ES2226164T3 - 4,5-diarilimidazoles substituidos en 2. - Google Patents
4,5-diarilimidazoles substituidos en 2.Info
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Abstract
Se presentan nuevas 4, 5-diaril imidazolas 2-sustituidas en las cuales: i) el átomo de nitrógeno en la posición 1 está sustituido por un sustituyente que contiene trialquilsililo o ii) el sustituyente en la posición 2 es arilalquilo, arilsulfonilo, ariltio, arilseleno, arilteluro, cicloalquilo, cicloalquenilo, alquilcicloalquilo, alquilcicloalquenilo, amino o hidracino o N-heterociclilo en el cual el anillo que contiene N tiene 6 miembros, en particular se suministran compuestos de la fórmula (I) en la que R{sub, 1}, R{sub, 2}, R{sub, 3} y R{sub, 4} son según se han definido, en forma libre o de sal de adición ácida farmacológicamente aceptable o de éster fisiológicamente divisible, que tienen actividad inhibidora del mitógeno activado por la proteína kinasa p38. Los compuestos se utilizan como productos farmacéuticos para el tratamiento de enfermedades asociados con el TNF{al} y la IL-1 tales como la artritis reumatoide y las enfermedades del metabolismo óseo, por ejemplo la osteoporosis.
Description
4,5-diarilimidazoles substituidos
en 2.
Esta invención se refiere a
4,5-diarilimidazoles substituidos en 2 y a su uso
para tratar enfermedades mediadas por TNF\alpha e
IL-1 tales como artritis reumatoide y enfermedades
del metabolismo óseo, por ejemplo osteoporosis.
De acuerdo con esto, la presente invención
proporciona nuevos 4,5-diarilimidazoles substituidos
en 2 seleccionados de:
4-(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-2-(2,3,5,6-tetrafluoropiridinil)imidazol;
4-(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-2-(2-amino-3,5,6-trifluoropiridinil)imidazol;
4-(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-2-(2,6-diamino-3,5-difluoropiridinil)imidazol;
y sales de adición de ácidos farmacéuticamente
aceptables de los mismos.
Imidazoles para tratar enfermedades mediadas por
citoquinas se describen en WO 95/03297.
Previamente y en cualquier parte de la presente
invención, los términos halo o halógeno indican I, Br, Cl o F,
preferiblemente F.
Los Compuestos de la Invención también pueden
existir en la forma de sales farmacéuticamente aceptables y como
tales se incluyen dentro del alcance de la invención. Sales
farmacéuticamente aceptables incluyen sales de adición de ácidos con
ácidos convencionales, por ejemplo ácidos minerales, por ejemplo
ácido clorhídrico, ácido sulfúrico o fosfórico, o ácidos orgánicos,
por ejemplo ácidos carboxílicos o sulfónicos alifáticos o
aromáticos, por ejemplo ácido acético, propiónico, succínico,
glicólico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, maleico,
fumárico, hidroximaleico, pirúvico, pamoico, metanosulfónico,
toluenosulfónico, naftalenosulfónico, sulfanílico o
ciclohexilsulfámico; y también aminoácidos, tales como arginina y
lisina. Para compuestos de la invención que tienen grupos ácidos,
por ejemplo un grupo carboxi libre, las sales farmacéuticamente
aceptables también representan sales metálicas o amónicas, tales
como sales de metales alcalinos o metales alcalinotérreos, por
ejemplo sales sódicas, potásicas, magnésicas o cálcicas, así como
sales amónicas, que se forman con amoníaco o aminas orgánicas
adecuadas.
Los Compuestos de la Invención pueden prepararse
haciendo reaccionar un compuesto de fórmula VIII
en la que R_{1} es
4-piridilo y R_{2} es
4-fluorofenilo, con la halopiridina correspondiente
y, si se requiere, transformando el producto obtenido y
opcionalmente recuperándolo en forma libre o de sal. Así, por
ejemplo, el compuesto de fórmula VIII se trata con el aldehído, la
cetona, la disulfonilamina, el disulfuro, el diseleniuro, el
ditelururo o el haluro correspondiente en presencia de
n-BuLi, por ejemplo en solución de THF enfriada (por
ejemplo a
-40ºC).
