ES2259704T3 - Compuestos benzoilicos. - Google Patents

Compuestos benzoilicos.

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ES2259704T3 ES02719997T ES02719997T ES2259704T3 ES 2259704 T3 ES2259704 T3 ES 2259704T3 ES 02719997 T ES02719997 T ES 02719997T ES 02719997 T ES02719997 T ES 02719997T ES 2259704 T3 ES2259704 T3 ES 2259704T3
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Abstract

Un compuesto de Fórmula II o III en la que R1¿ es halo, alquilo C1-C4, alcoxi C1-4 o alquilo C1-C4 substituido con halo; R2¿ y R3¿ son, independientemente uno de otro, H o (alquenilo C2-C7; alquinilo C2-C7, N-heterociclilo C5-C7, alcoxi C1-C4) opcionalmente substituido, en donde el N- heterociclilo C5-C7 contiene opcionalmente un heteroátomo adicional, por ejemplo N u O, y la substitución opcional comprende 1 ó 2 substituyentes, seleccionados separadamente de alquilo C1-C4, halógeno, hidroxi, alcoxi C1-C4, amino opcionalmente substituido por mono- o di-N- alquilo C1-C4, o N-heterociclilo C5-C7 opcionalmente substituido, estando opcionalmente substituido el N- heterociclilo C5-C7 por 1 ó 2 substituyentes seleccionados de halo, OH, CN, alquilo inferior, alcoxi inferior, heterociclilo o NR5R6, donde R5 y R6 son independientemente H o alquilo C1-C4, o R2¿ y R3¿ están conectados para formar un anillo de imidazol opcionalmente substituido por 1 ó 2 substituyentes, seleccionados separadamente de alquilo C1- C4, halógeno, hidroxi, alcoxi C1-C4, o amino opcionalmente substituido con mono- o di-N-alquilo C1-C4; o un éster o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable y segmentable del mismo.

Description

Compuestos benzoílicos.
Esta invención se refiere a compuestos benzoílicos, en particular a benzofenonas y benzoilpiridinas, y a su uso para tratar enfermedades mediadas por TNF\alpha e IL-1 tales como artritis reumatoide y enfermedades del metabolismo óseo, por ejemplo la osteoporosis.
La invención proporciona un compuesto de Fórmula II o III
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en la que
R_{1}' es halo, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1-4} o alquilo C_{1}-C_{4} substituido con halo;
R_{2}' y R_{3}' son, independientemente uno de otro, H o (alquenilo C_{2}-C_{7}; alquinilo C_{2}-C_{7}, N-heterociclilo C_{5}-C_{7}, alcoxi C_{1}-C_{4}) opcionalmente substituido, en donde el N-heterociclilo C_{5}-C_{7} contiene opcionalmente un heteroátomo adicional, por ejemplo N u O, y la substitución opcional comprende 1 ó 2 substituyentes, seleccionados separadamente de alquilo C_{1}-C_{4}, halógeno, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, amino opcionalmente substituido por mono- o di-N-alquilo C_{1}-C_{4}, o N-heterociclilo C_{5}-C_{7} opcionalmente substituido, estando opcionalmente substituido el N-heterociclilo C_{5}-C_{7} por 1 ó 2 substituyentes seleccionados de halo, OH, CN, alquilo inferior, alcoxi inferior, heterociclilo o NR_{5}R_{6}, donde R_{5} y R_{6} son independientemente H o alquilo C_{1}-C_{4}, o
R_{2}' y R_{3}' están conectados para formar un anillo de imidazol opcionalmente substituido por 1 ó 2 substituyentes, seleccionados separadamente de alquilo C_{1}-C_{4}, halógeno, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, o amino opcionalmente substituido con mono- o di-N-alquilo C_{1}-C_{4};
o un éster o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable y segmentable del mismo.
Anteriormente y en cualquier parte de la presente descripción, los siguientes términos tienen los siguientes significados.
Halo o halógeno indica I, Br, Cl o F.
El término "inferior" mencionado anteriormente y posteriormente aquí en relación con radicales o compuestos orgánicos define respectivamente estos como ramificados o no ramificados con hasta e incluyendo 7, preferiblemente hasta e incluyendo 4, y ventajosamente uno o dos átomos de carbono.
Un grupo alquilo inferior está ramificado o no ramificado y contiene de 1 a 7 átomos de carbono, preferiblemente 1-4 átomos de carbono. Alquilo inferior representa, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, butilo, isopropilo o isobutilo.
Alquilo inferior substituido con halo es alquilo inferior C_{1}-C_{7} substituido por hasta 6 átomos de halo.
Un grupo alcoxi inferior está ramificado o no ramificado y contiene de 1 a 7 átomos de carbono, preferiblemente 1-4 átomos de carbono. Alcoxi inferior representa, por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, isopropoxi, isobutoxi o butoxi terciario.
Un grupo alqueno o alquenilo inferior está ramificado o no ramificado y contiene de 2 a 7 átomos de carbono, preferiblemente 2-4 átomos de carbono, y contiene al menos un doble enlace carbono-carbono. Alqueno inferior o alquenilo inferior representa, por ejemplo, vinilo, propenilo, butenilo, isopropenilo o isobutenilo.
Un grupo alquino o alquinilo inferior está ramificado o no ramificado y contiene de 2 a 7 átomos de carbono, preferiblemente 2-4 átomos de carbono, y contiene al menos un triple enlace carbono-carbono. Alquino o alquinilo inferior representa, por ejemplo, etinilo, propinilo, butinilo, isopropinilo o isobutinilo.
El heterociclilo puede ser aromático, es decir como heteroarilo C_{3-18}, parcialmente insaturado comprendiendo de 3 a 18 miembros de anillo, o saturado, es decir como heterocicliloalquilo C_{3-18}, y comprende al menos 3 átomos de anillo, al menos uno de los cuales es un heteroátomo, por ejemplo, O, S, N o NR, donde R es H o alquilo inferior.
En particular, la invención incluye los siguientes compuestos:
(2-Clorofenil)-[4-(2,4-difluorofenilamino)fenil]metanona;
[4-(2,4-Difluorofenilamino)fenil]-(2-metoxifenil)metanona;
(2-Cloro-5-piridin-4-ilfenil)-[4-(2,4-difluorofenilamino)fenil]metanona;
[2-Cloro-4-(2-morfolin-4-iletoxi)fenil]-[4-(2,4-difluorofenilamino)fenil]-metanona;
[5-(3-Amino-3-metilbut-1-inil)-2-metoxifenil]-[4-(2,4-difluorofenilamino)fenil]-metanona;
[4-(2,4-Difluorofenilamino)fenil]-[5-(3-dimetilaminoprop-1-inil)2-metoxifenil]-metanona;
[4-(2,4-Difluorofenilamino)fenil]-[2-metoxi-5-(3-morfolin-4-ilprop-1-inil)fenil]-metanona;
[4-(2,4-Difluorofenilamino)fenil]-{2-metoxi-5-[3-(4-metilpiperazin-1-il)-prop-1-inil]fenil}metanona;
[4-(2,4-Difluorofenilamino)fenil]-[2-metoxi-5-((E)-3-morfolin-4-ilpropenil)fenil]-metanona;
[4-(2,4-Difluorofenilamino)fenil]-[5-((E)-3-dimetilaminopropenil)-2-metoxifenil]-metanona;
[6-(2,4-Difluorofenilamino)piridin-3-il]-(2-metoxi-5-piridin-2-ilfenil)metanona;
[6-(2,4-Difluorofenilamino)piridin-3-il]-[2-metoxi-5-(2-piperazin-1-ilpirimidin-4-il)fenil]metanona;
[6-(2,4-Difluorofenilamino)piridin-3-il]-[5-(3-dimetilaminoprop-1-inil)-2-metoxifenil]metanona;
[6-(2,4-Difluorofenilamino)piridin-3-il]-(2-metoxi-5-piridin-4-ilfenil)metanona;
[5-(3-Amino-3-metilbut-1-inil)-2-metoxifenil]-[6-(2,4-difluorofenilamino)piridin-3-il]metanona;
(2-Cloro-5-piridin-4-ilfenil)-[6-(2,4-difluorofenilamino)piridin-3-il]metanona;
[5-(3-Amino-3-metilbut-1-inil)-2-clorofenil]-[6-(2,4-difluorofenilamino)piridin-3-il]-metanona;
(2-Cloro-4-piperazin-1-ilfenil)-[6-(2,4-difluorofenilamino)piridin-3-il]metanona;
(6-Cloro-2-metil-3H-benzoimidazol-5-il)-[6-(2,4-difluorofenilamino)piridin-3-il]-metanona;
[6-(2,4-Difluorofenilamino)piridin-3-il]-(6-metoxi-2-metil-3H-benzoimidazol-5-il)-metanona;
[6-(2,4-Difluorofenilamino)piridin-3-il]-[2-metoxi-5-(3-morfolin-4-ilprop-1-inil)fenil]metanona;
[6-(2,4-Difluorofenilamino)piridin-3-il]-{2-metoxi-5-[3-(4-metilpiperazin-1-il)-prop-1-inil]fenil}metanona;
[4-(2,4-Difluorofenilamino)fenil]-[5-(4-hidroxi-1-metilpiperidin-4-iletinil)-2-metoxifenil]metanona;
[4-(2,4-Difluorofenilamino)fenil]-{5-[(E)-2-(4-hidroxi-1-metilpiperidin-4-il)vinil]-2-metoxifenil}metanona;
[6-(2,4-Difluorofenilamino)piridin-3-il]-[5-(1,2-dimetil-1H-imidazol-4-il)-2-metoxifenil]metanona;
o un éster o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable y segmentable de los mismos.
Los nuevos compuestos benzoílicos de la invención, en particular los compuestos de fórmulas II y III y los compuestos específicos listados anteriormente y posteriormente aquí se denominan "Agentes de la Invención".
Los Agentes de la Invención que comprenden grupos hidroxilo libres también pueden existir en forma de ésteres fisiológicamente segmentables farmacéuticamente aceptables, y como tales se incluyen dentro del alcance de la invención. Tales ésteres farmacéuticamente aceptables son preferiblemente derivados de éster de profármaco, siendo estos convertibles mediante solvolisis o segmentación bajo condiciones fisiológicas en los correspondientes Agentes de la Invención que comprenden grupos hidroxilo libres. Ésteres de profármaco farmacéuticamente aceptables adecuados son aquellos derivados de un ácido carboxílico, un monoéster de ácido carbónico o un ácido carbámico, ventajosamente ésteres derivados de un ácido alcanoico inferior opcionalmente substituido o un ácido arilcarbo-
xílico.
Los Agentes de la Invención también pueden existir en forma de sales farmacéuticamente aceptables, y como tales se incluyen dentro del alcance de la invención. Sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales de adición de ácidos con ácidos convencionales, por ejemplo, ácidos minerales, por ejemplo ácido clorhídrico, ácido sulfúrico o fosfórico, o ácidos orgánicos, por ejemplo, ácidos carboxílicos alifáticos o aromáticos o sulfónicos, por ejemplo ácido acético, propiónico, succínico, glicólico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, maleico, fumárico, hidroximaleico, pirúvico, pamoico, metanosulfónico, toluenosulfónico, naftalenosulfónico, sulfanílico o ciclohexilsulfámico; también aminoácidos, tales como arginina y lisina. Para los compuestos de la invención que tienen grupos ácidos, por ejemplo, un grupo carboxi libre, la sales farmacéuticamente aceptables también representan sales metálicas o amónicas, tales como sales de metales alcalinos o metales alcalinotérreos, por ejemplo sales sódicas, potásicas, magnésicas o cálcicas, así como sales amónicas, que se forman con amoníaco o aminas orgánicas adecuadas.
