ES2226455T3 - Preparacion de 5-amino-isoftalamidas. - Google Patents
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Abstract
El proceso para preparar un compuesto de fórmula: en la que R es CH2CH(OH)CH2OH o CH(CH2OH)2, que comprende la reacción de un 5-nitroisoftalato de dialquilo de C1-4 con al menos dos equivalentes molares de un compuesto de fórmula RNH2 en un disolvente que consiste en un alcohol alifático de C1-C4 que contiene un catalizador básico para obtener una solución que contiene 5-nitro-N, N¿-bis(R)isoftalamida y, sin aislar éste último, la hidrogenación catalítica de dicha solución para obtener una solución de 5-amino-N, N¿-bis(R)- isoftalamida
Description
Preparación de
5-amino-isoftalamidas.
El proceso se refiere a un método mejorado para
la preparación de
5-amino-N,N'-bis(R)isoftalamidas,
donde R es 2,3-dihidroxi propilo o
1,3-dihidroxiisopropilo, siendo dichos compuestos
útiles como intermediarios en la preparación de agentes de
diagnóstico yodados.
En la patente británica 1.548.594 de Nyegaard
& Co., publicada el 18 de julio de 1979, se describe un proceso
para la preparación de
5-amino-N,N'-bis(2,3-dihidroxipropil)isoftalamida
del siguiente modo:
Se sometieron a reflujo
5-nitro-isoftalato de dimetilo y 2,4
equivalentes molares de
1-amino-2,3-propanodiol
en metanol durante veinte horas y se aisló el
5-nitro-N-N'-bis(2,3-dihidroxipropil)isoftalamida
resultante en un rendimiento del 84%. Se suspendió este compuesto en
ácido clorhídrico acuoso y se hidrogenó en presencia de un
catalizador de óxido de paladio/carbono. No se aisló la
5-amino-N,N'-bis(2,3-dihidroxipropil)-isoftalamida
resultante sino que se yodó la solución ácida que lo contenía con
dicloruro de yodo y sodio para obtener
5-amino-2,4,6-triyodo-N,N'-bis(2,3-dihidroxipropil)isoftalamida
en 71% de rendimiento a partir del compuesto nitro (rendimiento
global de 59,5% a partir de 5-nitroisoftalato de
dimetilo). Se describen otras reacciones para la preparación de
5-[N-(2,3-dihidroxipropil)acetamido]-2,4,6
triyodo-N,N'-bis(2,3-dihidroxipropil)isoftalamida,
útil como agente de contraste de rayos X.
Felder y cols. patente EE.UU. 4.001.323 publicada
el 4 de enero de 1977 describe (ejemplo 7) la reacción de 47,9 g
(0,2 moles) de 5-nitroisoftalato de dimetilo y 22,8
g (0,25 moles) de 1,3-dihidroxiisopropilamina
(serinol), 5 horas a 140-150ºC y el aislamiento de
57,2 g de di(1,3-dihidroxipropilamida) de
ácido 5-nitroisoftálico.
Esto representa un rendimiento del 80% aparente
en función del éster de partida; no obstante es estequiométricamente
imposible obtener esta cantidad de producto en vista de la
deficiencia en la cantidad de serinol ya que la reacción requiere
dos moles de amina por cada mol de éster. Felder y cols., describen
además la hidrogenación de nitro bis-amida en
solución de etanol en presencia de catalizador
paladio-carbono y la yodación de la
di(1,3-dihidroxipropilamida) de ácido
5-aminoisoftálico en un rendimiento global de
75%.
La invención se refiere a una mejora en la
preparación de un compuesto de fórmula:
en la que R es
CH_{2}CH(OH)CH_{2}OH o
CH(CH_{2}OH)_{2}, que comprende la reacción de un
5-nitroisoftalato de dialquilo de
C_{1-4} con al menos dos equivalentes molares de
un compuesto de fórmula RNH_{2} en un disolvente que consiste en
un alcohol alifático de C_{1}-C_{4} que contiene
un catalizador básico para obtener una solución que contiene
5-nitro-N,N'-bis(R)isoftalamida
y sin aislar éste último, la hidrogenación catalítica de dicha
solución para obtener una solución de
5-amino-N,N'-bis(R)-isoftalamida.