La invención incluye un procedimiento para la
preparación de un compuesto de la invención o una sal, que comprende
hacer reaccionar un compuesto de fórmula VIII
en la que R_{1} y R_{2} son
como se definen
previamente,
con la halopiridina correspondiente y, si se
requiere, transformar adicionalmente el producto obtenido y
opcionalmente recuperar el Compuesto de la Invención en forma libre
o de sal.
Los compuestos de fórmula VIII pueden prepararse
tratando el 1H-imidazol correspondiente, es decir el
compuesto correspondiente en el que R_{4} es H, con haluro (por
ejemplo, cloruro) de 2-(trimetilsilil)etoximetilo, por
ejemplo, en presencia de bis-(trimetilsilil)-amida
potásica en solución de DMF/THF enfriada (por ejemplo, a -78ºC).
Este procedimiento da lugar a una mezcla de los
1-2(trimetilsilil)-etoximetilimidazoles
correspondientes de fórmula VIII y IX
en donde R_{1} y R_{2} son como
se definen
previamente.
En una modalidad preferida alternativa, un grupo
protector de nitrógeno alcoxialquilo, por ejemplo un grupo protector
de nitrógeno dialcoxialquilo, especialmente un grupo protector
dietoximetilo, se usa en lugar del grupo protector
trimetilsililetoximetilo. Tal grupo protector alcoxialquilo puede
introducirse tratando el 1H-imidazol
correspondiente de la invención, es decir, el compuesto
correspondiente que tiene un H en la posición 2, con un ortoformiato
de trialquilo, por ejemplo ortoformiato de trietilo.
La síntesis de Compuestos de la Invención se
describe adicionalmente en los siguientes Ejemplos.
Se disuelve
4-(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-1H-imidazol
(3) (1 g, 4,18 milimoles) en DMF/THF (50 ml/20 ml) y se enfría hasta
-78ºC. Se introduce bis(trimetilsilil)-amida
potásica (15% en tolueno; 6,7 ml, 5 milimoles) a -78ºC, se agita
durante 30 minutos, a continuación se añade cloruro de
2-(trimetilsilil)etoximetilo y la mezcla de reacción se
calienta hasta temperatura ambiente, se vierte sobre agua después de
3 horas y se extrae tres veces con acetato de etilo. Las fases
orgánicas combinadas se secan sobre Na_{2}SO_{4}, se evaporan
hasta sequedad y se cromatografían (SiO_{2}, acetona/hexano 4/6 a
6/4) para dar
1-(2-(trimetilsilil)etoximetil)-4-(4-fluorofenil)-5-(4-pridil)imidazol,
eluyéndose en primer lugar como cristales blancos (218 mg, 14%),
seguido por
4-(4-piridil)-5-(4-fluorofeni)-1-(2-trimetilsilil)etoximetil)imidazol
como cristales blancos (590 mg, 38%). La asignación correcta de las
estructuras se alcanzó mediante espectrometría de ROESY, HSQC y
HMBC.
1H-NMR (360 MHz, CDCl_{3}) de
1-(2-(trimetilsilil)etoximetil)-4-(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)imidazol
(Ejemplo 1): 0,00 (S, 9H); 0,92 (t, 2H); 3,55 (t, 2H); 5,15 (s,
2H); 6,95 (t, 2H); 7,36 (d, 2H); 7,42 (dd, 2H); 7,72 (s, 1H); 8,68
(d, 2H).
4-(4-piridil)-5-(4-fluorofenil)-1-(2-(trimetilsilil)etoximetil)imidazol
(Ejemplo 2): 0,00 (s, 9H); 0,90 (t, 2H); 3,48 (t, 2H), 5,10 (s, 2H);
7,20 (t, 2H); 7,35-7,45 (m, 4H); 7,75 (s, 1H); 8,45
(d, 2H).
