ES2302145T3 - Proceso de fabricacion mejorado de metilfenidato e intermedios del mismo. - Google Patents
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Abstract
Proceso para la reducción de un compuesto que corresponde a la Fórmula general I, en el que R representa CONR1R2, COOCH3, COOH; X representa hidrógeno, Cl, Br, OMe, NH2; R1 y R2 son independientemente hidrógeno o grupos alquilo C1-C3 útil para la preparación de compuestos farmacéuticos como el metilfenidato y sus derivados, (Ver fórmula) dicho método comprende las siguientes etapas: a) preparación de una mezcla de reacción mediante la mezcla de: i)un compuesto de Fórmula I, en la que R, X, R1 y R2 son tal como se han definido anteriormente; ii)un ácido orgánico y/o inorgánico; iii)uno o más disolventes alcohólicos; y iv)catalizador de paladio; y b)realización de la reducción de dicha mezcla de reacción en una atmósfera de hidrógeno para producir una masa de reacción que comprende el compuesto de Fórmula II, el cual puede reaccionar adicionalmente para producir dichos agentes farmacéuticos tales como el metilfenidato o sus derivados o sales.
Description
Proceso de fabricación mejorado de metilfenidato
e intermedios del mismo.
La presente invención se refiere a la reducción
selectiva del anillo de piridina en un sistema de biarilo que
comprende un anillo bencénico \alpha-sustituido o
no sustituido. Esta invención también se refiere, de forma más
específica pero no de manera exclusiva, a la fabricación de
metilfenidato o sus derivados o sales.
Los compuestos de biarilo de Fórmula I (en la
que R = CONR_{1}R_{2}, COOCH_{3}, COOH; X=H, Cl, Br, OMe,
NH_{2}; R_{1}R_{2} = H o grupos alquilo
C_{1}-C_{3}), específicamente ácido
\alpha-fenil-\alpha-piridil-2-acético
sustituido y sus derivados, tales como amida y éster, son los
productos intermedios clave en la preparación del fármaco
metilfenidato (Fórmula II, en la que R = COOCH_{3}; X = H) y de
sus sales de adición de ácido. El metilfenidato se utiliza para el
tratamiento del trastorno por déficit de atención con hiperactividad
(TDAH). El metilfenidato también se utiliza como un estimulante del
sistema nervioso central.
El metilfenidato se prepara mediante la
reducción selectiva del anillo de piridina de un derivado de biarilo
de Fórmula I. En el estado anterior de la técnica se pueden
encontrar métodos para la mencionada reducción de la
Fórmula I.
Fórmula I.
En el estado de la técnica, la patente
estadounidense n.º 2507631 describe un proceso mediante el cual se
llevó a cabo una hidrogenación catalítica del éster metílico de
ácido
\alpha-fenil-\alpha-piridil-2-acético
en un medio de ácido acético glacial, en presencia de un catalizador
de metal de platino y a temperatura ambiente para obtener el éster
metílico de ácido
\alpha-fenil-\alpha-piperidil-2-acético,
y dicho éster metílico se hidrolizó posteriormente con el fin de
producir el ácido
\alpha-fenil-\alpha-piperidil-2-acético.
En otro ejemplo del estado de la técnica, en la
patente estadounidense n.º 2957880 se describió un proceso similar
en el que se llevó a cabo la hidrogenación de 75 partes en peso de
\alpha-fenil-\alpha-piridil-2-acetamida
con hidrógeno en ácido acético glacial como disolvente, en presencia
de 1 parte en peso de óxido de platino a 40ºC. Según la patente n.º
2957880, la reacción tardó 26 horas en completarse. El producto se
aisló mediante la evaporación del ácido acético y la basificación de
la masa de reacción con NaOH acuoso. El proceso se ilustró
mediante ejemplos para la
\alpha-fenil-\alpha-piperidil-2-acetamida.
Además, se describió un proceso similar en el
Journal of Medicinal Chemistry, 1981, Vol. (24), (10), págs.
