ES2226838T3 - Derivados de indolina 3,3-substituidos. - Google Patents
Derivados de indolina 3,3-substituidos.Info
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- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
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Abstract
Un compuesto de la **fórmula** en la que R1 y R2 se seleccionan independientemente entre H, alquilo con 1 a 8 átomos de carbono, alquilo con 1 a 8 átomos de carbono substituido, O, O(alquilo con 1 a 8 átomos de carbono), O(alquilo con 1 a 8 átomos de carbono substituido), O(acetilo), arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, alquilarilo con 1 a 8 átomos de carbono, alquilheteroarilo con 1 a 8 átomos de carbono, 1-propinilo y 3-propinilo; o R1 y R2 se unen para formar un anillo que comprende - CH2(CH2)nCH2-; -CH2CH2C(CH3)2CH2CH2-; -O(CH2)mCH2-; - O(CH2)pO-; -CH2CH2OCH2CH2-; -CH2CH2N(alquilo con 1 a 8 átomos de carbono)CH2CH2-, o CH2CH2NHCH2CH2-; n es un número entero de 0 a 5; m es un número entero de 1 a 4; p es un número entero de 1 a 4; o R1 y R2 conjuntamente comprenden un doble enlace a C(CH3)2; C(cicloalquilo con 3 a 6 átomos de carbono), O o C(cicloéter; y el término "substituido" en las expresiones "heterocíclico substituido" tiene el mismo significado que en laexpresión "heteroarilo substituido".
Description
Derivados de indolina
3,3-substituidos.
Esta invención se refiere a compuestos que son
antagonistas del receptor de progesterona, a su preparación y a su
utilidad.
Los receptores intracelulares (IR) constituyen
una clase de reguladores genéticos relacionados estructuralmente
conocidos como "factores de transcripción dependientes de
ligando" (R. M. Evans, Science, 240, 889, 1988).
La familia de receptores de esteroides es una subserie de la familia
IR, incluyendo el receptor de progesterona (PR), el receptor de
estrógenos (ER), el receptor de andrógenos (AR), el receptor de
glucocorticoides (GR) y el receptor de mineralocorticoides
(MR).
La hormona natural, o ligando, para el PR es el
esteroide progesterona, pero se han fabricado compuestos
sintéticos, tales como acetato de medroxiprogesterona o
levonorgestrel, que también sirven como ligandos. Una vez que un
ligando está presente en el fluido que rodea a una célula, pasa a
través de la membrana por difusión pasiva y se une al IR para crear
un complejo de receptor/ligando. Este complejo se une a promotores
de genes específicos presentes en el ADN de la célula. Una vez
unido al ADN, el complejo modula la producción de ARNm y la
proteína codificada por ese gen.
Un compuesto que se une a un IR e imita la acción
de la hormona natural se denomina agonista, mientras que un
compuesto que inhibe el efecto de la hormona es un antagonista.
Los antagonistas de PR pueden usarse como
anticonceptivos. En este contexto, pueden administrarse solos
(Ulmann, et al, Ann. N. Y. Acad. Sci., 261, 248,
1995), en combinación con un agonista de PR (Kekkonen, et al,
Fertility and Sterility, 60, 610, 1993) o en combinación
con un antagonista parcial de ER tal como tamoxifeno (documento WO
96/19997, publicado el 4 de julio de 1996).
Los antagonistas de PR también pueden ser útiles
para el tratamiento de cánceres de mama dependientes de hormonas
(Horwitz, et al, Horm. Cancer, 283, pub: Birkhaeuser,
Boston, Mass., ed. Vedeckis) así como cánceres de útero y ovario.
Los antagonistas de PR también pueden ser útiles para el tratamiento
de afecciones crónicas no malignas tales como fibroides (Murphy,
et al, J. Clin. Endo. Metab., 76, 513, 1993) y
endometriosis (Kettel, et al, Fertility and Sterility,
56, 402, 1991). Los antagonistas de PR también pueden ser
útiles en la terapia de reemplazo hormonal para pacientes que ya han
experimentado la menopausia en combinación con un antagonista
parcial de ER tal como tamoxifeno (Patente de Estados Unidos Nº
5.719.136). Se ha demostrado que ciertos antagonistas de PR, tales
como mifepristona y onapristona, son eficaces en un modelo de
cáncer de próstata dependiente de hormonas, lo que puede indicar su
utilidad en el tratamiento de esta afección en hombres (Michna,
et al, Ann. N. Y. Acad. Sci., 761, 224,
1995).
Jones, et al, (Patente de Estados Unidos
Nº 5.688.810) describe el antagonista de PR dihidroquinolina A.
Jones, et al, describieron el enol éter B
(Patente de Estados Unidos Nº 5.693.646) como un ligando de PR.
Jones, et al, describieron el compuesto C
(Patente de Estados Unidos Nº 5.696.127) como un ligando de PR.
Zhi, et al, describieron lactonas D, E y F
como antagonistas de PR (J. Med. Chem., 41, 291, 1998).
Zhi, et al, describieron el éter G como un
antagonista de PR (J. Med. Chem., 41, 291, 1998).
Combs, et al., describieron la amida H
como un ligando para PR (J. Med. Chem., 38, 4880,
1995).
Perlman, et al., describieron el análogo I
de vitamina D como un ligando de PR (Tet. Letters.,
35, 2295, 1994).
Hamman, et al., describieron el
antagonista J de PR (Ann. N. Y. Acad. Sci., 761, 383,
1995).
Chen, et al., describieron el antagonista
K de PR (Chen, et al., POI-37, 16^{th}
Int. Cong. Het. Chem., Montana, 1997).
Kurihari, et al., describieron el ligando
L de PR (J. Antibiotics, 50, 360, 1997).
Elliott (Smith Kline Beecham) reivindicó la
indolina genérica M como un antagonista potencial del receptor de
endotelina (documento WO 94/14434). La patente no reivindica
indolinas y carece de la substitución de 5-arilo
apropiada, es decir, CN y NO_{2}.
donde: R_{4} = H, Ar, R_{11},
OH, alcoxi con 1 a 5 átomos de carbono (opcionalmente substituido
con OH, Ome o halógeno), -S(O)_{q}R_{11},
N(R_{6})_{2}, XR_{11}, halógeno o NHCOR_{6}; X
= (CH_{2})_{n}, O, NR_{6} o S(O)_{q};
n = 0-6; q = 0-2; R_{6} = H o
alquilo con 1 a 4 átomos de carbono; R_{11} = alquilo con 1 a 8
átomos de carbono, alquenilo con 2 a 8 átomos de carbono o alquinilo
con 2 a 8 átomos de carbono (todos opcionalmente substituidos); Ar
= (i) fenilo opcionalmente substituido o un grupo
benzo-condensado de (a) o (b); o (ii) naftilo,
indolilo, piridilo, tienilo, oxazolindilo, oxazolilo, tiazolilo,
isotiazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, imidazolilo,
imidazolidinilo, tiazolidinilo, isoxazolilo, oxadiazolilo,
tiadiazolilo, morfolinilo, piperidinilo, pirrolilo o pirimidilo,
todos opcionalmente substituidos con uno o más grupos R_{1} o
R_{2}.
A = CO
\hskip0,2cmo
\hskip0,2cm(C(R_{6})_{2})_{m}
\hskip0,8cmB = CH_{2}
\hskip0,2cmo
\hskip0,2cmO
El documento WO 98/27059 describe derivados de
indolona que tienen una actividad inhibidora sobre la unión de la
progesterona a su receptor.
Se ha demostrado que los compuestos de esta
invención actúan como inhibidores competitivos de la unión de
progesterona al PR y actúan como antagonistas en modelos
funcionales, in vitro e in vivo. Estos compuestos
pueden usarse para anticoncepción, en el tratamiento y/o prevención
de fibroides, incluyendo fibroides uterinos, endometriosis, cáncer
de mama, útero, ovario y próstata, y en terapia de reemplazo
hormonal después de la menopausia. Esta invención también se
refiere particularmente a métodos de uso de estos compuestos en la
inducción de la anticoncepción y el tratamiento y/o prevención de
enfermedades neoplásicas benignas y malignas. Tales enfermedades
pueden incluir, sin limitación, hipertrofia prostática benigna,
carcinomas y adenocarcinomas del endometrio, y tumores de ovario,
mama, colon, próstata, pituitaria, meningioma y otros tumores
dependientes de hormonas.
