ES2226775T3 - Compuestos amidas para la potenciacion de actividad colinergica. - Google Patents

Compuestos amidas para la potenciacion de actividad colinergica.

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ES2226775T3 ES00902080T ES00902080T ES2226775T3 ES 2226775 T3 ES2226775 T3 ES 2226775T3 ES 00902080 T ES00902080 T ES 00902080T ES 00902080 T ES00902080 T ES 00902080T ES 2226775 T3 ES2226775 T3 ES 2226775T3
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Abstract

Un compuesto de fórmula (I) en la que R1 y R2 juntos forman pentenileno condensado con benceno sustituido opcionalmente con alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, fenilo o halógeno y X es halógeno, o R1 y R2 juntos forman butenileno condensado con benceno y X es halógeno, y el anillo de indano formado al unirse R1, R2 y CH está sustituido en la posición 2 por fenilo sustituido por ¿NH¿CO¿, y su sal.

Description

Compuestos amidas para la potenciación de actividad colinérgica.
Campo técnico
Esta invención se refiere a compuestos amidas y a sales de los mismos que son útiles como medicamentos.
Antecedentes
Se sabe que algunos derivados de aminopiperazinas son útiles como agentes contra la amnesia o contra la demencia: véanse, por ejemplo, las publicaciones PCT números WO 91/01979 y WO 98/35951.
En la patente de los Estados Unidos 4.797.419 se describen derivados disustituidos o trisustituidos de urea que tienen actividad colinérgica y colinomimética. Uno de dichos compuestos es N-(3-cloro-2-metilfenil)-4-metil-1-piperidina.
Otros compuestos que tienen actividad sobre el sistema nervioso central los describe Agwada [J. Chem. Eng. Data, 29, 231-235 (1984)] y se discuten en los documentos EP-A-0 343 961, JP-A-06 107544 (Resumen de patentes de Japón, vol. 18, nº 385) y JP-A-06 298732 (Resumen de patentes de Japón, vol. 1995, nº 1).
Descripción de la invención
Esta invención se refiere a compuestos amidas y a sales de los mismos.
Más particularmente, se refiere a compuestos amidas y a sales de los mismos que potencian la actividad colinérgica, a procesos para su preparación, a una composición farmacéutica que los comprenden y a su uso para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de trastornos del sistema nervioso central en mamíferos y, más particularmente, a un método para el tratamiento y/o prevención de la amnesia y demencia (por ejemplo, demencia senil, demencia de Alzheimer, demencia asociada a diversas enfermedades, como demencia vascular cerebral, demencia cerebral postraumática, demencia debida a tumor cerebral, demencia debida a hematoma subdural crónico, demencia debida a hidrocefalia normotensiva, demencia secundaria a meningitis, demencia del tipo de enfermedad de Parkinson, etc.). Adicionalmente, se supone que el presente compuesto es útil como agente terapéutico y/o preventivo de la esquizofrenia, depresión, apoplejía, lesión cerebral, síndrome de abstinencia de tabaco, lesión de la espina dorsal, ansiedad, polaquiuria, incontinencia urinaria, distrofia miotónica, trastorno de hiperactividad por déficit de atención, somnolencia excesiva durante el día (narcolepsia), enfermedad de Parkinson y autismo.
Un objeto de esta invención es proporcionar nuevos compuestos amidas útiles y sales de los mismos que potencian la actividad colinérgica.
Otro objeto de esta invención es proporcionar procesos para la preparación de estos compuestos amidas y de sales de los mismos.
Otro objeto de esta invención es proporcionar una composición farmacéutica que comprende como componente activo los citados compuestos amidas o sales de los mismos.
También otro objeto de esta invención es proporcionar un uso para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de las enfermedades antes citadas en mamíferos usando los compuestos amidas y sales de los mismos.
Los compuestos amidas de esta invención pueden ser representados por la siguiente fórmula general (I):
1
en la que
R^{1} y R^{2} juntos forman pentenileno condensado con benceno sustituido opcionalmente con alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, fenilo o halógeno y
X es halógeno,
o
R^{1} y R^{2} juntos forman butenileno condensado con benceno y
X es halógeno,
y el anillo de indano formado al unirse R^{1}, R^{2} y CH está sustituido en la posición 2 por fenilo sustituido por -NH-CO-,
y su sal.
El presente compuesto (I) o su sal se puede preparar por un proceso como el ilustrado en el siguiente esquema de reacciones:
hacer reaccionar un compuesto de fórmula
2
o una de sus sales, con un compuesto de fórmula
3
o con su derivado reactivo en el grupo carboxi o con una sal del mismo, para proporcionar un compuesto de fórmula
4
o su sal.