El material de partida para el proceso de la
invención es 5-nitroisoftalato de dialquilo de
C_{1}-C_{4}. La conversión del
5-nitroisoftalato de dialquilo de
C_{1}-C_{4} en
5-nitro-N,N'-bis(R)-isoftalamida
tiene lugar en un disolvente que consiste en un alcohol alifático
de C_{1}-C_{4} que contiene un catalizador
básico. El disolvente alcohol alifático de
C_{1}-C_{4} es por ejemplo metanol, etanol,
1-propanol, 2-propanol,
1-butanol, 2-butanol,
2-metoxietanol, 2-etoxietanol o
3-metoxipropanol. El catalizador básico es una base
fuerte preferiblemente derivada de la adición de un metal alcalino
al disolvente alcohólico alifático inferior. La formación de amida
se lleva a cabo a una temperatura comprendida entre aproximadamente
65ºC y 150ºC dependiendo del disolvente utilizado y,
convenientemente, a aproximadamente el punto de ebullición del
disolvente, y la reacción se completa en unas horas.
El reactivo amina,
H_{2}NCH_{2}CH(OH)CH_{2}OH, tiene un átomo de
carbono asimétrico y existe por lo tanto en la forma racémica y en
sus formas levo o dextro ópticamente activas. El proceso de la
invención se puede llevar a cabo tanto con la forma racémica como
con una de las formas ópticamente activas.
No se lleva a efecto ningún aislamiento del
intermediario
5-nitro-N,N'-bis(R)-isoftalamida,
y su solución se hidrogena directamente en presencia de un
catalizador eficaz para reducir los grupos nitro aromáticos en
grupos amino. Entre los ejemplos de dichos catalizadores se incluyen
platino o paladio o sus óxidos, preferiblemente soportados sobre
carbono. La reacción de hidrogenación se puede iniciar a temperatura
ambiente o por encima de esta temperatura. La hidrogenación se
completa en un período de aproximadamente una hora. La
5-amino-N,N'-bis(R)isoftalamida
resultante se puede aislar en la forma de base libre eliminando por
filtración el catalizador y eliminando el disolvente por evaporación
o destilación; o en la forma de una sal de adición de ácido mediante
la adición de un ácido orgánico o inorgánico fuerte a la solución
del producto en virtud de lo cual la sal de adición de ácido
correspondiente se separa de la solución en forma cristalina. Entre
las sales de adición de ácido apropiadas se incluyen hidrocloruro,
hidrobromuro, metanosulfonato y similares.
El proceso de la presente invención reviste
diversas ventajas en relación con los procesos descritos en la
técnica anterior. El proceso aquí descrito y reivindicado se puede
llevar a cabo a gran escala en un rendimiento de
96,9-99,6%. Esto representa una mejora de un
13-15% de rendimiento en relación con el descrito en
la patente británica 1.548.594 (84%), incluso asumiendo un
rendimiento cuantitativo en la reacción de hidrogenación catalítica
de la patente de referencia. Por otra parte, el proceso de la
presente invención se puede llevar a cabo en un período de tiempo de
reacción efectiva de cinco horas en comparación con las 44 horas del
proceso de la patente británica (20 horas para la amidación y un día
para la hidrogenación). Finalmente, se ha observado que es posible
usar solamente un exceso del 5% de
2,3-dihidroxipropilamina, que es caro, para obtener
un rendimiento casi cuantitativo del producto a través del proceso
de la presente invención en comparación con un exceso del 20% en el
proceso de la patente británica.
Los ejemplos que se exponen a continuación
servirán para ilustrar la invención sin pretender con ello
limitarla.