Los Agentes de la Invención de Fórmula II pueden prepararse de acuerdo con el esquema dado posteriormente:
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en el que la etapa final implica la aminación de una 4-bromobenzofenona de fórmula IV o a un acoplamiento de Suzuki, Still o Sonogashira de fórmula IV'
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donde R_{1}', R_{2}' y R_{3}' son como se definen anteriormente, con 2,4-difluoroanilina. Esta reacción de aminación puede llevarse a cabo como una reacción de aminación de Buchwald; por ejemplo, en presencia de NaOtBu, Pd(OAc)_{2} y un catalizador adecuado, por ejemplo R-(+)-BINAP, en un disolvente tal como dioxano, con calentamiento, por ejemplo bajo reflujo durante aproximadamente 20 minutos. La 4-bromobenzofenona de fórmula IV puede prepararse mediante la oxidación del correspondiente alcohol de fórmula V
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Esta oxidación puede llevarse a cabo como una oxidación de Jones; por ejemplo, el alcohol disuelto en, por ejemplo, acetona se trata con reactivo de Jones durante, por ejemplo, aproximadamente 5 minutos. El alcohol de fórmula V puede obtenerse mediante acoplamiento de 2-clorobenzaldehído con 1,4-dibromobenceno; por ejemplo, en presencia de nBuLi.
Agentes de la Invención de fórmula III
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en la que R_{2}'' es H y R_{1}', R_{3}' y X son como se definen previamente, pueden prepararse mediante acoplamiento de un derivado bromado de fórmula VI
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en la que R_{1}', R_{2}'' y X son como se definen anteriormente, con un compuesto heteroarílico de trialquil-estaño cuando R_{3}' es heteroarilo o con un compuesto de alquino inferior cuando R_{3}' es un substituyente alquinilo inferior. Cuando R_{3}' es heteroarilo, la reacción de acoplamiento puede efectuarse calentando el compuesto de fórmula VI con el compuesto heteroarílico de trialquil-estaño en solución en un disolvente orgánico, por ejemplo xileno, en presencia de un catalizador tal como PdCl_{2}(PPh_{3})_{2}. Cuando R_{3}' es un substituyente alquinilo inferior, la reacción de acoplamiento puede efectuarse calentando el compuesto de fórmula VI con el compuesto de alquino inferior en solución en un disolvente orgánico, por ejemplo diisopropiletilamina, en presencia de PdCl_{2}(PPh_{3})_{2} y CuI.
El compuesto de fórmula VI puede prepararse mediante la oxidación del alcohol correspondiente de fórmula VII
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en la que los símbolos son como se definen anteriormente, por ejemplo usando reactivo de Jones. El alcohol de fórmula VII puede prepararse mediante acoplamiento de la (5-bromopiridin-2-il)-(2,4-difluorofenil)-amina o (5-bromofenil)-(2,4-difluorofenil)-amina con un compuesto de 5-bromobenzaldehído de fórmula VIII
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en la que R_{1}' y R_{2}'' son como se definen previamente; por ejemplo, comprendiendo el tratamiento con nBuLi. El reactivo de (5-bromopiridin-2-il)-(2,4-difluorofenil)-amina puede prepararse mediante el acoplamiento de 2,5-dibromopiridina con 2,4-difluoroanilina; por ejemplo, por medio de una reacción de Buchwald.
Alternativamente, Agentes de la Invención de fórmula IX
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en la que R_{1}' y R_{2}' son como se definen anteriormente y R_{3}'' es H o R_{2}' y R_{3}'' están conectados entre sí para formar un anillo heterocíclico de 4 a 6 miembros opcionalmente substituido según se define anteriormente, pueden prepararse mediante la oxidación del correspondiente alcohol de fórmula X
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en la que los símbolos son como se definen anteriormente, por ejemplo mediante tratamiento con clorocromato de piridinio en solución en CH_{2}Cl_{2} con protección opcional de residuos sensibles durante la reacción de oxidación. El alcohol de fórmula X puede prepararse acoplando (5-bromopiridin-2-il)-(2,4-difluorofenil)-amina con un compuesto de 5-bromobenzaldehído correspondiente según se describe anteriormente.
La invención incluye procedimientos para la preparación de agentes de la invención de fórmulas II y III según se describen anteriormente.
Así, en un aspecto adicional la invención proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula I, que comprende
a)
la aminación de una 4-bromobenzofenona de fórmula IV
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11 
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en la que R_{1}', R_{2}' y R_{3}' son como se definen anteriormente, con 2,4-difluoroanilina;
b)
para la preparación de un Agente de la Invención de fórmula III
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12 
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en la que R_{2}'' es H y R_{1}', R_{3}' y X son como se definen previamente, el acoplamiento de un derivado bromado de fórmula VI
13 
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en la que R_{1}', R_{2}'' y X son como se definen anteriormente, con un compuesto heteroarílico de trialquil-estaño cuando R_{3}' es heteroarilo o con un compuesto de alquinilo o alquenilo inferior cuando R_{3}' es un substituyente alquinilo o alquenilo inferior, y
c)
para la preparación de un Agente de la Invención de fórmula IX
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14 
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en la que R_{1}' y R_{2}' son como se definen anteriormente y R_{3}'' es H o R_{2}' y R_{3}'' están conectados entre sí para formar un anillo heterocíclico de 4 a 6 miembros opcionalmente substituido según se define anteriormente, mediante la oxidación del correspondiente alcohol de fórmula X
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15
en la que los símbolos son como se definen anteriormente.
La invención se describe adicionalmente solo a modo de ilustración en los siguientes Ejemplos no limitativos que describen la preparación de Agentes de la Invención.
Ejemplos
La síntesis general de benzofenonas de fórmula II se ejemplifica en el Ejemplo 1 mediante la preparación de 4-(2,4-difluorofenilamino)-2'-clorobenzofenona partiendo de 2-clorobenzaldehído disponible comercialmente. Otros compuestos de fórmula II (Ejemplos 2-4) se preparan de acuerdo con esto.
Ejemplo 1 (2-Clorofenil)-[4-(2,4-diflurofenilamino)fenil]metanona a) (4-Bromofenil)-(2-clorofenil)metanol
16
Se disuelve 1,4-dibromobenceno (1 g; 4,2 mmol) en THF (30 ml) y se trata a -78ºC con nBuLi (2,6 ml de una solución 1,6 M en hexanos; 4,2 mmol). Después de agitar durante 5 min a -78ºC, se añade gota a gota 2-clorobenzaldehído (1 g; 4,2 mmol) disuelto en THF (0,5 ml) y se agita durante otros 10 min a -78ºC. La mezcla de reacción se vierte en agua y se extrae dos veces con terc-butil-metil-éter (TBME). Las fases orgánicas combinadas se secan sobre Na_{2}SO_{4}, se evaporan hasta sequedad (1,3 g) y se usan sin purificación adicional en la siguiente etapa.
b) (4-Bromofenil)-(2-clorofenil)metanona
17
El alcohol en bruto de la etapa previa (1,3 g; 4,2 mmol) se disuelve en acetona (40 ml) y se trata con reactivo de Jones (4 ml de una solución 2,1 M, 8,4 mmol) (1). Después de 5 min la mezcla de reacción se diluye con hexanos (40 ml) y se purifica a través de cromatografía (SiO_{2}; acetona:hexanos 3:7) para dar el compuesto del título como cristales incoloros (590 mg; 47% a lo largo de 2 etapas).
^{1}H-NMR: (400 MHz; CDCl_{3}): 7,43 (dt, 2H); 7,52 (dt, 2H); 7,68 (d, 2H); 7,72 (d, 2H).
MS (m/z) EI: 296 (M+, 100); 185 (100); 183 (100); 139 (100).
(1) Fieser & Fieser I, p. 142
c) (2-Clorofenil)-[4-(2,4-difluorofenilamino)fenil]metanona
18
Se disuelven 2,4-difluoroanilina (0,28 ml; 2,7 mmol), NaOtBu (260 mg; 2,7 mmol), Pd(OAc)_{2} (10 mg; 0,04 mmol), R-(+)-BINAP (10 mg; 0,02 mmol) y (4-bromofenil)-(2-clorofenil)-metanona (200 mg; 0,67 mmol) en dioxano (3 ml) y se someten a reflujo durante 20 min. La mezcla de reacción se vierte en agua y se extrae con TBME dos veces. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre Na_{2}SO_{4}, se evaporan hasta sequedad y se purifican a través de cromatografía (SiO_{2}; TBME/hexanos 5/95 > 2/8) para dar el compuesto del título (103 mg, 44%) como cristales parduscos. La recristalización en acetona:hexanos da cristales incoloros (48 mg; 21%).
^{1}H-NMR (400 MHz; DMSO): 6,83 (d, 2H); 7,13 (bt, 1H); 7,37-7,61 (m, 8H); 8,78 (s, 1H, NH).
MS (m/z) Cm: 342 (M-1; 100).
Los compuestos de los Ejemplos 2-4 se preparan análogamente:
Ejemplo 2 [4-(2,4-difluorofenilamino)fenil]-(2-metoxifenil)metanona 
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19
^{1}H-NMR (400 MHz; DMSO): 3,70 (s, 3H); 6,78 (d, 2H); 7,03-7,26 (m, 4H); 7,33-7,50 (m, 3H); 7,54 (d, 2H); 8,62 (s, 1H, NH).
MS (m/z) Cm: 362 (M+Na; 100); 340 (MH+; 20); 268 (40).
Ejemplo 3 (2-Cloro-5-piridin-4-ilfenil)-[4-(2,4-difluorofenilamino)fenil]metanona 
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20
^{1}H-NMR (500 MHz; DMSO): 6,84 (d, 2H); 7,12 (dt, 1H); 7,35-7,45 (m, 2H); 7,62 (d, 2H); 7,74 (d, 1H); 7,79 (d, 2H); 7,89 (d, 1H); 7,99 (dd, 1H); 8,66 (d, 2H); 8,79 (s, 1H).
MS (m/z) Cm: 421 (MH+; 100); 167 (40).
Ejemplo 4 [2-Cloro-4-(2-morfolin-4-iletoxi)fenil]-[4-(2,4-difluorofenilamino)fenil]-metanona 
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21
^{1}H-NMR (400 MHz; DMSO): 2,50 (t, 4H); 2,72 (t, 2H); 3,61 (t, 4H); 4,19 (t, 2H); 6,81 (d, 2H); 7,03 (dd, 1H); 7,08-7,15 (bt, 1H); 7,16 (d, 1H); 7,33 (d, 1H); 7,34-7,48 (m, 2H); 7,55 (d, 2H); 8,71 (s, 1H, NH).
MS (m/z) ES+: 473 (MH+; 100); 256 (40).
El 2-cloro-5-piridin-4-ilbenzaldehído usado para la preparación de (2-cloro-5-piridin-3-ilfenil)-[4-(2,4-difluorfenilamino)fenil]metanona en el Ejemplo 3 se prepara como sigue:
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22 
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Se disuelven 2-cloro-5-bromobenzaldehído (2) (0,5 g; 2,27 mmol), 4-trimetilestannilpiridina (3) (0,55 g; 2,27 mmol) y PdCl_{2}(PPh_{3})_{2} (0,16 g; 0,227 mmol) en xileno y se someten a reflujo bajo argón durante 30 min. La mezcla de reacción se vierte en una columna y se purifica mediante cromatografía (SiO_{2}; TBME/hexanos 6/4 > 8/2) y da el compuesto del título como cristales amarillentos (0,37 g; 75%).
^{1}H-NMR (400 MHz; DMSO): 7,78 (m, 3H); 8,13 (dd, 1H); 8,23 (d, 1H); 8,69 (d, 2H); 10,40 (s, 1H).
MS (m/z) EI: 217 (M+; 100); 215 (90); 188 (20);153 (30); 126 (25).
(2) Khanna, Ish K. y otros, J. Med. Chem. (1997), 40(11), 1634-1647.
(3) Phillips, James E. y otros, J. Organomet. Chem. (1984), 268(1), 39-47.
El 2-cloro-4-(2-morfolin-4-iletoxi)benzaldehído usado para la preparación de [2-cloro-4-(2-morfolin-4-iletoxi)fenil]-[4-(2,4-difluorofenilamino)fenil]metanona en el Ejemplo 4 se prepara a partir de 2-cloro-4-hidroxibenzaldehído disponible comercialmente (Apin Chemicals):
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23 
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2-Cloro-4-hidroxibenzaldehído (Apin Chemicals) (0,5 g; 3,2 mmol), HCl de N-(2-cloroetil)morfolina (0,6 g; 3,2 mmol) y K_{2}CO_{3} (0,97 g; 7 mmol) se someten a reflujo en acetonitrilo (3,5 ml) durante 4 horas. La mezcla de reacción se vierte en HCl 2N y se lava dos veces con TBME. La fase acuosa se hace básica con NaHCO_{3} y se extrae con acetato de etilo tres veces. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporan hasta sequedad. El producto en bruto se purifica mediante filtración sobre SiO_{2} (acetona/hexanos 1:1) para dar el compuesto del título como un aceite amarillo (0,65 g; 75%).