(En las fórmulas anteriores, R^{1}, R^{2} y X son como se han definido anteriormente).
En la descripción anterior y posterior de la presente memoria, a continuación se explican con detalle ejemplos adecuados de las diversas definiciones a incluir dentro del alcance de la invención.
El término "inferior" significa un grupo que tiene 1 a 6 átomos de carbono, salvo que se especifique lo contrario.
"Alquilo inferior" y "resto alquilo inferior" adecuado en el término "ar(alquilo inferior)" puede ser un alquilo C_{1}-C_{6} de cadena lineal o ramificada, como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, pentilo, etilpropilo, hexilo, etc., y preferiblemente es metilo.
"Arilo" y "resto arilo" o "ar" adecuado en los términos "ar(alquilo inferior)", "ariloxi" y "arilamino" puede ser fenilo, naftilo, fenilo sustituido con alquilo inferior [por ejemplo, tolilo, xililo, mesitilo, cumenilo, di(terc-butil)fenilo, etc.], y preferiblemente es fenilo.
"Halógeno" adecuado puede ser flúor, cloro, bromo y yodo, y preferiblemente es flúor.
"Alcoxi inferior" adecuado puede ser un alcoxi C_{1}-C_{6} de cadena lineal o ramificada, como metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, metilpropoxi, butoxi, isobutoxi, terc-butoxi, pentiloxi, hexiloxi, etc., y preferiblemente es metoxi.
Las sales adecuadas del presente compuesto (I) son sales convencionales no tóxicas y farmacéuticamente aceptables e incluyen sales por adición de un ácido, como sales por adición de un ácido inorgánico (por ejemplo, hidrocloruro, hidrobromuro, sulfato, fosfato, etc.) y sales por adición de un ácido orgánico (por ejemplo, formiato, acetato, trifluoroacetato, maleato, tartrato, metanosulfonato, bencenosulfonato, toluenosulfonato, etc.), sales con un aminoácido (por ejemplo, sal del ácido aspártico, sal del ácido glutámico, etc.), sales con un metal, como sales con un metal alcalino (por ejemplo, sal sódica, sal potásica, etc.) y sales con un metal alcalinotérreo (por ejemplo, sal cálcica, sal magnésica, etc.), etc.
A continuación se explica con detalle el proceso para preparar el presente compuesto (I).
Proceso
Se puede preparar el compuesto (Ic), o una de sus sales, por reacción de un compuesto (V), o de una de sus sales, con un compuesto (III) o con su derivado reactivo en el grupo carboxi o con una sal del mismo.
Sales adecuadas de los compuestos (Ic) o (V) pueden ser las mismas indicadas para el compuesto (I).
Sales adecuadas del compuesto (III) y de su derivado reactivo en el grupo carboxi pueden ser las sales de metales alcalinos o de metales alcalinotérreos indicadas para el compuesto (I).
Derivados reactivos adecuados en el grupo carboxi del compuesto (III) pueden incluir un éster, un haluro ácido, un anhídrido de ácido, etc. Ejemplos adecuados de derivados reactivos pueden ser un haluro de ácido (por ejemplo, cloruro ácido, bromuro ácido, etc.), un anhídrido de ácido simétrico, un anhídrido de ácido mixto con un ácido como un ácido carboxílico alifático (por ejemplo, ácido acético, ácido piválico, etc.), ácido fosfórico sustituido (por ejemplo, ácido dialquilfosfórico, ácido difenilfosfórico, etc.); un éster, como un éster de alquilo inferior sustituido o no sustituido (por ejemplo, éster de metilo, éster de etilo, éster de propilo, éster de hexilo, éster de triclorometilo, etc.), un éster de ar(alquilo inferior) sustituido o no sustituido (por ejemplo, éster de bencilo, éster de benzhidrilo, éster de p-clorobencilo, etc.), éster de arilo sustituido o no sustituido (por ejemplo, éster de fenilo, éster de tolilo, éster de 4-nitrofenilo, éster de 2,4-dinitrofenilo, éster de pentaclorofenilo, éster de naftilo, etc.) o un éster con N,N-dimetilhidroxil-amina, N-hidroxisuccinimida, N-hidroxiftalimida, 1-hidroxi-benzotriazol o 1-hidroxi-6-cloro-1H-benzotriazol, etc. Estos derivados reactivos se pueden seleccionar opcionalmente de acuerdo con el tipo de compuesto (III) que se use.