Los compuestos de esta invención incluyen
compuestos de la fórmula I:
en la
que:
R_{1} y R_{2} se seleccionan
independientemente entre H, alquilo, alquilo substituido; OR;
O(alquilo); O(alquilo substituido); OAc; arilo; arilo
opcionalmente substituido; heteroarilo; heteroarilo opcionalmente
substituido; alquilarilo; alquilheteroarilo;
1-propinilo; o 3-propinilo;
o R_{1} y R_{2} se unen para formar un anillo
que comprende uno de los siguientes:
-CH_{2}(CH_{2})_{n}CH_{2}-;
-CH_{2}CH_{2}CMe_{2}CH_{2}CH_{2}-;
-O(CH_{2})_{m}CH_{2}-;
O(CH_{2})_{p}O-;
-CH_{2}CH_{2}OCH_{2}CH_{2}-; -CH_{2}CH_{2}N(H o
alquil)CH_{2}CH_{2}-;
n es un número entero de 0 a 5;
m es un número entero de 1 a 4;
p es un número entero de 1 a 4;
o R_{1} y R_{2} conjuntamente comprenden un
doble enlace a =C(CH_{3})_{2};
=C(cicloalquilo con 3 a 6 átomos de carbono), =O o
=C(cicloéter), donde cicloéter se selecciona entre
tetrahidrofuranilo o hexahidropiranilo;
R_{3} es H, OH, NH_{2}, alquilo con 1 a 6
átomos de carbono, alquilo con 1 a 6 átomos de carbono substituido,
alquenilo con 3 a 6 átomos de carbono, alquinilo o alquinilo
substituido, a COR^{A};
R^{A} = H, alquilo con 1 a 3 átomos de carbono,
alquilo con 1 a 3 átomos de carbono substituido, alcoxi con 1 a 3
átomos de carbono, alcoxi con 1 a 3 átomos de carbono substituido,
aminoalquilo con 1 a 3 átomos de carbono o aminoalquilo con 1 a 3
átomos de carbono substituido;
R_{4} = H, halógeno, CN, NH_{2}, alquilo con
1 a 6 átomos de carbono, alquilo con 1 a 6 átomos de carbono
substituido, alcoxi con 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 6
átomos de carbono substituido, aminoalquilo con 1 a 6 átomos de
carbono o aminoalquilo con 1 a 6 átomos de carbono substituido;
R_{5} se selecciona entre los grupos a), b) o
c):
a) R_{5} es un anillo benceno trisubstituido
que contiene los substituyentes X, Y y Z como se muestra a
continuación:
X se selecciona entre halógeno, OH, CN, alquilo
con 1 a 3 átomos de carbono, alquilo con 1 a 3 átomos de carbono
substituido, alcoxi con 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 3
átomos de carbono substituido, tioalquilo con 1 a 3 átomos de
carbono, tioalquilo con 1 a 3 átomos de carbono substituido,
S(O)alquilo, S(O)_{2}alquilo,
aminoalquilo con 1 a 3 átomos de carbono, aminoalquilo con 1 a 3
átomos de carbono substituido, NO_{2}, perfluoroalquilo con 1 a 3
átomos de carbono, un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros que
contiene de 1 a 3 heteroátomos, COR^{B}, OCOR^{B} o
NR^{C}COR^{B};
R_{B} es H, alquilo con 1 a 3 átomos de
carbono, alquilo con 1 a 3 átomos de carbono substituido, arilo,
arilo substituido, alcoxi con 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi con 1
a 3 átomos de carbono substituido, aminoalquilo con 1 a 3 átomos de
carbono o aminoalquilo con 1 a 3 átomos de carbono substituido;
R^{C} es H, alquilo con 1 a 3 átomos de carbono
o alquilo con 1 a 3 átomos de carbono substituido;
Y y Z son independientemente substituyentes
tomados del grupo que incluye H, halógeno, CN, NO_{2}, alcoxi con
1 a 3 átomos de carbono, alquilo con 1 a 3 átomos de carbono o
tioalquilo con 1 a 3 átomos de carbono; o
b) R_{5} es un anillo de cinco o seis miembros
con 1, 2 o 3 heteroátomos del grupo que incluye O, S, SO, SO_{2}
o NR_{8} y que contiene uno o dos substituyentes seleccionados
independientemente entre el grupo que incluye H, halógeno, CN,
NO_{2} y alquilo con 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 3
átomos de carbono, aminoalquilo con 1 a 3 átomos de carbono,
COR^{D} o NR^{E}COR^{D};
R^{D} es H, alquilo con 1 a 3 átomos de
carbono, alquilo con 1 a 3 átomos de carbono substituido, arilo,
arilo substituido, alcoxi con 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi con 1
a 3 átomos de carbono substituido, aminoalquilo con 1 a 3 átomos de
carbono o aminoalquilo con 1 a 3 átomos de carbono substituido;
R^{E} es H, alquilo con 1 a 3 átomos de carbono
o alquilo con 1 a 3 átomos de carbono substituido;
R_{8} es H o alquilo con 1 a 3 átomos de
carbono;
o
c) R_{5} es un resto
indol-4-ilo,
indol-7-ilo o
benzo-2-tiofeno, estando dicho
resto opcionalmente substituido con de 1 a 3 substituyentes
seleccionados entre halógeno, alquilo inferior, CN, NO_{2},
alcoxi inferior o CF_{3}; donde R_{6} y R_{7} se seleccionan
independientemente entre H, metilo, etilo, propilo, butilo,
iso-propilo, iso-butilo,
ciclohexilo, arilo, arilo substituido, heteroarilo o heteroarilo
substituido;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los
mismos.
Una serie preferida de compuestos de esta
invención se representa mediante la estructura II:
en la
que:
R_{5} es un anillo benceno disubstituido que
contiene los substituyentes X e Y como se muestra a
continuación:
X se selecciona entre halógeno, CN, alcoxi con 1
a 3 átomos de carbono, alquilo con 1 a 3 átomos de carbono,
NO_{2}, perfluoroalquilo con 1 a 3 átomos de carbono, anillo
heterocíclico de 5 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos o
tioalcoxi con 1 a 3 átomos de carbono;
Y es un substituyente en la posición 4' o 5'
seleccionado entre H, halógeno, CN, NO_{2}, alcoxi con 1 a 3
átomos de carbono, alquilo con 1 a 3 átomos de carbono o tioalquilo
con 1 a 3 átomos de carbono;
o
R_{5} es un anillo de cinco miembros que tiene
la estructura:
U es O, S o NR_{6'}
R_{6'} es H, alquilo con 1 a 3 átomos de
carbono o CO_{2}alquilo con 1 a 4 átomos de carbono;
X' se selecciona entre halógeno, CN, NO_{2},
alquilo con 1 a 3 átomos de carbono o alcoxi con 1 a 3 átomos de
carbono;
Y' se selecciona entre el grupo H, F, CN,
NO_{2} o alquilo con 1 a 3 átomos de carbono;
o
R_{5} es un anillo de seis miembros con la
estructura:
X^{1} es N o CX^{2};
X^{2} es halógeno, CN o NO_{2};
o una sal farmacéuticamente aceptable de los
mismos.
Los compuestos de esta invención pueden contener
un átomo de carbono asimétrico y algunos de los compuestos de esta
invención pueden contener uno o más centros asimétricos y de esta
manera pueden dar lugar a isómeros y diastereómeros ópticos. Aunque
se han mostrado sin relación a la estereoquímica en las Fórmulas I
y II, la presente invención incluye algunos isómeros y
diastereómeros ópticos; así como los estereoisómeros
enantioméricamente puros R y S racémicos y resueltos; así como
otras mezclas de los estereoisómeros R y S y sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos.
El término "alquilo" como se usa en este
documento se refiere a grupos hidrocarburo alifáticos saturados de
cadena lineal y ramificada que tienen de 1 a 8 átomos de carbono,
preferiblemente de 1 a 6 átomos de carbono; "alquenilo"
pretende incluir grupos alquilo de cadena lineal y ramificada con 1
ó 2 dobles enlaces carbono-carbono y que contienen
de 2 a 8 átomos de carbono, preferiblemente de 2 a 6 átomos de
carbono; un grupo "alquinilo" pretende incluir grupos alquilo
de cadena lineal y ramificada con al menos 1 ó 2 triples enlaces
carbono-carbono y que contienen de 2 a 8 átomos de
carbono, preferiblemente de 2 a 6 átomos de carbono.
Los términos "alquilo substituido",
"alquenilo substituido" y "alquinilo substituido" se
refieren a alquilo, alquenilo y alquinilo como se han descrito
anteriormente, que tienen uno o más substituyentes seleccionados
entre el grupo compuesto por halógeno, CN, OH, NO_{2}, amino,
arilo, heterociclilo, arilo substituido, heterociclilo substituido,
alcoxi, ariloxi, alquiloxi substituido, alquilcarbonilo,
alquilcarboxi, alquilamino y ariltio. Estos substituyentes pueden
unirse a cualquier carbono del grupo alquilo, alquenilo o alquinilo
con la condición de que la unión constituya un resto químico
estable.
El término "arilo" como se usa en este
documento se refiere a un sistema aromático que puede ser un anillo
sencillo o múltiples anillos aromáticos condensados o unidos de tal
forma que al menos una parte de los anillos condensados o unidos
formen el sistema aromático conjugado. Los grupos arilo incluyen
pero sin limitación fenilo, naftilo, bifenilo, antrilo,
tetrahidronaftilo, fenantrilo.
El término "arilo substituido" se refiere a
un arilo como se ha definido anteriormente que tiene de 1 a 4
substituyentes del grupo compuesto por halógeno, CN, OH, NO_{2},
amino, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi,
ariloxi, alquiloxi substituido, alquilcarbonilo, alquilcarboxi,
alquilamino o ariltio.
El término "heterociclilo" se usa en este
documento para describir un anillo heterocíclico monocíclico o
multicíclico estable de 4 a 7 miembros que está saturado,
parcialmente insaturado o insaturado, y que consta de átomos de
carbono y de uno a cuatro heteroátomos seleccionados entre el grupo
compuesto por átomos de N, O y S. Los átomos de N y S pueden
oxidarse. El anillo heterocíclico también incluye cualquier anillo
multicíclico en el que cualquiera de los anillos heterocíclicos
definidos anteriormente está condensado a un anillo arilo. El
anillo heterocíclico puede unirse a cualquier heteroátomo o átomo
de carbono con la condición de que la estructura resultante sea
químicamente estable. Tales grupos heterocíclicos incluyen, por
ejemplo, tetrahidrofurano, piperidinilo, piperazinilo,
2-oxopiperidinilo, azepinilo, pirrolidinilo,
imidazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo,
oxazolilo, isoxazolilo, morfolinilo, indolilo, quinolinilo, tienilo,
furilo, benzofuranilo, benzotienilo, tiamorfolinilo, sulfóxido de
tiamorfolinilo e isoquinolinilo.