1237-1240. En el proceso, de acuerdo con la
descripción, se disolvió clorhidrato de eritro-dl y
treo dl-2-(4 metoxi
fenil)-2-(2'-piridil) acetamida (1,1
g, 4,5 mmol) fue disuelto en 15 ml de ácido acético glacial y se
añadieron 50 mg de PtO_{2}. A esta mezcla se aplicó una ligera
presión positiva de hidrógeno y se agitó hasta que cesó la absorción
del hidrógeno. Se filtró la mezcla de reacción y se evaporó bajo
una presión reducida para obtener aceite, el cual se sometió a un
proceso adicional de purificación. Posteriormente, se convirtió la
2-(4-metoxi
fenil)-2-(2'-piperidil) acetamida
obtenida a metilfenidato.
En otro proceso, publicado en el Journal of
Medicinal Chemistry 1996, Vol. (39), (6), págs.
1201-1209, se describe la hidrogenación catalítica
de una solución de 0,43 g (1,7 mmol) de 3-clorofenil
piridil acetamida en 15 ml de ácido acético y 0,14 g de platino al
5% sobre carbono a 30-40ºC durante un periodo de 10
horas. Se eliminó el catalizador por filtración y se evaporó el
disolvente ácido acético hasta sequedad, se añadió un exceso de
ácido clorhídrico concentrado y se volvió a evaporar hasta sequedad
para producir clorhidrato de
3-clorofenil-2-piperidil
acetamida.
Uno de los inconvenientes principales de los
procesos descritos en los documentos anteriormente mencionados es
que en todos ellos se utilizan catalizadores muy costosos, como por
ejemplo el metal de platino adsorbido sobre carbono o el óxido de
platino con una carga muy alta (se entiende por "carga"
cantidades más elevadas con respecto al compuesto inicial (II))
para la reducción selectiva del anillo de piridina. Los
catalizadores de platino son conocidos por su alta actividad
catalítica en comparación con otros metales catalizadores de metal
más suaves como el níquel o el paladio. El orden de la actividad
catalítica es Rh>Pt>Pd>Ni. Al utilizar Pt o su óxido, el
catalizador de óxido de platino para la hidrogenación hace que el
procedimiento resulte más costoso. En ninguno de estos procesos se
describe el uso de otros catalizadores menos activos y menos
costosos, como por ejemplo el Pd o el Ni. Otro inconveniente
importante es la generación de impurezas debido a la reducción del
anillo bencénico cuando se utiliza el metal de platino para la
reducción selectiva del anillo de piridina en presencia de un anillo
bencénico. Puesto que los catalizadores de platino son conocidos
por la reducción de anillos de arilo.
Otro inconveniente de los procesos del estado de
la técnica está relacionado con el uso del ácido acético como
disolvente. El uso de estos disolventes reactivos como un medio
para la reacción tiene como resultado la generación de impurezas y
dificulta el proceso de aislamiento del producto del ácido acético.
Se ha observado que en todos los procesos del estado anterior de la
técnica se utilizó el ácido acético como disolvente. Se requiere el
uso de ácido acético para protonar el átomo de nitrógeno en los
anillos de piridina. El uso de ácido acético en la reacción como
disolvente también genera impurezas pero alcanza un nivel más alto
cuando se destila el ácido acético para aislar el producto a una
temperatura elevada. Resulta difícil aislar el producto de la
solución de ácido acético debido a problemas de solubilidad, y hace
que el proceso y su operación sean menos aptos para su uso a escala
industrial. Puesto que el compuesto final es un fármaco, la
reducción de impurezas hasta los límites aceptados también requiere
etapas de purificación adicionales, las cuales son responsables de
pérdidas de rendimiento sustanciales y, por tanto, de un aumento
proporcional en el coste.
Por consiguiente, existe en el estado de la
técnica la necesidad de descubrir un proceso con un catalizador más
suave y económico para la reducción del compuesto I, lo que
constituye la materia de esta invención.
1) El objetivo principal de la presente
invención es desarrollar un proceso para la hidrogenación del anillo
heterocíclico selectivamente en presencia de uno o varios anillos
bencénicos sustituidos o no sustituidos en un sistema de biarilo de
la Fórmula I, con un catalizador moderadamente activo, es decir, un
catalizador de paladio.
2) Otro objetivo de la presente invención es
proporcionar un proceso en el que se reduzcan o minimicen por
completo los problemas asociados con la generación de impurezas y el
aislamiento del compuesto de la Fórmula II.
3) Otro objetivo de la presente invención es
proporcionar un proceso sencillo, económico y que se pueda
reproducir a escala industrial para la fabricación de ácido
\alpha-fenil-\alpha-piperidinil-2-acético
y de sus derivados.