La reacción se realiza usualmente en un disolvente convencional, como agua, acetona, dioxano, cloroformo, cloruro de metileno, dicloruro de etileno, tetrahidrofurano, acetato de etilo, N,N-dimetilformamida, piridina o cualquier otro disolvente orgánico que no afecte negativamente a la reacción. Entre estos disolventes, se puede usar un disolvente hidrófilo mezclado con agua.
La reacción también se realiza preferiblemente en presencia de una base convencional, como trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, N,N-dimetilamino-piridina, etc., o una mezcla de las mismas.
Cuando en la reacción se use el compuesto (III) en forma de ácido libre o en forma de sal, la reacción se realiza preferiblemente en presencia de un agente condensante convencional, como N,N'-diciclohexilcarbodiimida, N-ciclohexil-N'-morfolinoetilcarbodiimida, N-etil-N'-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida, cloruro de tionilo, cloruro de oxalilo, haluro de alcoxicarbonilo inferior (por ejemplo, cloroformiato de etilo, cloroformiato de isobutilo), etc.), 1-(p-clorobencenosulfoniloxi)-6-cloro-1H-benzotriazol, etc.
La temperatura de reacción no es crítica y la reacción se puede realizar con refrigeración o con calentamiento.
Los compuestos obtenidos por los procesos antes descritos se pueden aislar y purificar por un método convencional, como pulverización, recristalización, cromatografía en columna, reprecipitación, etc.
Hay que indicar que el compuesto (I) y los otros compuestos pueden incluir uno o más estereoisómeros, como isómeros ópticos o isómeros geométricos, debido a átomos de carbono asimétricos y a dobles enlaces y que, dentro del alcance de esta invención, se incluyen todos estos isómeros y mezclas de los mismos.
Adicionalmente, hay que indicar que, dentro del alcance de esta invención, se incluye cualquier solvato (por ejemplo, hidrato, etanolato, etc.) del compuesto (I) y de sus sales.
El presente compuesto (I) y sus sales potencian intensamente la actividad colinérgica y son útiles para el tratamiento y/o prevención de trastornos del sistema nervioso central en mamíferos y, más particularmente de la amnesia y demencia (por ejemplo, demencia senil, demencia de Alzheimer, demencia asociada con diversas enfermedades, como demencia vascular cerebral, demencia cerebral postraumática, demencia debida a tumor cerebral, demencia debida a hematoma subdural crónico, demencia debida a hidrocefalia normotensiva, demencia secundaria a meningitis, demencia del tipo de enfermedad de Parkinson, etc.), etc. Adicionalmente, se espera que el presente compuesto sea útil como agente terapéutico y/o preventivo de la esquizofrenia, depresión, apoplejía, lesión cerebral, síndrome de abstinencia de tabaco, lesión de la espina dorsal, ansiedad, polaquiuria, incontinencia urinaria, distrofia miotónica, trastorno de hiperactividad por déficit de atención, somnolencia excesiva durante el día (narcolepsia), enfermedad de Parkinson y autismo.
Para ilustrar la utilidad del presente compuesto (I), a continuación se muestran los datos farmacológicos del compuesto (I).
Ensayo
Este ensayo se realizó de acuerdo con un método similar al descrito en Jpn. J. Pharmacol., vol. 64, 147-153 (1994)
Método
Se usaron 344 ratas Fischer machos (n = 7) de 8 semanas de edad. Todas las ratas se manosearon 3 minutos al día durante tres días sucesivos antes del ensayo. Las ratas se ensayaron en grupos de siete y se les administraron diversas dosis del compuesto de ensayo de modo semialeatorio. Los compuestos de ensayo se suspendieron en una solución de metilcelulosa del 0,5% inmediatamente antes de ser usados y fueron administrados por vía intraperitoneal en un volumen de 1 ml/kg justo antes del comienzo del ensayo. Inmediatamente después de la inyección, se colocó cada rata en una caja transparente (de 25 x 25 x 35 cm) y se observó su comportamiento durante 60 minutos, después de lo cual se contó el número de erecciones del pene. Detrás de cada caja se situó un espejo para observar a la rata. Los datos se expresaron como valor medio
Resultados del ensayo
5
Es evidente que un compuesto que tenga la actividad antes mencionada mejora los déficits de atención (esto es, la amnesia, demencia, etc.) de acuerdo con la descripción del Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, vol. 279, nº 3, 1.157-1.173 (1996). Además, se supone que un compuesto que tenga la actividad antes mencionada es útil como agente terapéutico y/o preventivo de las enfermedades antes mencionadas, de acuerdo con algunas solicitudes de patentes (por ejemplo, la publicación PCT número WO 98/27930, etc.).