Se preparó una suspensión espesa de
5-nitroisoftalato de dimetilo (23,9 g, 0,100 moles)
en 100 ml de 2-metoxietanol y se añadieron 19,1 g
(0,210 moles) de 2,3-dihidroxipropilamina. Se
templó la mezcla hasta que se completó la solución y se añadieron
0,50 g de metóxido sódico. Se calentó la mezcla de reacción a
reflujo (108ºC) durante dos horas. Se enfrió la solución resultante
a 50ºC, se añadió etanol para proporcionar un volumen total de 300
ml, se templó la mezcla a 60ºC y se añadió 1,0 g de catalizador de
paladio sobre carbono al 10%. Se hidrogenó la mezcla de reacción en
un aparato de agitación Parr durante dos horas tras lo cual se
completó el período de hidrogenación. Se eliminó por filtración el
catalizador y se aciduló fuertemente el filtrado con hidrogen
cloruro etanólico. Se recogió el producto que cristalizó en la
solución, se lavó con etanol y éter y se secó al aire para dar 34,0
g (93,7%) de la sal hidrocloruro de
5-amino-N,N'-bis(2,3-dihidroxi-propil)isoftalamida,
p.f. 217-220ºC.
Se añadió a 800 ml de
2-metoxietanol, agitado bajo nitrógeno, 1 g de metal
sódico. Se continuó agitando a temperatura ambiente hasta que se
hubo disuelto completamente el sodio. Se retiró el nitrógeno y se
introdujeron en el recipiente de reacción 191,1 g (2,100 moles) de
2,3-dihidroxipropilamina de 97% de pureza y 239,0 g
(1,000 moles) de 5-nitroisoftalato de dimetilo. Se
calentó a reflujo la mezcla de reacción (108ºC) durante tres horas,
tras lo cual la cromatografía de capa fina indicó solamente una
traza de mono-amida. Se introdujo la mezcla de
reacción caliente en una botella Parr de 2 litros y se lavó con
2-metoxietanol. Se añadieron aproximadamente 100 ml
de 2-metoxietanol adicional para llevar el volumen
operativo de la botella Parr a 1200 ml; se niveló la botella con
nitrógeno y se añadieron 5,0 g de catalizador de
paladio-sobre carbono al 10%. Se colocó la botella
que contenía la mezcla en un aparato de agitación bajo hidrógeno al
mismo tiempo que se mantenía la mezcla a aproximadamente 60ºC. La
absorción de hidrógeno cesó al cabo de 2,5 horas y se eliminó el
catalizador por filtración y se lavó con 300 ml de etanol. Se añadió
al filtrado de color ámbar claro un gran exceso de hidrogen cloruro
etanólico y se enfrió el producto que cristalizó y se recogió por
filtración. Se lavó la torta de filtro con 400 ml de etanol y se
secó a 60ºC durante 20 horas para proporcionar 357,0 g (98,3%) de la
sal hidrocloruro de
5-amino-N,N'-bis(2,3-dihidroxipropil)-isoftalamida,
p.f. 216-220ºC.
Cuando se llevó a cabo el experimento anterior en
condiciones indicadas pero sin catalizadores básicos fue necesario
un período de 10-12 horas para completar la
formación de amida. El rendimiento fue del 95% y la calidad del
producto fue la misma.
Se yodó una solución acuosa de hidrocloruro de
5-amino-N,N'-bis(2,3-dihidroxipropil)isoftalamida
con dicloruro de yodo y sodio para dar
5-amino-2,4,6-triyodo-N,N'-bis(2,3-hidroxipropil)isoftalamida
en 73-81% de rendimiento bruto
(66-71% rendimiento purificado).
Se introdujeron en un matraz de 12 litros 8
litros de 2-metoxietanol y se introdujo una
atmósfera de nitrógeno en el sistema. Se añadió metal sódico (86 g)
en piezas pequeñas durante 45 minutos, permitiendo que la
temperatura se elevara de 25ºC a 55ºC. Se agitó la mezcla hasta que
se disolvió completamente el sodio para formar una solución de
catalizador para la siguiente reacción.
Se introdujo en un reactor forrado con vidrio de
190 litros (50 galones) 20,5 kg (85,7 moles) de
5-nitroisoftalato de dimetilo (p.f.
122-124ºC), 16,4 kg de
2,3-dihidroxipropilamina, 64 litros de
2-metoxietanol y la solución de catalizador antes
obtenida. Se agitó la mezcla de reacción a reflujo (108ºC) durante
cuatro horas, tras lo cual la cromatografía de capa fina mostró que
no estaba presente nada del éster de partida. Se enfrió la solución
resultante de nitro bis-amida a temperatura ambiente
y se transfirió a un hidrogenador de 190 litros (50 galones) al que
se añadieron 325 g de catalizador de paladio sobre carbono al 10%.
