ES2586231T3 - Inhibidores de glutaminil ciclasa - Google Patents

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ES2586231T3
ES2586231T3 ES11707395.7T ES11707395T ES2586231T3 ES 2586231 T3 ES2586231 T3 ES 2586231T3 ES 11707395 T ES11707395 T ES 11707395T ES 2586231 T3 ES2586231 T3 ES 2586231T3
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Ulrich Heiser
Daniel Ramsbeck
Torsten Hoffmann
Livia Boehme
Hans-Ulrich Demuth
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Probiodrug AG
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Abstract

Un compuesto de fórmula (I):**Fórmula** o una sal, solvato o polimorfo farmacéuticamente aceptable del mismo, que incluye todos los tautómeros y estereoisómeros del mismo, en la que: R1 representa un anillo de fenilo condensado con un anillo de heteroarilo de 5 miembros en la que R1 está ligado al núcleo de fórmula (I) mediante el anillo de fenilo; Y representa un grupo heteroarilo de 5 miembros seleccionado de triazolilo, tiadiazolilo, tiazolilo, triazol-ona o triazol-tiona; X representa un conector seleccionado de -(CH2)m-R2, -(CH2)n-S-R2, -(CH2)p-O-R2 o -(CH2)p-SO2-R2; m representa un número entero seleccionado de 1 a 4; n representa un número entero seleccionado de 1 o 2; p representa el número entero 1; R2 representa arilo C6-12, heteroarilo C6-12 o carbociclilo C3-12; en el que cualquiera de los grupos arilo C6-12 y heteroarilo C6-12 anteriormente dichos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, - tioalquilo C1-6, -SO-alquilo C1-4, -SO2-alquilo C1-4, alcoxi C1-6-, -O-cicloalquilo C3-8, cicloalquilo C3-8, -SO2-cicloalquilo C3-8, -SO-cicloalquilo C3-6, alqueniloxi C3-6-, alquiniloxi C3-6-, -C(O)alquilo C1-6, -C(O)O-alquilo C1-6, alcoxi C1-6-alquil C1-6-, nitro, halógeno, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, ciano, hidroxilo, -C(O)OH, -NH2, -NH-alquilo C1-4, -N(alquil C1- 4)(alquilo C1-4), -C(O)N(alquil C1-4)(alquilo C1-4), -C(O)NH2, -C(O)NH(alquilo C1-4) y -C(O)NH(cicloalquilo C3-10); y en el que cualquiera de los grupos carbocíclicos C3-12 puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de alquilo C1-4, oxo, halógeno y alcoxi C1-4; o R2 representa fenilo sustituido con fenilo, fenilo sustituido con un grupo heteroarilo C6-12 monocíclico, fenilo sustituido con fenoxi, fenilo sustituido con heterociclilo C3-12, fenilo sustituido con -O-alquil C1-4-heterociclilo C3-12, fenilo sustituido con benciloxi, fenilo condensado con carbociclilo C3-12 o fenilo condensado con heterociclilo C3-12, de forma que cuando Y represente oxadiazolilo y X represente CH2, R2 representa un grupo distinto de fenilo sustituido con fenoxi; en el que cualquiera de los grupos fenilo, benciloxi y heteroarilo C6-12 anteriormente dichos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de alquilo C1-4, halógeno y alcoxi C1-4, y en el que cualquiera de los grupos carbociclilo C3-12 y heterociclilo C3-12 anteriormente dichos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de metilo, fenilo, oxo, halógeno y alcoxi C1-4; con la condición de que el compuesto de fórmula (I) sea un compuesto distinto de: 6-(5-(2,3-dimetoxifenetil)-1,3,4-tiadiazol-2-il)H-imidazo[1,2-a]piridina; 6-(5-(4-(metiltio)fenetil)-1,3,4-tiadiazol-2-il)H-imidazo[1,2-a]piridina; o 6-(5-(2-cloro-3-metoxifenetil)-1,3,4-tiadiazol-2-il)H-imidazo[1,2-a]piridina.

Description

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o una sal, solvato o polimorfo farmacéuticamente aceptable del mismo, que incluye todos los tautómeros y estereoisómeros del mismo, en la que: R1 representa un anillo de fenilo condensado con un anillo de heteroarilo de 5 miembros en la que R1 está ligado al
5 núcleo de fórmula (I) mediante el anillo de fenilo; Y representa un grupo heteroarilo de 5 miembros seleccionado de triazolilo, tiadiazolilo, tiazolilo, triazol-ona o triazoltiona;
X representa un conector seleccionado de -(CH2)m-R2, -(CH2)n-S-R2, -(CH2)p-O-R2 o -(CH2)p-SO2-R2; m representa un número entero seleccionado de 1 a 4; 10 n representa un número entero seleccionado de 1 o 2; p representa el número entero 1; R2 representa arilo C6-12, heteroarilo C6-12 o carbociclilo C3-12;
en el que cualquiera de los grupos arilo C6-12 y heteroarilo C6-12 anteriormente dichos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6,
15 tioalquilo C1-6, -SO-alquilo C1-4, -SO2-alquilo C1-4, alcoxi C1-6-, -O-cicloalquilo C3-8, cicloalquilo C3-8, -SO2-cicloalquilo C3-8, -SO-cicloalquilo C3-6, alqueniloxi C3-6-, alquiniloxi C3-6-, -C(O)alquilo C1-6, -C(O)O-alquilo C1-6, alcoxi C1-6-alquil C1-6-, nitro, halógeno, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, ciano, hidroxilo, -C(O)OH, -NH2, -NH-alquilo C1-4, -N(alquil C14)(alquilo C1-4),-C(O)N(alquil C1-4)(alquilo C1-4), -C(O)NH2, -C(O)NH(alquilo C1-4) y -C(O)NH(cicloalquilo C3-10); y en el que cualquiera de los grupos carbocíclicos C3-12 puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos
20 seleccionados de alquilo C1-4, oxo, halógeno y alcoxi C1-4;
o R2 representa fenilo sustituido con fenilo, fenilo sustituido con un grupo heteroarilo C6-12 monocíclico, fenilo sustituido con fenoxi, fenilo sustituido con heterociclilo C3-12, fenilo sustituido con -O-alquil C1-4-heterociclilo C3-12, fenilo sustituido con benciloxi, fenilo condensado con carbociclilo C3-12 o fenilo condensado con heterociclilo C3-12, de forma que cuando Y represente oxadiazolilo y X represente CH2, R2 representa un grupo distinto de fenilo
25 sustituido con fenoxi;
en el que cualquiera de los grupos fenilo, benciloxi y heteroarilo anteriormente dichos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de alquilo C1-4, halógeno y alcoxi C1-4, y en el que cualquiera de los grupos carbociclilo y heterociclilo anteriormente dichos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de metilo, fenilo, oxo, halógeno y alcoxi C1-4;
30 con la condición de que el compuesto de fórmula (I) sea un compuesto distinto de:
6-(5-(2,3-dimetoxifenetil)-1,3,4-tiadiazol-2-il)H-imidazo[1,2-a]piridina;
6-(5-(4-(metiltio)fenetil)-1,3,4-tiadiazol-2-il)H-imidazo[1,2-a]piridina; o
6-(5-(2-cloro-3-metoxifenetil)-1,3,4-tiadiazol-2-il)H-imidazo[1,2-a]piridina.