Con fines terapéuticos, el compuesto (I) de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se puede usar en forma de preparación farmacéutica que contenga como componente activo uno de los citados compuestos, mezclado con un excipiente farmacéuticamente aceptable, como un excipiente sólido, semisólido o líquido, orgánico o inorgánico, adecuado para administración oral o parenteral. Las preparaciones farmacéuticas pueden ser cápsulas, comprimidos, grageas, gránulos, supositorios, soluciones, suspensiones, emulsiones, etc. Si se desea, en estas preparaciones se pueden incluir sustancias auxiliares, agentes estabilizantes, agentes humectantes o emulsionantes, tampones y otros aditivos usados comúnmente.
Aunque la dosis del compuesto (I) puede variar dependiendo de la edad y estado del paciente, una dosis individual media de aproximadamente 0,1, 1, 10, 50, 100, 250, 500 y 1.000 mg del compuesto (I) puede ser eficaz para tratar las enfermedades antes mencionadas. En general, se pueden administrar diariamente cantidades entre 0,1 y aproximadamente 1.000 mg/kg de peso corporal.
Se dan las siguientes preparaciones y ejemplos para ilustrar esta invención.
Preparación 1
Se añadió hidróxido sódico acuoso (4N, 20 ml) a una solución de cloruro de 4-metilciclohex-3-encarbonilo (2 ml) en una mezcla de metanol (20 ml) y tetrahidrofurano (20 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y se evaporó. Se recogió el residuo en una mezcla de agua y acetato de etilo y se ajustó el pH alrededor de 1. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato magnésico y se evaporó a presión reducida dando ácido 4-metilciclohexen-3-encarboxílico, que se usó sin purificarlo.
RMN (DMSO-d_{6}, \delta): 1,60 (3H, s), 1,35-1,65 (1H, m), 1,75-2,2 (5H, m), 2,25-2,45 (1H, m), 5,25-5,4 (1H, m), 12,09 (1H, br s).
MASS (LD) (m/z): 139,2.
Preparación 2
Se añadió difenilfosfonilazida (2,6 ml) a una solución de ácido 4-metil-ciclohex-3-encarboxílico (1,7 g) y trietilamina (1,8 ml) en terc-butanol (35 ml) y se mantuvo la mezcla a reflujo durante 8 horas. Después de enfriar a la temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó sucesivamente con ácido clorhídrico 1N, hidrogenocarbonato sódico acuoso y salmuera y se secó sobre sulfato magnésico. La evaporación a presión reducida dio un residuo que se cromatografió sobre gel de sílice (150 ml) eluyendo con una solución de 1-3% de acetato de etilo en n-hexano, dando 1-terc-butoxicarbonilamino-4-metilciclohex-3-eno (0,82 g).
RMN (DMSO-d_{6}, \delta): 1,37 (9H, s), 1,60 (3H, m), 1,65-2,2 (6H, m), 3,2-3,4 (1H, m), 5,2-5,3 (1H, m), 6,68 (1H, br s).
MASS (LD) (m/z): 234,3.
Preparación 3
Se añadió ácido trifluoroacético (1,2 ml) a 0ºC a una solución de 1-terc-butoxicarbonilamino-4-metilciclohex-3-eno (0,4 g) en una mezcla de anisol (0,4 ml) y diclorometano (0,8 ml) y se agitó la mezcla a 0ºC durante 1 hora. La evaporación dio un residuo que se recogió en una solución de cloruro de hidrógeno en dioxano (4N, 2 ml). La evaporación a presión reducida y trituración con diisopropil éter dio hidrocloruro de 1-amino-4-metilciclohex-3-eno, que se usó sin purificarlo.
Ejemplo 1
(De referencia)
Se calentó a 75ºC durante 6 horas una solución de 1,2,3,6-tetrahidropiridina (0,25 g) y 4-fenoxicarbonilaminopiridina (0,64 g) en 1,2-dicloroetano (5 ml). La evaporación del disolvente dio un residuo que se cromatografió sobre gel de sílice (50 ml) eluyendo con una solución de 0-5% de metanol en diclorometano y se recogió en una solución de cloruro de hidrógeno en acetato de etilo (4N, 2 ml). La evaporación a presión reducida y trituración con diisopropil éter dio hidrocloruro de 1-(piridin-4-ilcarbamoil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina (0,43 g).
RMN (DMSO-d_{6}, \delta): 2,05-2,35 (2H, m), 3,64 (2H, t, J=6 Hz), 4,05 (2H, t, J=2,5 Hz), 5,6-5,8 (1H, m), 5,8-6,0 (1H, m), 8,06 (2H, d, J=7 Hz), 8,55 (2H, d, J=7 Hz), 10,58 (1H, s), 14,72 (1H, br s).
