ES2226876T3 - Nuevos medicamentos derivados de pirrolidin-2,3,4-triona, procedimientos para su preparacion, medicamentos que los contienen y su uso en la produccion de medicamentos. - Google Patents
Nuevos medicamentos derivados de pirrolidin-2,3,4-triona, procedimientos para su preparacion, medicamentos que los contienen y su uso en la produccion de medicamentos.Info
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Abstract
Derivados substituidos de pirrolidín-2, 3, 4-triona de fórmula general I, (I) en la que: - el resto R1 representa H, OR8, COR5, CSR5, NR6R7, COOR5, CONR6R7, CSNR6R7, un resto C1-10 de alquilo, o un resto fenilo no substituido. - los restos R2, R3 son iguales o diferentes y representan H, F, Cl, Br, CF3, OR8, SR8, un resto C1- 10-alquilo, un resto arilo, un resto heteroarilo o un resto arilo enlazado a través de un grupo C1-6- alquileno. - el resto R4 significa H, OH, OR8, SR8, COR5, COOR5, COCOR5, CONR6R7, CSNR6R7, o un resto C1-10-alquilo. - el resto R5 significa H, un resto C1-10-alquilo. - los restos R6, R7 son iguales o diferentes y representan H, OR8, COR5, COOR5, o un resto C1-10- alquilo. - el resto R8 representa un resto C1-10-alquilo. en forma de sus racematos, enantiómeros, diastereoisómeros o una base correspondiente a una sal correspondiente fisiológicamente compatible.
Description
Nuevos derivados de
pirrolidín-2,3,4-triona,
procedimientos para su preparación, medicamentos que los contienen
y su uso en la producción de medicamentos.
La invención se refiere a derivados sustituidos
de pirrolidín-2,3,4-triona,
procedimientos para su preparación, medicamentos que contienen estos
compuestos así como la utilización de estos compuestos para la
producción de medicamentos.
El tratamiento de estados de dolor crónico y no
crónico tiene una gran importancia en la medicina. Existe la
necesidad a nivel mundial de terapias de buena efectividad contra
el dolor. La urgente necesidad de actuar para un tratamiento
ajustado al paciente y orientado con precisión en el caso de
estados de dolor crónico y no crónico, entendiéndose aquí el
tratamiento del dolor que tenga éxito y sea satisfactorio, está
documentada en la gran cantidad de trabajos científicos publicados
en los últimos tiempos en el sector de la analgesia aplicada o bien
la investigación de base para la nocicepción.
Los opioides clásicos como, por ejemplo la
morfina, son muy efectivos en la terapia de dolores fuertes hasta
fortísimos. Sin embargo, su utilización quede limitada por los
efectos secundarios conocidos, por ejemplo depresión respiratoria,
vómitos, sedación, estreñimiento, adicción, dependencia y desarrollo
de tolerancia. Por esta razón, solamente pueden administrarse con
medidas de precaución especiales como, por ejemplo disposiciones
especiales de prescripción durante períodos más prolongados o de
mayores dosis (Goodman, Gilman, The Pharmacological Basis of
Therapeutics, Pergamon Press, Nueva York 1990). Además, en algunos
estados de dolor su efectividad es reducida, especialmente en el
caso de los dolores neuropáticos e incidenciales.
Los opioides desarrollan su efecto analgésico
mediante el enlace con receptores situados en la membrana que
pertenecen a la familia de los, así llamados, receptores acoplados
de G-proteína. Además, existen otros receptores y
canales de iones que intervienen esencialmente en el sistema de la
generación del dolor y la transmisión del dolor, como, por ejemplo,
el canal de iones de
N-metil-D-aspartato-(NMDA),
a través del cual se desarrolla una parte esencial de la
comunicación de las sinapsis y con el cual se controla el
intercambio de iones de calcio entre una célula neuronal y su
entorno.
Mediante el desarrollo de la técnica
"patch-clamp" se han obtenido conocimientos
sobre la importancia fisiológica de substancias selectivas de canal
de iones, técnica con la cual se puede demostrar el efecto de
antagonistas de NMDA sobre el metabolismo del calcio al interior de
las células.
De la publicación de literatura de Stachel et
al., Arch. Pharm. Pharm. Med. Chem., 1998, 331,
389-394 se conocen
5-arilidén-3-aril-pirrolidín-2,4-dionas
y su afinidad con el receptor de NMDA.
De la WO 96/08485 se pueden ver compuestos
substituidos de quinoxalidiona con un efecto antagónico de NMDA.
La EP 0 894 497 revela la utilización de
compuestos substituidos de
imidazolín-2,4-diona en medicamentos
para la lucha contra el dolor.
De la publicación de Rowley et al.
Tetrahedron, 48, No. 17, 1992, páginas 3557-3570,
se conocen análogos 4-substituidos del antagonista
de NMDA
3-amino-1-hidroxi-2-pirrolidinona
así como el procedimiento para su preparación.
De la literatura de Stachel et. al., Arch.
Pharm. Pharm. Med. Chem., 1999, 332, 309-316,
publicada después de la fecha de prioridad de esta solicitud, se
pueden ver
5-arilidén-pirrolidín-2,3,4-trion-3-oximas
y su idoneidad para la utilización como antagonistas del receptor
de NMDA.
Un objetivo, en el que se basa la invención,
consistía en proporcionar nuevos compuestos adecuados para la
terapia del dolor o para la ansiolisis. Además, estos compuestos
debían tener un mínimo posible de efectos secundarios del campo de
los analgésicos opioides, como por ejemplo nauseas, vómitos,
dependencia, depresión respiratoria o estreñimiento. Otros
cometidos consistían en proporcionar nuevos principios activos para
el tratamiento de reacciones inflamatorias y/o alérgicas,
depresiones, uso indebido de drogas y/o alcohol, gastritis,
diarrea, incontinencia urinaria, enfermedades cardiovasculares,
enfermedades del aparato respiratorio, tos, enfermedades psíquicas,
epilepsia, esquizofrenia, la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad
de Huntington, la enfermedad de Parkinson, isquemias cerebrales,
infartos cerebrales, psicosis debido a un alto nivel de aminoácidos,
apoplejías, edemas cerebrales, hipoxia, anoxia, demencia de SIDA,
encefalomielitis, síndrome de Tourette o asfixia perinatal.
Se ha descubierto que los derivados substituidos
de
pirrolidín-2-3-4-triona
de la siguiente fórmula general I atacan como antagonistas de NMDA
de forma selectiva en el punto de enlace de glicina y son adecuados
para el tratamiento de reacciones inflamatorias y/o alérgicas,
depresiones, uso indebido de drogas y/o alcohol, gastritis, diarrea,
incontinencia de la orina, enfermedades cardiovasculares,
enfermedades de las vías respiratorias, tos, enfermedades
psíquicas, epilepsia, esquizofrenia, la enfermedad de Alzheimer,
enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, isquemias
cerebrales infartos cerebrales, psicosis debido a un alto nivel de
aminoácidos, apoplejías, edemas cerebrales, hipoxia, anoxia,
demencia de SIDA, encefalomielitis, síndrome de Tourette o asfixia
perinatal y que tienen, además, un efecto analgésico o ansiolítico
pronunciado. Objeto de la presente invención lo constituyen, por lo
tanto, los compuestos de fórmula general
en la
que:
- -
- el resto R^{1} representa H, OR^{8}, COR^{5}, CSR^{5}, NR^{6}R^{7}, COOR^{5}, CONR^{6}R^{7}, CSNR^{6}R^{7}, un resto C_{1-10}-alquilo, de preferencia un resto C_{1-6}-alilo, un resto arilo, un resto heteroarilo o un resto arilo enlazado a través de un grupo C_{1-6}-alquileno, de preferencia a través de un grupo C_{1-3}-alquileno,
- -
- los restos R^{2}, R^{3} son iguales o diferentes y representan H, F, Cl, Br, CF_{3}, OR^{8}, SR^{8}, un resto C_{1-10}-alquilo, de preferencia un resto C_{1-6}-alquilo, un resto arilo, un resto heteroarilo o un resto arilo enlazado a través de un grupo C_{1-6}-alquileno, de preferencia a través de un grupo C_{1-3}-alquileno.
- -
- el resto R^{4} significa H, OH, OR^{8}, SR^{8}, COR^{5}, COOR^{5}, COCOR^{5}, CONR^{6}R^{7}, CSNR^{6}R^{7}, de preferencia OH u OR^{8}, un resto C_{1-10}-alquilo, de preferencia un resto C_{1-6}-alquilo, un resto arilo, un resto heteroarilo o un resto arilo enlazado a través de un grupo C_{1-6}-alquileno, de preferencia a través de un grupo C_{1-3}-alquileno.
- -
- el resto R^{5} significa H, un resto C_{1-10}-alquilo, de preferencia un resto C_{1-6}-alquilo, un resto arilo, un resto heteroarilo, o un resto arilo enlazado través de un grupo C_{1-6}-alquileno, de preferencia a través de un grupo C_{1-3}-alquileno.