Alternativamente, el material de partida de
1H-imidazol puede convertirse en los productos de
4-(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-1-(1,1-dietoximetil)imidazol
y
4-(4-piridil)-5-(4-fluorofenil)-1-(1,1-dietoximetil)imidazol.
Se disuelven
4-(4-fluorofenil)-5-(4-piridinil)-imidazol
(72,7 g; 0,304 moles) y pTsOH.H_{2}O (1,1 g, 5 milimoles) en
ortoformiato de trietilo caliente (770 ml) y se someten a reflujo,
mientras se separan por destilación lentamente alrededor de 300 ml
de ortoformiato de trietilo y etanol. Después de 2 h, la mezcla de
reacción se evapora hasta sequedad y se recoge en
terc-butil-metil-éter (500 ml). Se
añade lentamente hexano (5 l), el precipitado se separa por
filtración y se lava con
3-butil-metil-éter/hexano (1:9). El
filtrado se lava con Na_{2}CO_{3} 1 N, se seca sobre
Na_{2}SO_{4} y se evapora. Se añade dos veces xileno y se
evapora de nuevo dando los compuestos del título como un aceite
viscoso amarillo-pardusco (79,3 g; 76%; mezcla
\sim1:1), que se usa sin purificación adicional.
Se añade nBuLi 1,6 M (66 ml; 45 milimoles) a
-45ºC a una mezcla \sim1:1 de
1-(1,1-dietoximetil)-4-(4-fluorofenil)-5-(4-piridinil)imidazol
y
1-(1,1-dietoximetil)-5-(4-fluorofenil)-4-(4-piridinil)imidazol
(15 g; 43 milimoles) en THF (210 ml). Después de 15 minutos a -45ºC,
la mezcla de reacción se enfría hasta -55ºC y se introduce
rápidamente pentafluoropiridina (5,1 ml; 47 milimoles). El baño de
enfriamiento se retira, la mezcla de reacción se deja calentar hasta
-15ºC y se vierte sobre agua (1 l), que a continuación se acidifica
con HCl 2N (100 ml). Después de agitar durante 5 minutos, la mezcla
se combina con una solución saturada de Na_{2}CO_{3} y se extrae
con acetato de etilo tres veces. Las fases orgánicas combinadas se
secan sobre Na_{2}SO_{4}, se filtran y se evaporan hasta
sequedad dando el compuesto del título como cristales parduscos
(16,3 g). La cromatografía (SiO_{2}; acetona/hexanos 1:1) da el
compuesto del título junto con algún material de partida de imidazol
sin reaccionar y desprotegido, que podría retirarse mediante lavado
con acetona dando el compuesto del título (8,7 g; 52,4%).
1H-NMR (360 MHz CDCl_{3}):
7,30-7,40 (t ancho, 2H); 7,45 (d, 2H); 7,58 (q
ancho, 2H); 8,52 (s ancho, 2H).
MS (m/z): 388,0 (MH+).
El producto del Ejemplo 10,
4-(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-2-(2,3,5,6-tetrafluoropiridinil)imidazol
(2 g; 5,15 milimoles), se suspende en NH_{3} concentrado (25%; 200
ml) y se calienta hasta 150ºC en un cilindro de acero sellado
durante 5 h. El agua se evapora y el residuo se cromatografía
(SiO_{2}, TBME/MeOH/NH_{3} concentrado 98/2/0,2) para dar los
compuestos del epígrafe
4-(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-2-(2-amino-3,5,6-trifluoropiridinil)imidazol
(880 mg; 44,4%) y
4-(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-2-(2,6-diamino-3,5-difluoropiridinil)imidazol
(650 mg; 33%) como cristales ligeramente coloreados.