Descripción detallada de la invención
35 Según un aspecto particular de la invención que puede mencionarse se proporciona un compuesto de fórmula (I):
imagen8
o una sal, solvato o polimorfo farmacéuticamente aceptable del mismo, que incluye todos los tautómeros y estereoisómeros del mismo en la que:
R1 representa un anillo de fenilo condensado con un anillo de heteroarilo de 5 miembros en la que R1 está ligado al 40 núcleo de fórmula (I) mediante el anillo de fenilo;
Y representa un grupo heteroarilo de 5 miembros seleccionado de triazolilo, tiadiazolilo, tiazolilo, triazol-ona o triazol
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
tiona;
X representa un conector seleccionado de -(CH2)m-, -(CH2)n-S-, -(CH2)p-O-o -(CH2)p-SO2-;
m representa un número entero seleccionado de 1 a 4;
n representa un número entero seleccionado de 1 o 2;
p representa el número entero 1;
R2 representa arilo C6-12, heteroarilo C6-12 o carbociclilo C3-12;
en el que cualquiera de los grupos arilo C6-12 y heteroarilo C6-12 anteriormente dichos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, tioalquilo C1-6, -SO-alquilo C1-4, -SO2-alquilo C1-4, alcoxi C1-6-, -O-cicloalquilo C3-8, cicloalquilo C3-8, -SO2-cicloalquilo C3-8, -SO-cicloalquilo C3-6, alqueniloxi C3-6-, alquiniloxi C3-6-, -C(O)alquilo C1-6, -C(O)O-alquilo C1-6, alcoxi C1-6-alquil C1-6-, nitro, halógeno, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, ciano, hidroxilo, -C(O)OH, -NH2, -NH-alquilo C1-4, -N(alquil C14)(alquilo C1-4), -C(O)N(alquil C1-4)(alquilo C1-4), -C(O)NH2, -C(O)NH(alquilo C1-4) y -C(O)NH(cicloalquilo C3-10); y en el que cualquiera de los grupos carbociclilo y heterociclilo anteriormente dichos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de alquilo C1-4, oxo, halógeno y alcoxi C1-4;
o R2 representa fenilo sustituido con fenilo, fenilo sustituido con un grupo heteroarilo C6-12 monocíclico, fenilo sustituido con fenoxi, fenilo sustituido con heterociclilo C3-12, fenilo sustituido con -O-alquil C1-4-heterociclilo C3-12, fenilo sustituido con benciloxi, fenilo condensado con carbociclilo C3-12 o fenilo condensado con heterociclilo C3-12, de forma que cuando Y represente oxadiazolilo y X represente CH2, R2 represente un grupo distinto de fenilo sustituido con fenoxi;
en el que cualquiera de los grupos fenilo, benciloxi y heteroarilo C6-12 anteriormente dichos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de alquilo C1-4, halógeno y alcoxi C1-4, y en el que cualquiera de los grupos carbociclilo C3-12 y heterociclilo C3-12 anteriormente dichos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de metilo, fenilo, oxo, halógeno y alcoxi C1-4;
con la condición de que el compuesto de fórmula (I) sea un compuesto distinto de: 6-(5-(2,3-dimetoxifenetil)-1,3,4tiadiazol-2-il)H-imidazo[1,2-a]piridina; 6-(5-(4-(metiltio)fenetil)-1,3,4-tiadiazol-2-il)H-imidazo[1,2-a]piridina; o 6-(5-(2-cloro3-metoxifenetil)-1,3,4-tiadiazol-2-il)H-imidazo[1,2-a]piridina.
Cuando carbociclilo y heterociclilo están sustituidos, normalmente están sustituidos con 1 o 2 sustituyentes (por ejemplo 1 sustituyente). Normalmente, el sustituyente es metilo. Más normalmente, los grupos carbociclilo y heterociclilo están sin sustituir.
Cuando arilo y heteroarilo están sustituidos, normalmente están sustituidos con 1, 2 o 3 (por ejemplo, 1 o 2) sustituyentes. Los sustituyentes de arilo y heteroarilo están seleccionados de alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo), alquenilo C2-6 (por ejemplo, buten-3-ilo), alquinilo C2-6 (por ejemplo, butin-3-ilo), haloalquilo C1-6 (por ejemplo, fluorometilo, trifluorometilo), -tioalquilo C1-6 (por ejemplo, -S-metilo), -SO-alquilo C1-4 (por ejemplo, -SO-metilo), -SO2-alquilo C1-4 (por ejemplo, -SO2-metilo), alcoxi C1-6-(por ejemplo, metoxi, etoxi), -O-cicloalquilo C3-8 (por ejemplo, -O-ciclopentilo), cicloalquilo C3-8 (por ejemplo, ciclopropilo, ciclohexilo), -SO2-cicloalquilo C3-8 (por ejemplo, -SO2-ciclohexilo), -SOcicloalquilo C3-6 (por ejemplo, -SO-ciclopropilo), alqueniloxi C3-6-(por ejemplo, -O-buten-2-ilo), alquiniloxi C3-6-(por ejemplo, -O-buten-2-ilo), -C(O)alquilo C1-6 (por ejemplo, -C(O)etilo), -C(O)O-alquilo C1-6 (por ejemplo, -C(O)O-metilo), alcoxi C1-6-alquil C1-6-(por ejemplo, metoxi-etil-), nitro, halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo), ciano, hidroxilo, -C(O)OH, -NH2, -NH-alquilo C1-4 (por ejemplo, -NH-metilo), -N(alquil C1-4)(alquilo C1-4) (por ejemplo, -N(metilo)2), C(O)N(alquil C1-4)(alquilo C1-4) (por ejemplo, -C(O)N(metilo)2), -C(O)NH2, -C(O)NH(alquilo C1-4) (por ejemplo, -C(O)NHmetilo), -C(O)NH(cicloalquilo C3-10) (por ejemplo, -C(O)NH-ciclopropilo). Más normalmente, los sustituyentes se seleccionarán de alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo), haloalquilo C1-6 (por ejemplo, fluoroalquilo C1-6, por ejemplo, CF3), alcoxi C1-6 (por ejemplo, OMe), halógeno e hidroxi.
Cuando R1 representa heteroarilo, ejemplos incluyen anillos de heteroarilo monocíclicos (por ejemplo, de 5 y 6 miembros) y bicíclicos (por ejemplo, 9 y 10 miembros, particularmente 9 miembros), especialmente anillos que contienen átomos de nitrógeno (por ejemplo, 1 o 2 átomos de nitrógeno). Un anillo de heteroarilo bicíclico adecuado es un anillo de heteroarilo de 9 miembros que contiene 1 o 2 átomos de nitrógeno, especialmente un anillo de benceno condensado con un anillo de 5 miembros que contiene uno o dos átomos de nitrógeno (por ejemplo, 1H-benzoimidazolilo). Lo más adecuadamente, el punto de unión es mediante un anillo de benceno, por ejemplo, el grupo es 1H-benzoimidazol-5-ilo. Los grupos heteroarilo anteriormente mencionados pueden tanto estar sin sustituir (que es más típico) como pueden estar adecuadamente sustituidos con uno o más (por ejemplo, 1 o 2) sustituyentes seleccionados de alquilo (por ejemplo, alquilo C1-4 tal como Me), alcoxi-(por ejemplo, alcoxi C1-4-tal como OMe) y halógeno (por ejemplo, F).