MASS (LD) (m/z): 204,2.
Ejemplo 2
(De referencia)
Se añadió isocianato de 4-fluorofenilo (0,112 ml) a temperatura ambiente a una solución agitada de 1,2,3,6-tetrahidropiridina (82 mg) en tetrahidrofurano (2 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 10 horas, se eliminó el disolvente por evaporación y se trituró el residuo con diisopropil éter dando 1-(4-fluoro-fenilcarbamoil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina (117 mg).
RMN (DMSO-d_{6}, \delta): 2,0-2,2 (2H, m), 3,51 (2H, t, J=5,7 Hz), 3,85-3,95 (2H, m), 5,65-5,95 (2H, m), 6,95-7,15 (2H, m), 7,35-7,55 (2H, m), 8,47 (1H, s).
MASS (LD) (m/z): 243,1.
Ejemplo 3
(De referencia)
El siguiente compuesto se obtuvo por un método similar al del ejemplo 2:
2-(4-fluorofenilcarbamoil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina.
RMN (DMSO-d_{6}, \delta): 2,85 (2H, t, J=6 Hz), 3,69 (2H, t, J=6 Hz), 4,63 (2H, s), 7,07 (2H, t, J=9 Hz), 7,18 (4H, s), 7,48 (2H, dd, J=5, 9 Hz), 8,60 (1H, s).
MASS (LD) (m/z): 293,2.
Ejemplo 4
(De referencia)
Se añadió ácido trifluoroacético (0,54 ml) a 0ºC a una solución de 1-terc-butoxicarbonilamino-4-metilciclohex-3-eno (0,18 g) en una mezcla de anisol (0,18 ml) y diclorometano (0,36 ml) y se agitó la mezcla a 0ºC durante 1 hora. La evaporación dio un residuo que se recogió en 1,2-dicloroetano (5 ml). A la mezcla se añadió trietilamina (0,6 ml) y 4-fenoxicarbonilaminopiridina (0,183 g) y la mezcla resultante se calentó a 75ºC durante 6 horas. La evaporación dio un residuo que se cromatografió sobre gel de sílice (50 ml) eluyendo con una solución de 7% de metanol en diclorometano y se recogió en una solución de cloruro de hidrógeno en acetato de etilo (4N, 2 ml). La evaporación a presión reducida y trituración con diisopropil éter dio hidrocloruro de N-(4-metilciclohex-3-en-1-il)-N'-(piridin-4-il)urea (0,144 g).
RMN (DMSO-d_{6}, \delta): 1,64 (3H, s), 1,4-2,4 (6H, m), 3,6-3,9 (1H, m), 5,2-5,35 (1H, m), 7,26 (1H, d, J=8 Hz), 7,82 (2H, d, J=7 Hz), 8,51 (2H, d, J=7 Hz), 10,91 (1H, s), 14,50 (1H, br s).
MASS (LD) (m/z): 232,2.
Ejemplo 5
(De referencia)
Se añadió sucesivamente piridina (0,14 ml) y cloruro de 4-fluorobencilo (83 \mul) a 0ºC a una suspensión de hidrocloruro de 1-amino-4-metilciclohex-3-eno (0,103 g) en diclorometano (5 ml). La mezcla se calentó hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora, después de lo cual se recogió en una mezcla de agua y acetato de etilo. La capa orgánica separada se lavó sucesivamente con ácido clorhídrico 1N, hidrogenocarbonato sódico acuoso y salmuera y se secó sobre sulfato magnésico. La evaporación a presión reducida dio un residuo que se cromatografió sobre gel de sílice (50 ml) eluyendo con una solución de 0-20% de acetato de etilo en n-hexano, dando 1-(4-fluorobenzoilamino)-4-metilciclohex-3-eno (98 mg). RMN (DMSO-d_{6}, \delta): 1,59 (3H, s), 1,4-2,3 (6H, m), 3,8-4,1 (1H, m), 5,35-5,5 (1H, m), 7,27 (2H, t, J=9 Hz), 7,89 (2H, dd, J=5, 9 Hz), 8,25 (1H, d, J=7 Hz).
MASS (APCI) (m/z): 234.
Ejemplo 6
El siguiente compuesto se obtuvo por un método similar al del ejemplo 5:
2-(4-fluorobenzoilamino)-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno.