- -
- los restos R^{6}, R^{7} son iguales o diferentes y representan H, OR^{8}, COR^{5}, COOR^{5}, un resto C_{1-10}-alquilo, de preferencia un resto C_{1-6}-alquilo, un resto arilo, un resto heteroarilo o un resto arilo enlazado a través de un grupo C_{1-6}-alquileno, de preferencia a través de un grupo C_{1-3}-alquileno.
- -
- el resto R^{8} representa un resto C_{1-10}-alquilo, de preferencia un resto C_{1-6}-alquilo, un resto arilo, un resto heteroarilo, o un resto arilo enlazado a través de un grupo C_{1-6}-alquileno, de preferencia a través de un grupo C_{1-3}-alquileno,
en forma de sus racematos,
enantiómeros, diastereoisómeros o una base correspondiente a una
sal correspondiente fisiológicamente
compatible.
Por restos alquilo también se entienden
hidrocarburos ramificados, sin ramificar o cíclicos, no
substituidos o, como mínimo, substituidos de forma simple, de
preferencia con F, Cl, Br, CN, NO_{2}, CHO,
SO_{2}C_{1-6}-alquilo,
SO_{2}CF_{3}, OR^{5}, NR^{6}R^{7}, COR^{5}, COOR^{5},
COCOR^{5}, CONR^{6}R^{7} o CSNR^{6}R^{7}, donde los restos
R^{5} a R^{7} tienen el significado según la fórmula general I.
Si estos restos de alquilo contienen más de un substituyente, estos
pueden ser iguales o diferentes. De preferencia, los restos alquilo
son metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo,
sec-butilo, t-butilo, neopentilo,
n-hexilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo ó
ciclohexilo.
Por resto arilo se entienden también restos
fenilo no substituidos o, como mínimo, substituidos de forma simple
con OH, F, Cl, Br, CF_{3}, CN, NO_{2}, CHO,
SO_{2}C_{1-6}-alquilo,
SO_{2}CF_{3}, OR^{5}, NR^{6}R^{7}, COR^{5},COOR^{5},
COCOR^{5}, CONR^{6}R^{7}, CSNR^{6}N^{7}, un resto
C_{1-6}-alquilo, un resto
C_{1-6}-alcoxilo, un resto
C_{2-6}-alquileno, un resto
heterocíclico y/o un resto fenilo, donde los restos R^{5} a
R^{7} tienen el significado según la fórmula general I. La
expresión también puede significar, en caso dado, un resto
substituido de naftilo. Los restos de fenilo también se pueden
condensar con otros anillos.
Por resto heteroarilo se entienden también
compuestos heterocíclicos de 5 ó 6 miembros insaturados, en caso
dado, provistos de un resto arilo añadido por condensación,
compuestos que contienen, como mínimo, un heteroátomo, de
preferencia nitrógeno y/u oxígeno y/o azufre.
De preferencia, el resto heteroarilo es furano,
tiofeno, pirrol, piridina, pirimidina, quinolina, isoquinolina,
ftalacina o quinazolina.
Especialmente preferidos son los siguientes
derivados substituidos de
pirrolidín-2,3,4-trion-3-oxima:
- -
- 5-(metoxi-fenil-metilén)-pirrolidín-2,3,4-trion-3-oxima y
- -
- 5-(bromo-fenil-metilén)-pirrolidín-2,3,4-trion-3-oxima.
Otro objeto de la presente invención son
procedimientos para la preparación de derivados substituidos de
pirrolidín-2,3,4-triona de fórmula
general I, en los que se reaccionan ácidos tetrámicos de fórmula
general II,
\vskip1.000000\baselineskip
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- en la que los restos R^{1} a R^{3} tienen el significado según la fórmula general I,
en solución helada, de preferencia
en solución helada de ácido acético glacial con una solución acuosa
de nitrito sódico, formando compuestos de fórmula general I, en la
que el resto R^{4} significa OH y los restos R^{1} a R^{3}
tienen el significado según la fórmula I, y se purifican y aíslan,
de preferencia, mediante recristalización, de preferencia a partir
de
etanol.
La síntesis de los compuestos de partida, de los
ácidos tetrámicos de fórmula general II, puede realizarse según H.
Poschenrieder et al. (Arch. Pharm. Pharm. Med. Chem. 1998,
Vol. 331, páginas 389-394) y Stachel et al.
(J. Heterocycl. Chem. 1980, Vol. 17, páginas
1195-1199 y Liebigs Ann. Chem. 1985, páginas
1692-1696) así como la literatura citada en los
mismos. Se introducen aquí como referencia y se consideran, por lo
tanto, parte de la revelación.
Los compuestos de fórmula I, en la que el resto
R^{4} significa OH y los restos R^{1} a R^{3} tienen el
significado según la fórmula general I, se someten a reacción, de
preferencia bajo atmósfera de gas de protección en disolventes
absolutos, de preferencia éteres de cadena abierta y/o cíclicos,
con bajas temperaturas en presencia de bases fuertes, de
preferencia hidróxidos alcalinos y/o hidróxidos de alcalinotérreos
y/o bases metalorgánicas con halogenuros de
C_{1-10}-alquilo, de preferencia
con halogenuros de
C_{1-6}-alquillo, con
aril-halogenuros,
heteroaril-halogenuros o con
aril-C_{1-6}-alquil-halogenuros,
de preferencia con
aril-C_{1-3}-alquil-halogenuros,
para obtener compuestos de fórmula I, donde el resto R^{4}
significa OR^{8} y los restos R^{1} a R^{3} así como R^{8}
tienen el significado según la fórmula general I.
Con los compuestos de fórmula general I, en la
que el resto R^{4} representa OR^{8} y los restos R^{1} a
R^{3} así como R^{8} tienen el significado según la fórmula
general I, se pueden formar todavía más derivados, sometiéndolos a
reacción, de preferencia, bajo atmósfera de gas de protección en un
disolvente absoluto, de preferencia en éteres de cadena abierta y/o
cíclicos, con cloruros ácidos de fórmula general
R^{5}-(C=O)-Cl y/o bromuros ácidos de fórmula
general R^{5}-(C=O)-Br o ésteres etílicos del
ácido clorofórmico de fórmula general
Cl-(C=O)-O-R^{5} o bien ésteres
del ácido fluorofórmico de fórmula general
F-(C=O)-O-R^{5} o con carbonatos
de cadena abierta de fórmula general
R^{5}-O-(C=O)-O-R^{5}
o bien con carbonatos cíclicos correspondientemente substituidos,
de preferencia con carbonatos cíclicos correspondientemente
substituidos que tienen 5 ó 6 átomos en el anillo, donde el resto
R^{5} tiene en cada caso el significado según la fórmula general
I, formando compuestos de fórmula general I, donde el resto R^{4}
representa COR^{5} y COOR^{5} y los restos R^{1} a R^{3}
así como el resto R^{5} tienen el significado según la fórmula
general I, compuestos que se purifican y aíslan según los
procedimientos usuales.
Los compuestos de fórmula general I, en la que el
resto R^{4} representa OH y los restos R^{1} a R^{3} tienen
el significado según la fórmula general I, también pueden someterse
a reacción con isotiocianatos o isocianatos alifáticos, aromáticos o
bien heteroaromáticos, a temperaturas bajas en disolventes polares
apróticos, para obtener compuestos de fórmula general I, en la que
el resto R^{4} representa CONR^{6}R^{7} ó CSNR^{6}R^{7},
el resto R^{6} ó R^{7} significa H y los restos R^{1} a
R^{3} así como R^{6} ó R^{7} tienen el significado de fórmula
general I, compuestos que se purifican y aíslan según los
procedimientos usuales.
La producción de los compuestos de fórmula
general I, en los que el resto R^{4} representa un resto
C_{1-10}-alquilo, un resto arilo,
un resto heteroarilo o un resto arilo enlazado a través de un grupo
C_{1-6}-alquileno, puede
realizarse según el método indicado en Maruoka y Yamamoto, Angew.
Chem., Vol. 97, páginas 670-683, 1985, Maruoka et
al. J. Am. Chem. Soc., Vol. 105, p. 2831, 1985 o bien Maruoka
et al. Org. Synth., Vol. 66, p. 186. Las correspondientes
publicaciones se introducen aquí como referencia.
La producción de los compuestos de fórmula
general I, en la que el resto R^{4} representa H, SR^{8} ó
COCOR^{5} y los restos R^{5} y R^{8} tienen el significado
según la fórmula I, puede realizarse según los diferentes métodos
conocidos por el técnico en la materia. La producción de los
compuestos de fórmula general I, en la que el resto R^{4}
representa CONR^{6}R^{7} ó CSNR^{6}R^{7} y los restos
R^{6} y R^{7} significan en cada caso, bien H, o tienen, en
cada caso el significado de fórmula general I, pero no son iguales a
H, también puede realizarse según los distintos métodos conocidos
por el técnico en la materia.