^{1}H-NMR (400 MHz; DMSO): 2,50 (t, 4H); 2,72 (t, 2H); 3,58 (t, 4H); 4,27 (t, 2H); 7,11 (dd, 1H); 7,23 (d, 1H); 7,85 (d, 1H); 10,21 (s, 1H).
MS (m/z) EI: 269 (M+; 20); 181 (20); 155 (20); 100 (100).
Los siguientes Ejemplos describen la preparación de Agentes de la Invención a partir del producto intermedio IV' usando una reacción de acoplamiento de Sonogashira, Stille o Suzuki.
Ejemplo 5 [5-(3-Amino-3-metilbut-1-inil)-2-metoxifenil]-4-(2,4-difluorofenilamino)fenil]metanona a) (5-Bromo-2-metoxifenil)-(4-bromofenil)metanol 
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1,4-Dibromobenceno (15,3 g; 65 mmol) en THF (350 ml) se enfría hasta -78ºC y se trata con nBuLi (44,7 ml; 71,5 mmol de una solución 1,6M). El precipitado blanco se agita durante 15 minutos a -78ºC. Se añade 5-bromo-2-metoxibenzaldehído (6,98 g; 32,5 mmol) en THF (32 ml), se agita durante 5 min a -78ºC y a continuación se vierte en agua. La fase acuosa se extrae dos veces con TBME, la fase orgánica se seca sobre Na_{2}SO_{4}, se evapora hasta sequedad y el residuo se purifica a través de cromatografía en SiO_{2} (ciclohexano/acetona 98:2 > 96:4) para dar el compuesto del título como cristales blancos recristalizados en éter/hexanos (9,25 g; 73,8%).
^{1}H-NMR (400 MHz; DMSO-d_{6}): 3,75 (s, 3H); 5,89 (d, 1H); 5,96 (d, 1H); 6,93 (d, 1H); 7,28 (d, 2H); 7,41 (dd, 1H); 7,48 (d, 2H); 7,59 (d, 1H).
MS (m/z) EI: 372 (M+, 100); 354 (60); 292 (40); 215 (55); 194 (55).
b) (5-Bromo-2-metoxifenil)-(4-bromofenil)metanona 
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Se disuelve (5-bromo-2-metoxifenil)-(4-bromofenil)metanol (37 g; 99,5 mmol) en acetona (1400 ml) y se trata con reactivo de Jones (77 ml de una solución 2,33 M; 179 mmol) (1) a temperatura ambiente durante 5 min. La mezcla de reacción se filtra a través de un lecho de SiO_{2} y el producto se obtiene como un sólido blanco (33 g, 89%) eluyendo con acetona/hexanos (2000 ml; 1:1).
^{1}H-NMR (400 MHz; DMSO-d_{6}): 3,68 (s, 3H); 7,17 (d, 1H); 7,51 (d, 1H); 7,62 (d, 2H); 7,71 (d, 1H); 7,73 (d, 2H).
MS (m/z) EI: 370 (M+, 100); 291 (30); 274 (30); 213 (80); 199 (80).
(1) Fieser & Fieser I, p, 142
5-(Bromo-2-metoxifenil)-(4-bromofenil)metanona (16,5 g; 44,6 mmol), R-(+)-BINAP (1,38 g; 2,23 mmol), Pd(OAc)_{2} (1,499 g; 6,69 mmol), PPh_{3} (3,03 g; 11,6 mmol), Cs_{2}CO_{3} (29,1 g; 89,2 mmol) y 2,4-difluoroanilina (6,8 ml; 66,9 mmol) se disuelven en dioxano (600 ml) y se calientan hasta 135ºC durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se enfría, se filtra, se evapora y se purifica a través de cromatografía (SiO_{2}; acetona/hexanos 5:95 > 10:90) para dar el producto del título como cristales amarillos (10,7 g; 57%).
^{1}H-NMR (400 MHz; DMSO-d_{6}): 3,71 (s, 3H); 6,80 (d, 2H); 7,10 (qd, 1H); 7,15 (d, 1H); 7,34-7,45 (m, 3H); 7,55 (d, 2H); 7,65 (dd, 1H); 8,68 (s, 1H, NH).
MS (m/z) ES: 418 (M-, 100).
d) [5-(3-Amino-3-metilbut-1-inil)-2-metoxifenil]-[4-(2,4-difluorofenilamino)fenil]-metanona 
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(5-Bromo-2-metoxifenil)-[4-(2,4-difluorofenilamino)fenil]metanona (1,43 g; 3,4 mmol) disuelta en N,N-diisopropiletilamina (40 ml), éter dimetílico de dietilenglicol (15 ml) y 1,1-dimetilprop-2-inilamina (12,4 ml; 119 mmol), Pd_{2}Cl_{2}(PPh_{3})_{2} (0,6 g; 0,6 mmol), Cs_{2}CO_{3} (2,2 g; 6,8 mmol), CuI (177 mg, 0,9 mmol) se someten a reflujo durante 3,5 horas. La mezcla de reacción se diluye con TBME, se filtra, se evapora y se purifica a través de cromatografía (SiO_{2}, EtOAc/MeOH/NH_{3}conc 98:2:0,2 > 95:5:0,5) para dar el compuesto del título como una espuma amarilla (1,1 g;
76%).
^{1}H-NMR (400 MHz; DMSO-d_{6}): 1,36 (s, 6H); 2,03 (bs, 2H); 3,73 (s, 3H); 6,81 (d, 2H); 7,08-7,17 (m, 3H); 7,35-7,48 (m, 3H); 7,53 (d, 2H); 8,67 (s, 1H).
MS (m/z) ES-: 419 (M-H-; 50); 171 (100).
Ejemplo 6 [4-(2,4-Difluorofenilamino)fenil]-[5-(3-dimetilaminoprop-1-inil)-2-metoxifenil]metanona 
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(5-Bromo-2-metoxifenil)-[4-(2,4-difluorofenilamino)fenil]metanona (2,88 g; 6,88 mmol), dimetilprop-2-inilamina (23 ml; 213 mmol), PdCl_{2}(PPh_{3})_{2} (920 mg; 1,3 mmol), Cs_{2}CO_{3} (5,8 g; 17,9 mmol) y CuI (288 mg; 1,5 mmol) se disuelven en éter dimetílico de dietilenglicol (55 ml) y N,N-diisopropiletilamina (28 ml) y se calientan hasta 130ºC en un autoclave durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluye con TBME, se filtra, se evapora y se purifica mediante cromatografía (1. SiO_{2}, EtOAc/MeOH/NH_{3}conc 100/0/0 > 97/3/0,3. 2. SiO_{2}, TBME/MeOH/NH_{3} 100/0/0 > 95/5/0,5) para dar el compuesto como una espuma amarilla (1,12 g; 39%).
^{1}H-NMR (400 MHz; DMSO-d_{6}): 2,22 (s, 6H); 3,41 (s, 2H); 3,72 (s, 3H); 6,80 (d, 2H); 7,10 (bd, 1H); 7,15 (d, 1H); 7,24 (d, 1H); 7,35-7,45 (m, 2H); 7,54 (m, 3H); 8,66 (s, 1H, NH).
MS (m/z) ES-: 419 (M-H-; 100).
Ejemplo 7 [4-(2,4-Difluorofenilamino)fenil]-[2-metoxi-5-(3-morfolin-4-ilprop-1-inil)fenil]metanona 
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28 
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(5-Bromo-2-metoxifenil)-[4-(2,4-difluorofenilamino)fenil]metanona (1,00 g; 2,37 mmol), 4-prop-2-inilmorfolina (1,2 g; 9,5 mmol), PdCl_{2}(PPh_{3})_{2} (320 mg; 0,4 mmol), Cs_{2}CO_{3} (2,0 g; 6,2 mmol) y CuI (100 mg; 0,52 mmol) se disuelven en éter dimetílico de dietilenglicol (10 ml) y N,N-diisopropiletilamina (5 ml) y se calientan hasta 140ºC durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluye con TBME, se filtra, se evapora y se purifica mediante cromatografía (SiO_{2}, acetona/hexanos 3/7 > 6/4) para dar el compuesto como una espuma amarilla (445 mg; 40%).
^{1}H-NMR (400 MHz; DMSO-d_{6}): 2,52 (s, 4H); 3,50 (s, 2H); 3,62 (bt, 4H); 3,73 (s, 3H); 6,82 (d, 2H); 7,10 (bt, 1H); 7,17 (d, 1H); 7,28 (d, 1H); 7,36-7,47 (m, 2H); 7,53-7,59 (m, 3H); 8,68 (s, 1H, NH).
MS (m/z) ES+: 463 (MH+, 100).
Ejemplo 8 [4-(2,4-Difluorofenilamino)fenil]-{2-metoxi-5-[3-(4-metilpiperazin-1-il)prop-1-inil]fenil}metanona 
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29 
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(5-Bromo-2-metoxifenil)-[4-(2,4-difluorofenilamino)fenil]metanona (0,5 g; 1,18 mmol), 1-metil-4-prop-2-inilpiperazina (0,33 g; 2,37 mmol), PdCl_{2}(PPh_{3})_{2} (0,158 g; 0,22 mmol), Cs_{2}CO_{3} (1,0 g; 3,1 mmol) y CuI (50 mg; 0,26 mmol) se disuelven en éter dimetílico de dietilenglicol (10 ml) y N,N-diisopropiletilamina (5 ml) y se calientan hasta 140ºC durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluye con TBME, se filtra, se evapora y se purifica mediante cromatografía (SiO_{2}, EtOAc/MeOH/NH_{3}conc 100/0/0 > 90/10/1) para dar el compuesto en bruto como una espuma parda. La última se disuelve en HCl 2N, se lava con EtOAc, se añade Na_{2}CO_{3} a la fase acuosa y se extrae con EtOAc. La fase orgánica se filtra a través de Alox y se evapora para dar el producto puro como una espuma amarilla (177 mg;
32%).
^{1}H-NMR (400 MHz; DMSO-d_{6}): 2,15 (s, 3H); 2,25-2,42 (m, 4H); 2,48-2,58 (m, 4H); 3,46 (s, 2H); 3,72 (s, 3H); 6,81 (d, 2H); 7,10 (bt, 1H); 7,16 (d, 1H); 7,23 (d, 1H); 7,38 (m, 2H); 7,53 (d, 3H); 8,67 (s, 1H, NH).
MS (m/z) ES+: 476 (MH+, 100).
Ejemplo 9 [4-(2,4-Difluorofenilamino)fenil]-[2-metoxi-5-((E)-3-morfolin-4-ilpropenil)fenil]metanona 
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30 
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Se añaden 4-((E)-3-tributilestannanilalil)morfolina (119 mg, 0,285 mmol) y (5-bromo-2-metoxifenil)-[4-(2,4-difluorofenilamino)fenil]metanona (100 mg, 0,237 mmol) a una solución de Pd(OAc)_{2} (5 mg, 0,02 mmol) y PPh_{3} (25 mg, 0,095 mmol) en éter dimetílico de dietilenglicol (4 ml) y se calientan hasta 130ºC bajo argón durante 40 minutos. La mezcla de reacción se evapora hasta sequedad y se purifica a través de cromatografía (SiO_{2}, acetona/hexanos 1:1 > 6/4) para dar el producto en bruto, que se disuelve en HCl 2N, se lava con TBME y la fase acuosa se hace alcalina con Na_{2}CO_{3} saturado. La extracción con EtOAc y la evaporación de la fase orgánica aportan el compuesto del título como una espuma amarilla (75 mg; 68%).
^{1}H-NMR (400 MHz; DMSO-d_{6}): 2,37 (bs, 4H); 3,04 (dd, 2H); 3,56 (bt, 4H); 3,69 (s, 3H); 6,18 (dt, 1H); 6,49 (d, 1H); 6,80 (d, 2H); 7,09-7,15 (m, 2H); 7,28 (s, 1H); 7,35-7,45 (m, 2H); 7,53 (d, 3H); 8,63 (s, 1H).