RMN (DMSO-d_{6}, \delta): 1,65-1,9 (1H, m), 1,95-2,25 (1H, m), 2,7-3,1 (4H, m), 4,05-4,3 (1H, m), 7,08 (4H, s), 7,2-7,4 (2H, m), 7,85-8,05 (2H, m), 8,45 (1H, d, J=7,5 Hz).
MASS (APCI) (m/z): 270.
Ejemplo 7
(De referencia)
Se añadió sucesivamente piridina (0,14 ml), hidrocloruro de cloruro de piridina-4-carbonilo (0,124 g) y N,N-dimetilaminopiridina (0,11 g) a 0ºC a una suspensión de hidrocloruro de 1-amino-4-metilciclohex-3-eno (103 mg) en diclorometano (5 ml). La mezcla se calentó hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. Se recogió la mezcla de reacción en una mezcla de agua y acetato de etilo y se ajustó el pH a 4,6. La capa orgánica separada se lavó sucesivamente con agua y salmuera y se secó sobre sulfato magnésico. La evaporación a presión reducida dio un residuo que se trituró con diisopropil éter dando 1-(piridin-4-il-carbonilamino)-4-metilciclohex-3-eno (46 mg).
RMN (DMSO-d_{6}, \delta): 1,64 (3H, s), 1,45-3,35 (6H, m), 3,8-4,1 (1H, m), 5,25-5,45 (1H, m), 7,74 (2H, dd, J=1,6, 4,5 Hz), 8,53 (1H, d, J=7,5 Hz), 8,70 (2H, dd, J=1,6, 4,5 Hz).
MASS (APCI) (m/z): 217.
Ejemplo 8
(De referencia)
El siguiente compuesto se obtuvo por un método similar al del ejemplo 7:
2-(piridin-4-ilcarbonilamino)-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno.
RMN (DMSO-d_{6}, \delta): 1,65-1,9 (1H, m), 1,95-2,15 (1H, m), 2,7-3,15 (4H, m), 4.05-4,3 (1H, m), 7,10 (4H, s), 7,78 (2H, dd, J=1,6, 4,5 Hz), 8,65-8,8 (3H, m).
MASS (APCI) (m/z): 253.
Ejemplo 9
(De referencia)
(1) Se añadió ácido trifluoroacético (0,54 ml) a 0ºC a una solución de 1-terc-butoxicarbonilamino-4-metilciclohex-3-eno (0,18 g) en una mezcla de anisol (0,18 ml) y diclorometano (0,36 ml) y se agitó la mezcla a 0ºC durante 1 hora. La evaporación dio un residuo que contenía 1-amino-4-metilciclohex-3-eno.
(2) Se recogió en diclorometano (5 ml) el residuo que contenía 1-amino-4-metilciclohex-3-eno. Se añadió a la mezcla trietilamina (0,6 ml) e isocianato de 4-fluorofenilo (97 \mul) a 0ºC y la mezcla resultante se agitó a 0ºC durante 30 minutos. La evaporación a presión reducida dio un residuo que se recogió en una mezcla de agua y acetato de etilo. La capa orgánica separada se lavó con salmuera, se evaporó a presión reducida y se trituró con n-hexano dando N-(4-metilciclohex-3-en-1-il)-N'-(4-fluorofenil)urea (0,206 g).
RMN (DMSO-d_{6}, \delta): 1,63 (3H, s), 1,3-1,9 (3H, m), 1,9-2,1 (2H, m), 2,1-2,4 (1H, m), 3,6-3,85 (1H, m), 5,25-5,35 (1H, m), 6,07 (1H, d, J=8 Hz), 7,04 (2H, t, J=9 Hz), 7,36 (2H, dd, J=5, 9 Hz), 8,38 (1H, s).
MASS (LD) (m/z): 271,2.
Ejemplo 10
(De referencia)
El siguiente compuesto se obtuvo por un método similar al del ejemplo 2 usando 2-amino-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno como compuesto de partida:
N-(4-fluorofenil)-N'-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)urea.
RMN (DMSO-d_{6}, \delta): 1,6-1,8 (1H, m), 1,8-2,05 (1H, m), 2,63 (1H, dd, J=8, 16 Hz), m), 2,83 (2H, t, J=7 Hz), 3,02 (1H, dd, J=5, 16 Hz), 3,8-4,1 (1H, m), 6,22 (1H, d, J=7,5 Hz), 6,95-7,2 (2H, m), 7,12 (4H, s), 7,3-7,45 (2H, m), 8,40 (1H, s).
MASS (APCI) (m/z): 285.