Los ensayos por espectroscopia
^{1}H-NMR muestran que los derivados de
pirrolidín-2,3,4-triona de fórmula
general I, obtenidos según los procedimientos antes mencionados,
pueden existir como mezcla de sin- y anti-isómeros
que ya no fue posible separarlos.
Los compuestos de fórmula I según invención
pueden someterse a reacción con ácidos, como por ejemplo el ácido
clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido
metano-sulfónico, ácido fórmico, ácido acético,
ácido oxálico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido mandélico,
ácido fumárico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido glutámico,
ácido aspártico o una mezcla de, como mínimo, dos de estos ácidos de
la forma ya conocida para obtener las correspondientes sales
fisiológicamente compatibles. De preferencia, la formación de sal
se realiza en un disolvente, como por ejemplo dietil-éter,
diisopropil-éter, alquil-éster del ácido acético, acetona,
2-butanona o una mezcla de, como mínimo, dos de
estos disolventes. Para la preparación de los correspondientes
hidrocloruros es adecuado, además el
trimetil-cloro-silano en solución
acuosa.
Los derivados substituidos de
pirrolidín-2,3,4-trion-3-oxima
de fórmula general I según invención son inofensivos desde el punto
de vista toxicológico y constituyen, por lo tanto, principios
activos farmacéuticos adecuados.
Otro objeto de la invención son por lo tanto los
medicamentos que contienen como principio activo, como mínimo, un
derivado substituido de
pirrolidín-2-3-4-triona
de fórmula general I y/o una base correspondiente y/o una sal
correspondiente fisiológicamente compatible así como, en caso dado,
otros principios activos y/o substancias auxiliares. El medicamento
puede contener también una mezcla de, como mínimo, dos enantiómeros
y/o las correspondientes bases y/o las correspondientes sales
fisiológicamente compatibles de un compuesto de fórmula general I
según invención, donde los enantiómeros no están presentes en
cantidades equimolares.
De preferencia, los medicamentos se utilizan para
el tratamiento de los dolores, reacciones inflamatorias y/o
alérgicas, depresiones, uso indebido de drogas y/o alcohol,
gastritis, diarrea, incontinencia urinaria, enfermedades
cardiovasculares, enfermedades de las vías respiratorias, tos,
enfermedades psíquicas, enfermedades neurodegenerativas, epilepsia,
esquizofrenia, la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de
Huntington, la enfermedad de Parkinson, isquemias cerebrales,
infartos cerebrales, psicosis debidas a niveles altos del
aminoácido, apoplejías, edemas cerebrales, estados carenciales del
sistema nervioso central, hipoxia, anoxia, demencia de SIDA,
encefalomielitis, síndrome de Tourette, asfixia perinatal o
ansiolisis.
Otro objeto de la invención consiste también en
la utilización de, como mínimo, un derivado substituido de
pirrolidín-2,3,4-triona de fórmula I
y/o de una base correspondiente y/o de una sal correspondiente
fisiológicamente compatible, para la producción de un medicamento
para el tratamiento de los dolores, reacciones inflamatorias y/o
alérgicas, depresiones, uso indebido de drogas y/o alcohol,
gastritis, diarrea, incontinencia urinaria, enfermedades
cardiovasculares, enfermedades de las vías respiratorias, tos,
enfermedades psíquicas, enfermedades neurodegenerativas, epilepsia,
esquizofrenia, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington,
enfermedad de Parkinson, isquemias cerebrales, infartos cerebrales,
psicosis debidas a un nivel alto de aminoácidos, apoplejías, edemas
cerebrales, estados de carencia del sistema nervioso central,
hipoxia, anoxia, demencia de SIDA, encefalomielitis, síndrome de
Tourette, asfixia perinatal o ansiolisis.
Para la preparación de las correspondientes
formulaciones farmacéuticas se utilizan, además, de como mínimo, un
derivado substituido de
pirrolidín-2,3,4-triona de fórmula
general I, adicionalmente y normalmente substancias auxiliares como
por ejemplo excipientes, materiales de carga, disolventes,
diluyentes, colorantes o ligantes. La selección de las substancias
auxiliares así como las cantidades a utilizar dependen del tipo de
aplicación, como, por ejemplo, oral, intravenosa, intraperitoneal,
intradermal, intramuscular, intranasal, bucal o local, por ejemplo
en infecciones de la piel, de las mucosas y en los ojos y es
conocida por el técnico en la materia. Para la aplicación oral son
adecuados, por ejemplo, preparados en forma de pastillas, grageas,
cápsulas, granulados, gotas, jugos y jarabes así como preparados
multiparticulares, por ejemplo, comprimidos o granulados, los
cuales, en caso dado, también pueden prepararse para relleno de
cápsulas o prensarse para formar pastillas. Para la aplicación
parenteral, tópica y de inhalación son adecuadas, por ejemplo,
soluciones, suspensiones, preparados secos fácilmente
reconstituibles así como pulverizaciones. Los compuestos de fórmula
general I según invención en un depósito, en forma disuelta o en un
parche, en caso dado mediante la adición de substancias promotoras
de la penetración en la piel, son preparados adecuados para la
aplicación percutánea. Las formas de preparado de aplicación
percutánea también pueden liberar los compuestos de fórmula general
I según invención de manera retardada.
La cantidad del principio activo a administrar al
paciente varía dependiendo del peso del paciente, del tipo de
aplicación, de la indicación y del grado de gravedad de la
enfermedad. Normalmente se aplican de 2 a 500 mg/kg de peso del
paciente de, como mínimo, un derivado de
pirrolidín-2,3,4-trion-3-oxima
de fórmula general I.
Los ensayos para determinar la afinidad de los
derivados substituidos de
pirrolidín-2,3,4-trion-3-oxima
de fórmula general I con el lugar de enlace de glicina del canal
receptor de NMDA se realizó en homogenatos de membrana cerebral
(homogenato del área del cortex e hipocampo del cerebro de ratas
macho, cepa Wislar, Charles River, WIGA GmbH, Sulzbach, Alemania)
según Baron B.M- et al, J. Pharmacol. Exp. Ther. Vol. 279,
páginas 62-68 (1996).
Para este fin se prepararon libremente cortex e
hipocampo de cerebros de ratas de reciente extracción y se
homogeneizaron bajo refrigeración de hielo en 5 mmol/l de un tampón
de TRIS-acetato, 0,32 mol/l de sacarosa pH 7,4 (10
ml/g peso fresco) con un homogeneizador Potter (firma Braun,
Meisungen, Alemania, 10 carreras de émbolo con 500 revoluciones por
minuto (rpm)) y a continuación se centrifugaron durante 10 minutos
con 1.000 g y a 4ºC. El primer sobrante se colectó y el sedimento se
homogeneizó de nuevo bajo refrigeración por hielo con 5 mmol/l de
tampón TRIS-acetato, 0,32 mol/l de sacarosa pH 7,4
(5 ml/g del peso fresco inicial del cortex e hipocampo del cerebro
de rata) con el homogeneizador de Potter (10 carreras de émbolo con
500 rpm) y se centrifugó durante 10 minutos con 1.000 g y a 4ºC. El
sobrante resultante se juntó con el sobrante del primer proceso de
centrifugado y se centrifugó con 17.000 g durante 20 minutos a 4ºC.
El sobrante después de este centrifugado se desechó y se introdujo
el sedimento de membrana en 5 mmol/l de tampón de
TRIS-acetato pH 8,0 (20 ml/g del peso fresco
inicial) y se homogeneizó con 10 carreras de émbolo a 500 rpm.
A continuación se incubó el homogenato de
membrana durante 1 hora a 4ºC y se centrifugó durante 30 minutos con
50.000 g y 4ºC. El sobrante se desechó y se cerró con parafilm el
tubito de centrifugado con el sedimento de membrana congelándolo
durante 24 horas a -20ºC. A continuación se descongeló el sedimento
de membrana y se introdujo en 5 mmol/l de tampón de
TRIS-acetato, 0,1% de saponina (peso/volumen) pH
7,0 (10 mg/g peso fresco inicial) y se homogeneizó con 10 carreras
de émbolo a 500 rpm y a continuación se centrifugó durante 20
minutos a 50.000 g y 4ºC. El sobrante resultante se desechó y el
sedimento se introdujo en un pequeño volumen en 5 mmol/l de tampón
de TRIS-acetato pH 7,0 (aprox. 2 ml/g del peso
fresco inicial) y se homogeneizó de nuevo con 10 carreras de émbolo
a 500 rpm. Después de determinar el contenido de proteína se ajustó
el homogenato de membrana con 5 mmol/l de tampón de
TRIS-acetato pH 7,0 a una concentración de proteínas
de 10 mg de proteína/ml y se congeló en alícuotas hasta la
realización del ensayo.
