2-enilamina sustituidos de fórmula general I según una o más de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque como mínimo una base de Mannich de fórmula general II
10
donde R^{1}, R^{2}, R^{4}, R^{5} y A tienen el significado de acuerdo con la fórmula general I según la reivindicación 1,
se somete a reacción con como mínimo un compuesto organometálico de fórmula general R^{3}-B, representando B MgCl, MgBr, Mgl o Li y teniendo R^{3} el significado de acuerdo con la fórmula general I según la reivindicación 1,
para obtener como mínimo un alcohol de fórmula general III
11
Donde los grupos R^{1} a R^{5} y A tienen el significado de acuerdo con la fórmula general I según la reivindicación 1,
y en caso dado éste se purifica y/o dado el caso se aisla mediante métodos habituales, y se somete a reacción con un ácido adecuado, en caso dado en presencia de un disolvente adecuado, para obtener como mínimo un compuesto de fórmula general I según la reivindicación 1.
10. Procedimiento según la reivindicación 9, caracterizado porque como ácido adecuado se utiliza un ácido protónico, un ácido de Lewis o una mezcla de éstos.
11. Procedimiento según la reivindicación 10, caracterizado porque como ácido protónico se utiliza bromuro de hidrógeno, cloruro de hidrógeno o ácido fórmico.
12. Procedimiento según la reivindicación 10 u 11, caracterizado porque como ácido de Lewis se utiliza yoduro de trimetilsililo o clorotrimetilsilano.
13. Procedimiento según una de las reivindicaciones 9 a 12, caracterizado porque la reacción del alcohol con el ácido se lleva a cabo a una temperatura de 5 a 150ºC, preferentemente a una temperatura de 10 a 130ºC, en especial a una temperatura de 15 a 120ºC.
14. Medicamento que contiene como mínimo un compuesto de 1-arilbut-3-enilamina o 1-arilbut-2-enilamina sustituido según una de las reivindicaciones 1 a 8 y en caso dado sustancias auxiliares fisiológicamente compatibles.
15. Medicamento según la reivindicación 14 para combatir el dolor.
16. Medicamento según la reivindicación 14 para el tratamiento de la depresión.
17. Medicamento según la reivindicación 14 para el tratamiento de la hipotensión.
18. Medicamento según la reivindicación 14 para el tratamiento de la hipertensión.
19. Medicamento según la reivindicación 14 para el tratamiento de la demencia senil.
20. Medicamento según la reivindicación 14 para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.
21. Medicamento según la reivindicación 14 para el tratamiento de disfunciones cognitivas generales.
22. Medicamento según la reivindicación 14 para el tratamiento del tinnitus.
23. Medicamento según la reivindicación 14 para el tratamiento de la sordera.
24. Medicamento según la reivindicación 14 para el tratamiento de la epilepsia.
25. Medicamento según la reivindicación 14 para el tratamiento de la obesidad.
26. Medicamento según la reivindicación 14 para el tratamiento de la caquexia.
27. Medicamento según la reivindicación 14 para el tratamiento de la incontinencia urinaria.
28. Medicamento según la reivindicación 14 para la ansiolisis.
29. Medicamento según la reivindicación 14 para la diuresis.
30. Utilización de como mínimo un compuesto de 1-arilbut-3-enilamina o 1-arilbut-2-enilamina sustituido según una de las reivindicaciones 1 a 8 para producir un medicamento para combatir el dolor, para el tratamiento de la depresión, de la hipotensión, la hipertensión, la demencia senil, la enfermedad de Alzheimer, disfunciones cognitivas generales, tinnitus, sordera, epilepsia, obesidad, caquexia o incontinencia urinaria o para la ansiolisis o la diuresis.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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MA28719B1 (fr) * 2005-12-02 2007-07-02 Simon Sa Mecanisme electrique encastrable et plurifonctionnel
AU2008259841B2 (en) * 2007-05-31 2015-02-05 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Phenyl substituted cycloalkylamines as monoamine reuptake inhibitors

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE963424C (de) * 1954-09-24 1957-05-09 Thomae Gmbh Dr K Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wirksamen tertiaeren Aminen
DE1518663A1 (de) * 1965-08-02 1969-12-18 Gruenenthal Chemie Basisch substituierte Cycloalken-derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
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DE19915601A1 (de) * 1999-04-07 2000-10-19 Gruenenthal Gmbh 3-Amino-3-arylpropan-1-ol-Derivate, deren Herstellung und Verwendung

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