Ejemplos particulares de grupos heteroarilo R1 incluyen un anillo bicíclico de 9 miembros que contiene 2 átomos de nitrógeno, anillo que puede estar opcionalmente sustituido, por ejemplo:
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Si Y representa triazolilo, ejemplos incluyen:
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Si Y representa tiadiazolilo, un ejemplo incluye:
Si Y representa tiazolilo, ejemplos incluyen:
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Si Y representa triazol-ona, un ejemplo incluye:
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Si Y representa triazol-tiona, un ejemplo incluye:
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modo de ejemplo incluyen 3-metilfenil-, 2,3-diclorofenil-, 2,3-difluorofenil-, 2,4-diclorofenil-, 2,4-difluororofenil-, 2,415 dimetoxifenil-, 2,4-dimetilfenil-, 2,4-bis(trifluorometil)fenil-, 2,4,6-trifluorofenil-, 2,4,6-trimetilfenil-, 2,6-diclorofenil-, 2,6
difluorofenil-, 2,6-dimetoxifenil-, 2,6-difluoro-4-(metoxi)fenil-, 2-isopropil-6-metilfenil-, 3-(ciclopentiloxi)-4-metoxifenil-, 3,4,5
trimetoxifenil-, 3,4-dimetoxifenil-, 3,4-diclorofenil-, 3,4-difluorofenil-, 3,4-dimetilfenil-, 3,4,5-trifluorofenil-, 3,5
bis(trifluororometil)fenil-, 3,5-dimetoxifenil-, 2-metoxifenil-, 3-metoxifenil-, 4-(trifluorometil)fenil-, 4-bromo-2
(trifluorometil)fenil-, 4-bromofenil-, 4-cloro-3-(trifluorometil)fenil-, 4-clorofenil-, 4-cianofenil-, 4-etoxifenil-, 4-etilfenil-, 420 fluorofenil-, 4-isopropilfenil-, 4-metoxifenil-, 4-etoxifenil-, 4-propoxifenil-, 4-butoxifenil-, 4-pentoxifenil-, 4-isopropiloxifenil-,
4-tetrafluoroetiloxifenil-. Alternativamente, R2 puede representar fenil-sin sustituir. Adicionalmente, grupos fenilo
sustituidos a modo de ejemplo incluyen 2,3,4-trifluorofenilo, 2,3-difluoro-4-metilfenilo, 2-bromo-4-fluorofenil-, 2-bromo-5
fluorofenil-, 2-clorofenil-, 2-fluorofenil-, 2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil-, 2-hidroxi-3-metoxifenil-, 2-hidroxi-5-metilfenil-, 3
clorofenil-, 3-fluorofenil-, 3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil-, 3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil-, 2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil-, 325 fluoro-4-(metoxi)fenil-, 3-hidroxi-4-metoxifenil-, 4-bromo-2-fluorofenilo, 4-cloro-3-(trifluorometil)fenil-, 4-cloro-3-metilfenilo,
4-clorofenil-, 4-fluorofenil-y 4-propoxifenil-.
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Adecuadamente, X representa -(CH2)p-O-R2 En una realización, X representa -CH2-O-R2.
Adecuadamente, X representa -(CH2)p-SO2-R2. En una realización, X representa -CH2-SO2-R2.
Adecuadamente, m representa un número entero seleccionado de 1 a 3. En otra realización, m representa un número entero seleccionado de 1 o 2.
Adecuadamente, n representa 1.
Adecuadamente, p representa el número entero 1.
Adecuadamente, R2 representa arilo C6-12, heteroarilo C6-12, carbociclilo C3-12, fenilo sustituido con fenoxi o fenilo condensado con heterociclilo C3-12. Más adecuadamente, R2 representa arilo C6-12, heteroarilo C3-12, fenilo sustituido con fenoxi o fenilo condensado con heterociclilo C3-12. Todavía más adecuadamente, R2 representa arilo C6-12 opcionalmente sustituido o fenilo sustituido con fenoxi. Todavía más adecuadamente, R2 representa arilo C6-12 opcionalmente sustituido.
En una realización, R2 representa carbociclilo C3-12. Si R2 representa carbociclilo C3-12, R2 representa adecuadamente ciclohexilo.
En una realización, R2 representa arilo C6-12 opcionalmente sustituido. Si R2 representa arilo C6-12 opcionalmente sustituido, R2 representa adecuadamente fenilo o naftilo opcionalmente sustituido. Más adecuadamente, R2 representa fenilo opcionalmente sustituido.
En una realización, R2 representa fenilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo), alcoxi C1-6 (por ejemplo, metoxi o etoxi), -tioalquilo C1-6 (por ejemplo, metiltio), haloalquilo C1-6 (por ejemplo, trifluorometilo), haloalcoxi C1-6 (por ejemplo, trifluorometoxi) o halógeno (por ejemplo, cloro o flúor). En otra realización, R2 representa fenilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de alcoxi C1-6 (por ejemplo, metoxi) o halógeno (por ejemplo, cloro).
Si R2 representa fenilo opcionalmente sustituido, R2 representa adecuadamente 2-metilfenilo, 4-metilfenilo, 4trifluorometilfenilo, 5-trifluorometilfenilo, 2,5-bis(trifluorometilo), 4-metiltio(fenilo), 2-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 4metoxifenilo, 2,3-dimetoxifenilo, 2,4-dimetoxifenilo, 2,5-dimetoxifenilo, 3,4-dimetoxifenilo, 3,4,5-trimetoxifenilo, 4etoxifenilo, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2,3-difluorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 3,4-difluorofenilo, 2-clorofenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 2,3-diclorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 2,5-diclorofenilo, 2,6-diclorofenilo, 3,4-diclorofenilo, 3,5diclorofenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo, 2-cloro-6-fluorofenilo, 4-trifluorometoxifenilo, 3-cloro-4-metoxifenilo, 2-cloro-3metoxifenilo o 2-cloro-5-trifluorometilfenilo.
En una realización, R2 representa heteroarilo C6-12 opcionalmente sustituido. Si R2 representa heteroarilo C6-12 opcionalmente sustituido, R2 representa adecuadamente piridilo opcionalmente sustituido. En una realización alternativa, R2 representa piridilo sin sustituir, por ejemplo, piridin-4-ilo.
En una realización, R2 representa fenilo sustituido con fenilo, estando los grupos fenilo anteriormente dichos opcionalmente sustituidos. Si R 2 representa fenilo sustituido con fenilo, estando los grupos fenilo anteriormente dichos opcionalmente sustituidos, R2 representa adecuadamente fenilo sustituido con 3-fenilo, fenilo sustituido con 4-fenilo, fenilo sustituido con 3-(3-clorofenilo), fenilo sustituido con 4-(3-clorofenilo), fenilo sustituido con 4-(3,4-diclorofenilo) o 3fluorofenilo sustituido con 4-fenilo.
En una realización, R2 representa fenilo opcionalmente sustituido sustituido con fenoxi opcionalmente sustituido. Si R2 representa fenilo opcionalmente sustituido sustituido con fenoxi opcionalmente sustituido, R2 representa adecuadamente fenilo sustituido con 4-fenoxi.
En una realización, R2 representa fenilo opcionalmente sustituido sustituido con heterociclilo opcionalmente sustituido. Si R2 representa fenilo opcionalmente sustituido sustituido con heterociclilo opcionalmente sustituido, R2 representa adecuadamente 3-clorofenilo sustituido con 4-morfolinilo, fenilo sustituido con 4-piperazinilo sustituido con 4N-metilo, fenilo sustituido con 4-piperazinilo sustituido con 4N-fenilo, fenilo sustituido con 3-piperazinilo sustituido con 4N-fenilo o 2clorofenilo sustituido con 6-piperazinilo sustituido con 4N-etilo.
En una realización, R2 representa fenilo opcionalmente sustituido sustituido con -O-alquil C1-4-heterociclilo C3-12. Si R2 representa fenilo opcionalmente sustituido sustituido con -O-alquil C1-4-heterociclilo C3-12, R2 representa adecuadamente fenilo sustituido con 4-O-(CH2)2-morfolinilo, 4-O-(CH2)3-morfolinilo, 2-O-(CH2)2-morfolinilo o 4-O-(CH2)2-piperazinilo.