Ejemplo 11
(De referencia)
Se añadió sucesivamente piridina (0,21 ml) y cloruro de 4-fluorobenzoílo (0,23 ml) a 0ºC a una solución de aminodifenilmetano (0,4 g) en diclorometano (5 ml). La mezcla se calentó hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora, después de lo cual se recogió en una mezcla de agua y acetato de etilo. La capa orgánica separada se lavó sucesivamente con ácido clorhídrico 1N, hidrogenocarbonato sódico acuoso y salmuera y se secó sobre sulfato magnésico. La evaporación a presión reducida dio un residuo que se trituró con diisopropil éter dando (4-fluorobenzoilamino)difenilmetano (0,49 g).
RMN (DMSO-d_{6}, \delta): 6,40 (1H, d, J=9 Hz), 7,2-7,45 (12H, m), 8,01 (2H, dd, J=5, 9 Hz), 9,30 (1H, d, J=9 Hz).
MASS (APCI) (m/z): 306.
Ejemplo 12
(De referencia)
Se añadió sucesivamente piridina (0,19 ml) y cloruro de difenilcarbamoílo (0,417 g) a 0ºC a una solución de 4-fluoroanilina (0,2 g) en diclorometano (10 ml). La mezcla se calentó hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 10 horas, después de lo cual se añadió N,N-dimetilaminopiridina (0,22 g) y se agitó durante otra hora. Se recogió la mezcla de reacción en una mezcla de agua y acetato de etilo. La capa orgánica separada se lavó sucesivamente con ácido clorhídrico 1N, hidrogenocarbonato sódico acuoso y salmuera y se secó sobre sulfato magnésico. La evaporación a presión reducida dio un residuo que se trituró con diisopropil éter dando N,N-difenil-N'-4-fluorofenilurea (0,384 g).
RMN (DMSO-d_{6}, \delta): 7,07 (2H, t, J=9 Hz), 7,15-7,3 (6H, m), 7,3-7,5 (6H, m), 8,45 (1H, s).
MASS (APCI) (m/z): 307.
Ejemplo 13
Se añadió sucesivamente trietilamina (1,71 ml) y cloruro de 4-fluorobenzoílo (0,58 ml) a 0ºC a una solución de hidrocloruro de (R)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ilamina (0,9 g) en diclorometano (15 ml). La mezcla se calentó hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora, después de lo cual se recogió en una mezcla de agua y acetato de etilo. La capa orgánica separada se lavó sucesivamente con ácido clorhídrico 1N, hidrogenocarbonato sódico acuoso y salmuera y se secó sobre sulfato magnésico. La evaporación a presión reducida dio un residuo que se trituró con diisopropil éter dando (R)-4-fluoro-N-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)benzamida (1,26 g).
RMN (DMSO-d_{6}, \delta): 1,60-1,89 (1H, m), 1,95-2,16 (1H, m), 2,70-3,14 (4H, m), 4,05-4,30 (1H, m), 7,09 (4H, s), 7,30 (2H, t, J=8,9 Hz), 7,86-8,04 (2H, m), 8,45 (1H, d, J=7,6Hz).
MASS (APCI) (m/z): 270,3.
Ejemplo 14
Se añadió sucesivamente trietilamina (1,71 ml) y cloruro de 4-fluorobenzoílo (0,58 ml) a 0ºC a una solución de hidrocloruro de (S)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ilamina (0,9 g) en diclorometano (15 ml). La mezcla se calentó hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora, después de lo cual se recogió en una mezcla de agua y acetato de etilo. La capa orgánica separada se lavó sucesivamente con ácido clorhídrico 1N, hidrogenocarbonato sódico acuoso y salmuera y se secó sobre sulfato magnésico. La evaporación a presión reducida dio un residuo que se trituró con diisopropil éter dando (S)-4-fluoro-N-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)benzamida (1,26 g).
RMN (DMSO-d_{6}, \delta): 1,60-1,89 (1H, m), 1,95-2,16 (1H, m), 2,70-3,14 (4H, m), 4,05-4,30 (1H, m), 7,09 (4H, s), 7,30 (2H, t, J=8,9 Hz), 7,86-8,04 (2H, m), 8,45 (1H, d, J=7,6 Hz).
MASS (APCI) (m/z): 270,3.
Ejemplo 15
Se añadió sucesivamente piridina (0,29 ml) y cloruro de 4-fluorobenzoílo (0,33 ml) a 0ºC a una solución de 7-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ilamina (0,49 g) en diclorometano (5 ml). La mezcla se calentó hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora, después de lo cual se recogió en una mezcla de agua y acetato de etilo. La capa orgánica separada se lavó sucesivamente con ácido clorhídrico 1N, hidrogenocarbonato sódico acuoso y salmuera y se secó sobre sulfato magnésico. La evaporación a presión reducida dio un residuo que se trituró con diisopropil éter dando 4-fluoro-N-(7-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)benzamida (497 mg).