MS (m/z) ES+: 465 (MH+, 100).
4-((E)-3-Tributilestannanilalil)morfolina 
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31 
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Se disuelven 4-prop-2-inilmorfolina (5 g, 40 mmol), PdCl_{2}(PPh_{3})_{2} (0,56 g, 0,8 mmol) y Bu_{3}SnH (12,7 ml, 48 mmol) en THF (170 ml) y se someten a reflujo bajo argón durante 3 horas. La mezcla de reacción se evapora y se purifica a través de cromatografía (acetona/hexanos 0/100 > 2/98) para dar el compuesto del título como un aceite pardo claro (2,88 g; 29%).
^{1}H-NMR (400 MHz; DMSO-d_{6}): 0,88 (m, 15H); 1,30 (m, 6H); 1,50 (m, 6H); 2,33 (bs, 4H); 3,00 (dd, 2H); 3,58 (dd, 4H); 5,93 (dt, 1H); 6,10 (d, 1H).
MS (m/z) ES+: 418 (MH+, 100).
Ejemplo 10 [4-2,4-Difluorofenilamino)fenil]-[5-((E)-3-dimetilaminopropenil)-2-metoxifenil]metanona 
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32 
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Dimetil-((E)-tribulestannilalil)amina (213 mg, 0,57 mmol) y (5-bromo-2-metoxifenil)-[4-(2,4-difluorofenilamino)fenil]metanona (200 mg, 0,475 mmol) se añaden a una solución de Pd(OAc)_{2} (10 mg, 0,047 mmol) y PPh_{3} (50 mg, 0,19 mmol) en éter dimetílico de dietilenglicol (12 ml) y se calientan hasta 135ºC bajo argón durante 30 minutos. La mezcla de reacción se evapora hasta sequedad y se purifica a través de cromatografía (SiO_{2}, acetona/hexanos 6/4 > 1/10 seguido por TBME/MeOH/NH_{3}conc 100/0/0 > 90/10/1) para dar el producto en bruto, que se disuelve en HCl 2N, se lava con TBME y la fase acuosa se hace alcalina con Na_{2}CO_{3} saturado. La extracción con EtOAc y la evaporación de la fase orgánica aportan el compuesto del título, que se disolvió en acetona y se filtró a través de un lecho de SiO_{2} para dar el producto deseado como una espuma amarilla (55 mg; 28%).
^{1}H-NMR (400 MHz; DMSO-d_{6}): 2,21 (s, 6H); 3,07 (bs, 2H); 3,69 (s, 3H); 6,19 (dt, 1H); 6,50 (d, 1H); 6,80 (d, 2H); 7,07 (m, 1H); 7,11 (d, 1H); 7,29 (d, 1H); 7,37-7,48 (m, 2H); 7,53 (d, 3H); 8,63 (s, 1H, NH).
MS (m/z) EI: 422 (M+, 100); 407 (60); 379 (20); 352 (15); 232 (90); 203 (25); 173 (25); 70 (50).
Los Ejemplos 11-21 ejemplifican la preparación de aroilpiridinas de fórmula III. Se usa (5-bromopiridin-2-il)-(2,4-difluorofenil)-amina como el producto intermedio común para la síntesis de aroilpiridinas.
(5-Bromopiridin-2-il)-(2,4-difluorofenil)-amina
33
2,5-Dibromopiridina (0,5 g, 2,11 mmol), 2,4-difluoroanilina (0,44 ml; 4,23 mmol), NaOtBu (0,41 g; 4,23 mmol), Pd(OAc)_{2} (20 mg; 0,08 mmol) y R-(+)BINAP (20 mg; 0,03 mmol) se disuelven en dioxano (6 ml) y se someten a reflujo durante 30 min. La mezcla de reacción se vierte en una columna de SiO_{2} y da después de la cromatografía (TBME/hexanos 2/8) el compuesto del título (342 mg; 57%) como cristales amarillos.
^{1}H-NMR (400 MHz; DMSO-d_{6}): 6,89 (d, 1H); 7,05 (dt; 1H); 7,28 (dt; 1H); 7,76 (dd, 1H); 7,96 (m, 1H); 8,19 (d, 1H); 8,88 (s, 1H, NH).
MS (m/z) EI: 286 (70); 284 (M+; 75); 267 (95); 265 (100); 204 (20); 186 (30).
Ejemplo 11 [6-(2,4-Difluorofenilamino)piridin-3-il]-(2-metoxi-5-piridin-2-ilfenil)-metanona a) (5-Bromo-2-metoxifenil)-[6-(2,4-difluorofenilamino)piridin-3-il]metanol
34
(5-Bromopiridin-2-il)-(2,4-difluorofenil)-amina (100 mg; 0,35 mmol) en THF (2,2 ml) se trata a -78ºC con nBuLi (0,48 ml de una solución 1,5 M en hexano; 0,77 mmol). Después de 10 min a -78ºC, se añade 5-bromo-2-metoxibenzaldehído (75 mg; 0,35 mmol) en THF (0,3 ml) y la agitación se continúa durante 30 min a -78ºC. La mezcla de reacción se vierte en agua/hielo y se extrae tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporan hasta sequedad. La purificación a través de cromatografía (SiO_{2}; TBME/hexanos 3/7) da el compuesto del título (60 mg; 40%).
^{1}H-NMR (400 MHz; DMSO): ,73 (s, 3H); 5,81 (s, 2H); 6,82 (d, 1H); 6,93 (d, 1H); 7,05 (dt, 1H); 7,25 (dt, 1H); 7,40 (dd, 1H); 7,45 (dd, 1H); 7,65 (d, 1H); 8,00 (d, 1H); 8,03 (m, 1H); 8,60 (s, 1H, NH).
b) (5-Bromo-2-metoxifenil)-[6-(2,4-difluorofenilamino)piridin-3-il]metanona 
\vskip1.000000\baselineskip
35 
\vskip1.000000\baselineskip
(5-Bromo-2-metoxifenil)-[6-(2,4-difluorofenilamino)piridin-3-il]metanol (980 mg; 2,33 mmol) se disuelve en acetona (22 ml) y se trata con reactivo de Jones (2,33 ml; 5,43 mmol) a temperatura ambiente durante 15 min. La mezcla de reacción con un precipitado amarillo espeso se evapora, se recoge en acetato de etilo y se lava con Na_{2}CO_{3} 2N dos veces. La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporó hasta sequedad. El sólido resultante se tritura con éter para producir el compuesto del título como cristales ligeramente coloreados (740 mg; 75%).
^{1}H-NMR (400 MHz; DMSO): 3,72 (s, 3H); 6,89 (d, 1H); 7,10 (bt, 1H); 7,17 (d, 1H); 7,35 (bt, 1H); 7,45 (s, 1H); 7,70 (d, 1H); 7,89 (d, 2H); 8,32 (s, 1H); 9,45 (s, 1H, NH).
MS (m/z) Cm: 419 (M+; 90); 417 (100).
c) [6-(2,4-Difluorofenilamino)piridin-3-il]-(2-metoxi-5-piridin-2-ilfenil)metanona 
\vskip1.000000\baselineskip
36 
\vskip1.000000\baselineskip
(5-Bromo-2-metoxifenil)-[6-(2,4-difluorofenilamino)piridin-3-il]metanol (50 mg; 0,12 mmol), 2-tributilestannilpiridina (88 m g; 0,26 mmol) y PdCl_{2}(PPh_{3})_{2} (25 mg; 0,035 mmol) se disuelven en xileno (2 ml) y se someten a reflujo durante 4,5 horas. La mezcla de reacción se diluye con TBME y se filtra a través de un lecho de SiO_{2}. El sólido resultante se disuelve en éter, se cristaliza añadiendo hexanos y da el compuesto del título como cristales amarillentos (20 mg; 40%).
^{1}H-NMR (400 MHz; DMSO): 3,80 (s, 3H); 6,92 (d, 1H); 7,08 (dt, 1H); 7,38-7,48 (m, 3H); 7,82-8,00 (m, 4H); 8,03 (d, 1H); 8,28 (dd, 1H); 8,38 (d, 1H); 8,64 (dd, 1H); 9,44 (s, 1H, NH).
MS (m/z) EI: 417 (M+; 100); 398 (90).
Ejemplo 12 [6-(2,4-Difluorofenilamino)piridin-3-il]-[2-metoxi-5-(2-piperazin-1-ilpirimidin-4-il)fenil]metanona a) [6-(2,4-Difluorofenilamino)piridin-3-il]-[2-metoxi-5-(2-metilsulfanilpirimidin-4-il)fenil]metanona
37
Se prepara [6-(2,4-Difluorofenilamino)piridin-3-il]-[2-metoxi-5-(2-metilsulfanilpirimidin-4-il)fenil]metanona análogamente al Ejemplo 11 a partir de (5-bromo-2-metoxifenil)-[6-(2,4-difluorofenilamino)piridin-3-il]metanona y 2-metanosulfanil-4-tributilestannilpirimidina con un rendimiento de 45%:
^{1}H-NMR (400 MHz; DMSO-d_{6}): 2,56 (s, 3H); 3,82 (s, 3H); 6,91 (d, 1H); 7,07 (dt, 1H); 7,31 (dd, 1H); 7,33 (d, 1H); 7,70 (d, 1H); 7,86-7,96 (m, 2H); 8,13 (d, 1H); 8,35 (d, 1H); 8,38 (dd, 1H); 8,62 (d, 1H); 9,44 (s, 1H, NH).
MS (m/z) ES+: 465 (M+, 100).
b) [6-(2,4-Difluorofenilamino)piridin-3-il]-[5-(2-metanosulfonilpirimidin-4-il)-2-metoxifenil]metanona
38
[6-(2,4-Difluorofenilamino)piridin-3-il]-[2-metoxi-5-(2-metilsulfanil-pirimidin-4-il)fenil]metanona (565 mg; 1,21 mmol) en cloruro de metileno (40 ml) se trató a 4ºC con mCPBA (77%; 370 mg; 1,5 mmol) durante 10 min. La mezcla de reacción se vertió en una columna de gel de sílice y se purificó a través de cromatografía (acetona/hexanos 4/6 > 9/1) para dar el compuesto del título como cristales amarillentos (477 mg; 82%).
^{1}H-NMR (400 MHz; DMSO-d_{6}): 2,92 (s, 3H); 3,84 (s, 3H); 6,92 (d, 1H); 7,07 (dt, 1H); 7,32 (dt, 1H); 7,40 (d, 1H); 7,87-7,93 (m, 1H); 7,92 (dd, 1H); 8,22 (d, 1H); 8,23 (s, 1H); 8,35 (d, 1H); 8,46 (dd, 1H); 8,96 (d, 1H); 9,46 (s, 1H, NH).
MS (m/z) ES-: 481 (MH+, 15).
c) [6-(2,4-Difluorofenilamino)piridin-3-il]-[2-metoxi-5-(2-piperazin-1-ilpirimidin-4-il)fenil]metanona
39
[6-(2,4-Difluorofenilamino)piridin-3-il]-[5-(2-metanosulfinilpirimidin-4-il)-2-metoxifenil]metanona (1,2 g; 2,5
mmol) y piperazina (2 g, 23,2 mmol) en tolueno/THF (1:1/50 ml) se calentaron hasta 80ºC durante 30 minutos. La mezcla de reacción se evaporó y el residuo se trituró con agua fría. Se recogió en THF/TBME y se lavó con NaOH 1N seguido por agua. La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporó hasta sequedad. La purificación a través de cromatografía (SiO_{2}, TBME/MeOH/NH_{3}conc 90/10/1 > 80/20/2) aportaba el producto deseado como cristales incoloros (766 mg; 59%).
^{1}H-NMR (400 MHz; DMSO-d_{6}): 2,74 (bt, 4H); 3,71(bt, 4H); 3,79 (s, 3H); 6,91 (d, 1H); 7,07 (bt, 1H); 7,17 (d, 1H); 7,25-7,40 (m, 2H); 7,85-7,96 (m, 2H); 8,05 (d, 1H); 8,28 (dd, 1H); 8,34 (d, 1H); 8,38 (d, 1H); 9,43 (s, 1H).
MS (m/z) ES+: 503 (MH+, 100).