En una realización, R2 representa fenilo opcionalmente sustituido condensado con heterociclilo C3-12 opcionalmente sustituido. Si R2 representa fenilo opcionalmente sustituido condensado con heterociclilo C3-12 opcionalmente sustituido, R2 representa adecuadamente benzo-1,3-dioxolanilo, 4-metoxi(benzo-1,3-dioxolanilo), 6-metoxi(benzo-1,3-dioxolanilo), 2,2-difluoro(benzo-1,3-dioxolanil) o benzo-1,4-dioxanilo. En otra realización, si R2 representa fenilo opcionalmente sustituido condensado con heterociclilo C3-12 opcionalmente sustituido, R2 representa adecuadamente benzo-1,3dioxolanilo.
Un subconjunto particular de compuestos de fórmula (I) que puede mencionarse son aquellos en la que R1 representa
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Y representa triazolilo o tiadiazolilo, X representa -(CH2)m-y -(CH2)p-S-(es decir, -CH2-, (CH2)2-o -CH2-S-) y R2 representa fenilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de alcoxi C1-6 (por ejemplo, metoxi) o halógeno (por ejemplo, cloro) o R2 representa fenilo sustituido con fenoxi.
Procesos
Según otro aspecto de la invención se proporciona un proceso para preparar un compuesto de fórmula (I) que comprende:
(a) Preparar un compuesto de fórmula (I) en la que R1 representa 1H-benzo[d]imidazolilo a partir de un compuesto de fórmula (II):
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en la que X e Y son como se han definido anteriormente para los compuestos de fórmula (I). El proceso (a) normalmente comprende disolver un compuesto de fórmula (II) en un disolvente adecuado, tal como ácido fórmico y éster ortoetílico del ácido fórmico, seguido de tratamiento con formiato de sodio y Pd/C y calentar a 110 ºC durante 24 h. Un ejemplo no limitante de la metodología del proceso (a) se describe en la Sección F en el presente documento.
15 (b) Preparar un compuesto de fórmula (I) en la que Y representa 1,2,4-triazolilo haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (III):
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en la que R1 es como se ha definido anteriormente para los compuestos de fórmula (I), con un compuesto de fórmula X-NH2, en la que X es como se ha definido anteriormente para los compuestos de fórmula (I). El proceso (b) normalmente 20 comprende calentar a 150 ºC durante la noche. Un ejemplo no limitante de la metodología del proceso (b) se describe en la Sección A, Método 1, en el presente documento.
(c) Preparar un compuesto de fórmula (I) en la que Y representa 1,2,4-triazolilo haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (IV):
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en la que R1 es como se ha definido anteriormente para los compuestos de fórmula (I), con un compuesto de fórmula X-COOH, en la que X es como se ha definido anteriormente para los compuestos de fórmula (I). El proceso (g) normalmente comprende reacción en presencia de DMF y carbonildiimidazol seguido de calentamiento a 110 ºC durante 24 horas. Un ejemplo no limitante de la metodología del proceso (g) se describe en la Sección D en el presente
5 documento.
(h) Preparar un compuesto de fórmula (I) en la que Y representa tiazolilo haciendo reaccionar un compuesto de fórmula R1-COOH con un compuesto de fórmula X-CO-CH2-NH2, en la que R1 y X son como se han definido anteriormente para los compuestos de fórmula (I). El proceso (h) normalmente comprende reacción en presencia de acetonitrilo, reactivo de Lawesson, TEA y POCl3, seguido de calentamiento a reflujo durante la noche. Un ejemplo no limitante de la metodología
10 del proceso (h) se describe en la Sección E en el presente documento.
(i) Preparar un compuesto de fórmula (I) en la que Y representa 1,2,4-triazol-ona o 1,2,4-triazol-tiona a partir de un compuesto de fórmula (IX):
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en la que R1 y X son como se han definido anteriormente para los compuestos de fórmula (I) y W representa O o S. El 15 proceso (i) normalmente comprende el uso de 5 % de Na2CO3, seguido de calentamiento a reflujo durante 3 horas. Un ejemplo no limitante de la metodología del proceso (i) se describe en la Sección G en el presente documento.
(j)
Interconversión de compuestos de fórmula (I); y
(k)
Desprotección de un compuesto de fórmula (I) que está protegido.
Los compuestos de fórmula (I) y los compuestos intermedios también pueden prepararse usando técnicas análogas a 20 aquellas conocidas para un experto, o descritas en el presente documento.
Productos intermedios novedosos se reivindican como un aspecto de la presente invención.
Usos terapéuticos
Sustratos fisiológicos de QC (EC) en mamíferos son, por ejemplo, péptidos beta-amiloides (3-40), (3-42), (11-40 y (1142), ABri, ADan, gastrina, neurotensina, FPP, CCL 2, CCL 7, CCL 8, CCL 16, CCL 18, fractalcina, orexina A, [Gln3]
25 glucagón (3-29), [Gln5]-sustancia P (5-11) y el péptido QYNAD. Para más detalles véase la Tabla 1. Los compuestos y/o combinaciones según la presente invención y composiciones farmacéuticas que comprenden al menos un inhibidor de QC (EC) son útiles para el tratamiento de afecciones que pueden tratarse por modulación de la actividad de QC.
Tabla 1: Secuencias de aminoácidos de péptidos activos fisiológicos con un residuo de glutamina del extremo N, que tienen tendencia a ciclarse a pGlu final
Péptido
Secuencia de aminoácidos Función
Abeta(1-42)
imagen23 Desempeña una función en neurodegeneración, por ejemplo, en enfermedad de Alzheimer, demencia familiar británica, demencia familiar danesa, síndrome de Down
Péptido
Secuencia de aminoácidos Función
Abeta(1-40)
imagen24 Desempeña una función en neurodegeneración, por ejemplo, en enfermedad de Alzheimer, demencia familiar británica, demencia familiar danesa, síndrome de Down
Abeta(3-42)
imagen25 Desempeña una función en neurodegeneración, por ejemplo, en enfermedad de Alzheimer, demencia familiar británica, demencia familiar danesa, síndrome de Down
Abeta(3-40)
imagen26 Desempeña una función en neurodegeneración, por ejemplo, en enfermedad de Alzheimer, demencia familiar británica, demencia familiar danesa, síndrome de Down
Abeta(11-42)
imagen27 Desempeña una función en neurodegeneración, por ejemplo, en enfermedad de Alzheimer, demencia familiar británica, demencia familiar danesa, síndrome de Down
Abeta(11-40)
imagen28 Desempeña una función en neurodegeneración, por ejemplo, en enfermedad de Alzheimer, demencia familiar británica, demencia familiar danesa, síndrome de Down
ABri
imagen29 La forma piroglutamatada desempeña una función en demencia familiar británica
(continuación)
Péptido
Secuencia de aminoácidos Función
ADan
imagen30 La forma piroglutamatada desempeña una función en demencia familiar danesa
Gastrina 17 Swiss-Prot: P01350
QGPWL EEEEEAYGWM DF (amida) La gastrina estimula la mucosa del estómago para producir y secretar ácido clorhídrico y el páncreas para secretar sus enzimas digestivas. También estimulan la contracción de músculo liso y aumenta la circulación sanguínea y la secreción de agua en el estómago e intestino.
Neurotensina
QLYENKPRRP YIL La neurotensina desempeña una función
Péptido
Secuencia de aminoácidos Función
Swiss-Prot: P30990
endocrina o paracrina en la regulación del metabolismo de las grasas. Produce contracción de músculo liso.
FPP
QEP amida Un tripéptido relacionado con la hormona liberadora de tirotrofina (TRH) se encuentra en plasma seminal. Pruebas recientes obtenidas in vitro e in vivo mostraron que FPP desempeña una función importante en regular la fertilidad del esperma.