El término "heterociclilo substituido" se
usa en este documento para describir el heterociclilo como se ha
definido anteriormente y que tiene de 1 a 4 substituyentes
seleccionados entre el grupo compuesto por halógeno, CN, OH,
NO_{2}, amino, alquilo, alquilo substituido, cicloalquilo,
alquenilo, alquenilo substituido, alquinilo, alcoxi, ariloxi,
alquiloxi substituido, alquilcarbonilo, alquilcarboxi, alquilamino
o ariltio. El término "tioalquilo" se usa en este documento
para indicar el grupo SR, donde R es alquilo o alquilo substituido,
que contiene de 1 a 8 átomos de carbono. El término "alcoxi" se
refiere al grupo OR, donde R es arilo o arilo substituido, como se
ha definido anteriormente. El término "alquilcarbonilo" se
refiere al grupo RCO, donde R es alquilo o alquilo substituido, que
contiene de 1 a 8 átomos de carbono, preferiblemente de 1 a 6
átomos de carbono. El término "alquilcarboxi" indica el grupo
COOR, donde R es alquilo o alquilo substituido, que contiene de 1 a
8 átomos de carbono, preferiblemente de 1 a 6 átomos de carbono. El
término "aminoalquilo" se refiere a aminas secundarias y
terciarias en las que los grupos alquilo o alquilo substituido, que
contienen de 1 a 8 átomos de carbono, pueden ser iguales o
diferentes y el punto de unión está en el átomo de nitrógeno. El
término "halógeno" se refiere a Cl, Br, F o I.
Los compuestos de la presente invención pueden
usarse en forma de sales derivadas de ácidos o bases farmacéutica o
fisiológicamente aceptables. Estas sales incluyen, pero sin
limitación, las sales con ácidos inorgánicos tales como ácido
clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y, como
puede ser el caso, ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido
oxálico, ácido succínico y ácido maleico. Otras sales incluyen
sales con metales alcalinos o metales alcalinotérreos, tales como
sodio, potasio, calcio o magnesio en forma de ésteres, carbamatos y
otras formas de "pro-fármaco" convencionales
que, cuando se administran en dicha forma, se convierten en el
resto activo in vivo.
Esta invención incluye composiciones
farmacéuticas que comprenden uno o más de los compuestos de esta
invención y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
La invención también incluye métodos de tratamiento que comprenden
administrar a un mamífero una cantidad farmacéuticamente eficaz de
uno o más compuestos como se han descrito anteriormente como
antagonistas del receptor de progesterona.
Los antagonistas del receptor de progesterona de
esta invención, usados solos o en combinación, pueden utilizarse en
métodos anticonceptivos y en el tratamiento y/o prevención de
enfermedades neoplásicas benignas y malignas. Los usos específicos
de los compuestos y de las composiciones farmacéuticas de la
invención incluyen el tratamiento y/o prevención de fibroides
miometriales uterinos, endometriosis, hipertrofia prostática
benigna; carcinomas y adenocarcinomas del endometrio, tumores de
ovario, mama, colon, próstata, pituitaria, meningioma y otros
tumores dependientes de hormonas, particularmente tumores
relacionados con progesterona. Otros usos adicionales de los
presentes antagonistas del receptor de progesterona incluyen la
sincronización del estro en el ganado.
Cuando los compuestos se emplean para las
utilidades anteriores, pueden combinarse con uno o más vehículos o
excipientes farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, disolventes,
diluyentes y similares, y pueden administrarse por vía oral en
formas tales como comprimidos, cápsulas, polvos dispersables,
gránulos o suspensiones que contienen, por ejemplo, de
aproximadamente un 0,05 a un 5% de agente de suspensión, jarabes
que contienen, por ejemplo, de aproximadamente un 10 a un 50% de
azúcar, y elixires que contienen, por ejemplo, de aproximadamente
un 20 a un 50% de etanol, y similares, o por vía parenteral en forma
de soluciones o suspensiones inyectables estériles que contienen de
aproximadamente un 0,05 a un 5% de agente de suspensión en un medio
isotónico. Tales preparaciones farmacéuticas pueden contener, por
ejemplo, de aproximadamente un 25 a aproximadamente un 90% del
ingrediente activo en combinación con el vehículo, más
habitualmente entre aproximadamente un 5% y un 60% en peso.
La dosificación eficaz de ingrediente activo
empleada puede variar dependiendo del compuesto particular
empleado, del modo de administración y de la gravedad de la
afección que se trate. Sin embargo, en general, se obtienen
resultados satisfactorios cuando los compuestos de la invención se
administran a una dosificación diaria de aproximadamente 0,5 a
aproximadamente 500 mg/kg de peso corporal del animal,
preferiblemente administrados en dosis divididas de dos a cuatro
veces al día, o en una forma de liberación sostenida. Para la mayor
parte de los mamíferos grandes, la dosificación diaria total es de
aproximadamente 1 a 100 mg, preferiblemente de aproximadamente 2 a
80 mg. Las formas de dosificación adecuadas para el uso interno
comprenden de aproximadamente 0,5 a 500 mg del compuesto activo
mezclado íntimamente con un vehículo sólido o líquido
farmacéuticamente aceptable. Este régimen de dosificación puede
ajustarse para proporcionar la respuesta terapéutica óptima. Por
ejemplo, pueden administrarse varias dosis divididas diariamente o
la dosis puede reducirse proporcionalmente como se indique por las
exigencias de la situación terapéutica.
Estos compuestos activos pueden administrarse por
vía oral así como por vía intravenosa, intramuscular o subcutánea.
Los vehículos sólidos incluyen almidón, lactosa, fosfato dicálcico,
celulosa microcristalina, sacarosa y caolín, mientras que los
vehículos líquidos incluyen agua estéril, polietilenglicoles,
tensioactivos no iónicos y aceites comestibles tales como aceite de
maíz, cacahuete y sésamo, que son apropiados para la naturaleza del
ingrediente activo y la forma particular de administración deseada.
Ventajosamente pueden incluirse adyuvantes empleados habitualmente
en la preparación de composiciones farmacéuticas, tales como agentes
aromatizantes, agentes colorantes, agentes conservantes y
antioxidantes, por ejemplo, vitamina E, ácido ascórbico, BHT y
BHA.
Las composiciones farmacéuticas preferidas desde
el punto de vista de la facilidad de preparación y administración
son composiciones sólidas, particularmente comprimidos y cápsulas
rellenas duras o rellenas de líquido. Se prefiere la administración
oral de los compuestos.
Estos compuestos activos también pueden
administrarse por vía parenteral o intraperitoneal. Pueden
prepararse soluciones o suspensiones de estos compuestos activos
como una base libre o una sal farmacológicamente aceptable en agua
mezclada convenientemente con un tensioactivo tal como
hidroxipropilcelulosa. Las dispersiones también pueden prepararse
en glicerol, líquido, polietilenglicoles y mezclas de los mismos
en aceites. En las condiciones convencionales de almacenamiento y
uso, estas preparaciones contienen un conservante para prevenir el
crecimiento de microorganismos.
Las formas farmacéuticas adecuadas para el uso
inyectable incluyen soluciones o dispersiones acuosas estériles y
polvos estériles para la preparación extemporánea de soluciones o
dispersiones inyectables estériles. En todos los casos, la forma
debe ser estéril y debe ser fluida hasta el punto de que se pueda
administrar fácilmente con una jeringa. Debe ser estable en las
condiciones de fabricación y almacenamiento y debe conservarse
frente a la acción contaminante de microorganismos tales como
bacterias y hongos. El vehículo puede ser un medio disolvente o de
dispersión que contenga, por ejemplo, agua, etanol (por ejemplo,
glicerol, propilenglicol y polietilenglicol líquido), mezclas
adecuadas de los mismos y aceites vegetales.
Los compuestos de esta invención pueden
prepararse mediante los procedimientos indicados en los esquemas
ilustrados a continuación.
Típicamente, los compuestos de esta invención se
preparan de manera convergente como se muestra en el esquema 1,
mediante una reacción de acoplamiento adecuada. Por ejemplo, un
acoplamiento mediado con paladio de un haluro de arilo con un ácido
aril borónico proporciona la diana bi-aril
substituida deseada. La selección de la combinación haluro de
arilo-ácido aril borónico se establece experimentalmente
Esquema
1
Como se resume en el Esquema 2, el "lado
derecho" de los compuestos de esta invención puede prepararse
siguiendo el procedimiento descrito por Letcher, R. M. et al.,
J. Chem. Soc. Perkin Trans., 1: 939-944,
1993.
Esquema
2
Como ejemplo, la plantilla del lado derecho, 2,
se prepara condensando una fenilhidrazina apropiadamente
substituida y una cetona adecuada para dar la correspondiente
hidrazona. Este material se cicla para dar una amina en ácido
acético a reflujo y después se reduce en la plantilla de indolina 2
deseada. Los ejemplos 1-7 y 10-20 se
prepararon mediante esta ruta usando la cetona apropiada.
Como alternativa, la plantilla del lado derecho
puede prepararse como se resume en el Esquema 3. El oxindol
disponible en el mercado se di-alquila en
C-3 usando una base apropiada y el correspondiente
haluro de alquilo para dar el
3,3-dialquil-oxindol, 8, o el
oxindol espiro-cíclico 9. Después, estos oxindoles
se broman en condiciones convencionales y el grupo carbonilo se
reduce para dar el metileno deseado usando una reducción mediada
con hidruro. El momento del acoplamiento de arilo y la reducción
del carbonilo de la posición 2 se establecen experimentalmente.
\newpage
Esquema
3
Las plantillas del lado derecho se acoplan con un
ácido arilborónico apropiado usando un catalizador de paladio (0)
apropiado, Esquema 4. Por ejemplo, el compuesto 10 se acopla en
condiciones convencionales de Suzuki con un ácido arilborónico
apropiadamente substituido para producir el compuesto 11.
Esquema
4
Los compuestos de esta invención son
semi-sólidos estables y se convierten
convenientemente en sus correspondientes sales por tratamiento con
ácido. El ejemplo 1, compuesto 11 (R_{1} = R_{2} = R_{3} =
Me), cuando se trata con HCl en dioxano, produce la sal HCl
(Ejemplo 2) en forma de un sólido blanco. Las indolinas racémicas
pueden separarse en sus enantiómeros por HPLC quiral, para
proporcionar los enantiómeros individuales con un EE >98%.
Esta invención puede entenderse mejor mediante
los siguientes ejemplos no limitantes.