4) Otro objetivo de la presente invención es
proporcionar un proceso específico para la fabricación del compuesto
farmacéutico metilfenidato con un alto grado de rendimiento y pureza
a escala industrial.
Por consiguiente, la presente invención describe
una reducción selectiva y completa del anillo de piridina en un
compuesto de Fórmula I mediante el uso de un catalizador
moderadamente activo, es decir, paladio sobre carbono, en un
disolvente tal como alcoholes C_{1}-C_{4} y en
presencia de cantidades molares de ácido orgánico y/o
inorgánico.
En otro aspecto, la presente invención
proporciona un proceso específico para la preparación de
metilfenidato mediante la reducción selectiva del anillo de piridina
del compuesto de Fórmula I, en la que R = COOCH_{3}, COOH,
CONR_{1}R_{2}; X = H; R_{1}R_{2} = H o grupos alquilo
C_{1}-C_{3}, para formar un compuesto de Fórmula
II, en la que R, X, R_{1}R_{2} tienen el mismo significado que
se ha definido anteriormente. El Compuesto resultante de la Fórmula
II (en la que R = COOH o CONR_{1}R_{2}) se convierte a
continuación en el éster metílico de la Fórmula II mediante métodos
bien conocidos en el estado de la técnica.
La presente invención se refiere a un proceso
para la reducción selectiva del anillo de piridina en derivados
sustituidos
\alpha-fenil-\alpha-piridilo
de la Fórmula I, en la que R y X tienen los siguientes
significados.
En la estructura de la Fórmula I, R representa
CONR_{1}R_{2}, COOCH_{3}, COOH; y X = H, Cl, Br, OMe,
NH_{2}, en la que R_{1} y R_{2} son independientemente
hidrógeno o grupos alquilo C_{1}-C_{3} que
incluyen todas las formas isoméricas (por formas isoméricas se
entiende carbono de cadena lineal o cadena ramificada, por ejemplo,
isopropilo). Por consiguiente, la invención también implica la
fabricación de metilfenidato de la Fórmula II, en la que R =
COOCH_{3}; X = H, mediante la reducción de un compuesto de la
Fórmula I, en la que R = CONR_{1}R_{2}, COOCH_{3}, COOH y X =
H, donde R_{1}R_{2} son tal como se han definido anteriormente,
los cuales son productos intermedios importantes para la producción
de metilfenidato. El catalizador apropiado para la reducción
anterior se selecciona a partir del paladio.
De acuerdo con el objetivo fundamental
mencionado anteriormente de la presente invención, el procedimiento
apropiado para la reducción es que el derivado
\alpha-fenil-\alpha-piridilo
de la Fórmula I que se suspende en disolventes alcohólicos de
cadena lineal o ramificada C_{1}-C_{4}, en
presencia de cantidades equimolares de ácidos orgánicos y/o
inorgánicos utilizando un catalizador de paladio. La cantidad
equimolar de ácido se utiliza únicamente para protonar el átomo de
nitrógeno en el anillo de piridina. Entre los ejemplos
representativos de los disolventes usados están el metanol, el
etanol, el isopropanol, etc. y las cantidades molares de ácidos
utilizadas para protonar el anillo de piridina se seleccionan
entre, pero sin limitarse a los mismos, ácido sulfúrico, ácido
clorhídrico, ácido acético, ácido perclórico, ácido fosfórico y
combinaciones de los mismos. Aunque la selección de un ácido
específico no resulta esencial para el éxito de la invención, se
prefieren el ácido acético y el ácido perclórico.
En un procedimiento típico, se añade paladio
sobre carbono a la mezcla de reacción suspendida (compuesto I en
disolvente alcohólico) y la reacción continúa a una temperatura
desde temperatura ambiente hasta 70ºC, bajo una presión de
hidrógeno de entre 5 kg/cm^{2} y 15 kg/cm^{2}, y se completa en
un periodo de 15 a 30 horas. El paladio sobre carbono de diferente
capacidad que se utiliza en la presente invención se encuentra de
un 5% a un 10%, aunque no sea crítico, por razones de coste se
prefiere paladio al 5%. La duración para completar la reacción
depende de parámetros tales como la temperatura, la presión de la
hidrogenación, etc., conocidos por los expertos en esta materia. La
reacción se lleva a cabo favorablemente en metanol.