Para el ensayo de enlace del receptor se
descongelaron alícuotas; se homogeneizaron 1:10 con 5 mmol/l de
tampón de TRIS-acetato pH 7,0 diluido, con 10
carreras de émbolo a 500 rmp con el homogeneizador de Potter bajo
refrigeración por hielo y se centrifugaron durante 60 minutos a
55.000 g a 4ºC. El sobrante se decantó y el sedimento de membrana se
ajustó con 50 mmol/l de tampón de TRIS-acetato
helado pH 7,0 hasta alcanzar una concentración de proteína de 1
mg/ml y se homogeneizó de nuevo con 10 carreras de émbolo a 500 rpm
y se mantuvo en suspensión en un baño de hielo agitando con un
agitador magnético. De este homogenato de membrana se utilizaron en
cada caso 100 \mul por 1 ml de preparado en el ensayo de enlace
de receptor (0,1 mg de proteína/ml en el preparado
final).
final).
En el ensayo de enlace se utilizaron como tampón
50 mmol/l de tampón de TRIS-acetato pH 7,0 y como
ligando radioactivo 1 nmol/l de (^{3}H)-MDL
105.519 (Baron B.M. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., Vol.
279, páginas 62-68 (1996). La proporción de un
enlace no específico se determinó en presencia de 1 mmol/l de
glicina.
En otros preparados se añadieron los compuestos
según invención en series de concentración y se averiguó el
desplazamiento del ligando radioactivo de su enlace específico
hasta el punto de enlace de glicina del canal receptor de NMDA. Los
preparados triples, en cada caso, se incubaron durante 120 minutos a
4ºC y a continuación se cosecharon para determinar el ligando
radioactivo enlazado con el homogenato de membrana por medio de
filtración a través de mantas filtrantes de fibra de vidrio (tipo
Whatman GF/B, Firma Adi Hassel, Munich, Alemania). La radioactividad
retenida en los filtros de fibra de vidrio se midió después de
añadir escintilador (Ready Protein, Firma Beckamnn Coulter GmbH,
Krefeld, Alemania) en el contador \beta (Packard
TRI-CARB Liquid Czintillation Analyzer 2000CA, Firma
Packard Instrument, Meriden, CT 06450, EE.UU).
La afinidad de los compuestos según invención con
el punto de enlace de glicina del canal receptor de NMDA se calculó
como IC_{50} (concentración con un 50% de desplazamiento del
ligando radioactivo desde su enlace específico) según la ley de
acción de las masas por medio de regresión no lineal y se indicó
como valor Ki después de la conversión (según la ecuación de
Cheng-Prussoff (Y. Cheng, W.H. Prusoff, 1973,
Biochem. Pharmacol., Vol. 22, páginas
3099-3108).
Los ensayos para determinar cambios funcionales
del canal receptor de NMDA debido a los compuestos de fórmula
general I según invención se realizaron en ovocitos de la rana de
garra sudafricana, Xenopus laevis. Para este fin se
produjeron ovocitos de los canales receptores neuronales de NMDA
después de la inyección de ARN de cerebros de ratones y se midieron
por corrientes de iones provocadas por co-aplicación
de NMDA y glicina.
En los ovocitos de Xenopus de las fases V y VI
(Dumont, J.N., J. Morpohol., Vol. 136, páginas
153-180 (1972) se realizó una microinyección de
ARN-total del tejido cerebral de ratones adultos
(100-130 mg/célula) y se mantuvieron hasta 10 días a
20ºC en el medio del cultivo (composición: 88,0 mmol/l NaCl, 1,0
mmol/l KCl, 1,5 mmol/l CaCl_{2}, 0,8 mmol/l MgSO_{4}, 2,4
mmol/l NaHCO_{3}, 5 mmol/l HEPES, 100 lU/ml de penicilina, 100
\mug/ml de estreptomicina, pH 7,4). Se registraron corrientes de
iones transmembrana con ayuda de la técnica convencional de
afianzamiento de abrazaderas de tensión de dos electrodos con un
potencial de mantenimiento de -70 mV (Bloms-Funke P.
et al. (1996) Neurosci. Lett. 205, páginas
115-118 (1996)). Para el registro de los datos y el
control de los aparatos de ensayo se utilizaron el interface OTC y
los Software Cellworks (firma npi, República Federal de Alemania).
Los compuestos según invención se añadieron a un medio nominalmente
libre de Mg^{2+} (composición: 89,0 mmol/l NaCl, 1,0 mmol/l KCl,
1,8 mmol/l CaCl_{2}, 2,4 mmol/l NaHCO_{3}, 5 mmol/l HEPES, pH
7,4) y se aplicaron de forma sistémica con ayuda de una abrazadera
de concentración (firma npi, República Federal de Alemania). Con el
fin de ensayar efectos de sustancia que se han mediado a través del
punto de enlace B de glicina del canal receptor de NMDA, se
registró la curva de acción de la dosis de glicina con y sin el
correspondiente compuesto según invención. Para ello se coaplicó de
forma cumulativa NMDA en una concentración fija de 100 \mumol/l)
con glicina en concentraciones crecientes (0-100
\mumol/l). A continuación se repitió el experimento de la misma
forma con una concentración fija del compuesto según invención. Las
amplitudes de corriente se normalizaron de acuerdo con la respuesta
de control a la co-aplicación de NMDA (100
\mumol/l) con glicina (10 \mumol/l). El análisis de los datos se
realizó con el software Igor-Pro (versión 3.1,
WaveMetrics, EE.UU). Todos los resultados se indicaron como valor
medio de, como mínimo, 3 experimentos en diferentes ovocitos de,
como mínimo, dos ranas. El significado de magnitudes de medición no
emparejadas se averigua con ayuda del ensayo U de
Mann-Whitney y para las magnitudes de medición
emparejadas con el ensayo de Wilcoxon (Sysstat. SPSS Inc., EE.UU).
Los valores de EC_{50} se calculan según la siguiente
fórmula:
Y \cong
Y_{min} + (Y_{max} - Y_{min}) / (1 +
(X/EC_{50}))^{-p}
- (Y_{min} \cong valor de ensayo mínimo, Y_{max} \cong valor de ensayo máximo, Y = amplitud relativa de corriente, X = concentración de la sustancia de ensayo, p = Slope Factor).
En el caso de desplazamientos hacia la derecha de
la curva de acción de la dosis de glicina se averiguó de forma
gráfica el valor pA_{2} del compuesto según invención con ayuda
de una regresión de señal. Las condiciones de concentración se
calcularon con ayuda de los valores EC_{50} que se calcularon de
forma independiente para cada curva de acción de la dosis.
Los estudios para determinar el efecto
antinociceptivo de los compuestos según la invención se realizaron
según el ensayo de formalina en ratones albinos machos (NMRl,
25-35 g. lffa Credo, Bélgica).
En el ensayo de formalina se distingue entre la
primera fase (temprana) (0-15 min. después de la
inyección de formalina) y la segunda fase (tardía)
(15-60 min. después de la inyección de formalina)
(D. Dubuisson et al., Pain, Vol. 4, páginas
161-174 (1977)). La fase temprana representa, como
reacción directa a la inyección de formalina, un modelo para el
dolor agudo, mientras que la fase tardía se considera como modelo
para el dolor persistente (crónico) (T.J. Coderre et al.,
Pain., Vol. 52, páginas 259-285 (1993)).
Los compuestos según invención se ensayaron en la
segunda fase del ensayo de formalina para obtener datos sobre los
efectos de los compuestos según invención en el caso del dolor
crónico/de inflamación.
Mediante una única inyección subcutánea de
formalina (20 \mul, solución acuosa al 1%) en el lado dorsal de
la pata derecha posterior se indujo una reacción nociceptiva en
animales de ensayo con libertad de movimiento, reacción que se
observó en que el animal lamía y mordía claramente la pata en
cuestión.
Para el período del ensayo en la segunda fase
(tardía) del ensayo de formalina se registró de manera continua el
comportamiento nociceptivo mediante observación de los animales. La
cuantificación del comportamiento de dolor se realizó por la adición
de los segundos durante los cuales los animales lamían y mordían la
pata en cuestión durante el período del ensayo. Después de la
inyección de compuestos efectivos de manera antinociceptiva en el
ensayo de formalina, se reducen los modos de comportamiento
descritos de los animales, en caso dado, incluso desaparecen. Según
los ensayos en los que se inyectaron a los animales los compuestos
según invención antes de la aplicación de formalina, se inyectó un
vehículo a los animales de control, es decir disolución (por ejemplo
una solución de NaCl al 0,9%) antes de la aplicación de formalina.
Se comparó el comportamiento de las ratas después de la
administración de la sustancia (10 ratones por dosis de sustancia)
con un grupo de control (10 ratones).
En base a la cuantificación del comportamiento al
dolor se averiguó en por cientos el efecto de la sustancia en el
ensayo de formalina como modificación del control. Los cálculos de
ED_{50} se realizaron por medio del análisis de regresión. Según
el tipo de aplicación de los compuestos según invención, se eligió
el momento de la aplicación antes de la inyección de formalina
(intraperitoneal: 15 min., intravenoso: 5 min.).