Ejemplo 13 [6-(2,4-Difluorofenilamino)piridin-3-il]-[5-(3-dimetilaminoprop-1-inil)-2-metoxifenil]metanona
40
Se preparó análogamente al Ejemplo 6 con un rendimiento por encima de 40%.
^{1}H-NMR (400 MHz; DMSO-d_{6}): 2,22 (s, 6H); 3,42 (s, 2H); 3,73 (s, 3H); 6,89 (d, 1H); 7,08 (bt, 1H); 7,18 (d, 1H); 7,32 (dd, 1H); 7,35 (dd, 1H); 7,56 (dd, 1H); 7,86-7,96 (m, 2H); 8,30 (d, 1H); 9,43 (s, 1H, NH).
MS (m/z) ES+: 422 (MH+, 100).
Ejemplo 14 [6-(2,4-Difluorofenilamino)piridin-3-il]-(2-metoxi-5-piridin-4-ilfenil)metanona
41
(5-Bromo-2-metoxifenil)-[6-(2,4-difluorofenilamino)piridin-3-il]metanona (100 mg; 0,24 mmol), 4-trimetilestannilpiridina (115 mg; 0,47 mmol) y PdCl_{2}(PPh_{3})_{2} (50 mg; 0,07 mmol) se disuelven en xileno (2 ml) y se someten a reflujo bajo argón durante 20 min. La mezcla de reacción se purifica a través de cromatografía (SiO_{2}; acetona/hexanos 3/7) y da el compuesto del título como una espuma incolora (32 mg; 32%).
^{1}H-NMR (400 MHz; DMSO): 3,81 (s, 3H); 6,91 (d, 1H); 7,08 (dt, 1H); 7,33-7,36 (m, 2H); 7,74 (dd, 2H); 7,78 (d, 1H); 7,82-7,95 (m, 2H); 8,02 (dd, 1H); 8,37 (1H); 8,60 (d; 2H); 9,44 (s, 1H, NH).
MS (m/z) EI: 417 (M+; 100); 398 (70)
Ejemplo 15 [5-(3-Amino-3-metilbut-1-inil)-2-metoxifenil]-[6-(2,4-difluorofenilamino)piridin-3-il]metanona
42
(5-Bromo-2-metoxifenil)-[6-(2,4-difluorofenilamino)piridin-3-il]metanona (1,36 g; 3,2 mmol) se disuelve en diisopropiletilamina caliente (120 ml). Se añaden PdCl_{2}(PPh_{3})_{2} (680 mg; 0,97 mmol), Cs_{2}CO_{3} (6,8 mg; 0,02 mmol), CuI (0,68 g; 3,57 mmol) y 1,1-dimetilprop-2-inilamina (6,8 ml; 65 mmol) y la mezcla se somete a reflujo bajo argón durante 30 min. La mezcla de reacción se decanta del sólido, se evapora, se recoge en agua y se extrae tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporan hasta sequedad. La purificación a través de cromatografía (SiO_{2}; tolueno/etanol/NH_{3}conc 96/4/0,2 > 94/6/0,3) da el compuesto del título como una espuma ligeramente coloreada (1,14 g; 84%).
^{1}H-NMR (400 MHz; DMSO): 1,36 (s, 6H); 2,05 (bs, 2H, NH_{2}); 3,74 (s, 3H); 6,90 (d, 1H); 7,09 (dt, 1H); 7,16 (d, 1H); 7,24 (d, 1H); 7,34 (dt, 1H); 7,50 (dd, 1H); 7,87-7,92 (m, 2H); 8,30 (d, 1H); 9,44 (s, 1H, NH).
MS (m/z) EI: 421 (M+; 30); 406 (100); 404 (70); 194 (40).
Ejemplo 16 (2-Cloro-5-piridin-4-ilfenil)-[6-(2,4-difluorofenilamino)piridin-3-il]metanona a) 2-Cloro-5-piridin-4-ilbenzaldehído
43
Preparación: véase el Ejemplo 3.
b) (2-Cloro-5-piridin-4-ilfenil)-[6-(2,4-difluorofenilamino)piridin-3-il]metanol
44
(5-Bromopiridin-2-il)-(2,4-difluorofenil)-amina (170 mg; 0,6 mmol) disuelta en THF (6 ml) se trata a -78ºC con nBuLi (0,82 ml de una solución 1,5 M en hexano; 1,3 mmol) durante 10 min. Se añade 2-cloro-5-piridin-4-ilbenzaldehído (130 mg; 0,6 mmol) en THF (1 ml) y la agitación se continúa a -78ºC durante 10 min. La mezcla de reacción se vierte a continuación en agua y se extrae con acetato de etilo tres veces. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporan hasta sequedad. La purificación a través de cromatografía (SiO_{2}; TBME) da el compuesto del título como una espuma ligeramente coloreada (111 mg; 44%), que contiene algo de aldehído residual. El compuesto se presenta en esta calidad para la siguiente etapa.
c) (2-Cloro-5-piridin-4-ilfenil)-[6-(2,4-difluorofenilamino)piridin-3-il]metanona
45
Se disuelve (2-cloro-5-piridin-4-ilfenil)-[6-(2,4-difluorofenilamino)piridin-3-il]metanol (111 mg, 0,26 mmol) en acetona (20 ml) y se trata con reactivo de Jones (0,45 ml; 1 mmol) durante 20 min a temperatura ambiente. Se añade Na_{2}CO_{3} 2N a la mezcla de reacción y se extrae con acetato de etilo tres veces. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporan hasta sequedad. La purificación a través de cromatografía (SiO_{2}; CH_{2}Cl_{2}/MeOH 98/2) proporciona el compuesto del título como una espuma ligeramente coloreada (30 mg; 27%).
^{1}H-NMR (400 MHz; DMSO): 6,96 (d, 1H); 7,09 (dt, 1H); 7,35 (dt, 1H); 7,75 (d, 1H); 7,81 (d, 2H); 7,83-7,90 (m, 1H); 7,98 (d, 1H); 8,03 (m, 2); 8,3 (d,1H); 8,67 (d, 2H); 9,55 (s, 1H, NH).
MS (m/z) ES+: 422 (MH+; 100); 301 (20); 185 (40).
Ejemplo 17 [5-(3-Amino-3-metilbut-1-inil)-2-clorofenil]-[6-(2,4-difluorofenilamino)piridin-3-il]metanona a) (5-Bromo-2-clorofenil)-[6-(2,4-difluorfenilamino)piridin-3-il]metanol 
\vskip1.000000\baselineskip
46
Se disuelve (5-bromopiridin-2-il)-(2,4-difluorofenil)amina (3 g; 10,5 mmol) en THF (70 ml) y se enfría hasta
-78ºC. Se añade gota a gota nBuLi (14,5 ml de una solución 1,5M en hexano; 23 mmol) y la suspensión amarilla resultante se agita durante 20 min. Se añade 5-bromo-2-clorobenzaldehído en THF (6 ml) a -78ºC. Después de 5 min a -78ºC, la mezcla de reacción se calienta hasta 50ºC, se vierte en agua y se extrae con TBME dos veces. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporan hasta sequedad. La purificación a través de cromatografía (SiO_{2}; acetona/hexano 6/94 > 12/88) da el compuesto del título como un aceite naranja viscoso (2,58 g; 58%), que se usa en la siguiente etapa.
b) (5-Bromo-2-clorofenil)-[6-(2,4-difluorofenilamino)piridin-3-il]metanona 
\vskip1.000000\baselineskip
47
(5-Bromo-2-clorofenil)-[6-(2,4-difluorofenilamino)piridin-3-il]metanol (2,58 g; 6 mmol) se disuelve en acetona (150 ml) y se trata con reactivo de Jones (3,9 ml; 9,1 mmol) durante 20 min. La mezcla de reacción se diluye con hexanos (150 ml) y se filtra a través de un lecho de gel de sílice con acetona/hexanos 1/1 como eluyente. Después de la evaporación del disolvente resulta una espuma naranja que se recristaliza en TBME/hexanos y da el compuesto del título como cristales de color naranja claro (1,8 g; 71%).
^{1}H-NMR (400 MHz; DMSO): 6,93 (d, 1H); 7,11 (bt, 1H); 7,35 (bt, 1H); 7,58 (d, 1H); 7,75 (m, 2H); 7,86 (m, 1H); 7,94 (d, 1H); 8,32 (d, 1H); 9,60 (s, 1H, NH).
MS (m/z) Cm: 423 (M+(100); 421 (70).
c) [5-(3-Amino-3-metilbut-1-inil)-2-clorofenil]-[6-(2,3-difluorofenilamino)piridin-3-il]metanona
48
Se disuelve (5-bromo-2-clorofenil)-[6-(2,4-difluorofenilamino)piridin-3-il]metanona (1,5 g; 3,5 mmol) en NEt_{3} (110 ml), se añaden 3-amino-3-metil-1-butino (1,7 ml; 15,9 mmol), CuI (200 mg; 1 mmol), PdCl_{2}(PPh_{3})_{2} (250 mg; 0,35 mmol) y se someten a reflujo durante 45 min. Puesto que solo se forma una pequeña cantidad de producto, se añaden más PdCl_{2}(PPh_{3})_{2} (500 mg; 0,7 mmol), CuI (500 mg; 2,5 mmol) y 3-amino-3-metil-1-butino (2 ml; 18,7 mmol) y el reflujo se continúa durante 2,5 horas. La mezcla de reacción se decanta, el disolvente se evapora y el residuo se purifica mediante cromatografía (SiO_{2}; tolueno/etanol/NH_{3}conc 95/5/0,2) para dar el compuesto del título como una espuma ligeramente coloreada (730 mg; 48%).
^{1}H-NMR (400 MHz; DMSO): 1,38 (s, 6H); 2,10 (bs, 2H, NH_{2}); 6,93 (d, 1H); 7,10 (bt, 1H); 7,35 (bt, 1H); 7,45 (d, 1H); 7,52 (d, 1H); 7,58 (d, 1H); 7,87 (m, 1H); 7,93 (dd, 1H); 8,30 (d, 1H); 9,5 8 (s, 1H, NH).
MS (m/z) EI: 425 (M+; 20); 410 (100); 393 (30).
Ejemplo 18 (2-Cloro-4-piperazin-1-ilfenil)-[6-(2,4-difluorofenilamino)piridin-3-il]metanona a) Éster etílico de ácido 4-(3-cloro-4-formilfenil)piperazin-1-carboxílico 
\vskip1.000000\baselineskip
49
Se disuelve 2-cloro-4-(1-piperazinil)benzaldehído (4) (560 mg; 2,5 mmol) en THF (20 ml), se añaden ClCO_{2}Et (500 mg; 4,5 mmol) y Na_{2}CO_{3} 2N (20 ml) y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 20 min. La mezcla se extrae con TBME tres veces, las fases orgánicas combinadas se secan sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporan hasta sequedad dando el compuesto del título como cristales blancos (700 mg; 94%).
^{1}H-NMR (400 MHz; DMSO): 1,22 (t, 3H); 3,50 (s, 8H); 4,10 (q, 2H); 7,05 (m, 2H); 7,72 (d, 1H); 10,1 (s, 1H).
MS (m/z) EI: 296 (M+, 100); 281 (20); 194 (70).
(4) D. Rosi y otros, J. Med Chem. 1967, 10, 877.
b) Éster etílico de ácido 4-(3-cloro-4-{[6-(2,4-difluorofenilamino)piridin-3-il]hidroximetil}fenil)piperazin-1-carboxílico 
\vskip1.000000\baselineskip
50
Se disuelve (5-bromopiridin-2-il)-(2,4-difluorofenil)amina (310 mg; 1 mmol) en THF (7 ml) y se enfría hasta -78ºC. Se añade nBuLi (1,45 ml de una solución 1,5M en hexano; 2,3 mmol). Después de agitar durante 10 min a -78ºC se añade éster etílico de ácido 4-(3-cloro-4-formilfenil)-piperazin-1-carboxílico (300 mg; 1 mmol) en THF (2 ml). La mezcla de reacción se calienta hasta -40ºC y a continuación se vierte en agua y se extrae tres veces con TBME. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporan hasta sequedad y se purifican a través de cromatografía (SiO_{2}; acetona/hexanos 2/8 > 3/7) dando el compuesto del título como una espuma ligeramente amarilla (216 mg; 41%).