Después de haberse completado la reacción, se
extrajo el catalizador por filtración y se concentró el filtrado de
manera ventajosa mediante la destilación del disolvente alcohol bajo
presión reducida con el fin de recuperar el disolvente y el residuo
obtenido, que contiene la cantidad catalítica del ácido utilizado en
la reacción, se diluyó con agua y se basificó con una solución
álcali acuosa para aislar el producto del la Fórmula II (en la que
R = CONR_{1}R_{2}, COOCH_{3}, COOH; X = H, Cl, Br, OMe,
NH_{2}; R_{1}R_{2} = H o grupos alquilo
C_{1}-C_{3}).
El catalizador utilizado en la reacción de
hidrogenación del ácido
\alpha-fenil-\alpha-piridil-2-acético
y sus derivados de la Fórmula I es, más específicamente, paladio al
5% sobre carbono (50% de humedad). La cantidad de catalizador
oscila entre 10 y 15 g por 100 g del derivado de ácido
\alpha-fenil-\alpha-piridil-2-acético
de partida. El volumen adecuado de disolvente para llevar a cabo
la hidrogenación oscila entre 5,0 veces y 20 veces, y más
preferentemente entre 10 y 12 veces, aunque este factor no es
crucial. La temperatura óptima de hidrogenación varía entre 35 y
70ºC, y preferentemente a 45-50ºC es lo
suficientemente bueno como para producir resultados consistentes.
Un intervalo de presión de hidrógeno de 5-15
kg/cm^{2} parece funcionar bien, pero se considera más preferido
entre 10 y 12 kg/cm^{2} para llevar a cabo la transformación
considerada.
El compuesto de la Fórmula II, en la que R =
CONR_{1}R_{2}, COOCH_{3}, COOH; X = H, obtenido mediante el
proceso de reducción anterior, se convierte en metilfenidato de la
Fórmula II, en donde R = COOCH_{3}; X = H, mediante métodos
conocidos en el estado de la técnica, como por ejemplo la
esterificación o la hidrólisis y esterificación del compuesto de la
Fórmula II, etc.
El metilfenidato base que se obtiene tras el
tratamiento final se convierte en sus sales de ácido
farmacéuticamente aceptables, como por ejemplo clorhidrato, mediante
un método convencional, el cual se puede incorporar de forma
apropiada en cualquier forma de dosificación convencional para la
administración a pacientes humanos. Entre las formas de dosificación
convencionales se incluyen comprimidos, cápsulas, inyectables,
pastillas, etc.
El metilfenidato se puede convertir
adicionalmente en su sal de clorhidrato.
De acuerdo con otro aspecto de la presente
invención, se proporciona un proceso de fabricación mejorado para la
preparación de metilfenidato y de sus productos intermedios, tal
como se describe sustancialmente en la presente invención y haciendo
referencia a los ejemplos 1 y 2 que se mencionan más adelante.
Los siguientes ejemplos no restrictivos ilustran
la invención, pero deberán interpretarse como ilustrativos y
pretenden cubrir todas las permutaciones obvias para los expertos en
la materia.
En un recipiente de reacción se mezclaron 100 g
de
\alpha-fenil-\alpha-piridil-2-acetamida,
100 ml de ácido perclórico 0,1 N en ácido acético, 10 g de Pd/C al
5% (50% de humedad) y 1,0 litros de metanol, y se calentaron a
45-50ºC bajo una presión de hidrógeno de
12-15 kg/cm^{2} durante un periodo de 15 a 18
horas. Se extrajo el catalizador por filtración. Se concentró el
filtrado bajo una presión reducida y la masa concentrada se diluyó
con agua y se basificó con una solución acuosa de hidróxido sódico
para precipitar 95 g de
\alpha-fenil-\alpha-pipiridil-2-acetamida.
Rendimiento de producto = 95 g (92,95%).
En un recipiente de reacción se calentaron a
45-50ºC bajo una presión de hidrógeno de
12-15 kg/cm^{2} durante un periodo de 15 a 18
horas una mezcla de 100 g de acetato de
\alpha-fenil-\alpha-piridil-2-metilo,
100 ml de ácido perclórico 0,1 N en ácido acético en presencia de 10
g de Pd/C al 5% (50% de humedad) y 1000 ml de metanol. Se extrajo el
catalizador por filtración. Se concentró el filtrado bajo una
presión reducida y la masa concentrada se diluyó con agua y se
basificó con una solución acuosa de hidróxido sódico para obtener el
producto acetato de
\alpha-fenil-\alpha-pipiridil-2-metilo.