El estudio en cuanto a la efectividad analgésica
también se realizó en el Writhing inducido de
fenil-quinona en el ratón (modificado según I.C.
Hendershot et al, (1959) J. Pharmacol. Exp. Ther., Vol. 125,
páginas 237-240). Para este fin se utilizaron
ratones NMRI machos con un peso de 25 a 30 g (lffa, Credo, Bélgica).
Se aplicaron por vía intraperitoneal a grupos de 10 animales por
dosis de sustancia, 10 minutos después de la administración
intravenosa del correspondiente compuesto, 0,3 ml/ratón de una
solución acuosa al 0,02% de fenil-quinona
(fenil-benzoquinona, firma Sigma, Deisenhofen;
preparación de la solución con adición del 5% de etanol y
conservación en un baño de agua a 45ºC). Los animales se colocaron
en jaulas individuales de observación. Por medio de un contador de
teclas se contó, 5 a 20 minutos después de la administración de
fenil-quinona, el número de los movimientos de
estiramiento inducidos por el dolor (las así llamadas reacciones de
Writhing = combado del cuerpo hacía abajo con extensión de las
extremidades posteriores). Como control se utilizaron animales a los
que solamente se administró una solución fisiológica de sal común.
Todas las sustancias se ensayaron con la dosificación estándar de 10
mg/kg de peso corporal del ratón. La inhibición porcentual (% de
inhibición) de la reacción de Writhing por una sustancia se calculó
según la siguiente fórmula:
% \ de \
inhibición = 100 - \frac{\text{Reacciones de Writhing de los
animales tratados}}{\text{Reacciones de Writhing de los animales de
control}} *
100
Para algunos de los compuestos según invención se
calcularon, por medio del análisis de regresión (programa de
evaluación Martens EDV Service, Eckental) los valores ED_{50} con
un rango de fiabilidad del 95% de la reacción de Writhing a partir
de la reducción de las reacciones de Writhing en función de la
dosis en comparación con grupos de control de
fenil-quinona de estudios paralelos.
Los siguientes ejemplos sirven para explicar la
invención, sin embargo no limitan el espíritu general de la
inven-
ción.
ción.
Los rendimientos de los compuestos producidos no
se han optimizado.
Los puntos de fusión determinados no se han
corregido.
A una solución helada de 2 mmol de
4-hidroxi-5-(metoxi-fenil-metilén)-1,5-dihidro-2-pirrolona
(producida según H. Poschenrieder et al (Arch. Pharm. Pharm.
Med. Chem. 1998, 331, 389-394) y H.-D. Stachel et
al (J. Heterocycl. Chem. 1980, Vol. 17, páginas
1195-1199 y Liebigs Ann. Chem. 1985, páginas
1692-1696) en 5 ml de ácido acético glacial se
añadió por goteo y mediante agitación una solución acuosa de 1,1
mmol (0,075 g) de nitrito sódico. La solución resultante se agitó
después durante 30 minutos a temperatura ambiente y se concentró al
vacío. El residuo se purificó por recristalización a partir de
etanol. El rendimiento de
5-(metoxi-fenil-metilén)-pirrolidín-2,3,4-trion-3-oxima
era del 60% con un punto de fusión de 174ºC. El examen de estos
compuestos por espectroscopia ^{1}H-NMR resultó en
las siguientes señales:
(d6-DMSO, \delta en ppm): 11,95
(s, 1H); 10,74 (s, 0,66 H); 10,71 (s, 0,33 H); 7,46 (m, 5H); 3,42
(s, 1H); 3,41 (s, 2H).
A una solución helada de 2 mmol de
5-(bromo-fenil-metilén)-4-hidroxi-1,5-dihidro-2-pirrolona
(preparada según H. Poschenrieder et al (Arch. Pharm. Pharm.
Med. Chem. 1998, 331, 389-394) y H.-D. Stachel et
al (J. Heterocycl. Chem. 1980, Vol. 17, páginas
1195-1199 y Liebigs Ann. Chem. 1985, páginas
1692-1696) en 5 ml de ácido acético glacial se
añadió por goteo y mediante agitación una solución acuosa de 1,1
mmol (0,075 g) de nitrito sódico. La solución resultante se agitó
entonces durante 30 minutos a temperatura ambiente y se concentró al
vacío. El residuo se purifica por recristalización a partir de
etanol. El rendimiento de
5-(bromo-fenil-metilén)-pirrolidín-2,3,4-trion-3-oxima
era del 65% con un punto de fusión de 158ºC. El examen de estos
compuestos por espectroscopia ^{1}H-NMR resultó en
las siguientes señales:
(d6-DMSO, \delta en ppm): 14,46
(s, 1H); 11,06 (s, 0,70 H); 11,00 (s, 0,30 H);
7,40-7,26 (m, 5H).
\newpage
A una solución helada de 2 mmol de
5-bencilidén-4-hidroxi-1,5-dihidro-2-pirrolona
(preparada según H. Poschenrieder et al (Arch. Pharm. Pharm.
Med. Chem. 1998, 331, 389-394) y H.-D. Stachel
et al (J. Heterocycl. Chem. 1980, Vol. 17, páginas
1195-1199 y Liebigs Ann. Chem. 1985, páginas
1692-1696) en 5 ml de ácido acético glacial se
añadió por goteo y con agitación una solución acuosa de 1,1 mmol
(0,075 g) de nitrito sódico. La solución resultante se agitó
entonces durante 30 minutos a temperatura ambiente y se concentró al
vacío. El residuo se purifica por recristalización a partir de
etanol. El rendimiento de
5-bencilidén-pirrolidín-2,3,4-trion-3-oxima
era del 65% con un punto de fusión de 205ºC. El examen de estos
compuestos por espectroscopia ^{1}H-NMR resultó
en las siguientes señales:
(d6-DMSO, \delta en ppm): 14,66
(s, 1H); 11,25 (s, 0,66 H); 11,18 (s, 0,33 H);
7,64-7,31 (m, 5H); 6,42 (s, 0,33 H); 6,36 (s, 0,66
H).
A una solución helada de 2 mmol de
5-(2-cloro-bencilidén)-4-hidroxi-1,5-dihidro-2-pirrolona
(preparada según H. Poschenrieder et al (Arch. Pharm. Pharm.
Med. Chem. 1998, 331, 389-394) y H.-D. Stachel et
al (J. Heterocycl. Chem. 1980, Vol. 17, páginas
1195-1199 y Liebigs Ann. Chem. 1985, páginas
1692-1696) en 5 ml de ácido acético glacial se
añadió por goteo mediante agitación una solución acuosa de 1,1 mmol
(0,075 g) de nitrito sódico. La solución resultante se agitó
entonces durante 30 minutos a temperatura ambiente y se concentró
al vacío. El residuo se purifica por recristalización a partir de
etanol. El rendimiento de
5-(2-cloro-bencilidén)-pirrolidín-2,3,4-trion-3-oxima
era del 60% con un punto de fusión de 176ºC. El examen de estos
compuestos por espectroscopia ^{1}H-NMR resultó
en las siguientes señales:
(d6-DMSO, \delta en ppm): 11,40
(s, 0,66 H); 11,34 (s, 0,33 H); 7,46-7,21 (m, 4H);
6,52 (s, 0,33 H); 6,47 (s, 0,66 H).
A una solución helada de 2 mmol de
5-(4-cloro-bencilidén)-4-hidroxi-1,5-dihidro-2-pirrolona
(preparada según H. Poschenrieder et al (Arch. Pharm. Pharm.
Med. Chem. 1998, 331, 389-394) y H.-D. Stachel et
al (J. Heterocycl. Chem. 1980, Vol. 17, páginas
1195-1199 y Liebigs Ann. Chem. 1985, páginas
1692-1696) en 5 ml de ácido acético glacial se
añadió por goteo mediante agitación una solución acuosa de 1,1 mmol
(0,075 g) de nitrito sódico. La solución resultante se agitó
entonces durante 30 minutos a temperatura ambiente y se concentró al
vacío. El residuo se purifica por recristalización a partir de
etanol. El rendimiento de
5-(4-cloro-benzilidén)-pirrolidín-2,3,4-trion-3-oxima
era del 50% con un punto de fusión de 190ºC. El examen de estos
compuestos por espectroscopia ^{1}H-NMR resultó en
las siguientes señales:
(d6-DMSO, \delta en ppm): 11,35
(s, 0,66 H); 11,28 (s, 0,33 H); 7,67-7,64 (m, 2 H);
7,45-7,35 (m, 2 H); 6,40 (s, 0,33 H); 6,35 (s, 0,66
H).
A una solución helada de 2 mmol de
5-(2,3-dicloro-bencilidén)-4-hidroxi-1,5-dihidro-pirrol2-ona
(preparada según H. Poschenrieder et al (Arch. Pharm. Pharm.