TRH Swiss-Prot: P20396
QHP amida TRH funciona como regulador de la biosíntesis de TSH en la glándula pituitaria anterior y como neurotransmisor/ neuromodulador en los sistemas nerviosos central y periférico.
GnRH Swiss-Prot: P01148
QHWSYGL RP(G) amida Estimula la secreción de gonadotropinas; estimula la secreción de tanto hormonas luteinizantes como estimulantes del folículo.
CCL16 (citocina inducible pequeña A16) Swiss-Prot: 015467
imagen31 Muestra actividad quimiotáctica para linfocitos y monocitos, pero no neutrófilos. También muestra potente actividad mielosupresora, suprime la proliferación de células progenitoras mieloides. SCYA16 recombinante muestra actividad quimiotáctica para monocitos y monocitos THP-1, pero no para linfocitos y neutrófilos en reposo. Induce un flujo de calcio en células THP-1 que se desensibilizaron por la anterior expresión a RANTES.
CCL8 (citocina inducible pequeña A8) Swiss-Prot: P80075
imagen32 Factor quimiotáctico que atrae monocitos, linfocitos, basófilos y eosinófilos. Puede desempeñar una función en neoplasia y respuestas inflamatorias del huésped. Esta proteína puede unirse a heparina.
(continuación)
Péptido
Secuencia de aminoácidos Función
CCL2 (MCP-1, citocina inducible pequeña A2) Swiss-Prot: P13500
imagen33 Factor quimiotáctico que atrae monocitos y basófilos, pero no neutrófilos o eosinófilos. Aumenta la actividad antitumoral de monocitos. Participa en la patogénesis de enfermedades caracterizadas por infiltrados monocíticos, como psoriasis, artritis reumatoide o aterosclerosis. Puede participar en el reclutamiento de monocitos en la pared arterial durante el proceso de enfermedad de aterosclerosis. Se une a CCR2 y CCR4.
CCL18 (citocina inducible pequeña A18) Swiss-Prot: P55774
imagen34 Factor quimiotáctico que atrae linfocitos, pero no monocitos o granulocitos. Puede participar en la migración de linfocitos B a folículos de linfocitos B en ganglios linfáticos. Atrae linfocitos T sin tratamiento previo hacia células dendríticas y macrófagos activados en ganglios linfáticos, tiene actividad quimiotáctica para linfocitos T sin tratamiento previo, linfocitos T CD4+ y CD8+ y así puede desempeñar una función en tanto respuestas humorales como de inmunidad mediada por células.
Fractalcina (neurotactina)
La forma soluble es quimiotáctica para linfocitos T y monocitos, pero no para
Swiss-Prot: P78423
imagen35 neutrófilos. La forma unida a la membrana promueve la adhesión de aquellos leucocitos a células endoteliales. Puede desempeñar una función en regular los procesos de adhesión y migración de leucocitos en el endotelio y se une a CX3CR1.
(continuación)
Péptido
Secuencia de aminoácidos Función
CCL7 (citocina inducible pequeña A7) Swiss-Prot: P80098
imagen36 Factor quimiotáctico que atrae monocitos y eosinófilos, pero no neutrófilos. Aumenta la actividad antitumoral de monocitos. También induce la liberación de gelatinasa B. Esta proteína puede unirse a heparina. Se une a CCR1, CCR2 y CCR3.
Orexina A (hipocretina-1)
Neuropéptido que desempeña una función significativa en la regulación del
Swiss-Prot 043612
consumo de alimentos y sueño-vigilia, posiblemente coordinando las complejas respuestas conductuales y fisiológicas de estas funciones homeostáticas complementarias. También desempeña una función más amplia en la regulación homeostática del metabolismo de la energía, función autónoma, equilibrio hormonal y la regulación de líquidos corporales. La orexina A se une a tanto OX1R como OX2R con una alta afinidad.
Sustancia P
RPK PQQFFGLM Pertenece a las taquicininas. Las taquicininas son péptidos activos que excitan neuronas, provocan respuestas conductuales, son potentes vasodilatadores y secretagogos, y contraen (directamente o indirectamente) muchos músculos lisos.
QYNAD
Gln-Tyr-Asn-Ala-Asp Actúa sobre los canales de sodio dependientes de voltaje.
El glutamato se encuentra en las posiciones 3, 11 y 22 del péptido -amiloide. Entre ellos, la mutación de ácido glutámico
(E) a glutamina (Q) en la posición 22 (correspondiente a la proteína precursora de amiloide APP 693, Swissprot P05067) 5 se ha descrito como la llamada mutación de amiloidosis cerebroarterial tipo holandesa.
Los péptidos -amiloide con un residuo de ácido piroglutámico en la posición 3, 11 y/o 22 se han descrito que son más citotóxicos e hidrófobos que el péptido -amiloide 1-40(42/43) (Saido T.C. 2000 Medical Hypotheses 54(3): 427-429).
Las múltiples variaciones del extremo N, por ejemplo, Abeta (3-40), Abeta (3-42), Abeta (11-40) y Abeta (11-42) pueden generarse por la enzima -secretasa enzima escisora de proteína precursora de amiloide del sitio  (BACE) en diferentes
10 sitios (Huse J.T. et al. 2002 J. Biol. Chem. 277 (18): 16278-16284), y/o por procesamiento de aminopeptidasa o dipeptidilaminopeptidasa de los péptidos de longitud completa Abeta (1-40) y Abeta (1-42). En todos los casos, la ciclación del residuo de ácido glutámico que luego se produce en el extremo N está catalizada por QC.
Células transductoras transepiteliales, particularmente la célula gastrina (G), coordinan la secreción de ácidos gástricos con la llegada de comida al estómago. Un trabajo reciente mostró que se generan múltiples productos activos del 15 precursor de gastrina y que hay múltiples puntos de control en la biosíntesis de gastrina. Los precursores biosintéticos y productos intermedios (progastrina y Gly-gastrinas) son factores de crecimiento putativos; sus productos, las gastrinas amidadas, regulan la proliferación celular epitelial, la diferenciación de células parietales productoras de ácido y células similares a enterocromafines que secretan histamina (ECL), y la expresión de genes asociados a la síntesis de histaminas y almacenamiento en células ECL, además de la secreción de ácido agudamente estimulante. La gastrina
20 también estimula la producción de miembros de la familia del factor de crecimiento epidérmico (EGF), que a su vez inhiben la función de células parietales, pero estimulan el crecimiento de células epiteliales de la superficie. Las concentraciones de gastrina en plasma son elevadas en sujetos con Helicobacter pylori, que se sabe que tienen un riesgo elevado de enfermedad por úlcera duodenal y cáncer gástrico (Dockray, G.J. 1999 J Physiol 15 315-324).
Se sabe que la hormona peptídica gastrina, liberada de células G antrales, estimula la síntesis y liberación de histamina 25 de células ECL en la mucosa oxíntica mediante receptores de CCK-2. La histamina movilizada induce la secreción de
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Un anticuerpo monoclonal contra el péptido beta-amiloide se desvela en el documento WO 2007/068412. Anticuerpos quiméricos y humanizados respectivos se desvelan en el documento WO 2008/011348. Un método de producción de una composición de vacuna para tratar una enfermedad asociada a amiloide se desvela en el documento WO 2007/068411.
Inhibidores de cisteínas proteasas adecuados son inhibidores de catepsina B. Los inhibidores de catepsina B y composiciones que contienen tales inhibidores se describen, por ejemplo, en los documentos WO 2006/060473, WO 2006/042103, WO 2006/039807, WO 2006/021413, WO 2006/021409, WO 2005/097103, WO 2005/007199, WO2004/084830, WO 2004/078908, WO 2004/026851, WO 2002/094881, WO 2002/027418, WO 2002/021509, WO 1998/046559, WO 1996/021655.