^{1}H-NMR (400 MHz; DMSO): 1,22 (t, 3H); 3,16 (bs, 4H); 3,50 (bs, 4H); 4,09 (q, 2H); 5,82 (s, 2H); 6,83 (d, 1H); 6,93 (s, 1H); 7,05 (bt, 2H); 7,25 (bt, 1H); 7,42 (d, 1H); 7,55 (d, 1H); 8,00-8,10 (m, 2H); 8,61 (s, 1H).
MS (m/z) Cm: 503 (MH+; 100); 363 (20).
c) Éster etílico de ácido 4-{3-cloro-4-[6-(2,4-difluorofenilamino)piridin-3-carbonil]fenil}piperazin-1-carboxílico 
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51
Se añade a temperatura ambiente clorocromato de piridinio (42 mg; 2 mmol) a una solución de éster etílico de ácido 4-(3-cloro-4-{[6-(2,4-difluorofenilamino)piridin-3-il]hidroximetil}fenil)piperazin-1-carboxílico (100 mg; 0,2 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (2 ml) y se agita durante 1 hora. Una segunda porción de clorocromato de piridinio (42 mg; 2 mmol) se añade y la agitación se continúa durante 4 horas. La mezcla de reacción se filtra a través de celita y se purifica mediante cromatografía (SiO_{2}; acetona/hexanos 2/8) dando el compuesto del título como una espuma amarilla, que cristaliza como agujas incoloras en TBME (32 mg; 33%).
^{1}H-NMR (400 MHz; DMSO): 1,22 (t, 3H); 2,53 (s, 4H); 3,33 (s, 4H); 4,08 (q, 2H); 6,92 (d, 1H); 7,00 (dd, 1H); 7,08 (m, 2H); 7,33 (m, 2H); 7,87 (m, 2H); 8,32 (d, 1H); 9,43 (s, 1H, NH).
MS (m/z) Cm: 499 (MH-, 100); 367 (20); 209 (3).
d) (2-Cloro-4-piperazin-1-ilfenil)-[6-(2,4-difluorofenilamino)piridin-3-il]metanona 
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52
Se disuelve éster etílico de ácido 4-{3-cloro-4-[6-(2,4-difluorofenilamino)piridin-3-carbonil]fenil}piperazin-1-carboxílico (45 mg; 0,09 mmol) en CHCl_{3} y se trata con Me_{2}SiI (0,12 ml; 0,09 mmol) durante 5 h a 60ºC en un recipiente cerrado bajo agitación. Se añade HCl 2N a la mezcla de reacción y se lava dos veces con acetato de etilo. La fase de HCl se hace básica con Na_{2}CO_{3} y se extrae con acetato de etilo tres veces. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre Na_{2}SO_{4}, se evaporan hasta sequedad y se purifican a través de cromatografía (SiO_{2}; TBME/MeOH/NH_{3}conc 95/5/0,5 - 80/20/2) para dar el compuesto del título como un aceite amarillo viscoso, que se convierte después de la trituración con hexanos en un polvo amarillo (21 mg; 54%).
^{1}H-NMR (400 MHz; DMSO, 120ºC): 2,68 (bt, 2H); 2,90 (bt, 2H); 3,27 (bt, 2H); 3,33 (bt, 2H); 6,87-7,05 (m, 3H); 7,12-7,25 (m, 2H); 7,33 (d, 1H); 7,85-7,90 (m, 2H); 8,37 (s, 1H); 8,87 (bs, 1H, NH).
MS (m/z) ES+: 429 (MH+, 100).
Ejemplo 19 (6-Cloro-2-metil-3H-benzoimidazol-5-il)-[6-(2,4-difluorofenilamino)-piridin-3-il]metanona a) (6-Cloro-2-metil-3H-benzoimidazol-5-il)-[6-(2,4-difluorofenilamino)piridin-3-il]metanol 
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53
Se añade a -78ºC nBuLi (1,31 ml de solución 1,5 M en hexano; 2,1 mmol) a una solución de (5-bromopiridin-2-il)-(2,4-difluorofenil)amina (270 mg; 0,95 mmol) en THF (10 ml). Después de 20 min a -78ºC, se añade 6-cloro-5-formil-2-metilbenzimidazol (5) (90 mg; 0,47 mmol) en THF (6 ml) y la agitación se continúa durante 10 min a -78ºC. La mezcla de reacción se vierte a continuación en agua y se extrae con acetato de etilo tres veces. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre Na_{2}SO_{4}, se evaporan hasta sequedad y se purifican a través de cromatografía (SiO_{2}; TBME/MeOH/NH_{3} conc 100/0/0 > 95/5/0,5 dando el compuesto del título como una espuma ligeramente coloreada (166 mg; 89%).
^{1}H-NMR (400 MHz; DMSO; la mezcla de tautómeros de imidazol conducía a algunas señales duplicadas): 2,50 (s, 3H); 5,96 (bs, 2H); 6,82 (dd; 0,8H); 6,88 (dd, 0,2H); 7,02 (dt, 1H); 7,28 (dt, 1H); 7,41 (bd, 1,6H); 7,50 (bs, 0,4H); 7,74 (s, 0,8H); 7,83 (s, 0,2H); 8,03 (m, 2H); 8,60 (s, 1H); 12,27 (s, 0,2H); 12,36 (s, 0,8H).
MS (m/z) Cm: 401 (MH+, 100); 271 (20); 253 (60).
(5) Tanaka, Akito y otros, Chem. Pharm. Bull. (1994), 42(3), 560-9.
b) (6-Cloro-2-metil-3H-benzoimidazol-5-il)-[6-(2,4-difluorofenilamino)piridin-3-il]metanona 
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54 
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Se disuelven (6-cloro-2-metil-3H-benzoimidazol-5-il)-[6-(2,4-difluorofenilamino)piridin-3-il]metanol (160 mg; 0,4 mmol) en acetona/agua (6 ml 1:1) y se trata con reactivo de Jones (0,34 ml; 0,8 mmol) durante 1 hora a temperatura ambiente. Se añade una segunda porción de reactivo de Jones (0,34 ml; 0,8 mmol) y la agitación se continúa a 40ºC durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se vierte en agua y se extrae con acetato de etilo tres veces. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre Na_{2}SO_{4}, se evaporan hasta sequedad y se purifican a través de cromatografía (SiO_{2}; TBME/MeOH/NH_{3}conc 98/2/0,2 > 95/5/0,5 dando una espuma amarilla (75 mg) que se disuelve en un pequeño volumen de CH_{2}Cl_{2} y el producto precipita añadiendo TBME y a continuación hexanos como un polvo amorfo ligeramente coloreado (57 mg; 36%).
^{1}H-NMR (400 MHz; DMSO): 2,54 (s, 3H); 6,92 (d, 1H); 7,08 (dt, 1H); 7,34 (tt, 1H); 7,55 (s, 1H); 7,66 (s, 1H); 7,85-7,95 (m, 2H); 8,31 (d, 1H); 9,48 (s, 1H, NH); 12,59 (s, 1H, NH).
MS (m/z) Cm: 397 (MH-; 100).
Ejemplo 20 [6-(2,4-difluorofenilamino)piridin-3-il]-(6-metoxi-2-metil-3H-benzoimidazol-5-il)metanona
55
El compuesto del título se prepara análogamente al Ejemplo 19 a partir de 6-metoxi-2-metil-3H-benzoimidazol-5-carbaldehído y (5-bromopiridin-2-il)-(2,4-difluorofenil)-amina en dos etapas y con un rendimiento global de 40%.
^{1}H-NMR (400 MHz; DMSO-d_{6}):2,53 (s, 3H); 3,73 (s, 3H); 6,90 (d, 1H); 7,10 (dt,1H); 7,16 (bs, 1H); 7,32 (dt, 1H); 7,40 (s, 1H); 7,87 (dd, 1H); 7,93 (dd, 1H); 8,33 (d, 1H); 9,34 (bs, 1H, NH); 13,20 (s, 1H, NH).
MS (m/z) ES-: 395 (MH+, 100).
Ejemplo 21 [6-(2,4-Difluorofenilamino)piridin-3-il]-[2-metoxi-5-(3-morfolin-4-ilprop-1-inil)fenil]metanona 
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56 
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El compuesto del título se prepara análogamente al Ejemplo 6.
^{1}H-NMR (400 MHz; DMSO-d_{6}): 2,52 (bt, 4H); 3,50 (s, 2H); 3,62 (bt, 4H); 3,75 (s, 3H); 6,90 (d, 1H); 7,08 (bt, 1H); 7,18 (d, 1H); 7,31-7,47 (m, 2H); 7,59 (dd, 1H); 7,85-7,92 (m, 214); 8,30 (d, 1H); 9,43 (s, 1H, NH).
MS (m/z) ES+: 464 (MH+, 100).
Ejemplo 22 [6-(2,4-Difluorofenilamino)piridin-3-il]-{2-metoxi-5-[3-(4-metilpiperazin-1-il)prop-1-inil]fenil}metanona 
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57
El compuesto del título se prepara análogamente al Ejemplo 8:
^{1}H-NMR (400 MHz; DMSO-d_{6}): 2,14 (s, 3H); 2,33 (bs, 4H); 2,51 (bs, 4H); 3,46 (s, 2H); 3,73 (s, 3H); 6,87 (d, 1H); 7,07 (bt, 1H); 7,17 (d, 1H); 7,28-7,37 (m, 2H); 7,56 (dd, 1H); 7,82-7,93 (m, 2H); 8,29 (d, 1H); 9,42 (s, 1H, NH).
MS (m/z) ES+: 477 (MH+, 100).
Ejemplo 23 [4-(2,4-Difluorofenilamino)fenil]-[5-(4-hidroxi-1-metilpiperidin-4-iletinil)-2-metoxifenil]metanona
58
El compuesto del título se prepara análogamente al Ejemplo 8:
^{1}H-NMR (400 MHz; DMSO-d_{6}): 1,67-1,77 (m, 2H); 1,79-1,88 (m, 2H); 2,18 (s, 3H); 2,21-2,30 (m, 2H); 2,48-2,58 (m, 2H); 3,73 (s, 3H); 5,48 (bs, 1H, OH); 6,80 (d, 2H); 7,10 (bt, 1H); 7,17 (d, 1H); 7,21 (d, 1H); 7,32-7,48 (m, 2H); 7,50-7,58 (m, 3H); 8,68 (s, 1H, NH).
MS (m/z) ES+: 477 (MH+, 100).
Ejemplo 24 [4-(2,4-Difluorofenilamino)fenil]-{5-[(E)-2-(4-hidroxi-1-metilpiperidin-4-il)vinil]-2-metoxifenil)metanona 
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59
El compuesto del título se prepara análogamente al Ejemplo 9 a partir de (5-bromo-2-metoxifenil)-[4-(2,4-difluorofenilamino)fenil]metanona y 1-metil-4-((E)-2-tributilestannilvinil)piperidin-4-ol.
^{1}H-NMR (400 MHz; DMSO-d_{6}): 1,50 (bd, 2H); 1,66 (dt, 2H); 2,15 (s, 3H); 2,27 (bt, 2H); 2,41 (m, 2H); 3,69 (s, 3H); 4,44 (s, 1H, NH); 6,29 (d, 1H); 6,50 (d, 1H); 6,80 (d, 2H); 7,10 (m, 2H); 7,26 (d, 1H); 7,34-7,48 (m, 2H); 7,51 (dd, 1H); 7,56 (d, 2H); 8,63 (s, 1H, NH).
MS (m/z) ES+: 479 (MH+, 100).
1-Metil-4-((E)-2-tributilestannilvinil)piperidin-4-ol
60
1-Metil-4-((E)-2-tributilestannilvinil)piperidin-4-ol se prepara análogamente al procedimiento descrito en el Ejemplo 9 a partir de 4-etinil-1-metilpiperidin-4-ol y Bu_{3}SnH.
^{1}H-NMR (400 MHz; DMSO-d_{6}): 0,88 (m, 15H); 1,30 (m, 6H); 1,40 (m, 2H); 1,50 (m, 6H); 1,60 (m, 2H); 2,15 (s, 3H); 2,27 (bt, 2H); 2,40 (m, 2H); 4,33 (s, 1H, OH); 6,03 (d, 1H); 6,11 (d, 1H).
MS (m/z) ES+: 432 (MH+, 100).