Med. Chem. 1998, 331, 389-394) y H.-D. Stachel et
al (J. Heterocycl. Chem. 1980, Vol. 17, páginas
1195-1199 y Liebigs Ann. Chem. 1985, páginas
1692-1696) en 5 ml de ácido acético glacial se
añadió por goteo mediante agitación una solución acuosa de 1,1 mmol
(0,075 g) de nitrito sódico. La solución resultante se agitó
entonces durante 30 minutos a temperatura ambiente y se concentró al
vacío. El residuo se purifica por recristalización a partir de
etanol. El rendimiento de
5-(2,4-dicloro-benzilidén)-pirrolidín-2,3,4-trion-3-oxima
era del 55% con un punto de fusión de 190ºC. El examen de estos
compuestos por espectroscopia ^{1}H-NMR resultó en
las siguientes señales:
(d6-DMSO, \delta en ppm): 11,43
(s, 0,66 H); 11,37 (s, 0,33 H); 7,63-7,37 (m, 3 H);
6,50 (s, 0,33 H); 6,45 (s, 0,66 H).
A una solución helada de 2 mmol de
5-(2,4-dicloro-bencilidén)-4-hidroxi-1,5-dihidro-2-pirrolona
(preparada según H. Poschenrieder et al (Arch. Pharm. Pharm.
Med. Chem. 1998, 331, 389-394) y H.-D. Stachel et
al (J. Heterocycl. Chem. 1980, Vol. 17, páginas
1195-1199 y Liebigs Ann. Chem. 1985, páginas
1692-1696) en 5 ml de ácido acético glacial se
añadió por goteo mediante agitación una solución acuosa de 1,1 mmol
(0,075 g) de nitrito sódico. La solución resultante se agitó
entonces durante 30 minutos a temperatura ambiente y se concentró al
vacío. El residuo se purifica por recristalización a partir de
etanol. El rendimiento de
5-(2,4-dicloro-benzilidén)-pirrolidín-2,3,4-trion-3-oxima
era del 55% con un punto de fusión de 180ºC. El examen de estos
compuestos por espectroscopia ^{1}H-NMR resultó en
las siguientes señales:
(d6-DMSO, \delta en ppm): 11,38
(s, 0,66 H); 11,32 (s, 0,33 H); 7,68-7,65 (m, 2 H);
7,45-7,43 (m, 1 H); 6,42 (s, 0,33 H); 6,36 (s, 0,66
H).
A una solución helada de 2 mmol de
5-(2,6-dicloro-bencilidén)-4-hidroxi-1,5-dihidro-2-pirrolona
(preparada según H. Poschenrieder et al (Arch. Pharm. Pharm.
Med. Chem. 1998, 331, 389-394) y H.-D. Stachel et
al (J. Heterocycl. Chem. 1980, Vol. 17, páginas
1195-1199 y Liebigs Ann. Chem. 1985, páginas
1692-1696) en 5 ml de ácido acético glacial se
añadió por goteo mediante agitación una solución acuosa de 1,1 mmol
(0,075 g) de nitrito sódico. La solución resultante se agitó
entonces durante 30 minutos a temperatura ambiente y se concentró al
vacío. El residuo se purifica por recristalización a partir de
etanol. El rendimiento de
5-(2,6-dicloro-benzilidén)-pirrolidín-2,3,4-trion-3-oxima
era del 65% con un punto de fusión de 232ºC. El examen de estos
compuestos por espectroscopia ^{1}H-NMR resultó en
las siguientes señales:
(d6-DMSO, \delta en ppm): 11,12
(s, 0,66 H); 11,08 (s, 0,33 H); 7,50-7,48 (m, 2 H);
7,39-7,35 (, 1 H); 6,27 (s, 0,33 H); 6,22 (s, 0,66
H).
A una solución helada de 2 mmol de
5-(3-cloro-bencilidén)-4-hidroxi-1,5-dihidro-pirrol2-ona
(preparada según H. Poschenrieder et al (Arch. Pharm. Pharm.
Med. Chem. 1998, 331, 389-394) y H.-D. Stachel et
al (J. Heterocycl. Chem. 1980, Vol. 17, páginas
1195-1199 y Liebigs Ann. Chem. 1985, páginas
1692-1696) en 5 ml de ácido acético glacial se
añadió por goteo mediante agitación una solución acuosa de 1,1 mmol
(0,075 g) de nitrito sódico. La solución resultante se agitó
entonces durante 30 minutos a temperatura ambiente y se concentró
al vacío. El residuo se purifica por recristalización a partir de
etanol. El rendimiento de
5-(3-cloro-benzilidén)-pirrolidín-2,3,4-trion-3-oxima
era del 50% con un punto de fusión de 185ºC. El examen de estos
compuestos por espectroscopia ^{1}H-NMR resultó
en las siguientes señales:
(d6-DMSO, \delta en ppm): 14,69
(s, 0,66 H); 14,53 (s, 0,33 H); 11,47 (s, 0,66 H); 11,40 (s, 0,33
H); 7,72-7,20 (m, 4 H); 6,38 (s, 0,33 H); 6,33 (s,
0,66 H).
Los estudios para determinar la afinidad de los
compuestos de la invención según el ejemplo 1 y 2 con el punto de
enlace de glicina del canal receptor de NMDA se realizaron según se
describe más arriba.
La afinidad del punto de enlace de glicina del
canal receptor de NMDA se calculó como IC_{50} (concentración con
un 50% de desplazamiento del ligando radioactivo de su enlace
específico) según la ley de acción de las masas por medio de una
regresión no lineal y se ha indicado como valor Ki en la siguiente
tabla 1, después de la conversión (según la ecuación de
Cheng-Prussoff (Y. Cheng, W.H. Prusoff, 1973,
Biochem. Pharmacol., Vol. 22, páginas
3099-3108).
El estudio para determinar cambios de función del
canal receptor de NMDA por el compuesto de la invención según el
ejemplo 1 se realizó según se describe más arriba.
El resultado para el estudio del efecto del
compuesto de la invención según el ejemplo 1 sobre las corrientes
de iones generadas por NMDA/glicina en ovocitos inyectados de ARN
está indicado en la siguiente tabla 2.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
De los estudios resulta el efecto antagonista del
compuesto según el ejemplo 1.
Los estudios para determinar el efecto
antinociceptivo de los compuestos según la invención se realizaron
según se ha descrito más arriba. Los correspondientes resultados
del ensayo de formalina en el ratón han sido recopilados en la
siguiente tabla 3.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El estudio en cuanto a la efectividad analgésica
se realizó según el Writhing inducido por
fenil-quinona en el ratón según se describe más
arriba. Todos los compuestos según la invención ensayados mostraron
un pronunciado efecto analgésico. Los resultados han sido recogidos
en la siguiente tabla 4.
Claims (56)
1. Derivados substituidos de
pirrolidín-2,3,4-triona de fórmula
general I,
en la
que:
- -
- el resto R^{1} representa H, OR^{8}, COR^{5}, CSR^{5}, NR^{6}R^{7}, COOR^{5}, CONR^{6}R^{7}, CSNR^{6}R^{7}, un resto C_{1-10} de alquilo, o un resto fenilo no substituido.
- -
- los restos R^{2}, R^{3} son iguales o diferentes y representan H, F, Cl, Br, CF_{3}, OR^{8}, SR^{8}, un resto C_{1-10}-alquilo, un resto arilo, un resto heteroarilo o un resto arilo enlazado a través de un grupo C_{1-6}-alquileno.
- -
- el resto R^{4} significa H, OH, OR^{8}, SR^{8}, COR^{5}, COOR^{5}, COCOR^{5}, CONR^{6}R^{7}, CSNR^{6}R^{7}, o un resto C_{1-10}-alquilo.
- -
- el resto R^{5} significa H, un resto C_{1-10}-alquilo.
- -
- los restos R^{6}, R^{7} son iguales o diferentes y representan H, OR^{8}, COR^{5}, COOR^{5}, o un resto C_{1-10}-alquilo.
- -
- el resto R^{8} representa un resto C_{1-10}-alquilo.
en forma de sus racematos,
enantiómeros, diastereoisómeros o una base correspondiente a una
sal correspondiente fisiológicamente
compatible.
2. Derivados substituidos de
pirrolidín-2,3,4-triona según la
reivindicación 1, caracterizados porque el resto R^{1}
significa un resto alquilo C_{1-6} y los demás
restos R^{2} a R^{8} tienen el significado según la fórmula
general I.
3. Derivados substituidos de
pirrolidín-2,3,4-triona según la
reivindicación 1 ó 2, caracterizados porque el resto R^{2}
y/o R^{3} representa un resto alquilo de C_{1-6}
y los demás restos R^{4} a R^{8} así como, en caso dado, R^{2}
ó R^{3} tienen el significado según la fórmula general I.
4. Derivados substituidos de
pirrolidín-2,3,4-triona según la
reivindicación 1 ó 2, caracterizados porque el resto R^{2}
y/o R^{3} representan un resto arilo enlazado a través de un grupo
C_{1-3}-alquileno y los demás
restos R^{4} a R^{8} así como, en caso dado, R^{2} ó R^{3}
tienen el significado según la fórmula general I.