Rendimiento de producto = 92 g (89,88%).
En un recipiente de reacción se mezclaron 100 g
de metilfenidato y 1000 ml de alcohol isopropílico a una temperatura
entre 30º y 35ºC y se enfrió la mezcla hasta una temperatura entre
10º y 15ºC. A esta mezcla se añadió una solución de clorhidrato de
isopropanol (18-20% HCl (seco) en alcohol
isopropílico) manteniendo la masa de reacción por debajo de 15ºC.
Esta masa de reacción se mantuvo durante unas 5 horas a 30ºC, se
enfrió hasta 10ºC y se filtró para aislar el clorhidrato de
metilfenidato. Se lavó el precipitado con alcohol isopropílico y se
secó a una temperatura entre 60 y 70ºC.
El rendimiento fue de 88 g (78%).
Punto de fusión: 224-226ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Esta lista de referencias citadas por el
solicitante es solamente para conveniencia del lector. No forma
parte del documento de patente europea. Aunque se ha tomado el
máximo cuidado en la recopilación de las referencias, no se pueden
excluir errores u omisiones y la OEP se descarga de cualquier
responsabilidad en este aspecto.
- \bullet US 2507631 A [0004]
- \bullet US 2957880 A [0005]
Claims (10)
1. Proceso para la reducción de un compuesto que
corresponde a la Fórmula general I, en el que R representa
CONR_{1}R_{2}, COOCH_{3}, COOH; X representa hidrógeno, Cl,
Br, OMe, NH_{2}; R_{1} y R_{2} son independientemente
hidrógeno o grupos alquilo C_{1}-C_{3} útil para
la preparación de compuestos farmacéuticos como el metilfenidato y
sus derivados,
dicho método comprende las
siguientes
etapas:
- a)
- preparación de una mezcla de reacción mediante la mezcla de:
- i)
- un compuesto de Fórmula I, en la que R, X, R_{1} y R_{2} son tal como se han definido anteriormente;
- ii)
- un ácido orgánico y/o inorgánico;
- iii)
- uno o más disolventes alcohólicos; y
- iv)
- catalizador de paladio; y
- b)
- realización de la reducción de dicha mezcla de reacción en una atmósfera de hidrógeno para producir una masa de reacción que comprende el compuesto de Fórmula II, el cual puede reaccionar adicionalmente para producir dichos agentes farmacéuticos tales como el metilfenidato o sus derivados o sales.
2. Proceso según la reivindicación 1, en el que
dicho alcohol o alcoholes se seleccionan entre: disolventes
alcohólicos de cadena lineal o ramificada
C_{1}-C_{4}.
3. Proceso según cualquiera de las
reivindicaciones 1 y 2, en el que el dicho disolvente o disolventes
alcohólicos se seleccionan entre: metanol, etanol, propanol e
isopropanol.
4. Proceso según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en el que dicho ácido o ácidos orgánicos y/o
inorgánicos se seleccionan entre ácido sulfúrico, ácido clorhídrico,
ácido acético, ácido perclórico, ácido fosfórico o la combinación de
los mismos.
5. Proceso según cualquiera de las
reivindicaciones 1 ó 4, en el que el ácido o ácidos orgánicos y/o
inorgánicos se encuentran en cantidades molares equivalentes con
respecto al compuesto de la Fórmula I.
6. Proceso según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, en el que dicho catalizador de paladio es
paladio del 5% al 10% adsorbido sobre carbono.
7. Proceso según la reivindicación 1 y 5, en el
que dicho catalizador de paladio es paladio al 5% adsorbido sobre
carbono.
8. Proceso según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7, en el que la reacción se lleva a cabo a una
temperatura en el intervalo de 35 a 70ºC y una presión de
hidrogenación en el intervalo de 5 kg/cm^{2} a 15 kg/cm^{2}.
9. Proceso según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8, en el que R es -CONH_{2}, -COOCH_{3} o
-COOH y X es hidrógeno.
10. Proceso según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que el compuesto de la Fórmula II
es metilfenidato o la sal de clorhidrato del mismo.
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