Ejemplos de potenciadores de PIMT adecuados son las 10-aminoalifatil-dibenz[b,f]oxepinas descritas en los documentos WO 98/15647 y WO 03/057204, respectivamente. Adicionalmente útiles según la presente invención son los moduladores de la actividad de PIMT descritos en el documento WO 2004/039773.
Inhibidores de beta-secretasa y composiciones que contienen tales inhibidores se describen, por ejemplo, en los documentos WO03/059346, WO2006/099352, WO2006/078576, WO2006/060109, WO2006/057983, WO2006/057945, WO2006/055434, WO2006/044497, WO2006/034296, WO2006/034277, WO2006/029850, WO2006/026204, WO2006/014944, WO2006/014762, WO2006/002004, US 7.109.217, WO2005/113484, WO2005/103043, WO2005/103020, WO2005/065195, WO2005/051914, WO2005/044830, WO2005/032471, WO2005/018545, WO2005/004803, WO2005/004802, WO2004/062625, WO2004/043916, WO2004/013098, WO03/099202, WO03/043987, WO03/039454, US 6.562.783, WO02/098849 y WO02/096897.
Ejemplos adecuados de inhibidores de beta-secretasa con el fin de la presente invención son WY-25105 (Wyeth); posifeno, (+)-fenserina (TorreyPines / NIH); LSN-2434074, LY-2070275, LY-2070273, LY-2070102 (Eli Lilly & Co.); PNU159775A, PNU-178025A, PNU-17820A, PNU-33312, PNU-38773, PNU-90530 (Elan / Pfizer); KMl-370, KMI-358, kmi008 (Universidad de Kioto); OM-99-2, OM-003 (Athenagen Inc.); AZ-12304146 (AstraZeneca / Astex); GW-840736X (GlaxoSmithKline plc.), DNP-004089 (De Novo Pharmaceuticals Ltd.) y CT-21166 (CoMentis Inc.).
Inhibidores de gamma-secretasa y composiciones que contienen tales inhibidores se describen, por ejemplo, en los documentos WO2005/008250, WO2006/004880, US 7.122.675, US 7.030.239, US 6.992.081, US 6.982.264, WO2005/097768, WO2005/028440, WO2004/101562, US 6.756.511, US 6.683.091, WO03/066592, WO03/014075, WO03/013527, WO02/36555, WO01/53255, US 7.109.217, US 7.101.895, US 7.049.296, US 7.034.182, US 6.984.626, WO2005/040126, WO2005/030731, WO2005/014553, US 6.890.956, EP 1334085, EP 1263774, WO2004/101538, WO2004/00958, WO2004/089911, WO2004/073630, WO2004/069826, WO2004/039370, WO2004/031139, WO2004/031137, US 6.713.276, US 6.686.449, WO03/091278, US 6.649.196, US 6.448.229, WO01/77144 y WO01/66564.
Inhibidores de gamma secretasa adecuados con el fin de la presente invención son GSI-953, WAY-GSI-A, WAY-GSI-B (Wyeth); MK-0752, MRK-560, L-852505, L-685-458, L-852631, L-852646 (Merck & Co. Inc.); LY-450139, LY-411575, AN-37124 (Eli Lilly & Co.); BMS-299897, BMS-433796 (Bristol-Myers Squibb Co.); E-2012 (Eisai Co. Ltd.); EHT-0206, EHT-206 (ExonHit Therapeutics SA); y NGX-555 (TorreyPines Therapeutics Inc.).
Inhibidores de DP IV y composiciones que contienen tales inhibidores se describen, por ejemplo, en los documentos US6.011.155; US6.0107.317; US6.110.949; US6.124.305; US6.172.081; WO99/61431, WO99/67278, WO99/67279, DE19834591, WO97/40832, WO95/15309, WO98/19998, WO00/07617, WO99/38501, WO99/46272, WO99/38501, WO01/68603, WO01/40180, WO01/81337, WO01/81304, WO01/55105, WO02/02560, WO01/34594, WO02/38541, WO02/083128, WO03/072556, WO03/002593, WO03/000250, WO03/000180, WO03/000181, EP1258476, WO03/002553, WO03/002531, WO03/002530, WO03/004496, WO03/004498, WO03/024942, WO03/024965, WO03/033524, WO03/035057, WO03/035067, WO03/037327, WO03/040174, WO03/045977, WO03/055881, WO03/057144, WO03/057666, WO03/068748, WO03/068757, WO03/082817, WO03/101449, WO03/101958, WO03/104229, WO03/74500, WO2004/007446, WO2004/007468, WO2004/018467, WO2004/018468, WO2004/018469, WO2004/026822, WO2004/032836, WO2004/033455, WO2004/037169, WO2004/041795, WO2004/043940, WO2004/048352, WO2004/050022, WO2004/052850, WO2004/058266, WO2004/064778, WO2004/069162, WO2004/071454, WO2004/076433, WO2004/076434, WO2004/087053, WO2004/089362, WO2004/099185, WO2004/103276, WO2004/103993, WO2004/108730, WO2004/110436, WO2004/111041, WO2004/112701, WO2005/000846, WO2005/000848, WO2005/011581, WO2005/016911, WO2005/023762, WO2005/025554, WO2005/026148, WO2005/030751, WO2005/033106, WO2005/037828, WO2005/040095, WO2005/044195, WO2005/047297, WO2005/051950, WO2005/056003, WO2005/056013, WO2005/058849, WO2005/075426, WO2005/082348, WO2005/085246, WO2005/087235, WO2005/095339, WO2005/095343, WO2005/095381, WO2005/108382, WO2005/113510, WO2005/116014, WO2005/116029, WO2005/118555, WO2005/120494, WO2005/121089, WO2005/121131, WO2005/123685, WO2006/995613; WO2006/009886; WO2006/013104; WO2006/017292; WO2006/019965; WO2006/020017; WO2006/023750; WO2006/039325; WO2006/041976; WO2006/047248; WO2006/058064; WO2006/058628; WO2006/066747; WO2006/066770 y WO2006/068978.
Inhibidores de DP IV adecuados con el fin de la presente invención son, por ejemplo, sitagliptina, des-fluoro-sitagliptina
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(Merck & Co. Inc.); vildagliptina, DPP-728, SDZ-272-070 (Novartis); ABT-279, ABT-341 (Abbott Laboratories); denagliptina, TA-6666 (GlaxoSmithKline plc.); SYR-322 (Takeda San Diego Inc.); talabostat (Point Therapeutics Inc.); Ro0730699, R-1499, R-1438 (Roche Holding AG); FE-999011 (Ferring Pharmaceuticals); TS-021 (Taisho Pharmaceutical Co. Ltd.); GRC-8200 (Glenmark Pharmaceuticals Ltd.); ALS-2-0426 (Alantos Pharmaceuticals Holding Inc.); ARI-2243 (Arisaph Pharmaceuticals Inc.); SSR-162369 (Sanofi-Synthelabo); MP-513 (Mitsubishi Pharma Corp.); DP-893, CP867534-01 (Pfizer Inc.); TSL-225, TMC-2A (Tanabe Seiyaku Co. Ltd.); PHX-1149 (Phenomenix Corp.); saxagliptina (Bristol-Myers Squibb Co.); PSN-9301 ((OSI) Prosidion), S-40755 (Servier); KRP-104 (ActivX Biosciences Inc.); sulfostina (Zaidan Hojin); KR-62436 (Instituto Coreano de Investigación de Tecnología Química); P32/98 (Probiodrug AG); BI-A, BI-B (Boehringer Ingelheim Corp.); SK-0403 (Sanwa Kagaku Kenkyusho Co. Ltd.); y NNC-72-2138 (Novo Nordisk A/S).