4-(4-Fluorofenil)-5-(4-piridil)-2-(2-amino-3,5,6-trifluoropiridinil)imidazol
1H-NMR (400 MHz,
DMSO-d6) mezcla de tautómeros: 6,80 (s, 2H); 7,25 (t
ancho, 0,6H); 7,38 (t, 14H); 7,45 (d, 2H); 7,58 (t, 2H); 8,49 (d,
1,4H); 8,62 (d ancho, 0,6H)
MS (m/z): 385 (M+)
4-(4-Fluorofenil)-5-(4-piridil)-2-(2,6-diamino-3,5-difluoropiridinil)imidazol:
1H-NMR (400 MHz,
DMSO-d6) mezcla de tautómeros: 5,75 (s, 2H); 7,22
(t, 0,6H); 7,33 (t, 1,4H); 7,41-7,47 (m, 2H);
7,52-7,58 (m, 2H); 8,47 (d, 1,4H); 8,58 (d,
0,6H)
MS (m/z): 382 (M+)
Los compuestos de la invención, en forma libre o
de sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, que exhiben
actividad farmacológica y son útiles como productos farmacéuticos,
por ejemplo para terapia, en el tratamiento de enfermedades y
estados como los indicados más adelante, se denominan más adelante
aquí Agentes de la Invención.
En particular, los Agentes de la Invención poseen
actividad inhibidora de p38 MAP quinasa (Proteína Quinasa Activada
por Mitógenos). Así, los agentes de la invención actúan para inhibir
la producción de citoquinas inflamatorias, tales como
TNF-\alpha e IL-1, y también para
bloquear potencialmente los efectos de estas citoquinas sobre sus
células diana. Estas y otras actividades farmacológicas de los
Agentes de la Invención pueden demostrarse en los métodos de prueba
estándar, por ejemplo según se describe a continuación:
El substrato
(GST-ATF-2; una proteína de fusión
que comprende los aminoácidos 1-109 de
ATF-2 y la proteína GST obtenida mediante expresión
en E. coli) se reviste sobre los pocillos de placas de
microvaloración (50 \mul/pocillo; 1 \mug/ml en PBS/azida Na al
0,02%) durante la noche a 4ºC. Al día siguiente, las placas de
microvaloración se lavan cuatro veces con PBS/Tween 20 al 0,5%/azida
Na al 0,02% y se bloquean con PBS/BSA al 2%/azida Na al 0,02%
durante 1 h a 37ºC. Las placas se lavan de nuevo cuatro veces con
PBS/Tween 20 al 0,5%/azida Na al 0,02%. La reacción en cascada de la
quinasa se inicia a continuación añadiendo los siguientes
reaccionantes en partes alícuotas de 10 \mul hasta un volumen de
reacción final de 50 \mul.
- 1.
- Agentes de la Invención valorados con de 10 a 0,001 \muM en diluciones de 10 veces o disolvente (DMSO) o H_{2}O.
- 2.
- Tampón de quinasa (5 veces); pH 7,4; Hepes 125 mM (Reserva a 1M; Gibco Nº 15630-056), \beta-glicerofosfato 125 mM (Sigma Nº G-6251); MgCl_{2} 125 mM (Merck Nº 5833), ortovanadato sódico 0,5 mM (Sigma Nº 5-6508), DTT 10 mM (Boehringer Mannheim Nº 708992). El tampón de quinasa (5 veces) puede prepararse recientemente el día del ensayo a partir de soluciones de reserva concentradas 5 veces mantenidas a temperatura ambiente. El DTT se mantiene a -20ºC y se añade como el último reactivo.
- 3.
- His-p38 MAP quinasa (10 ng/pocillo; Novartis - una proteína de fusión que comprende p38 MAP quinasa murina de longitud completa y una etiqueta de His, obtenida mediante expresión en E. coli)
- 4.
- ATP frío (concentración final 120 \muM; Sigma Nº A-9187)
- 5.
- Agua
Después de 1 h a 37ºC, la reacción de quinasa se
termina lavando las placas cuatro veces según se describe
previamente. Se detecta a continuación
GST-ATF-2 fosforilada añadiendo:
- 1.
- El anticuerpo para ATF-2 (Thr71) PhosphoPlus (50 \mul/pocillo; dilución final 1/1000 en PBS/BSA al 2%/azida Na al 0,02%; New England Biolabs Nº 9221L) durante 90 minutos a temperatura ambiente.
- 2.