Este compuesto se preparó mediante el
procedimiento de Letcher, R. M. et al., J. Chem. Soc. Perkin
Trans., 1: 939-944, 1993.
A una solución de clorhidrato de
4-bromo-fenil-hidrazina
(2,59 g, 11,6 mmol) y
3-metil-2-butanona
(1,0 g, 11,6 mmol) en 20 ml de benceno se le añadió ácido acético
(cantidad catalítica) y la solución resultante se calentó a reflujo
con la retirada mediante destilación azeotrópica de H_{2}O
durante 14 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura
ambiente y se concentró. El semi-sólido resultante
se extrajo en ácido acético y se calentó a reflujo durante 12 horas.
La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se
concentró. El residuo semi-sólido se extrajo en
éter y se neutralizó con K_{2}CO_{3}. La capa de éter se secó y
se concentró. La imina sólida resultante se disolvió en
THF-MeOH (6:1), se enfrió a 0ºC y se añadió
borohidruro sódico (0,5 g, 13,2 mmol). La solución se dejó calentar
a temperatura ambiente y se agitó durante 0,5 horas. La mezcla de
reacción se vertió en HCl acuoso al 15% y después se hizo básica
con K_{2}CO_{3}. La capa orgánica se separó, se lavó con
salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró. El producto
bruto se purificó por cromatografía en columna (SiO_{2}, 9:1 de
hexano-acetato de etilo). El producto se aisló en
forma de un líquido naranja (2,1 g, 75%): ^{1}H RMN (CDCl_{3})
\delta 1,03 (s, 3H), 1,15 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,25 (s, 3H), 3,50
(c, J = 6,6 Hz, 1H), 3,70 (s a, 1H), 6,45 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,09
(m, 2H); ^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 15,10, 22,25, 26,11 (c),
43,72 (s), 65,47 (d), 110,32 (s), 110,70, 125,47, 129,75 (d),
141,48, 148,33 (s); MS (EI) m/z 240, 242
(M+H)^{+}.
Una solución de
5-bromo-2,3,3-trimetil-2,3-dihidro-1H-indol
(0,5 g, 2,1 mmol) y tetraquis-(trifenilfosfina)paladio (0,14
g, 0,12 mmol) en dimetoxietano (10 ml) se cicló en una atmósfera de
N_{2}-vacío (4 x) y después se agitó en una
atmósfera de N_{2} durante 0,5 horas. Después, a esta mezcla se le
añadió ácido 3-nitrofenilborónico (0,42 g, 2,5
mmol) seguido de una solución de Na_{2}CO_{3} (0,36 g, 3,4
mmol) en 5 ml de agua y se cicló en una atmósfera de
N_{2}-vacío (3 x). La solución se calentó a la
temperatura de reflujo durante 6 horas y después se enfrió a
temperatura ambiente, se vertió en agua y se extrajo con EtOAc. Los
extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, se
secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron. El residuo se purificó
por cromatografía en columna (SiO_{2}, 1:3 de cloruro de metileno:
hexano) para producir el compuesto del título (0,48 g, 82%) en
forma de un semi-sólido naranja: ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) \delta 1,12 (s, 3H), 1,21 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,35
(s, 3H), 3,60 (d, J =6,6 Hz, 1H), 3,9 (s a, 1H), 6,69 (d, J = 7,9
Hz, 1H), 7,28-7,29 (m, 1H), 7,32 (d, J = 1,9 Hz,
1H), 7,53 (dd, J = 7,9, 7,9 Hz, 1H), 7,85 (ddd, J = 7,9, 2,0, 2,0
Hz, 1H), 8,07 (ddd, J = 7,9, 2,0, 2,0 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 7,9 Hz,
1H), 8,39 (dd, J = 2,0, 2,0 Hz, 1H); ^{13}C RMN (CDCl_{3})
\delta 15,27, 22,54, 26,39 (c), 43,53 (s), 65,57 (d), 109,48,
120,67, 121,04, 121,10, 126,58 (d), 129,15 (s), 129,53, 132,35 (d),
140,18, 143,64, 148,78, 150,11 (s); MS (EI) m/z 283
(M+H)^{+}.
Una solución de
2,3,3-trimetil-5-(3-nitro-fenil)-2,3-dihidro-1H-indol
(0,8 g, 2,79 mmol) en 20 ml de 1:1 de éter:dioxano a temperatura
ambiente se trató con 1,5 ml de una solución 4 M de HCl/dioxano. El
sólido resultante se aisló por filtración y se lavó con hexano,
produciendo el compuesto del título (0,81 g, 90%) en forma de un
sólido castaño; p.f. 240-241ºC; ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) \delta 1,37 (s, 3H), 1,51 (s, 3H), 4,01 (d, J = 6,5
Hz, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,59 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,7 (dd, J = 7,9,
7,9 Hz, 1H), 7,8 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 8,3
(dd, J = 7,9, 1,8 Hz, 1H), 8,42 (s, 1H), 11,9 (s a, 2H); ^{13}C
RMN (CDCl_{3}) \delta; MS (EI) m/z 283
(M+H)^{+}.
Una muestra de
2,3,3-trimetil-5-(3-nitro-fenil)-2,3-dihidro-1H-indol
racémico (25 mg), como se preparó en el ejemplo 2, se separó por
HPLC quiral preparativa [columna: Chiralcel OD, 4,6 x 250 mm,
isocrática 5:95 de IPA: hexano, caudal = 1 ml/min; volumen
inyectable = 5 \mul; tiempos de retención: 3, 9,2 min y 4, 10,39
min.] para proporcionar los enantiómeros 3 y 4 en forma de
semi-sólidos naranjas. La HPLC quiral analítica
determinó que los enantiómeros tenían un EE >99%. Los ejemplos 3
y 4 tenían datos espectrales idénticos al material racémico,
ejemplo 1: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,12 (s, 3H), 1,21 (d,
J = 6,6 Hz, 3H), 1,35 (s, 3H), 3,60 (c, J = 6,6 Hz, 1H), 3,9 (s a,
1H), 6,69 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,28-7,29 (m, 2H),
7,32 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 7,9, 7,9 Hz, 1H), 7,85
(ddd, J = 7,9, 2,0, 2,0 Hz, 1H), 8,07 (ddd, J = 7,9, 2,0, 2,0 Hz,
1H), 8,08 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,39 (dd, J = 2,0, 2,0 Hz, 1H); MS
(EI) m/z 283 (M+H)^{+}.
Este compuesto se preparó de acuerdo con el
procedimiento del ejemplo 1 usando clorhidrato de
4-bromo-fenilhidrazina (5,9 g, 26,3
mmol) y
3-etil-2-pentanona
(3,0 g, 26,3 mmol). El compuesto del título (4,5 g) se obtuvo con un
rendimiento del 65% en forma de un aceite amarillento: ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) \delta 0,81 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 0,83 (t, J = 7,4
Hz, 3H), 1,18 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,42 (dc, J = 14,0, 7,4 Hz, 1H),
1,66 (dc, J = 14,0, 7,4 Hz, 3H), 3,73 (c, J = 6,5 Hz, 1H), 6,47 (d,
J = 8,2 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,09 (dd, J = 8,2, 2,0 Hz,
1H); ^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 10,46, 10,66, 17,70 (c),
26,5, 29,67 (t), 52,25 (s), 64,80 (d), 111,64 (s), 112,41, 129,07,
131,58 (d), 139,57, 151,04 (s); MS (EI) m/z 268, 270
(M+H)^{+}.
El compuesto del título se preparó usando las
condiciones de acoplamiento convencionales dadas en el ejemplo I, a
partir de
5-bromo-3,3-dietil-2-metil-2,3-dihidro-1H-indol
(0,13 g, 0,45 mmol), tetraquis-(trifenilfosfina)paladio
(0,05 g, 0,04 mmol) en dimetoxietano (4 ml) con ácido
3-nitrofenilborónico (0,09 g, 0,54 mmol) y carbonato
sódico (0,15 g, 4,95 mmol) en 2 ml de agua. El compuesto del título
(0,09 g, 65%) se obtuvo en forma de un vidrio pardo rojo: ^{1}H
RMN (CDCl_{3}) \delta 0,86 (dt, J = 4,0, 4,0 Hz, 3H), 0,88 (dt,
J = 4,0, 4,0 Hz, 3H), 1,24 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,5 (dc, J = 14,1,
7,3 Hz, 1H), 1,66-1,84 (m, 3H), 3,81 (c, J = 6,6 Hz,
1H), 6,69 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,32 (dd,
J = 8,0, 1,9 Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 8,0, 8,0 Hz, 1H), 7,85 (dd, J =
7,9, 1,1 Hz, 1H), 8,09 (dd, J = 7,9, 1,1 Hz, 1H), 8,4 (dd, J = 1,9
Hz, 1H); ^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 8,99, 9,14, 16,24 (c),
24,87, 28,14 (t), 50,30 (s), 63,31 (d), 109,56, 120,80, 121,22,
123,19, 126,76 (d), 128,64 (s), 129,67, 132,55 (d), 136,5, 143,92,
148,95, 151,07 (s); MS (EI) m/z 310 (M)^{+}.
Este compuesto se preparó mediante el
procedimiento del ejemplo 1 usando clorhidrato de
4-bromo-fenil-hidrazina
(2,0 g, 8,95 mmol) y 2-metilciclohexanona (1,0 g,
8,95 mmol). El compuesto del título (1,5 g, 65%) se obtuvo en forma
de un aceite amarillo: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,26 (s,
3H), 1,38-1,46 (m, 4H), 1,56-1,68
(m, 4H), 3,4 (t, J = 4,4 Hz, 1H), 3,6 (s a, 1H), 6,53 (d, J = 8 Hz,
1H), 7,08 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,09 (dd, J = 80, 2,0 Hz, 1H);
^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 21,45, 21,87 (t), 23,96 (c),
27,92, 35,32 (t), 43,56 (s), 110,73 (s), 111,88, 125,25, 129,99
(d), 142,17, 149,03 (s); MS (EI) m/z 268, 270
(M+H)^{+}.