Otros inhibidores de DP IV preferidos son
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compuestos similares a dipéptidos, desvelados en el documento WO 99/61431, por ejemplo, N-valilprolilo, Obenzoilhidroxilamina, alanilpirrolidina, isoleuciltiazolidina como L-alo-isoleucil-tiazolidina, L-treo-isoleucil-pirrolidina y sales de los mismos, especialmente las sales fumáricas, y L-alo-isoleucil-pirrolidina y sales de la misma;
(ii)
estructuras de péptidos, desveladas en documento WO 03/002593, por ejemplo, tripéptidos;
(iii) peptidilcetonas, desveladas en el documento WO 03/033524;
(vi)
aminocetonas sustituidas, desveladas en el documento WO 03/040174;
(v)
inhibidores de DP IV tópicamente activos, desvelados en el documento WO 01/14318;
(vi)
profármacos de inhibidores de DP IV, desvelados en los documentos WO 99/67278 y WO 99/67279; y
(v)
inhibidores de DP IV basados en glutaminilo, desvelados en los documentos WO 03/072556 y WO 2004/099134.
Inhibidores de la síntesis de beta-amiloide adecuados con el fin de la presente invención son, por ejemplo, bisnorcimserina (Axonyx Inc.); (R)-flurbiprofeno (MCP-7869; Flurizan) (Myriad Genetics); nitroflurbiprofeno (NicOx); BGC20-0406 (Sankyo Co. Ltd.) y BGC-20-0466 (BTG plc.).
Inhibidores de la deposición de proteína amiloide adecuados con el fin de la presente invención son, por ejemplo, SP-233 (Samaritan Pharmaceuticals); AZD-103 (Ellipsis Neurotherapeutics Inc.); AAB-001 (bapineuzumab), AAB-002, ACC-001 (Elan Corp plc.); colostrinina (ReGen Therapeutics plc.); AdPEDI-(amiloide-beta1-6)11) (Vaxin Inc.); MPI-127585, MPI423948 (Fundación Mayo); SP-08 (Universidad de Georgetown); ACU-5A5 (Acumen / Merck); transtirretina (Universidad del Estado de Nueva York); PTI-777, DP-74, DP 68, exebril (ProteoTech Inc.); m266 (Eli Lilly & Co.); EGb-761 (Dr. Willmar Schwabe GmbH); SPI-014 (Satori Pharmaceuticals Inc.); ALS-633, ALS-499 (Advanced Life Sciences Inc.); AGT160 (ArmaGen Technologies Inc.); TAK-070 (Takeda Pharmaceutical Co. Ltd.); CHF-5022, CHF-5074, CHF-5096 y CHF5105 (Chiesi Farmaceutici SpA.).
Inhibidores de PDE-4 adecuados con el fin de la presente invención son, por ejemplo, doxofilina (Instituto Biologico Chemioterapica ABC SpA.); colirios idudilast, tipelukast, ibudilast (Kyorin Pharmaceutical Co. Ltd.); teofilina (Elan Corp.); cilomilast (GlaxoSmithKline plc.); Atopik (Barrier Therapeutics Inc.); tofimilast, Cl-1044, PD-189659, CP-220629, inhibidor de PDE 4d BHN (Pfizer Inc.); arofilina, LAS-37779 (Almirall Prodesfarma SA.); roflumilast, hidroxipumafentrina (Altana AG), tetomilast (Otska Pharmaceutical Co. Ltd.); tipelukast, ibudilast (Kyorin Pharmaceutical), CC-10004 (Celgene Corp.); HT-0712, IPL-4088 (Inflazyme Pharmaceuticals Ltd.); MEM-1414, MEM-1917 (Memory Pharmaceuticals Corp.); oglemilast, GRC-4039 (Glenmark Pharmaceuticals Ltd.); AWD-12-281, ELB-353, ELB-526 (Elbion AG); EHT-0202 (ExonHit Therapeutics SA.); ND-1251 (Neuro3d SA.); 4AZA-PDE4 (4 AZA Bioscience NV.); AVE-8112 (Sanofi-Aventis); CR-3465 (Rottapharm SpA.); GP-0203, NCS-613 (Centre National de la Recherche Scientifique); KF-19514 (Kyowa Hakko Kogyo Co. Ltd.); ONO-6126 (Ono Pharmaceutical Co. Ltd.); OS-0217 (Dainippon Pharmaceutical Co. Ltd.); IBFB130011, IBFB-150007, IBFB-130020, IBFB-140301 (IBFB Pharma GmbH); IC-485 (ICOS Corp.); RBx-14016 y RBx11082 (Ranbaxy Laboratories Ltd.). Un inhibidor de PDE-4 preferido es rolipram.
Los inhibidores y composiciones de MAO que contienen tales inhibidores se describen, por ejemplo, en los documentos WO2006/091988, WO2005/007614, WO2004/089351, WO01/26656, WO01/12176, WO99/57120, WO99/57119, WO99/13878, WO98/40102, WO98/01157, WO96/20946, WO94/07890 y WO92/21333.
Inhibidores de MAO adecuados con el fin de la presente invención son, por ejemplo, linezolida (Pharmacia Corp.); RWJ416457 (RW Johnson Pharmaceutical Research Institute); budipino (Altana AG); GPX-325 (BioResearch Ireland); isocarboxazida; fenelzina; tranilcipromina; indantadol (Chiesi Farmaceutici SpA.); moclobemida (Roche Holding AG); SL25,1131 (Sanofi-Synthelabo); CX-1370 (Burroughs Wellcome Co.); CX-157 (Krenitsky Pharmaceuticals Inc.); desoxipeganina (HF Arzneimittelforschung GmbH & Co. KG); bifemelano (Mitsubishi-Tokyo Pharmaceuticals Inc.); RS1636 (Sankyo Co. Ltd.); esuprona (BASF AG); rasagilina (Teva Pharmaceutical Industries Ltd.); ladostigil (Universidad hebrea de Jerusalén); safinamida (Pfizer) y NW-1048 (Newron Pharmaceuticals SpA.).
Antagonistas de histamina H3 adecuados con el fin de la presente invención son, por ejemplo, ABT-239, ABT-834
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documentos WO2006/071274, WO2006/070394, WO2006/040688, WO2005/092009, WO2005/079789, WO2005/039580, WO2005/027975, WO2004/084884, WO2004/037234, WO2004/032929, WO03/101458, WO03/091220, WO03/082820, WO03/020289, WO02/32412, WO01/85145, WO01/78728, WO01/66096, WO00/02549, WO01/00215, WO00/15205, WO00/23057, WO00/33840, WO00/30446, WO00/23057, WO00/15205, WO00/09483, WO00/07600, WO00/02549, WO99/47131, WO99/07359, WO98/30243, WO97/38993, WO97/13754, WO94/29255, WO94/20476, WO94/19356, WO93/03034 y WO92/19238.
Inhibidores de la acetilcolinesterasa adecuados con el fin de la presente invención son, por ejemplo, donepezil (Eisai Co. Ltd.); rivastigmina (Novartis AG); (-)-fenserina (TorreyPines Therapeutics); ladostigil (Universidad Hebrea de Jerusalén); huperzina A (Fundación Mayo); galantamina (Johnson & Johnson); memoquina (Universidad de Bolonia); SP-004 (Samaritan Pharmaceuticals Inc.); BGC-20-1259 (Sankyo Co. Ltd.); fisostigmina (Forest Laboratories Inc.); NP-0361 (Neuropharma SA); ZT-1 (Debiopharm); tacrina (Warner-Lambert Co.); metrifonato (Bayer Corp.) y INM-176 (Whanln).