Ejemplo 25 [6-(2,4-difluorofenilamino)piridin-3-il]-[5-(1,2-dimetil-1H-imidazol-4-il)-2-metoxifenil]metanona a) 4-(3-[1,3]Dioxolan-2-il-4-metoxifenil)-1,2-dimetil-1H-imidazol 
\vskip1.000000\baselineskip
61
1,2-Dimetil-1H-imidazol (4,8 g, 50 mmol), 2-(5-bromo-2-metoxifenil)-[1,3]dioxolan (6,5 g, 25 mmol), Pd(OAc)_{2}
(140 mg, 0,625 mmol), PPh_{3} (327 mg, 1,25 mmol) y Cs_{2}CO_{3} (8,15 g, 25 mmol) se disuelven en DMF (50 ml) y se calientan hasta 145ºC durante 5 h bajo argón. La mezcla de reacción se vierte en solución saturada de NaCl y se extrae con EtOAc 3 veces. Las fases orgánicas se secan sobre Na_{2}SO_{4}, se evaporan hasta sequedad y se purifican a través de cromatografía (SiO_{2}, acetona/EtOH 9/1) para dar el compuesto del título como un aceite transparente (4,0 g; 58%).
^{1}H-NMR (400 MHz; DMSO-d_{6}): 2,33 (s, 3H); 3,46 (s, 3H); 3,82 (s, 3H); 3,92 (m, 2H); 4,05 (m, 2H); 6,02 (s, 1H); 6,78 (s, 1H); 7,12 (d, 1H); 7,40 (m, 2H).
MS (m/z) ES+: 275 (MH+, 100).
b) 5-(1,2-Dimetil-1H-imidazol-4-il)-2-metoxibenzaldehído 
\vskip1.000000\baselineskip
62
4-(3-[1,3]Dioxolan-2-il-4-metoxifenil)-1,2-dimetil-1H-imidazol (4,0 mg, 14,5 mmol) se disuelve en acetona/H_{2}
SO_{4}conc (264 ml/3,2 g) y se agita durante 3 h a temperatura ambiente. La acetona se evapora parcialmente y el residuo se disuelve en EtOAc, se lava con Na_{2}CO_{3} 2N y agua, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora hasta sequedad. El producto en bruto se recristaliza en TBME/hexanos para dar el compuesto del título como cristales incoloros (2,8 g, 83%).
^{1}H-NMR (400 MHz; DMSO-d_{6}): 2,34 (s, 3H); 3,49 (s, 3H); 3,96 (s, 3H); 6,85 (s, 1H); 7,34 (d, 1H); 7,66 (d, 1H); 7,73 (dd, 1H); 10,3 8 (s, 1H).
MS (m/z) EI: 230 (M+, 100), 215 (10); 187 (40).
c) [6-(2,4-Difluorofenilamino)piridin-3-il]-[5-(1,2-dimetil-1H-imidazol-4-il)-2-metoxifenil]metanona
63
5-(1,2-Dimetil-1H-imidazol-4-il)-2-metoxibenzaldehído se convierte de acuerdo con Ejemplo 19 en dos etapas y con un rendimiento de 42% en el compuesto buscado:
^{1}H-NMR (400 MHz; DMSO-d_{6}): 2,32 (s, 3H); 3,50 (s, 3H); 3,75 (s, 3H); 6,83 (s, 1H); 6,90 (m, 1H); 7,07 (bt, 1H); 7,26 (d, 1H); 7,29 (d,1H); 7,33 (m, 1H); 7,53 (dd, 1H); 7,85-7,95 (m, 2H); 8,34 (d,1H); 9,42 (s, 1H, NH).
MS (m/z) EI: 434 (M+, 100); 414 (70); 385 (30).
Los Agentes de la Invención, según se define anteriormente, por ejemplo, de fórmula I, II y III particularmente según se ejemplifica, en forma libre o de sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, exhiben actividad farmacológica y son útiles para productos farmacéuticos, por ejemplo, para terapia, en el tratamiento de enfermedades y estados como los indicados posteriormente aquí.
En particular, los agentes de la invención poseen actividad inhibidora de p 38 MAP quinasa (Proteína Quinasa Activada por Mitógeno). Así, los Agentes de la Invención actúan para inhibir la producción de citoquinas inflamatorias, tales como TNF-\alpha e IL-1, y también para bloquear potencialmente los efectos de estas citoquinas sobre sus células diana. Estas y otras actividades farmacológicas de los agentes de la invención pueden demostrarse en métodos de prueba estándar, por ejemplo, como se describe posteriormente:
Ensayo de p 38 MAP quinasa
El substrato (GST-ATF-2; una proteína de fusión que comprende los aminoácidos 1-109 de ATF-2 y la proteína GST obtenida mediante expresión en E. coli) se reviste sobre los pocillos de placas de microvaloración (50 \mul/pocillo; 1 \mug/ml en PBS/azida Na al 0,02%) durante la noche a 4ºC. Al día siguiente, las placas de microvaloración se lavan cuatro veces con PBS/Tween 20 al 0,5%/azida Na al 0,02% y se bloquean con PBS/BSA al 2%/azida al 0,02% durante 1 h a 37ºC. Las placas se lavan de nuevo cuatro veces con PBS/Tween 20 al 0,5%/azida Na al 0,2%. La reacción en cascada de la quinasa se comienza a continuación añadiendo los siguientes reaccionantes en partes alícuotas de 10 \mul hasta un volumen de reacción final de 50 \mul.
1.
Agentes de la Invención valorados desde 10 hasta 0,001 \muM en diluciones de 10 veces o disolvente (DMSO) o H_{2}O.
2.
Tampón de quinasa (5 veces); pH 7,4; Hepes 125 mM (reserva a 1 M; Gibco Nº 15630-056), \beta-glicerofosfato 125 mM (Sigma Nº G-6251): MgCl_{2} 125 mM (Merck Nº 5833); ortovanadato sódico 0,5 mM (Sigma Nº 5-6508), DTT 10 mM (Boehringer Mannheim Nº 708992). El tampón de quinasa (5 veces) debe prepararse recientemente el día del ensayo a partir de soluciones de reserva quíntuples mantenidas a TA. El DTT se mantiene a -20ºC y se añade como el último reactivo.
3.
His-p38 MAP quinasa (10 ng/pocillo; Novartis - una proteína de fusión que comprende p38 MPA quinasa múrida y una etiqueta de His, obtenida mediante expresión en E. coli)
4.
ATP (concentración final 120 \muM; Sigma Nº A-9187) frío.
5.
Agua.
Después de 1 h a 37ºC, la reacción de la quinasa se termina lavando las placas cuatro veces como se describe previamente. Se detecta a continuación GST-ATF-2 fosforilada añadiendo:
1.
El anticuerpo PhosphoPlus ATF-2 (Thr71) (50 \mul/pocillo; dilución final 1/1000 en PBS/BSA al 2%/azida Na al 0,02%; New England Biolabs Nº 9221L durante 90 min a TA.
2.
Anti(IgG de conejo) caprina etiquetada con biotina (50 \mul/pocillo; dilución final 1/3000 en PBS/BSA al 2%/azida Na al 0,02%; Sigma Nº B-9642) durante 90 min a TA.
3.
Estreptavidina-fosfatasa alcalina (50 \mul/pocillo; dilución 1/5000 en PBS/BSA al 2%/azida Na al 0,02%; Jackson Immunoresearch Nº 016-050-084) durante 30 min a TA.
4.
Substrato (100 \mul/pocillo; tabletas de substratos de fosfatasa Sigma 104, 5 mg/tableta; Nº 104-105; 1 mg/ml de tampón de substrato, dietanolamina (97 ml; Merck Nº 803116) + MgCl_{2}.6H_{2}O (100 mg/l; Merck Nº 5833 + Azida Na (0,2 g/l) + HCl 1M hasta pH 9,8) 30 min a TA.
Después de la etapa 1, 2 y 3, las placas de microvaloración se lavan cuatro veces con PBS/Tween 20 al 0,5%/azida Na al 0,02%. Después de la etapa 4, las placas se leen en un lector de microplacas Bio-Rad en un modo de longitud de onda doble (filtro de medida a 405 nm y filtro de referencia a 490 nm). El valor del fondo (sin ATP) se substrae y los valores de IC_{50} se calculan usando el programa informático Origin (función logística de 4 parámetros).
Los Agentes de la Invención tienen típicamente IC_{50}s para la inhibición de p38 MAP quinasa en el intervalo de aproximadamente 500 nM a aproximadamente 5 nM o menos cuando se prueban en el ensayo anterior.
Ensayo para la inhibición de la liberación de TNF-\alpha a partir de hPBMCs
Se preparan células mononucleares de sangre periférica humana (hPBMCs) a partir de la sangre periférica de voluntarios sanos usando la separación por densidades Ficoll-Hypaque de acuerdo con el método de Hansell y otros, J. Imm. Methods (1991) 145: 105 y se usan en una concentración de 10^{5} células/pocillo en RPMI 1640 más FCS al 10%. Las células se incuban con diluciones en serie de los compuestos de prueba durante 30 min a 37ºC antes de la adición de IFNg (100 U/ml) y LPS (5 mg/ml) y subsiguientemente se incuban adicionalmente durante 3 horas. La incubación se termina mediante centrifugación a 1400 rpm durante 10 min. El TNF-\alpha del sobrenadante se mide usando un ELISA comercial (Innotest hTNFa, disponible de Innogenetics N.V., Zwijnaarde, Bélgica). Los Agentes de la Invención se prueban a concentraciones de 0 a 10 mM. Los Agentes de la Invención ejemplificados suprimen típicamente la liberación de TNF en este ensayo.
Ensayo para la Inhibición de la Producción de TNF-\alpha en ratones estimulados con LPS
La inyección de lipopolisacárido (LPS) induce la liberación rápida de factor de necrosis tumoral soluble (TNF-\alpha) en la periferia. Este modelo ha de usarse para analizar probables bloqueadores de la liberación de TNF in vivo.
Se inyecta i.v. LPS (20 mg/kg) en ratones OF1 (hembra, 8 semanas de edad). Una (1) hora más tarde se extrae sangre de los animales y los niveles de TNF se analizan en el plasma mediante un método de ELISA usando un anticuerpo para TNF-\alpha. Usando 20 mg/kg de LPS, se inducen habitualmente niveles de hasta 15 ng de TNF-\alpha/ml de plasma. Los compuestos que han de evaluarse se administran oralmente o s.c. de 1 a 4 horas antes de la inyección de LPS. La inhibición de la liberación de TNF inducida por LPS se toma como la lectura de salida.
Los Agentes de la Invención inhiben típicamente la producción de TNF hasta la extensión de aproximadamente 50% a aproximadamente 90% o más en el ensayo anterior cuando se administran a 30 mg/kg por vía oral.
Según se indica en los ensayos anteriores, los Agentes de la Invención son potentes inhibidores de la liberación de TNF-\alpha. De acuerdo con esto, los nuevos compuestos tienen utilidad farmacéutica como sigue:
Los Agentes de la Invención son útiles para la profilaxis y el tratamiento de enfermedades o estados patológicos mediados por citoquinas tales como TNF\alpha e IL-1, por ejemplo, estados inflamatorios, enfermedades autoinmunes, infecciones graves y rechazo de trasplantes de órganos o tejidos, por ejemplo para el tratamiento de receptores de trasplantes cardíacos, pulmonares, cardíacos-pulmonares combinados, hepáticos, renales, pancreáticos, cutáneos o corneales, y para la prevención de la enfermedad del injerto contra el huésped, tal como después de trasplantes de médula ósea.