El compuesto del título se preparó usando las
condiciones de acoplamiento convencionales proporcionadas en el
ejemplo 1, usando
6-bromo-4a-metil-2,3,4,4a,9,9a-hexahidro-1H-carbazol
(1,6 g, 6,0 mmol), tetraquis-(trifenilfosfina)paladio (0,4
g, 0,35 mmol) en dimetoxietano (30 ml) con ácido
3-nitrofenilborónico (1,2 g, 7,2 mmol) y carbonato
sódico (1,9 g, 18 mmol) en 10 ml de agua. El producto puro (1,2 g,
70%) se obtuvo en forma de una espuma naranja: ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) \delta 1,36 (s, 3H), 1,44-1,74 (m,
8H), 3,49 (t, J = 4,4 Hz, 1H), 3,83 (s a, 1H), 6,75 (d, J = 8,0 Hz,
1H), 7,26 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,32 (dd, J = 8,0, 1,9 Hz, 1H), 7,53
(dd, J = 8,0, 8,0 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,08 (dd, J =
8,0, 2,0 Hz, 1H), 8,39 (dd, J = 2,0, 2,0 Hz, 1H); ^{13}C RMN
(CDCl_{3}) \delta 21,27, 2171 (t), 23,87 (c), 27,76, 35,29 (t);
43,06 (s), 66,46 (d), 110,41, 120,57, 120,83, 121,24, 126,55 (d),
129,26 (s), 129,68, 132,55 (d), 140,66, 14 3,86, 148,95, 150,51 (s);
MS (EI) m/z 309 (M+H)^{+}.
El compuesto del título se preparó usando las
condiciones proporcionadas en el ejemplo 1 a partir de HCl de
4-bromo-fenil-hidrazina
(3,5 g, 15,7 mmol) y
ciclohexil-metil-cetona (2,0 g, 15,7
mmol). El material puro (3,0 g, 68%) se obtuvo en forma de un
aceite: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,09 (d, J = 6,5 Hz, 3H),
1,35-1,73 (m, 10H), 3,45 (s, 1H), 3,71 (c, J = 6,5
Hz, 1H), 6,47 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,09 (dd, J = 8,2, 2,0 Hz, 1H),
7,19 (d, J = 2,0 Hz, 1H); ^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 23,19,
23,44, 26,16, 30,17, 36,70 (t), 47,99 (s), 62,34 (d), 110,08 (s),
111,07, 126,83, 130,08 (d), 139,98, 148,49 (s); MS (EI) m/z
280, 282 (M+H)^{+}.
El compuesto del título se preparó usando las
condiciones de acoplamiento convencionales dadas en el ejemplo 1 a
partir de
5-bromo-1,2-dihidro-2-metilespiro[ciclohexano-1,3-[3H]indol]
(0,5 g, 1,65 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paladio
(0,08 g, 0,07 mmol) en dimetoxietano (5 ml) con ácido
3-nitrofenilborónico (0,33 g, 1,98 mmol) y carbonato
sódico (0,53 g, 4,95 mmol) en 5 ml de agua. El material puro (0,35
g, 55%) se obtuvo en forma de un semi-sólido pardo
naranja: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,16 (d, J = 6,4 Hz,
3H), 1,38-1,83 (m, 10H), 3,7 (s a, 1H), 3,8 (c, J =
6,4 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,39 (dd, J = 1,9, 1,9 Hz,
1H); ^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 17,45 (c), 23,32, 23,70,
26,21, 30,31, 37,07 (t), 47,77 (s), 62,11 (d), 109,81, 120,78,
121,23, 12240, 126,92 (d), 128,96 (s), 129,66, 132,51 (d), 138,63,
143,92, 148,94, 150,1 (s); MS (EI) m/z 322
(M)^{+}.
Este compuesto se preparó usando el método
general descrito por A. Kende, Synth. Commun., 1: 12
(1982). El material puro se purificó por cromatografía en columna
(SiO_{2}, 1:3 de cloruro de metileno:hexano) para producir el
compuesto del título, que fue coherente con los datos espectrales
informados.
Se agitaron el oxindol anterior (0,65 g, 4,03
mmol) y acetato sódico (0,334 g, 4,07 mmol) en ácido acético (5,0
ml). A la mezcla de reacción se le añadió gota a gota bromo (0,66
g, 0,00413 mol) en ácido acético (5,0 ml). La reacción se agitó
durante 50 minutos y después se vertió en agua (10 ml). La mezcla se
hizo básica con carbonato sódico, se extrajo con acetato de etilo,
se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó para dar
5-bromo-1,3-dihidro-3,3-dimetil-2H-indol-2-ona
(0,89 g, 92%): ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta
1,21 (s, 6H), 6,76 (d, J = 8,22 Hz, 1H), 7,29 (dd, J = 2,1, 8,2 Hz,
1H), 7,49 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 10,4 (s, 1H).
A una solución de
5-bromo-1,3-dihidro-3,3-dimetil-2H-indol-2-ona
(0,9 g, 3,7 mmol) en 20 ml de THF a 0ºC se le añadió complejo de
borano-sulfuro de metilo (2 M en THF, 38 ml, 75
mmol). La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y
después se calentó a la temperatura de reflujo durante 4 horas. La
mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en
H_{2}O/CH_{2}Cl_{2} y se lavó con NaHCO_{3} al 5%. La capa
orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se
concentró. El producto bruto se extrajo en MeOH, se le añadió
N-óxido de trietilamina (2,0 g, 26,6 mmol) y la solución se calentó
a la temperatura de reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción
se enfrió, se concentró y el residuo bruto se purificó por
cromatografía en columna (SiO_{2}, cloruro de metileno) para
producir
5-bromo-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-indol
(0,074 g, 87%) en forma de un aceite amarillo: ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) \delta 1,29 (s, 6H), 3,30 (s, 2H), 3,5 (s a, 1H),
6,49 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,08-7,12 (m, 2H);
^{13}C RMN (CDCl_{3}) 27,69 (c), 42,21 (s), 62,01 (d), 110,38
(s), 111,09, 125,46, 130,09 (d), 141,03, 149,52 (s); MS (EI)
m/z 225, 227 (M)^{+}.
El compuesto del título se preparó usando las
condiciones de acoplamiento convencionales dadas en el ejemplo 1, a
partir de
5-bromo-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-indol
(0,25 g, 1,1 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paladio
(0,08 g, 0,07 mmol) en dimetoxietano (5 ml) con ácido
3-nitrofenilborónico (0,22 g, 1,3 mmol) y carbonato
sódico (0,35 g, 3,3 mmol) en 5 ml de agua. El compuesto del título
(0,17 g, 60%) se obtuvo en forma de un semi-sólido
pardo: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,38 (s, 3H), 3,40 (s,
2H), 6,72 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,29-7,34 (m, 2H),
7,54 (dd, J = 8,0, 8,0 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,09 (dd,
J = 8,0, 1,5 Hz, 1H), 8,40 (dd, J = 2,0, 2,0 Hz, 1H); ^{13}C RMN
(CDCl_{3}) \delta 27,89 (c), 41,93 (s), 62,05 (d), 109,78,
120,87, 121,02, 121,23, 126,87 (d), 129,19 (s), 129,69, 132,52 (d),
139,64, 143,75, 148,94, 151,17 (s); MS (EI) m/z 268
(M)^{+}.
Una solución del oxindol (25 g, 190 mmol) en 800
ml de THF anhidro se enfrió a -20ºC y se añadió lentamente
n-butillitio (2,5 M en hexanos, 152 ml, 0,38 mol), seguido
de la adición de N,N,N',N'-tetrametilenodiamina (51
ml, 0,38 mol). Después de 15 minutos, se añadió lentamente
1,5-diyodopentano (174 g, 0,54 mol) y la mezcla se
dejó calentar a temperatura ambiente. Después de agitar durante 16
horas, se añadieron una solución acuosa saturada de cloruro amónico
(1 l) y acetato de etilo (1 ml). Después de 15 minutos, las capas
se separaron y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las
capas orgánicas combinadas se extrajeron con ácido clorhídrico (1
N, 500 ml), después se lavaron con salmuera, se secaron
(MgSO_{4}) y se concentraron para obtener un aceite. El aceite se
trituró con hexano (200 ml) y benceno (20 ml). El precipitado se
recogió y se secó al vacío para proporcionar
espiro[ciclohexano-1,3'-[3H]indol]-2'-(1'H)ona
(26,3 g, 69,65) en forma de cristales incoloros; p.f.
110-114ºC; ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 1,67 (m, 10H), 6,84 (d, 1H,
J = 8 Hz), 6,94 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,17 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,44 (d,
1H, J = 8 Hz), 10,3 (s, 1H).
A una solución del oxindol anterior (17,6 g, 90,9
mmol) en ácido acético (300 ml) se le añadieron acetato sódico (8,0
g, 100,0 mmol) y bromo (14,6 g, 91,0 mmol) con agitación. Después
de 30 minutos a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se
repartió entre agua y acetato de etilo. La fase acuosa se extrajo
con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con
agua, se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron. El residuo se
trituró con hexano. El precipitado se recogió y se secó al vacío
para proporcionar
5-bromo-espiro[ciclohexano-1,3'-[3H]indol]-2'(1'H)-ona
(16,5 g, 67%) en forma de cristales blanquecinos: p.f.
196-199ºC; ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 1,62 (m, 10H), 6,8 (d, 1H,
J = 6,8 Hz), 7,36 (d, 1H, J = 8,2, 1,8 Hz), 7,58 (dd, 1H, J = 8,2,
1,8 Hz), 10,44 (s, 1H).