RMN (DMSO-d_{6}, \delta): 1,60-1,85 (1H, m), 1,92-2,13 (1H, m), 2,63-3,10 (4H, m), 3,70 (3H, s), 4,00-4,25 (1H, m), 6,60-6,79 (2H, m), 7,00 (1H, d, J=8,2 Hz), 7,30 (2H, t, J=8,9 Hz), 7,89-8,04 (2H, m), 8,44 (1H, d, J=7,6 Hz).
MASS (APCI) (m/z): 300.
Ejemplo 16
Se añadió sucesivamente trietilamina (0,46 ml) y cloruro de 4-fluorobenzoílo (0,30 ml) a 0ºC a una solución de 6-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ilamina (0,57 g) en diclorometano (5 ml). La mezcla se calentó hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora, después de lo cual se recogió en una mezcla de agua y acetato de etilo. La capa orgánica separada se lavó sucesivamente con ácido clorhídrico 1N, hidrogenocarbonato sódico acuoso y salmuera y se secó sobre sulfato magnésico. La evaporación a presión reducida dio un residuo que se trituró con diisopropil éter dando 4-fluoro-N-(6-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)benzamida (0,59 g).
RMN (DMSO-d_{6}, \delta): 1,60-1,85 (1H, m), 1,92-2,10 (1H, m), 2,60-3,07 (4H, m), 3,71 (3H, s), 4,00-4,30 (1H, m), 6,60-6,75 (2H, m), 6,99 (1H, d, J=8,2 Hz), 7,30 (2H, t, J=8,9 Hz), 7,80-8,04 (2H, m), 8,42 (1H, d, J=7,6 Hz).
MASS (APCI) (m/z): 300.
Ejemplo 17
Se añadió sucesivamente piridina (0,23 ml) y cloruro de 4-fluorobenzoílo (0,26 ml) a 0ºC a una solución de indan-2-ilamina (0,297 g) en diclorometano (5 ml). La mezcla se calentó hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora, después de lo cual se recogió en una mezcla de agua y acetato de etilo. La capa orgánica separada se lavó sucesivamente con ácido clorhídrico 1N, hidrogenocarbonato sódico acuoso y salmuera y se secó sobre sulfato magnésico. La evaporación a presión reducida dio un residuo que se trituró con diisopropil éter dando 4-fluoro-N-(indan-2-il)benzamida (0,325 g).
RMN (DMSO-d_{6}, \delta): 2,94 (2H, dd, J=6,7, 16,0 Hz), 3,24 (2H, dd, J=6,7, 16,0 Hz), 4,55-4,80 (1H, m), 7,06-7,40 (6H, m), 7,83-8,04 (2H, m), 8,67 (1H, d, J=7,6 Hz).
MASS (APCI) (m/z): 256.

Claims (9)

1. Un compuesto de fórmula (I)
6
en la que
R^{1} y R^{2} juntos forman pentenileno condensado con benceno sustituido opcionalmente con alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, fenilo o halógeno y
X es halógeno,
o
R^{1} y R^{2} juntos forman butenileno condensado con benceno y
X es halógeno,
y el anillo de indano formado al unirse R^{1}, R^{2} y CH está sustituido en la posición 2 por fenilo sustituido por -NH-CO-,
y su sal.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R^{1} y R^{2} juntos forman pentenileno condensado con benceno.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, que es 4-fluoro-N-(indan-2-il)benzamida.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R^{1} y R^{2} juntos forman pentenileno condensado con benceno.
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, que es (R)-4-fluoro-N-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)benzamida.
6. Un proceso para preparar un compuesto de fórmula (I)
7
en la que R^{1}, R^{2} y X son como se han definido en la reivindicación 1, o su sal, proceso que comprende
hacer reaccionar un compuesto de fórmula
8
o su sal, con un compuesto de fórmula
9
o con su derivado reactivo en el grupo carboxi o con una sal del mismo, para proporcionar un compuesto de fórmula
10
o su sal
(en las fórmulas anteriores, R^{1}, R^{2} y X son como se han definido en la reivindicación 1).
7. Una composición farmacéutica que comprende como componente activo un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, asociado con un vehículo o excipiente sustancialmente no tóxico y farmacéuticamente aceptable.
8. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para uso como medicamento.
9. Uso del compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para la fabricación de un medicamento para tratar y/o prevenir la amnesia, esquizofrenia y demencia en mamíferos.
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