- Anti-(IgG de conejo) de rata marcada con biotina (50 \mul/pocillo; dilución final 1/3000 en PBS/BSA al 2%/azida Na al 0,02%; Sigma Nº B-9642) durante 90 minutos a temperatura ambiente.
- 3.
- Estreptavidina-fosfatasa alcalina (50 \mul/pocillo; dilución 1/5000 en PBS/BSA al 2%/azida Na al 0,02%; Jackson Immunoresearch Nº 016-050-084) durante 30 minutos a temperatura ambiente.
- 4.
- Substrato (100 \mul/pocillo; tabletas de substrato de fosfatasa Sigma 104, 5 mg/tableta; Nº 104-105; 1 mg/ml en tampón de substrato, dietanolamina (97 ml/l; Merck Nº 803116) + MgCl_{2}.6H_{2}O (100 mg/l; Merck Nº 5833) + azida Na (0,2 g/l) + HCl 1M hasta pH 9,8) 30 minutos a temperatura ambiente.
Después de las etapas 1, 2 y 3, las placas de
microvaloración se lavan cuatro veces con PBS/Tween 20 al 0,5%/azida
Na al 0,02%. Después de la etapa 4, las placas se leen en un lector
de microplacas Bio-Rad en un modo de longitud de
onda doble (filtro de medida 405 nm y filtro de referencia 490 nm).
El valor de fondo (sin ATP) se substrae y los valores de IC_{50}
se calculan usando el programa de ordenador Origin (función
logística de 4 parámetros).
Los Agentes de la Invención tienen típicamente
IC_{50}s para la inhibición de p38 MPA quinasa en el intervalo de
aproximadamente 1 \muM a aproximadamente 10 nM o menos cuando se
prueban en el ensayo previo. Por ejemplo, el compuesto del Ejemplo
17 tiene una IC_{50} de aproximadamente 10 mM en este ensayo.
Se preparan células mononucleares de sangre
periférica humana (hPBMCs) a partir de la sangre periférica de
voluntarios sanos usando la separación por densidad de
Ficoll-Hypaque de acuerdo con el método de Hansell y
otros, J. Imm. Methods (1991) 145: 105 y se usan a una concentración
de 10^{5} células/pocillo en RMPI 1640 más FCS al 10%. Las células
se incuban con diluciones en serie de los compuestos de prueba
durante 30 minutos a 37ºC antes de la adición de IFNg (100 U/ml) y
LPS (5 mg/ml) y subsiguientemente se incuban adicionalmente durante
tres horas. La incubación se termina mediante centrifugación a 1400
rpm durante 10 minutos. Se mide el TNF-\alpha en
el sobrenadante usando un ELISA comercial (Innotest hTNFa,
disponible de Innogenetics N.V., Zwijnaarde, Bélgica). Los Agentes
de la Invención se prueban en concentraciones de 0 a 10 mM. Los
Agentes de la Invención ejemplificados suprimen típicamente la
liberación de TNF en este ensayo con una IC_{50} de
aproximadamente 1 \muM a aproximadamente 10 nM o menos cuando se
prueban en este ensayo. Por ejemplo, el compuesto del Ejemplo 17
tiene una IC_{50} de aproximadamente 90 nM cuando se prueba en
este ensayo.
La inyección de lipopolisacárido (LPS) induce una
liberación rápida de factor de necrosis tumoral
(TNF-\alpha) soluble en la periferia. Este modelo
ha de usarse para analizar bloqueadores prospectivos de la
liberación de TNF in vivo.
Se inyecta LPS (20 mg/kg) i.v. en ratones OF1
(hembra, 8 semanas de edad). Una (1) hora más tarde, se extrae
sangre de los animales y los niveles de TNF se analizan en el plasma
mediante un método de ELISA usando un anticuerpo para
TNF-\alpha. Usando 20 mg/kg de LPS, se inducen
habitualmente niveles de hasta 15 ng de
TNF-\alpha/ml de plasma. Los compuestos que han de
evaluarse se administran oralmente o s.c. de 1 a 4 horas antes de la
inyección de LPS. La inhibición de la liberación de TNF inducida por
LPS se toma como la lectura.