El compuesto del título se preparó usando las
condiciones de acoplamiento convencionales proporcionadas en el
ejemplo 1, a partir del bromo-oxindol anterior
(0,32 g, 1,14 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paladio
(0,08 g, 0,07 mmol), ácido 3-clorofenilborónico
(0,21 g, 1,37 mmol) y carbonato sódico (0,36 g, 3,4 mmol) en agua
(3 ml). Se obtuvo
5-(3-clorofenil)-espiro[ciclohexano-1,3-[3H]indol]-2(1H)-ona
(0,28 g, 80%) en forma de un sólido amarillo: p.f.
164-165ºC; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta
1,60-1,78 (m, 6H), 1,81-1,99 (m, 4
H), 7,04 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,22-7,47 (m, 4H),
7,53 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 9,28 (s a, 1H); ^{13}C RMN
(CDCl_{3}) \delta 20,17, 24,12, 31,92 (t), 47,22 (s), 109,21,
121,94, 124,06, 125,50, 125,79, 125,97, 126,38, 128,96 (d), 32,88,
133,59, 135,60, 139,14, 142,17, 182,89 (s); MS (EI) m/z 310,
312 (M-H)^{+}.
A una solución de
5-(3-clorofenil)-espiro[ciclohexano-1,3-[3H]indol]-2(1H)-ona
(0,42 g, 1,4 mmol) en 20 ml de THF a 0ºC se le añade complejo de
borano-sulfuro de dimetilo (2 M en THF, 14 ml, 28
mmol). La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y
después se calentó a la temperatura de reflujo durante 4 horas. La
mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en H_{2}O con
CH_{2}Cl_{2} y se lavó con NaHCO_{3} al 5%. La capa orgánica
se lavó con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se
concentró. El producto bruto se extrajo en MeOH y se añadió N-óxido
de trietilamina (1,0 g, 9,0 mmol). La solución se calentó a la
temperatura de reflujo durante 2 horas, la mezcla se enfrió, se
concentró y el residuo bruto se purificó por cromatografía en
columna (SiO_{2}, cloruro de metileno) para producir el compuesto
del título (0,25 g, 63%) en forma de un aceite amarillo: ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) \delta 1,3-1,55 (m, 3H),
1,6-1,85 (m, 7H), 3,1 (s a, 1H), 3,5 (s, 2H), 6,6
(d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,18-7,32 (m, 4H), 7,4 (dd, J
= 7,7, 1,5 Hz, 1H), 7,5 (s, 1H); ^{13}C RMN (CDCl_{3}) 23,65,
26,24, 37,00 (t), 46,58 (s), 57,49 (t), 109,95, 121,82, 125,07,
126,36, 126,98, 127,08, 130,29 (d), 130,64, 134,91, 139,65, 144,29,
151,09 (s); MS (EI) m/z 298,3 00 (M+H)^{+}.
A una solución de
5-bromo-2,3,3-trimetil-2,3-dihidro-1H-indol
(2,03 g, 8,45 mmol) en dimetoxietano (50 ml) en una atmósfera de
nitrógeno se le añadió
tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0,47 g, 0,4 mmol).
Después de 20 minutos a temperatura ambiente, se añadieron ácido
3-formilfenilborónico (2,36 g, 16,4 mmol) y
carbonato potásico (6,80 g, 55 mmol) en agua (25 ml) y la mezcla se
calentó a reflujo. Después de 2 horas, la mezcla se enfrió, se
vertió en salmuera y se extrajo con EtOAc (x 2). Los extractos
orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron
(MgSO_{4}) y se evaporaron. Después, el residuo se sometió a
cromatografía en columna (SiO_{2}, EtOAc:hexano, 1:8) para
producir
3-(2',3,3'-trimetil-2',3-dihidro-1H-indol-5'-il)benzaldehído
(0,96 g, 3,62 mmol, 43%) en forma de un sólido ligeramente impuro
que se usó sin purificación adicional. ^{1}H RMN (CDCl_{3})
\delta 1,11 (s, 3H), 1,22 (d, 3H, J = 6,5 Hz), 1,35 (s, 3H), 3,59
(dd, 1H, J = 13, 7 Hz), 6,69 (d, 1H, J = 1 Hz), 7,25 (s, 1H), 7,32
(s, 1H), 7,55 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,80 (d, 1H, J = 1 Hz), 7,82 (d,
1H, J = 1 Hz), 8,05 (s, 1H), 10,07 (s, 1H).
A una solución del compuesto anterior (0,96 g,
3,62 mmol) en MeCN/H_{2}O (20 ml, 95:5) se le añadió clorhidrato
de hidroxilamina (0,2 g, 7,25 mmol). Después de 1 hora, la mezcla
se vertió una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico y se
extrajo con EtOAc (x 2). Los extractos orgánicos combinados se
lavaron con agua, se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron. Después,
el residuo se disolvió en diclorometano (20 ml) y se trató con
cloruro de tionilo (0,53 g, 7,25 mmol). Después de 16 horas, la
mezcla se inactivó con una solución saturada de hidrogenocarbonato
sódico, se concentró, se repartió entre agua y EtOAc y se extrajo
de nuevo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron
con salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron. La
purificación por cromatografía en columna (EtOAc:hexano, 1:8)
produjo un aceite amarillo (0,31 g) que se disolvió en metanol (5
ml), se trató con cloruro de hidrógeno etéreo (1 M, 1,3 ml, 1,3
mmol) y se evaporó. La recristalización en MeOH/Et_{2}O produjo
el compuesto del título (0,20 g, 0,60 mmol, 18%): p.f. >235ºC
(descomp.), ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,57 (s, 3H), 1,36 (d,
3H, J = 6,7 Hz), 1,40 (s, 3H), 3,72-3,76 (m, 1H),
7,30 (d, J = 8 Hz), 7,67 (t, 2H, J = 7 Hz),
7,79-7,84 (m, 2H), 8,03 (d, 1H, J = 8 Hz), 8,2, s,
1H); MS (EI) m/z 262 (M)^{+}.
La actividad biológica para los compuestos de la
presente invención se evaluó en los ensayos in vitro e in
vivo descritos a continuación. Las potencias in vitro
están en el intervalo de 0,01 nM - 10.000 nM, y las potencias in
vivo en el intervalo de 1 \mug/kg a 100 mg/kg.
La biología in vitro se determina mediante
(1) unión competitiva de radioligandos: usando la forma A del
receptor de progesterona humano con progesterona como radioligando;
(2) ensayo de co-transfección, que proporciona
actividad funcional expresada como los valores de EC50 de agonista y
los valores de IC50 de antagonista; y (3) una proliferación de
células T47D, que es un ensayo funcional más que también
proporciona datos agonistas y antagonistas.
Este ensayo se realiza de acuerdo con: Pathirana,
C.; Stein, R. B.; Berger, T. S.; Fenical, W.; Ianiro, T.; Mais, D.
E.; Torres, A.; Glodman, M. E., Nonsteroidal human progesterone
receptor modulators from the marine alga cymoplia barbata, J.
Steroid Biochem. Mol. Biol., 1992, 41, 733-738.
El objeto de este ensayo es determinar la
potencia progestacional o antiprogestacional de un compuesto
basándose en su efecto sobre la actividad del indicador
PRE-luciferasa en células CV-1
co-transfectadas con plásmidos de PR y
PRE-luciferasa. Los materiales y métodos usados en
el ensayo son los siguientes.
El medio de crecimiento fue el siguiente: DMEM
(BioWhittaker) que contenía suero bovino fetal al 10% (v/v)
(inactivado por calor), aminoácidos no esenciales de MEM 0,1 mM,
100 U/ml de penicilina, 100 mg/ml de estreptomicina y GlutaMax 2 mM
(GIBCO, BRL). El medio experimental fue el siguiente: DMEM
(BioWhittaker), sin rojo de fenol, que contenía suero bovino fetal
purificado con carbón al 10% (v/v) (inactivado con calor),
aminoácidos no esenciales de MEM 0,1 mM, 100 U/ml de penicilina,
100 mg/ml de estreptomicina y GlutaMax 2 mM (GIBCO, BRL).
Se mantienen células madre CV-1
en medio de crecimiento. La co-transfección se
realiza usando 1,2 x 10^{7} células, 5 mg de plásmido pLEM con
hPR-B insertado en los sitios Sph1 y BamH1, 10 mg
de plásmido pGL3 con dos PRE cadena arriba de la secuencia de la
luciferasa, y 50 mg de ADN de timo de ternero sonicado como ADN de
soporte en 250 ml. Se realiza una electroporación a 260 V y 1.000 mF
en un Biorad Gene Pulser II. Después de la electroporación, las
células se resuspenden en medio de crecimiento y se ponen en una
placa de 96 pocillos a 40.000 células/pocillo en 200 \mul.
Después de la incubación durante una noche, el medio se cambia por
medio experimental. Después, las células se tratan con compuestos
de referencia o de ensayo en medio experimental. Los compuestos se
ensayan con respecto a la actividad antiprogestacional en presencia
de progesterona 3 nM. Veinticuatro horas después del tratamiento,
el medio se desecha y las células se lavan tres veces con
D-PBS (GIBCO, BRL). A cada pocillo se le añaden
cincuenta \mul de tampón de lisis de células (Promega, Madison,
WI) y las placas se agitan durante 15 minutos en un Titer Plate
Shaker (Lab Line Instrument, Inc.). La actividad luciferasa se mide
usando reactivos de luciferasa de Promega.
Cada tratamiento consta de al menos 4 réplicas.
Para el análisis de varianza y el ajuste no lineal de la curva
dosis-respuesta tanto para el modo agonista como
para el modo antagonista se usan datos transformados en logaritmos.
Para reducir los efectos de los valores atípicos se usa la
ponderación de Huber. Los valores de EC_{50} o IC_{50} se
calculan a partir de los valores retransformados. Tanto para el
análisis de varianza de una vía como para el análisis de respuesta
no lineal se usa el software JMP (SAS Institute, Inc.).
La progesterona y la trimegestona son progestinas
de referencia y RU486 es la antiprogestina de referencia. Todos los
compuestos de referencia se ponen en curvas de
dosis-respuesta completas y se calculan los valores
de EC_{50} o IC_{50}.