Se comenzó la hidrogenación a 36ºC y se completó en aproximadamente
una hora con un efecto exotérmico, alcanzando la temperatura un
máximo de 106ºC. Se agitó la mezcla de reacción durante una hora
más, se eliminó por filtración el catalizador y se lavó la unidad y
el filtro con 32 litros más de 2-metoxietanol. Se
enfrió la solución resultante a 25ºC y se añadió hidrogén cloruro
etanólico (5 kg de cloruro de hidrógeno anhidro en 24 litros de
etanol). Se enfrió al sistema a 0ºC con agitación y se recogió el
material cristalino que se separó por filtración, se lavó con 64
litros de etanol frio y se secó al vacío a 60ºC durante 24 horas
para dar 30,2 kg (96,9%) de la sal hidrocloruro de
5-amino-N,N'-bis-(2,3-dihidroxipropil)
isoftalamida, p.f. 211-214ºC. Un ciclo por
duplicado proporcionó un 99,6% de rendimiento del producto. El
análisis por cromatografía de capa fina indicó que el producto tenía
una pureza de más del 99% y contenía pequeñas trazas de sales
inorgánicas que se pudieron eliminar fácilmente por suspensión
espesa en metanol.
Reemplazando la
2,3-dihidroxipropilamina en la preparación anterior
por una cantidad equivalente de
1,3-dihidroxi-2-propilamina
y siguiendo exactamente el mismo procedimiento, se observó que se
podía preparar
5-amino-N,N'-bis(1,3-dihidroxi-2-propil)isoftalamida
o una sal de adición de ácido en un rendimiento comparable al
conseguido para el compuesto isomérico.
Claims (7)
1. El proceso para preparar un compuesto de
fórmula:
en la que R es
CH_{2}CH(OH)CH_{2}OH o
CH(CH_{2}OH)_{2}, que comprende la reacción de un
5-nitroisoftalato de dialquilo de
C_{1-4} con al menos dos equivalentes molares de
un compuesto de fórmula RNH_{2} en un disolvente que consiste en
un alcohol alifático de C_{1}-C_{4} que contiene
un catalizador básico para obtener una solución que contiene
5-nitro-N,N'-bis(R)isoftalamida
y,
sin aislar éste último, la
hidrogenación catalítica de dicha solución para obtener una solución
de
5-amino-N,N'-bis(R)-isoftalamida
2. El proceso según la reivindicación 1 en el que
5-amino-N,N'-bis(R)isoftalamida
se aisla posteriormente o bien en la forma de una base libre o bien
como una sal de adición de ácido.
3. El proceso según las reivindicación 1 en el
que la catálisis básica se proporciona mediante la adición de una
solución derivada de la disolución de sodio metálico en alcohol
alifático de C_{1}-C_{4}.
4. El proceso según la reivindicación 1 en el que
el alcohol alifático de C_{1}-C_{4} es
2-metoxietanol.
5. El proceso según la reivindicación 1 en el que
R es CH_{2}CH(OH)CH_{2}OH y el
5-nitroisoftalato de dialquilo de
C_{1}-C_{4} es 5-nitroisoftalato
de dimetilo.
6. El proceso según la reivindicación 1 para la
preparación de
5-amino-N,N'-bis(2,3-dihidroxipropil)isoftalamida
que comprende el calentamiento a la temperatura de reflujo de una
solución de 5-nitroisoftalato de dimetilo y
aproximadamente 2,1 equivalentes molares de
3-amino-1,2-propanodiol
en 2-metoxietanol que contiene una cantidad
catalítica de sodio disuelto y a continuación, la hidrogenación del
grupo nitro en presencia de un catalizador de paladio sobre
carbono.
7. El proceso según la reivindicación 6 en el que
5-amino-N,N'-bis(2,3-dihidroxipropil)isoftalamida
se aisla en forma de su sal hidrocloruro añadiendo cloruro de
hidrógeno como un gas o una solución en alcanol de
C_{1}-C_{4}.
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