Los Agentes de la Invención inhiben típicamente
la producción de TNF hasta la extensión de aproximadamente 50% hasta
aproximadamente 90% o más en el ensayo previo cuando se administran
en 10 mg/kg por vía oral. Por ejemplo, el compuesto del Ejemplo 17
inhibe la producción de TNF hasta la extensión de aproximadamente
80% en este ensayo.
Según se indica en los ensayos previos, los
Agentes de la Invención son potentes inhibidores de la liberación de
TNF-\alpha. De acuerdo con esto, los Nuevos
Compuestos tienen utilidad farmacéutica como sigue:
Los Agentes de la Invención son útiles para la
profilaxis y el tratamiento de enfermedades o estados patológicos
mediados por citoquinas tales como TNF\alpha e
IL-1, por ejemplo, estados inflamatorios,
enfermedades autoinmunes, infecciones graves y rechazo de
trasplantes de órganos o tejidos, por ejemplo para el tratamiento de
receptores de trasplantes cardíacos, pulmonares,
cardíacos-pulmonares combinados, hepáticos, renales,
pancreáticos, cutáneos o corneales y para prevención de la
enfermedad del injerto contra el huésped, tal como después de
trasplantes de médula ósea.
Los Agentes de la Invención son particularmente
útiles para el tratamiento, la prevención o la mejora de una
enfermedad autoinmune y de estados inflamatorios, en particular
estados inflamatorios con una etiología que incluye un componente
autoinmune, tales como la artritis (por ejemplo, artritis
reumatoide, artritis crónica progrediente y artritis deformante) y
enfermedades reumáticas. Enfermedades autoinmunes específicas para
las que pueden emplearse los Agentes de la Invención incluyen
trastornos hematológicos autoinmunes (incluyendo, por ejemplo,
anemia hemolítica, anemia aplástica, anemia de glóbulos rojos pura y
trombocitopenia idiopática), lupus eritematoso sistémico,
policondritis, esclerodoma, granulomatosis de Wegener,
dermatomiositis, hepatitis activa crónica, miastenia grave,
psoriasis, síndrome de Steven-Johnson, esprúe
idiopático, enfermedad inflamatoria autoinmune del intestino
(incluyendo, por ejemplo, colitis ulcerativa y enfermedad de Crohn),
oftalmopatía endocrina, enfermedad de Graves, sarcoidosis,
esclerosis múltiple, cirrosis biliar primaria, diabetes juvenil
(diabetes mellitus tipo I), uveitis (anterior y posterior),
queratoconjuntivitis seca y queratoconjuntivitis vernal, fibrosis
pulmonar intersticial, artritis psoriática y glomerulonefritis (con
y sin síndrome nefrótico, por ejemplo, incluyendo síndrome nefrótico
idiopático o nefropatía de cambio mínimo).
Los Agentes de la Invención también son útiles
para el tratamiento, la prevención o la mejora de asma, bronquitis,
neumoconiosis, enfisema pulmonar y otras enfermedades obstructivas o
inflamatorias de las vías respiratorias.
Los Agentes de la Invención son útiles para
tratar reacciones inflamatorias agudas e hiperagudas no deseables
que están mediadas por TNF, especialmente por TNFa, por ejemplo,
infecciones agudas, por ejemplo choque séptico (por ejemplo, choque
endotóxico y síndrome de dificultad respiratoria del adulto),
meningitis, neumonía y quemaduras graves; y para el tratamiento de
caquexia o síndrome de consunción asociado con liberación mórbida de
TNF, consiguiente a infección, cáncer o disfunción orgánica,
especialmente caquexia relacionada con SIDA, por ejemplo, asociada
con o consecuencia de infección por HIV.
Los Agentes de la Invención son particularmente
útiles para tratar enfermedades del metabolismo óseo incluyendo
osteoartritis, osteoporosis y otras artritis inflamatorias.