Actividad progestacional: los compuestos que
aumentan la actividad PRE-luciferasa
significativamente (p<0,05) en comparación con el control de
vehículo se consideran activos.
Actividad antiprogestacional: compuestos que
reducen la actividad PRE-luciferasa inducida por
progesterona 3 nM significativamente (p<0,05).
EC_{50}: concentración de un compuesto que
proporciona un aumento semi-máximo de la actividad
PRE-luciferasa (por defecto - nM) con SE.
IC_{50}: Concentración de un compuesto que
proporciona una reducción semi-máxima en la
actividad PRE-luciferasa inducida por progesterona 3
nM (por defecto - nM) con SE.
El objetivo de este ensayo es la determinación de
la potencia progestacional y antiprogestacional mediante el uso de
un ensayo de proliferación celular en células T47D. Se mide el
efecto del compuesto sobre la síntesis del ADN en células T47D. Los
materiales y métodos usados en este ensayo son los siguientes.
DMEM:F12 (1:1) (GIBCO, BRL) suplementado con
suero bovino fetal al 10% (v/v) (no inactivado con calor), 100 U/ml
de penicilina, 100 mg/ml de estreptomicina y GlutaMax 2 mM (GIBCO,
BRL).
Medio Esencial Mínimo (MEM) (Nº
51200-038GIBCO, BRL) sin rojo de fenol suplementado
con suero bovino fetal purificado con carbón al 0,5%, 100 U/ml de
penicilina, 200 mg/ml de estreptomicina y GlutaMax 2 mM (GIBCO,
BRL).
Se mantienen células madre T47D en medio de
crecimiento. Para el ensayo de incorporación de BrdU, las células
se ponen en placas de 96 pocillos (Falcon, Becton Dickinson
Labware) a 10.000 células/pocillo en medio de crecimiento. Después
de la incubación durante una noche, el medio se cambia por medio de
tratamiento y las células se cultivan durante 24 horas más antes del
tratamiento. Los compuestos madre se disuelven en el vehículo
apropiado (etanol al 100% o etanol al 50%/DMSO al 50%),
posteriormente se diluyen en medio de tratamiento y se añaden a las
células. Los compuestos de referencia de progestina y
antiprogestina se ponen en curvas de dosis-respuesta
completas. La concentración final del vehículo es del 0,1%. En los
pocillos de control, las células sólo reciben vehículo. Las
antiprogestinas se ensayan en presencia de trimegestona 0,03 nM, el
agonista de progestina de referencia. Veinticuatro horas después
del tratamiento, el medio se desecha y las células se marcan con
BrdU 10 mM (Amersham Life Science, Arlington Heights, IL) en medio
de tratamiento durante 4 h.
Al final del marcaje con BrdU, el medio se retira
y la incorporación de BrdU se mide usando un kit ELISA de
proliferación celular (Nº RPN 250, Amersham Life Science) de
acuerdo con las instrucciones del fabricante. En resumen, las
células se fijan en un fijador que contiene etanol durante 30
minutos, seguido de incubación en un tampón de bloqueo durante 30
minutos para reducir el efecto de fondo. A los pocillos se les
añade anti-BrdU marcado con peroxidasa y se incuban
durante 60 min. Las células se aclaran tres veces con PBS y se
incuban con substrato de
3,3',5,5'-tetrametilbencidina (TMB) durante
10-20 minutos dependiendo de la potencia de los
compuestos ensayados. Después, se añaden 25 \mul de ácido
sulfúrico 1 M a cada pocillo para detener la reacción de color y la
densidad óptica se lee en un lector de placas a 450 nm en 5
minutos.
Para el análisis de varianza y el ajuste no
lineal de la curva de dosis-respuesta tanto para el
modo agonista como para el modo antagonista se usan datos
transformados en raíces cuadradas. Para reducir los efectos de los
valores atípicos se usa la ponderación de Huber. Los valores de
EC_{50} o IC_{50} se calculan a partir de los valores
retransformados. Tanto para el análisis de varianza de una vía como
para el análisis no lineal de dosis-respuesta no
lineal y tanto en los estudios de una sola dosis como en los
estudios de dosis-respuesta se usa el software JMP
(SAS Institute, Inc.).
La trimegestona y el acetato de
medroxiprogesterona (MPA) son las progestinas de referencia y RU486
es la antiprogestina de referencia. Todos los compuestos de
referencia se ponen en curvas de dosis-respuesta
completas y se calculan los valores de EC_{50} o IC_{50}.
EC_{50}: concentración de un compuesto que
proporciona un aumento semi-máximo en la
incorporación de BrdU con SE; IC_{50}: concentración de un
compuesto que proporciona una reducción semi-máxima
en la incorporación de BrdU inducida por trimegestona 0,1 con
SE.
Claims (17)
1. Un compuesto de la fórmula I:
en la
que:
R_{1} y R_{2} se seleccionan
independientemente entre H, alquilo con 1 a 8 átomos de carbono,
alquilo con 1 a 8 átomos de carbono substituido, O, O(alquilo
con 1 a 8 átomos de carbono), O(alquilo con 1 a 8 átomos de
carbono substituido), O(acetilo), arilo, arilo substituido,
heteroarilo, heteroarilo substituido, alquilarilo con 1 a 8 átomos
de carbono, alquilheteroarilo con 1 a 8 átomos de carbono,
1-propinilo y 3-propinilo;
o R_{1} y R_{2} se unen para formar un anillo
que comprende -CH_{2}(CH_{2})_{n}CH_{2}-;
-CH_{2}CH_{2}C(CH_{3})_{2}CH_{2}CH_{2}-;
-O(CH_{2})_{m}
CH_{2}-;
-O(CH_{2})_{p}O-;
-CH_{2}CH_{2}OCH_{2}CH_{2}-;
-CH_{2}CH_{2}N(alquilo con 1 a 8 átomos de
carbono)CH_{2}CH_{2}-, o CH_{2}CH_{2}NH
CH_{2}CH_{2}-;
CH_{2}CH_{2}-;
n es un número entero de 0 a 5;
m es un número entero de 1 a 4;
p es un número entero de 1 a 4;
o R_{1} y R_{2} conjuntamente comprenden un
doble enlace a C(CH_{3})_{2};
C(cicloalquilo con 3 a 6 átomos de carbono), O o
C(cicloéter);
donde dicho cicloéter se selecciona entre el
grupo compuesto por tetrahidrofuranilo y hexahidropiranilo;
R_{3} es H, OH, NH_{2}, alquilo con 1 a 6
átomos de carbono, alquilo con 1 a 6 átomos de carbono substituido,
alquenilo con 3 a 6 átomos de carbono, alquinilo con 2 a 8 átomos
de carbono, alquinilo con 2 a 8 átomos de carbono substituido, a
COR^{A};
R^{A} es H, alquilo con 1 a 3 átomos de
carbono, alquilo con 1 a 3 átomos de carbono substituido, alquiloxi
con 1 a 3 átomos de carbono, alquiloxi con 1 a 3 átomos de carbono
substituido, aminoalquilo con 1 a 3 átomos de carbono o
aminoalquilo con 1 a 3 átomos de carbono substituido;
R_{4} = H, halógeno, CN, NH_{2}, alquilo con
1 a 6 átomos de carbono, alquilo con 1 a 6 átomos de carbono
substituido, alquiloxi con 1 a 6 átomos de carbono, alquiloxi con 1
a 6 átomos de carbono substituido, aminoalquilo con 1 a 6 átomos de
carbono o aminoalquilo con 1 a 6 átomos de carbono substituido;
R_{5} se selecciona entre los grupos a), b) o
c):
a) un anillo de benceno substituido de la
fórmula:
X se selecciona entre el grupo compuesto por
halógeno, OH, CN, alquilo con 1 a 3 átomos de carbono, alquilo con
1 a 3 átomos de carbono substituido, alquiloxi con 1 a 3 átomos de
carbono, alquiloxi con 1 a 3 átomos de carbono substituido,
tioalquilo con 1 a 3 átomos de carbono, tioalquilo con 1 a 3 átomos
de carbono substituido, S(O)alquilo con 1 a 8 átomos
de carbono, S(O)_{2}alquilo con 1 a 8 átomos de
carbono, aminoalquilo con 1 a 3 átomos de carbono, aminoalquilo con
1 a 3 átomos de carbono substituido, NO_{2}, perfluoroalquilo con
1 a 3 átomos de carbono, un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros
que contiene en su estructura principal de 1 a 3 heteroátomos,
COR^{B}, OCOR^{B} y NR^{C}COR^{B};
R_{B} es H, alquilo con 1 a 3 átomos de
carbono, alquilo con 1 a 3 átomos de carbono substituido, arilo,
arilo substituido, alquiloxi con 1 a 3 átomos de carbono, alquiloxi
con 1 a 3 átomos de carbono substituido, aminoalquilo con 1 a 3
átomos de carbono o aminoalquilo con 1 a 3 átomos de carbono
substituido;
R^{C} es H, alquilo con 1 a 3 átomos de carbono
o alquilo con 1 a 3 átomos de carbono substituido;
Y y Z se seleccionan independientemente entre el
grupo compuesto por H, halógeno, CN, NO_{2}, alquiloxi con 1 a 3
átomos de carbono y tioalquilo con 1 a 3 átomos de carbono;
b) un anillo de cinco o seis miembros que tiene
en su estructura principal 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados
entre el grupo compuesto por O, S, SO, SO_{2} y NR_{8} y que
contiene uno o dos substituyentes seleccionados independientemente
entre el grupo compuesto por H, halógeno, CN, NO_{2}, alquilo con
1 a 3 átomos de carbono, alquiloxi con 1 a 3 átomos de carbono,
aminoalquilo con 1 a 3 átomos de carbono, COR^{D} o
NR^{E}COR^{D};
R^{D} es H, alquilo con 1 a 3 átomos de
carbono, alquilo con 1 a 3 átomos de carbono substituido, arilo,
arilo substituido, alquiloxi con 1 a 3 átomos de carbono, alquiloxi
con 1 a 3 átomos de carbono substituido, aminoalquilo con 1 a 3
átomos de carbono o aminoalquilo con 1 a 3 átomos de carbono
substituido;
R^{E} es H, alquilo con 1 a 3 átomos de carbono