Los Agentes de la Invención son particularmente útiles para el tratamiento, la prevención o la mejora de una enfermedad autoinmune y de estados inflamatorios, en particular estados inflamatorios con una etiología que incluye un componente autoinmune tales como artritis (por ejemplo, artritis reumatoide, artritis crónica progrediente y artritis deformante) y enfermedades reumáticas. Enfermedades autoinmunes específicas para las que pueden emplearse los Agentes de la Invención incluyen trastornos hematológicos autoinmunes (incluyendo, por ejemplo, anemia hemolítica, anemia aplástica, anemia de glóbulos rojos pura y trombocitopenia idiopática), lupus eritematoso sistémico, policondritis, esclerodoma, granulomatosis de Wegener, dermatomiositis, hepatitis activa crónica, miastenia grave, psoriasis, síndrome de Steven-Johnson, esprúe idiopático, enfermedad inflamatoria autoinmune del intestino (incluyendo, por ejemplo, colitis ulcerativa y enfermedad de Crohn), oftalmopatía endocrina, enfermedad de Graves, sarcoidosis, esclerosis múltiple, cirrosis biliar primaria, diabetes juvenil (diabetes mellitus tipo I), uveitis (anterior y posterior), queratoconjuntivitis seca y queratoconjuntivitis vernal, fibrosis pulmonar intersticial, artritis psoriática y glomerulonefritis (con y sin síndrome nefrótico, por ejemplo, incluyendo síndrome nefrótico idiopático o nefropatía de cambio mínimo).
Los Agentes de la Invención también son útiles para el tratamiento, la prevención o la mejora del asma, la bronquitis, la pneumoconiosis, el enfisema pulmonar y otras enfermedades obstructivas o inflamatorias de las vías respiratorias.
Los Agentes de la Invención son útiles para tratar reacciones inflamatorias agudas e hiperagudas no deseables que están mediadas por TNF, especialmente por TNF\alpha, por ejemplo, infecciones agudas, por ejemplo choque séptico (por ejemplo, choque endotóxico y síndrome de dificultad respiratoria del adulto), meningitis, neumonía y quemaduras graves; y para el tratamiento de la caquexia o el síndrome de consunción asociado con liberación de TNF mórbida, consiguiente a infección, cáncer o disfunción orgánica, especialmente caquexia relacionada con el SIDA, por ejemplo, asociada o consiguiente a una infección por HIV.
Los Agentes de la Invención también son útiles para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas, tales como enfermedad de Alzheimer, encefalitis aguda, lesión cerebral, esclerosis múltiple incluyendo desmielinización y pérdida de oligodendrocitos en la esclerosis múltiple y enfermedades inflamatorias del sistema nervioso, tales como neuroinflamación y apoplejía.
Los Agentes de la Invención son particularmente útiles para tratar enfermedades del metabolismo óseo, incluyendo osteoartritis, osteoporosis y otras artritis inflamatorias.
Para las indicaciones anteriores, la dosificación apropiada variará, por supuesto, dependiendo, por ejemplo, del Agente de la Invención particular empleado, el sujeto que ha de tratarse, el modo de administración y la naturaleza y la gravedad del estado que se trata. Sin embargo, en general, se obtienen resultados satisfactorios en animales con dosificaciones diarias de aproximadamente 1 a aproximadamente 10 mg/kg/día por vía oral. En mamíferos superiores, por ejemplo seres humanos, una dosificación diaria indicada está en el intervalo de aproximadamente 50 a aproximadamente 750 mg de un Agente de la Invención administrados oralmente una vez o, más adecuadamente, en dosis divididas de dos a cuatro veces/día.
Los Agentes de la Invención pueden administrarse mediante cualquier ruta convencional, por ejemplo oralmente, por ejemplo en forma de soluciones para bebida, tabletas o cápsulas, o parenteralmente, por ejemplo en forma de soluciones o suspensiones inyectables. Normalmente, para la administración sistémica, se prefieren formas de dosificación orales, aunque para algunas indicaciones los Agentes de la Invención también pueden administrarse tópicamente o dérmicamente, por ejemplo en forma de una crema o un gel dérmicos o una preparación similar o, con el propósito de aplicación al ojo, en forma de una crema ocular, un gel o una preparación de gotas para los ojos, o pueden administrarse mediante inhalación, por ejemplo, para tratar el asma. Formas de dosificación unitarias adecuadas para la administración oral, comprenden, por ejemplo, de 25 a 250 mg de Agente de la Invención por dosificación unitaria.
De acuerdo con lo precedente, la presente invención también proporciona en una serie adicional de modalidades:
A. Un método para inhibir la producción de TNF, especialmente TNF\alpha, soluble o para reducir la inflamación en un sujeto (es decir, un mamífero, especialmente un ser humano) que necesite tal tratamiento, método que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad eficaz de un Agente de la Invención, o un método para tratar cualquiera de los estados mencionados anteriormente, particularmente un método para tratar una enfermedad o un estado inflamatorio o autoinmune, por ejemplo artritis reumatoide, o aliviar uno o más síntomas de cualquiera de los estados mencionados anteriormente.
B. Un Agente de la Invención para usar como un producto farmacéutico, por ejemplo para usar como un agente inmunosupresor o antiinflamatorio o para usar en la prevención, la mejora o el tratamiento de cualquier enfermedad o estado como los descritos anteriormente, por ejemplo una enfermedad o un estado autoinmune o inflamatorio.
C. Una composición farmacéutica que comprende un Agente de la Invención en asociación con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, para usar como un agente inmunosupresor o antiinflamatorio o para usar en la prevención, la mejora o el tratamiento de cualquier enfermedad o estado como los descritos anteriormente, por ejemplo una enfermedad o un estado autoinmune o inflamatorio.
D. Uso de un Agente de la Invención en la fabricación de un medicamento para usar como un agente inmunosupresor o antiinflamatorio o para usar en la prevención, la mejora o el tratamiento de cualquier enfermedad o estado como los descritos anteriormente, por ejemplo, una enfermedad o un estado autoinmune o inflamatorio.

Claims (6)

1. Un compuesto de Fórmula II o III
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en la que
R_{1}' es halo, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1-4} o alquilo C_{1}-C_{4} substituido con halo;
R_{2}' y R_{3}' son, independientemente uno de otro, H o (alquenilo C_{2}-C_{7}; alquinilo C_{2}-C_{7}, N-heterociclilo C_{5}-C_{7}, alcoxi C_{1}-C_{4}) opcionalmente substituido, en donde el N-heterociclilo C_{5}-C_{7} contiene opcionalmente un heteroátomo adicional, por ejemplo N u O, y la substitución opcional comprende 1 ó 2 substituyentes, seleccionados separadamente de alquilo C_{1}-C_{4}, halógeno, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, amino opcionalmente substituido por mono- o di-N-alquilo C_{1}-C_{4}, o N-heterociclilo C_{5}-C_{7} opcionalmente substituido, estando opcionalmente substituido el N-heterociclilo C_{5}-C_{7} por 1 ó 2 substituyentes seleccionados de halo, OH, CN, alquilo inferior, alcoxi inferior, heterociclilo o NR_{5}R_{6}, donde R_{5} y R_{6} son independientemente H o alquilo C_{1}-C_{4}, o
R_{2}' y R_{3}' están conectados para formar un anillo de imidazol opcionalmente substituido por 1 ó 2 substituyentes, seleccionados separadamente de alquilo C_{1}-C_{4}, halógeno, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, o amino opcionalmente substituido con mono- o di-N-alquilo C_{1}-C_{4};
o un éster o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable y segmentable del mismo.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado de los siguientes compuestos:
(2-clorofenil)-[4-(2,4-difluorofenilamino)fenil]metanona;
[4-(2,4-difluorofenilamino)fenil]-(2-metoxifenil)metanona;
(2-cloro-5-piridin-4-ilfenil)-[4-(2,4-difluorofenilamino)fenil]metanona;
[2-cloro-4-(2-morfolin-4-iletoxi)fenil]-[4-(2,4-difluorofenilamino)fenil]-metanona;
[5-(3-amino-3-metilbut-1-inil)-2-metoxifenil]-[4-(2,4-difluorofenilamino)fenil]-metanona;
[4-(2,4-difluorofenilamino)fenil]-[5-(3-dimetilaminoprop-1-inil)2-metoxifenil]-metanona;
[4-(2,4-difluorofenilamino)fenil]-[2-metoxi-5-(3-morfolin-4-ilprop-1-inil)fenil]-metanona;
[4-(2,4-difluorofenilamino)fenil]-{2-metoxi-5-[3-(4-metilpiperazin-1-il)-prop-1-inil]fenil}metanona;
[4-(2,4-difluorofenilamino)fenil]-[2-metoxi-5-((e)-3-morfolin-4-ilpropenil)fenil]-metanona;
[4-(2,4-difluorofenilamino)fenil]-[5-((e)-3-dimetilaminopropenil)-2-metoxifenil]-metanona;
[6-(2,4-difluorofenilamino)piridin-3-il]-(2-metoxi-5-piridin-2-ilfenil)metanona;
[6-(2,4-difluorofenilamino)piridin-3-il]-[2-metoxi-5-(2-piperazin-1-ilpirimidin-4-il)fenil]metanona;
[6-(2,4-difluorofenilamino)piridin-3-il]-[5-(3-dimetilaminoprop-1-inil)-2-metoxifenil]metanona;
[6-(2,4-difluorofenilamino)piridin-3-il]-(2-metoxi-5-piridin-4-ilfenil)metanona;
[5-(3-amino-3-metilbut-1-inil)-2-metoxifenil]-[6-(2,4-difluorofenilamino)piridin-3-il]metanona;
(2-cloro-5-piridin-4-ilfenil)-[6-(2,4-difluorofenilamino)piridin-3-il]metanona;
[5-(3-amino-3-metilbut-1-inil)-2-clorofenil]-[6-(2,4-difluorofenilamino)piridin-3-il]-metanona;
(2-cloro-4-piperazin-1-ilfenil)-[6-(2,4-difluorofenilamino)piridin-3-il]metanona;
(6-cloro-2-metil-3h-benzoimidazol-5-il)-[6-(2,4-difluorofenilamino)piridin-3-il]-metanona;
[6-(2,4-difluorofenilamino)piridin-3-il]-(6-metoxi-2-metil-3h-benzoimidazol-5-il)-metanona;
[6-(2,4-difluorofenilamino)piridin-3-il]-[2-metoxi-5-(3-morfolin-4-ilprop-1-inil)fenil]metanona;
[6-(2,4-difluorofenilamino)piridin-3-il]-{2-metoxi-5-[3-(4-metilpiperazin-1-il)-prop-1-inil]fenil}metanona;
[4-(2,4-difluorofenilamino)fenil]-[5-(4-hidroxi-1-metilpiperidin-4-iletinil)-2-metoxifenil]metanona;
[4-(2,4-difluorofenilamino)fenil]-{5-[(e)-2-(4-hidroxi-1-metilpiperidin-4-il)vinil]-2-metoxifenil}metanona;
[6-(2,4-difluorofenilamino)piridin-3-il]-[5-(1,2-dimetil-1h-imidazol-4-il)-2-metoxifenil]metanona;
o un éster o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable y segmentable del mismo.
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3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o un éster o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable y segmentable del mismo, para usar como un producto farmacéutico, por ejemplo para usar como un agente inmunosupresor o antiinflamatorio.
4. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o un éster o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable y segmentable del mismo en asociación con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable, por ejemplo para usar como un agente inmunosupresor o antiinflamatorio.
5. Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o un éster o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable y segmentable del mismo, en la fabricación de un medicamento para usar como un agente inmunosupresor o antiinflamatorio.
6. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula II o III de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende
a) la aminación de una 4-bromobenzofenona de fórmula IV
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65 
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en la que R_{1}', R_{2}' y R_{3}' son como se definen anteriormente, con 2,4-difluoroanilina;
\newpage
b) para la preparación de un Agente de la Invención de fórmula III
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en la que R_{2}'' es H y R_{1}', R_{3}' y X son como se definen previamente, el acoplamiento de un derivado bromado de fórmula VI
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67 
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en la que R_{1}', R_{2}'' y X son como se definen anteriormente, con un compuesto heteroarílico de trialquil-estaño cuando R_{3}' es heteroarilo o con un compuesto alquinílico C_{2}-C_{7} o alquenílico C_{2}-C_{7} cuando R_{3}' es un substituyente alquinilo C_{2}-C_{7} o alquenilo C_{2}-C_{7}, y
c) para la preparación de un Agente de la Invención de fórmula IX
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en la que R_{1}' y R_{2}' son como se definen anteriormente y R_{3}'' es H o R_{2}' y R_{3}'' están conectados entre sí para formar un anillo heterocíclico de 4 a 6 miembros opcionalmente substituido según se define anteriormente, mediante la oxidación del correspondiente alcohol de fórmula X
69
en la que los símbolos son como se definen anteriormente.
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