5. Derivados de
pirrolidín-2,3,4-triona según una de
las reivindicaciones 1 a 4, caracterizados porque el resto
R^{4} significa OH y los demás restos R^{5} a R^{8} tienen el
significado según la fórmula general I.
6. Derivados substituidos de
pirrolidín-2,3,4-triona según una de
las reivindicaciones 1 a 4, caracterizados porque el resto
R^{4} significa OR^{8} y los demás restos R^{5} a R^{8}
tienen el significado según la fórmula general I.
7. Derivados substituidos de
pirrolidín-2,3,4-triona según una de
las reivindicaciones 1 a 4, caracterizados porque el resto
R^{4} significa un resto
C_{1-6}-alquilo y los demás restos
R^{5} a R^{8} tienen el significado según la fórmula general
I.
8. Derivados substituidos de
pirrolidín-2,3,4-triona según una de
las reivindicaciones 1 a 7, caracterizados porque el resto
R^{5} significa un resto
C_{1-6}-alquilo y los demás restos
R^{6} a R^{8} tienen el significado según la fórmula general
I.
9. Derivados substituidos de
pirrolidín-2,3,4-triona según una de
las reivindicaciones 1 a 8, caracterizados porque el resto
R^{6} y/o R^{7} representan un resto
C_{1-6}-alquilo y el resto R^{8}
así como, en caso dado, R^{6} ó R^{7} tienen el significado
según la fórmula general I.
10. Derivados substituidos de
pirrolidín-2,3,4-triona según una de
las reivindicaciones 1 a 9, caracterizados porque el resto
R^{8} significa un resto
C_{1-6}-alquilo.
11. Derivados substituidos de
pirrolidín-2,3,4-trion-3-oxima
según la reivindicación 1:
- -
- 5-(metoxi-fenil-metilén)-pirrolidín-2,3,4-trion-3-oxima,
- -
- 5-(bromo-fenil-metilén)-pirrolidín-2,3,4-trion-3-oxima.
12. Procedimiento para la producción de derivados
substituidos de
pirrolidín-2,3,4-triona de fórmula
general I según la reivindicación 1, caracterizado porque se
someten a reacción, se purifican y aíslan ácidos tetrámicos de
fórmula general II
\vskip1.000000\baselineskip
en la que los restos R^{1} a
R^{3} tienen el significado de fórmula general I, en una solución
helada con una disolución acuosa de nitrito sódico para obtener
compuestos de fórmula general I en la que R^{4} representa OH y
los restos R^{1} a R^{3} tienen el significado de fórmula
I.
13. Procedimiento para la preparación de
derivados substituidos de
pirrolidín-2,3,4-triona de fórmula
general I según la reivindicación 1, caracterizado porque se
produce una reacción de los compuestos de fórmula general I, en la
que el resto R^{4} representa OH y los restos R^{1} a R^{3}
tienen el significado según la fórmula general I, en disolventes
absolutos a bajas temperaturas en presencia de bases fuertes con
alquil-halogenuros de C_{1-10} y
los restos R^{1} a R^{3} así como R^{8} tienen el significado
según la fórmula general I.
14. Procedimiento para la producción de derivados
substituidos de
pirrolidín-2,3,4-triona de fórmula
general I según la reivindicación 1, caracterizado porque se
someten a reacción los compuestos de fórmula I, en la que el resto
R^{4} representa OR^{8} y los restos R^{1} a R^{3} así como
R^{8} tienen el significado según la fórmula general I, en un
disolvente absoluto con cloruros de ácido de fórmula general
R^{5}-(C=O)-Cl y/o bromuros de ácido de fórmula
general R^{5}-(C=O)-Br ó ésteres etílicos del
ácido clorofórmico de fórmula general
Cl-(C=O)-O-R^{5} ó ésteres del
ácido fórmico de flúor de fórmula general
F-(C=O)-O-R^{5} o con carbonatos
de cadena abierta de fórmula general
R^{5}-O-(C=O)-O-R^{5}
o con carbonatos cíclicos correspondientemente substituidos, donde
en cada caso el resto R^{5} tiene el significado según la fórmula
1, para obtener compuestos de fórmula general I en los que el resto
R^{4} representa COR^{5} ó COOR^{5} y los restos R^{1} a
R^{3} así como R^{5} tienen el significado según la fórmula
general I, y se purifican y aíslan según los procedimientos
usuales.
15. Procedimiento para la producción de derivados
substituidos de
pirrolidín-2,3,4-triona de fórmula
general I según la reivindicación 1, caracterizado porque se
someten a reacción los compuestos de fórmula I general, en la que el
resto R^{4} representa OH y los restos R^{1} a R^{3} tienen el
significado según la fórmula general I, con isocianatos alifáticos o
isotiocianatos a bajas temperaturas en disolventes polares apróticos
para obtener compuestos de fórmula general I, en los que R^{4}
representa CONR^{6}R^{7} ó CSNR^{6}R^{7}, el resto R^{6}
ó R^{7} significa H y los restos R^{1} a R^{3} así como
R^{6} ó R^{7} tienen el significado según la fórmula general I,
y se purifican y aíslan según los procedimientos usuales.
16. Procedimiento según la reivindicación 12,
caracterizado porque se hacen reaccionar los ácidos
tetrámicos de fórmula general II en una solución helada de ácido
acético glacial con una solución acuosa de nitrito sódico.
17. Procedimiento según la reivindicación 12 ó
16, caracterizado porque se purifican y aíslan mediante
recristalización, de preferencia recristalización a partir de
etanol, los compuestos de fórmula general I, en la que el resto
R^{4} significa OH y los restos R a R^{3} tienen el significado
según la fórmula general I.
18. Procedimiento según la reivindicación 13,
caracterizado porque se someten a reacción en atmósfera de
gas inerte los compuestos de fórmula general I, en la que R^{4}
representa OH y R^{1} a R^{3} tienen el significado de fórmula
general I.
19. Procedimiento según la reivindicación 12 ó
16, caracterizado porque se someten a reacción los compuestos
de fórmula general I, en la que R^{4} representa OH y los restos
R^{1} a R^{3} tienen el significado según la fórmula general I,
para obtener éteres de cadena abierta y/o cíclicos.
20. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 13, 18 ó 19, caracterizado porque se someten
a reacción los compuestos de fórmula general I, en la que el resto
R^{4} representa OH y los restos R^{1} a R^{3} tienen el
significado según la fórmula general I, en presencia de hidróxidos
alcalinos y/o hidróxidos alcalinotérreos y/o bases
metalorgánicas.
21. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 13 ó 18 a 20, caracterizado porque se
someten a reacción con halogenuros de
C_{1-6}-alquilo, a los compuestos
de fórmula general I, en la que el resto R^{4} representa OH y los
restos R^{1} a R^{3} tienen el significado según la fórmula
general I.
22. Procedimiento según la reivindicación 14,
caracterizado porque se someten a reacción bajo atmósfera de
gas de protección los compuestos de fórmula general I, en la que
R^{4} significa OR^{8} y los restos R^{1} a R^{3} así como
R^{8} tienen el significado según la fórmula general I.
23. Procedimiento según la reivindicación 14 ó
22, caracterizado porque se someten a reacción los compuestos
de fórmula general I, en la que R^{4} representa OR^{8} y los
restos R^{1} a R^{3} así como R^{8} tienen el significado
según la fórmula general I, para obtener éteres de cadena abierta
y/o cíclicos.
24. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 14, 22 ó 23, caracterizado porque los
carbonatos cíclicos utilizados tienen 5 ó 6 átomos por anillo.
25. Medicamento que contiene como principio
activo, como mínimo, un derivado substituido de
pirrolidín-2,3-4-triona
de fórmula general I según la reivindicación 1 y/o una base
correspondiente y/o una sal correspondiente fisiológicamente
compatible y, en caso dado, otros principios activos y/o substancias
auxiliares.
26. Medicamento según la reivindicación 25 para
el tratamiento de /la lucha contra dolores, reacciones inflamatorias
y/o alérgicas, depresiones, uso indebido de drogas y/o alcohol,
gastritis, diarrea, incontinencia de la orina, enfermedades
cardiovasculares, enfermedades de las vías respiratorias, tos,
enfermedades psíquicas o epilepsia.
27. Medicamento según la reivindicación 25 para
el tratamiento de /lucha contra la esquizofrenia, la enfermedad de
Alzheimer, la enfermedad de Huntington, la enfermedad de Parkinson,
isquemias cerebrales, infartos cerebrales, psicosis debidas a un
alto nivel de aminoácidos, apoplejías, edemas cerebrales, hipoxia,
anoxia, demencia del SIDA, encefalomielitis, síndrome de Tourette,
asfixia perinatal o para la ansiolisis.