o alquilo con 1 a 3 átomos de carbono substituido;
R_{8} es H o alquilo con 1 a 3 átomos de
carbono; y
c) un resto
indol-4-ilo,
indol-7-ilo o
benzo-2-tiofeno, estando dicho resto
opcionalmente substituido con de 1 a 3 substituyentes seleccionados
entre el grupo compuesto por halógeno, alquilo con 1 a 6 átomos de
carbono, CN, NO_{2}, alquiloxi con 1 a 6 átomos de carbono y
CF_{3};
R_{6} y R_{7} se seleccionan
independientemente entre el grupo compuesto por H, metilo, etilo,
propilo, butilo, iso-propilo,
iso-butilo, ciclohexilo, arilo, arilo substituido,
heteroarilo o heteroarilo substituido;
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo;
compuestos en los que el término
"substituido" en la expresión "alquilo substituido" se
refiere a la presencia de uno o más substituyentes seleccionados
entre el grupo compuesto por halógeno, CN, OH, NO_{2}, amino,
arilo, heterocíclico, arilo substituido, heterocíclico substituido,
alquiloxi con 1 a 8 átomos de carbono, ariloxi, alquiloxi con 1 a 8
átomos de carbono substituido, alquilcarbonilo con 1 a 8 átomos de
carbono, alquilcarboxi con 1 a 8 átomos de carbono, alquilamino con
1 a 8 átomos de carbono y ariltio;
el término "substituido" en la expresión
"arilo substituido" se refiere a la presencia de 1 a 4
substituyentes seleccionados entre el grupo compuesto por halógeno,
CN, OH, NO_{2}, amino, alquilo con 1 a 8 átomos de carbono,
cicloalquilo, alquenilo con 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo con 2
a 8 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 8 átomos de carbono, ariloxi,
alquiloxi con 1 a 8 átomos de carbono substituido, alquilcarbonilo
con 1 a 8 átomos de carbono, alquilcarboxi con 1 a 8 átomos de
carbono, alquilamino con 1 a 8 átomos de carbono y ariltio;
el término "heteroarilo" se refiere a arilo
que comprende un anillo heterocíclico monocíclico de 4 a 7 miembros
o un anillo multicíclico que consta de átomos de carbono y de 1 a 4
heteroátomos seleccionados entre el grupo compuesto por átomos de
N, O y S o un sistema de anillos multicíclico en el que cualquiera
de los anillos heterocíclicos mencionados anteriormente está
condensado a un anillo arilo;
el término "substituido" en la expresión
"heteroarilo substituido" se refiere a la presencia de 1 a 4
substituyentes seleccionados entre el grupo compuesto por halógeno,
CN, OH, NO_{2}, amino, alquilo con 1 a 8 átomos de carbono,
alquilo con 1 a 8 átomos de carbono substituido, cicloalquilo,
alquenilo con 2 a 8 átomos de carbono, alquenilo con 2 a 8 átomos de
carbono substituido, alquinilo con 2 a 8 átomos de carbono,
alquinilo con 2 a 8 átomos de carbono substituido, alquiloxi con 1
a 8 átomos de carbono, alquiloxi con 1 a 8 átomos de carbono
substituido, alquilcarbonilo con 1 a 8 átomos de carbono,
alquilcarboxi con 1 a 8 átomos de carbono, alquilamino con 1 a 8
átomos de carbono y ariltio;
el término "substituido" en las expresiones
"alquinilo substituido" y "alquenilo substituido" tiene
el mismo significado que en la expresión "alquilo
substituido";
el término "heterocíclico" se refiere a un
anillo heterocíclico monocíclico de 4 a 7 miembros o un anillo
multicíclico que consta de átomos de carbono y de 1 a 4
heteroátomos seleccionados entre el grupo compuesto por átomos de
N, O y S o un sistema de anillos multicíclico en el que cualquiera
de los anillos heterocíclicos mencionados anteriormente está
condensado a un anillo arilo; y
el término "substituido" en las expresiones
"heterocíclico substituido" tiene el mismo significado que en
la expresión "heteroarilo substituido".
2. Un compuesto de la fórmula:
en la que R_{5} es (i) o (ii):
(i) un anillo de benceno substituido de la
fórmula:
X se selecciona entre el grupo compuesto por
halógeno, CN, alquiloxi con 1 a 3 átomos de carbono, alquilo con 1
a 3 átomos de carbono, NO_{2}, perfluoroalquilo con 1 a 3 átomos
de carbono, anillo heterocíclico de 5 miembros que contiene en su
estructura principal de 1 a 3 heteroátomos y tioalcoxi con 1 a 3
átomos de carbono;
Y es un substituyente en la posición 4' o 5' y se
selecciona entre el grupo compuesto por H, halógeno, CN, NO_{2},
alquiloxi con 1 a 3 átomos de carbono, alquilo con 1 a 4 átomos de
carbono y tioalquilo con 1 a 3 átomos de carbono;
(ii) un anillo heterocíclico de 5 miembros de la
fórmula:
en la
que:
U es O, S o NR_{8};
R_{8} es H, alquilo con 1 a 3 átomos de carbono
o CO_{2}alquilo con 1 a 4 átomos de carbono;
X' se selecciona entre el grupo compuesto por
halógeno, CN, NO_{2}, alquilo con 1 a 3 átomos de carbono y
alquiloxi con 1 a 3 átomos de carbono;
Y' se selecciona entre el grupo compuesto por H,
halógeno, CN, NO_{2} y alquilo con 1 a 3 átomos de carbono;
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
3. Un compuesto que es
4a-metil-6-(3-nitro-fenil)-2,3,4,4a,9,9a-hexahidro-1H-carbazol
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
2 de la fórmula:
en la que Y' es H o alquilo con 1 a
3 átomos de
carbono.
5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 ó 2 de la fórmula:
en la
que:
X se selecciona entre el grupo compuesto por
halógeno, CN, alquiloxi con 1 a 3 átomos de carbono, alquilo con 1
a 3 átomos de carbono, NO_{2}, perfluoroalquilo con 1 a 3 átomos
de carbono, un anillo heterocíclico de 5 miembros que contiene en su
estructura principal de 1 a 3 heteroátomos, y tioalcoxi con 1 a 3
átomos de carbono;
Y está en la posición 4' o 5' y se selecciona
entre el grupo compuesto por H, halógeno, CN, NO_{2}, alquiloxi
con 1 a 3 átomos de carbono, alquilo con 1 a 3 átomos de carbono y
tioalquilo con 1 a 3 átomos de carbono.
6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
2 ó 3, en el que X es CN o NO_{2} e Y es
5'-fluoro.
7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 ó 2 de la fórmula:
en la
que:
U es O, S o NR_{8};
R_{8} es H o alquilo con 1 a 3 átomos de
carbono;
X' se selecciona entre el grupo compuesto por
halógeno, CN, NO_{2}, alquilo con 1 a 3 átomos de carbono y
alquiloxi con 1 a 3 átomos de carbono;
Y' se selecciona entre el grupo compuesto por H,
halógeno, CN, NO_{2} y alquilo con 1 a 3 átomos de carbono;
donde dicho halógeno es F.
8. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1, 2, 4 ó 7 de la fórmula:
en la que Y' es H o alquilo con 1 a
3 átomos de
carbono.
\newpage
9. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1, 2 o 7 de la fórmula:
10. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 de la fórmula:
en la
que:
X^{1} es N o CX^{2};
X^{2} es halógeno, CN o NO_{2}.
11. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, que es
2,3,3-trimetil-5-(3-nitro-fenil)-2,3-dihidro-1H-indol,
clorhidrato de
2,3,3-trimetil-5-(3-nitro-fenil)-2,3-dihidro-1H-indol,
(2-R)-2,3,3-trimetil-5-(3-nitro-fenil)-2,3-dihidro-1H-indol,
(2-S)-2,3,3-trimetil-5-(3-nitro-fenil)-2,3-dihidro-1H-indol,
2,3,3-dietil-2-metil-5-(3-nitrofenil)-2,3-dihidro-1H-indol,
1,2-dihidro-2-metil-5-(3-nitro-fenil)espiro[ciclohexano-1,3-[3H]indol],
3,3-dimetil-5-(3-nitro-fenil)-2,3-dihidro-1H-indol,
5'-(3-clorofenil)-1',2'-dihidroespiro[ciclohexano-1,3'-[3H]indol],
y
3-(2',3',3'-trimetil-2',3-dihidro-1H-indol-5'-il)benzonitrilo,
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
12. Una composición farmacéutica que comprende
una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 y un vehículo o
excipiente farmacéuticamente aceptable.
13. Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 11, o dicha sal aceptable del mismo, en
la preparación de un medicamento.
14. Uso del compuesto de acuerdo con cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 11, o dicha sal aceptable, en la
preparación de un medicamento útil para la administración a un
mamífero como anticonceptivo.
15. Uso del compuesto de acuerdo con cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 11, o dicha sal aceptable, en la
preparación de un medicamento útil para la administración a un
mamífero para tratar o prevenir enfermedades neoplásicas benignas o
malignas.
16. El uso de acuerdo con la reivindicación 15,
en el que la enfermedad neoplásica benigna o maligna se selecciona
entre el grupo compuesto por fibroides miometriales uterinos,
endometriosis, hipertrofia prostática benigna, carcinomas y
adenocarcinomas del endometrio, tumores de ovario, mama, colon,
próstata, pituitaria, meningioma y otros tumores dependientes de
hormonas.
17. Uso del compuesto de acuerdo con cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 11, o dicha sal aceptable, en la
preparación de un medicamento para administración a un mamífero
como terapia de reemplazo hormonal.
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