Para las indicaciones anteriores, la dosificación
apropiada, por supuesto, variará dependiendo, por ejemplo, del
agente de la invención particular empleado, el sujeto que ha de
tratarse, el modo de administración y la naturaleza y la gravedad
del estado que se trate. Sin embargo, en general, se obtienen
resultados satisfactorios en animales con dosificaciones diarias de
aproximadamente 1 a aproximadamente 10 mg/kg/día por vía oral. En
mamíferos superiores, por ejemplo seres humanos, una dosificación
diaria indicada está en el intervalo de aproximadamente 50 a
aproximadamente 750 mg de Agente de la Invención administrado
oralmente una vez o, más adecuadamente, en dosificaciones divididas
de dos a cuatro veces/día.
Los Agentes de la Invención pueden administrarse
mediante cualquier ruta convencional, por ejemplo oralmente, por
ejemplo en la forma de soluciones para bebida, tabletas o cápsulas o
parenteralmente, por ejemplo en la forma de soluciones o
suspensiones inyectables. Normalmente, para la administración
sistémica, se prefieren formas de dosificación oral, aunque para
algunas indicaciones los agentes de la invención también pueden
administrarse tópicamente o dérmicamente, por ejemplo en la forma de
una crema o un gel o una preparación dérmica similar, o, con el
propósito de la aplicación al ojo, en la forma de una crema o un gel
oculares o una preparación de gotas para el ojo; o pueden
administrarse mediante inhalación, por ejemplo para tratar el asma.
Formas de dosificación unitaria adecuadas para la administración
oral comprenden, por ejemplo, de 25 a 250 mg de Nuevo Compuesto por
dosificación unitaria.
De acuerdo con lo precedente, la presente
invención también proporciona en una serie adicional de
modalidades:
A. Un método para inhibir la producción de TNF,
especialmente TNF\alpha, soluble o para reducir la inflamación en
un sujeto (es decir, un mamífero, especialmente un ser humano) que
necesite tal tratamiento, método que comprende administrar a dicho
sujeto una cantidad eficaz de un Agente de la Invención, o un método
para tratar cualquiera de los estados mencionados previamente,
particularmente un método para tratar una enfermedad o un estado
inflamatorio o autoinmune, por ejemplo artritis reumatoide, o para
aliviar uno o más síntomas de cualquiera de los estados mencionados
previamente.
B. Un Agente de la Invención para usar como un
producto farmacéutico, por ejemplo para usar como un agente
inmunosupresor o antiinflamatorio o para usar en la prevención, la
mejora o el tratamiento de cualquier enfermedad o estado como los
descritos previamente, por ejemplo una enfermedad o un estado
autoinmune o inflamatorio.
C. Una composición farmacéutica que comprende un
Agente de la Invención en asociación con un diluyente o portador
farmacéuticamente aceptable, por ejemplo para usar como un agente
inmunosupresor o antiinflamatorio o para usar en la prevención, la
mejora o el tratamiento de cualquier enfermedad o estado como los
descritos previamente, por ejemplo una enfermedad o estado
autoinmune o inflamatorio.
D. Uso de un Agente de la Invención en la
fabricación de un medicamento para usar como un agente
inmunosupresor antiinflamatorio o para usar en la prevención, la
mejora o el tratamiento de cualquier enfermedad o estado como los
descritos previamente, por ejemplo una enfermedad o estado
autoinmune o inflamatorio.
Claims (5)
1. Un compuesto seleccionado de:
4-(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-2-(2,3,5,6-tetrafluoropiridinil)imidazol;
4-(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-2-(2-amino-3,5,6-trifluoropiridinil)imidazol;
4-(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-2-(2,6-diamino-3,5-difluoropiridinil)imidazol,
en forma libre o de sal de adición de ácido
farmacéuticamente aceptable.
2. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en asociación con un
diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, para usar como un producto farmacéutico.
4. Uso de un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1, para la fabricación de un medicamento para usar
como un agente inmunosupresor o antiinflamatorio.
5. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende hacer
reaccionar un compuesto de fórmula VIII
en la que R_{1} y R_{2} son
como se definen en la reivindicación 1, con una halopiridina
correspondiente, y opcionalmente recuperar el compuesto en forma
libre o de
sal.
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