28. Utilización de, como mínimo, uno de los
derivados substituidos de
pirrolidín-2,3,4-triona de fórmula
general I según la reivindicación 1 y/o una base correspondiente y/o
una sal correspondiente fisiológicamente compatible para la
producción de un medicamento para la lucha contra el dolor.
29. Utilización de, como mínimo, un derivado
substituido de
pirrolidín-2,3,4-triona de fórmula
general I según la reivindicación 1 y/o de una base correspondiente
y/o de una sal correspondiente fisiológicamente compatible para la
producción de un medicamento para el tratamiento de reacciones
inflamatorias.
30. Utilización de, como mínimo, un derivado
substituido de
pirrolidín-2,3,4-triona de fórmula
general I según la reivindicación 1 y/o de una base correspondiente
y/o de una sal correspondiente fisiológicamente compatible para la
producción de un medicamento para el tratamiento de reacciones
alérgicas.
31. Utilización de, como mínimo, un derivado
substituido de
pirrolidín-2,3,4-triona de fórmula
general I según la reivindicación 1 y/o de una base correspondiente
y/o de una sal correspondiente fisiológicamente compatible para la
producción de un medicamento para el tratamiento de depresiones.
32. Utilización de, como mínimo, un derivado
substituido de
pirrolidín-2,3,4-triona de fórmula
general I según la reivindicación 1 y/o de una base correspondiente
y/o de una sal correspondiente fisiológicamente compatible para la
producción de un medicamento para el tratamiento del uso indebido de
drogas y/o alcohol.
33. Utilización de, como mínimo, un derivado
substituido de
pirrolidín-2,3,4-triona de fórmula
general I según la reivindicación 1 y/o de una base correspondiente
y/o de una sal correspondiente fisiológicamente compatible para la
producción de un medicamento para el tratamiento de gastritis.
34. Utilización de, como mínimo, un derivado
substituido de
pirrolidín-2,3,4-triona de fórmula
general I según la reivindicación 1 y/o de una base correspondiente
y/o de una sal correspondiente fisiológicamente compatible para la
producción de un medicamento para el tratamiento de la diarrea.
35. Utilización de, como mínimo, un derivado
substituido de
pirrolidín-2,3,4-triona de fórmula
general I según la reivindicación 1 y/o de una base correspondiente
y/o de una sal correspondiente fisiológicamente compatible para la
producción de un medicamento para el tratamiento de la incontinencia
de la orina.
36. Utilización de, como mínimo, un derivado
substituido de
pirrolidín-2,3,4-triona de fórmula
general I según la reivindicación 1 y/o de una base correspondiente
y/o de una sal correspondiente fisiológicamente compatible para la
producción de un medicamento para el tratamiento de enfermedades
cardiovasculares.
37. Utilización de, como mínimo, un derivado
substituido de
pirrolidín-2,3,4-triona de fórmula
general I según la reivindicación 1 y/o de una base correspondiente
y/o de una sal correspondiente fisiológicamente compatible para la
producción de un medicamento para el tratamiento de enfermedades de
las vías respiratorias.
38. Utilización de, como mínimo, un derivado
substituido de
pirrolidín-2,3,4-triona de fórmula
general I según la reivindicación 1 y/o de una base correspondiente
y/o de una sal correspondiente fisiológicamente compatible para la
producción de un medicamento para el tratamiento de la tos.
39. Utilización de, como mínimo, un derivado
substituido de
pirrolidín-2,3,4-triona de fórmula
general I según la reivindicación 1 y/o de una base correspondiente
y/o de una sal correspondiente fisiológicamente compatible para la
producción de un medicamento para el tratamiento de enfermedades
psíquicas.
40. Utilización de, como mínimo, un derivado
substituido de
pirrolidín-2,3,4-triona de fórmula
general I según la reivindicación 1 y/o de una base correspondiente
y/o de una sal correspondiente fisiológicamente compatible para la
producción de un medicamento para el tratamiento de la
epilepsia.
41. Utilización de, como mínimo, un derivado
substituido de
pirrolidín-2,3,4-triona de fórmula
general I según la reivindicación 1 y/o de una base correspondiente
y/o de una sal correspondiente fisiológicamente compatible para la
producción de un medicamento para el tratamiento de la
esquizofrenia.
42. Utilización de, como mínimo, un derivado
substituido de
pirrolidín-2,3,4-triona de fórmula
general I según la reivindicación 1 y/o de una base correspondiente
y/o de una sal correspondiente fisiológicamente compatible para la
producción de un medicamento para el tratamiento de la enfermedad de
Alzheimer.
43. Utilización de, como mínimo, un derivado
substituido de
pirrolidín-2,3,4-triona de fórmula
general I según la reivindicación 1 y/o de una base correspondiente
y/o de una sal correspondiente fisiológicamente compatible para la
producción de un medicamento para el tratamiento de la enfermedad de
Huntington.
44. Utilización de, como mínimo, un derivado
substituido de
pirrolidín-2,3,4-triona de fórmula
general I según la reivindicación 1 y/o de una base correspondiente
y/o de una sal correspondiente fisiológicamente compatible para la
producción de un medicamento para el tratamiento de la enfermedad de
Parkinson.
45. Utilización de, como mínimo, un derivado
substituido de
pirrolidín-2,3,4-triona de fórmula
general I según la reivindicación 1 y/o de una base correspondiente
y/o de una sal correspondiente fisiológicamente compatible para la
producción de un medicamento para el tratamiento de isquemias
cerebrales.
46. Utilización de, como mínimo, un derivado
substituido de
pirrolidín-2,3,4-triona de fórmula
general I según la reivindicación 1 y/o de una base correspondiente
y/o de una sal correspondiente fisiológicamente compatible para la
producción de un medicamento para el tratamiento de infartos
cerebrales.
47. Utilización de, como mínimo, un derivado
substituido de
pirrolidín-2,3,4-triona de fórmula
general I según la reivindicación 1 y/o de una base correspondiente
y/o de una sal correspondiente fisiológicamente compatible para la
producción de un medicamento para el tratamiento de psicosis debidas
a un alto nivel de aminoácidos.
48. Utilización de, como mínimo, un derivado
substituido de
pirrolidín-2,3,4-triona de fórmula
general I según la reivindicación 1 y/o de una base correspondiente
y/o de una sal correspondiente fisiológicamente compatible para la
producción de un medicamento para el tratamiento de apoplejías.
49. Utilización de, como mínimo, un derivado
substituido de
pirrolidín-2,3,4-triona de fórmula
general I según la reivindicación 1 y/o de una base correspondiente
y/o de una sal correspondiente fisiológicamente compatible para la
producción de un medicamento para el tratamiento de edemas
cerebrales.
50. Utilización de, como mínimo, un derivado
substituido de
pirrolidín-2,3,4-triona de fórmula
general I según la reivindicación 1 y/o de una base correspondiente
y/o de una sal correspondiente fisiológicamente compatible para la
producción de un medicamento para el tratamiento de la hipoxia.
51. Utilización de, como mínimo, un derivado
substituido de
pirrolidín-2,3,4-triona de fórmula
general I según la reivindicación 1 y/o de una base correspondiente
y/o de una sal correspondiente fisiológicamente compatible para la
producción de un medicamento para el tratamiento de la anoxia.
52. Utilización de, como mínimo, un derivado
substituido de
pirrolidín-2,3,4-triona de fórmula
general I según la reivindicación 1 y/o de una base correspondiente
y/o de una sal correspondiente fisiológicamente compatible para la
producción de un medicamento para el tratamiento de demencia de
SIDA.
53. Utilización de, como mínimo, un derivado
substituido de
pirrolidín-2,3,4-triona de fórmula
general I según la reivindicación 1 y/o de una base correspondiente
y/o de una sal correspondiente fisiológicamente compatible para la
producción de un medicamento para el tratamiento de la
encefalomielitis.
54. Utilización de, como mínimo, un derivado
substituido de
pirrolidín-2,3,4-triona de fórmula
general I según la reivindicación 1 y/o de una base correspondiente
y/o de una sal correspondiente fisiológicamente compatible para la
producción de un medicamento para el tratamiento del síndrome de
Tourette.
55. Utilización de, como mínimo, un derivado
substituido de
pirrolidín-2,3,4-triona de fórmula
general I según la reivindicación 1 y/o de una base correspondiente
y/o de una sal correspondiente fisiológicamente compatible para la
producción de un medicamento para el tratamiento de la asfixia
perinatal.
56. Utilización de, como mínimo, un derivado
substituido de
pirrolidín-2,3,4-triona de fórmula
general I según la reivindicación 1 y/o de una base correspondiente
y/o de una sal correspondiente fisiológicamente compatible para la
producción de un medicamento para el tratamiento ansiolítico.
Applications Claiming Priority (2)
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|---|---|---|---|
| DE19936521 | 1999-08-06 | ||
| DE19936521A DE19936521A1 (de) | 1999-08-06 | 1999-08-06 | Substituierte Pyrrolidin-2,3,4-trion-3-oxim-Derivate |
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