Antagonistas de receptores de NMDA y composiciones que contienen tales inhibidores se describen, por ejemplo, en los documentos WO2006/094674, WO2006/058236, WO2006/058059, WO2006/010965, WO2005/000216, WO2005/102390, WO2005/079779, WO2005/079756, WO2005/072705, WO2005/070429, WO2005/055996, WO2005/035522, WO2005/009421, WO2005/000216, WO2004/092189, WO2004/039371, WO2004/028522, WO2004/009062, WO03/010159, WO02/072542, WO02/34718, WO01/98262, WO01/94321, WO01/92204, WO01/81295, WO01/32640, WO01/10833, WO01/10831, WO00/56711, WO00/29023, WO00/00197, WO99/53922, WO99/48891, WO99/45963, WO99/01416, WO99/07413, WO99/01416, WO98/50075, WO98/50044, WO98/10757, WO98/05337, WO97/32873, WO97/23216, WO97/23215, WO97/23214, WO96/14318, WO96/08485, WO95/31986, WO95/26352, WO95/26350, WO95/26349, WO95/26342, WO95/12594, WO95/02602, WO95/02601, WO94/20109, WO94/13641, WO94/09016 y WO93/25534.
Antagonistas de receptores de NMDA adecuados con el fin de la presente invención son, por ejemplo, memantina (Merz & Co. GmbH); topiramato (Johnson & Johnson); AVP-923 (Neurodex) (Center de Estudio Neurológico); EN-3231 (Endo Pharmaceuticals Holdings Inc.); neramexano (MRZ-2/579) (Merz y Forest); CNS-5161 (CeNeS Pharmaceuticals Inc.); dexanabinol (HU-211; Sinnabidol; PA-50211) (Pharmos); EpiCept NP-1 (Universidad de Dalhousie); indantadol (V-3381; CNP-3381) (Vernalis); perzinfotel (EAA-090, WAY-126090, EAA-129) (Wyeth); RGH-896 (Gedeon Richter Ltd.); traxoprodilo (CP-101606), besonprodilo (PD-196860, CI-1041) (Pfizer Inc.); CGX-1007 (Cognetix Inc.); delucemina (NPS1506) (NPS Pharmaceuticals Inc.); EVT-101 (Roche Holding AG); acamprosato (Synchroneuron LLC.); CR-3991, CR2249, CR-3394 (Rottapharm SpA.); AV-101 (4-Cl-kinurenina (4-Cl-KYN)), ácido 7-cloro-kinurénico (7-Cl-KYNA) (VistaGen); NPS-1407 (NPS Pharmaceuticals Inc.); YT-1006 (Yaupon Therapeutics Inc.); ED-1812 (Sosei R&D Ltd.); himantano (clorhidrato N-2-(adamantil)-hexametilenimina) (RAMS); lancicemina (AR-R-15896) (AstraZeneca); EVT-102, Ro-25-6981 y Ro-63-1908 (Hoffmann-La Roche AG / Evotec).
Además, la presente invención se refiere a terapias de combinación útiles para el tratamiento de aterosclerosis, reestenosis o artritis, administrando un inhibidor de QC en combinación con otro agente terapéutico seleccionado del grupo que consiste en inhibidores de la enzima conversora de angiotensina (ACE); bloqueantes de los receptores de la angiotensina II; diuréticos; bloqueantes de los canales de calcio (CCB); beta-bloqueantes; inhibidores de la agregación de plaquetas; moduladores de la absorción del colesterol; inhibidores de la HMG-Co-A reductasa; compuestos que aumentan la lipoproteína de alta densidad (HDL); inhibidores de renina; inhibidores de IL-6; corticosteroides antiinflamatorios; agentes antiproliferativos; donantes de óxido nítrico; inhibidores de la síntesis de matriz extracelular; inhibidores de la transducción de señales de factores de crecimiento o de citocinas; antagonistas de MCP-1 e inhibidores de tirosina cinasas que proporcionan efectos terapéuticos beneficiosos o sinérgicos con respecto a cada componente de monoterapia solo.
Se entiende que los bloqueantes de los receptores de la angiotensina II son aquellos agentes activos que se unen al subtipo de receptor AT1 del receptor de angiotensina II, pero no producen la activación del receptor. Como consecuencia del bloqueo del receptor de AT1, estos antagonistas pueden, por ejemplo, emplearse como agentes antihipertensores.
Bloqueantes de los receptores de la angiotensina II adecuados que pueden emplearse en la combinación de la presente invención incluyen antagonistas de receptores de AT1 que tienen características estructurales diferentes, se prefieren aquellos con estructuras no peptídicas. Por ejemplo, puede hacerse mención de los compuestos que están seleccionados del grupo que consiste en valsartán (documento EP 443983), losartán (documento EP 253310), candesartán (documento EP 459136), eprosartán (documento EP 403159), irbesartán (documento EP 454511), olmesartán (documento EP 503785), tasosartán (documento EP 539086), telmisartán (documento EP 522314), el compuesto con la designación E-41 77 de fórmula
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besilato. Un representante especialmente preferido de no DHP es verapamil o una sal farmacéuticamente aceptable, especialmente el clorhidrato, del mismo.
Beta-bloqueantes adecuados para su uso en la presente invención incluyen agentes bloqueantes beta-adrenérgicos (beta-bloqueantes) que compiten con la epinefrina por los receptores beta-adrenérgicos e interfieren con la acción de la epinefrina. Preferentemente, los beta-bloqueantes son selectivos por el receptor beta-adrenérgico en comparación con los receptores alfa-adrenérgicos, y así no tienen un efecto alfa-bloqueante significativo. Beta-bloqueantes adecuados incluyen compuestos seleccionados de acebutolol, atenolol, betaxolol, bisoprolol, carteolol, carvedilol, esmolol, labetalol, metoprolol, nadolol, oxprenolol, penbutolol, pindolol, propranolol, sotalol y timolol. Si el beta-bloqueante es un ácido o base o de otro modo capaz de formar sales farmacéuticamente aceptables o profármacos, se considera que estas formas están englobadas en el presente documento, y se entiende que los compuestos pueden administrarse en forma libre o en forma de una sal farmacéuticamente aceptable o un profármaco, tal como un éster fisiológicamente hidrolizable y aceptable. Por ejemplo, el metoprolol se administra adecuadamente como su sal de tartrato, el propranolol se administra adecuadamente como la sal de clorhidrato, etc.
Los inhibidores de la agregación de plaquetas incluyen PLAVIX® (bisulfato de clopidogrel), PLETAL® (cilostazol) y aspirina.
Los moduladores de la absorción de colesterol incluyen ZETIA® (ezetimiba) y KT6-971 (Kotobuki Pharmaceutical Co. Japan).
Se entiende que los inhibidores de la HMG-Co-A reductasa (también llamados inhibidores de la beta-hidroxi-betametilglutaril-co-enzima-A reductasa o estatinas) son aquellos agentes activos que pueden usarse para reducir los niveles de lípidos que incluyen colesterol en sangre.
La clase de inhibidores de la HMG-Co-A reductasa comprende compuestos que tienen características estructurales diferentes. Por ejemplo, puede hacerse mención de los compuestos, que están seleccionados del grupo que consiste en atorvastatina, cerivastatina, fluvastatina, lovastatina, pitavastatina, pravastatina, rosuvastatina y simvastatina, o en cada caso, una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas.
Inhibidores de la HMG-Co-A reductasa preferidos son aquellos agentes que han sido comercializados, el más preferido es la atorvastatina, pitavastatina o simvastatina, o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas.
Los compuestos que aumentan HDL incluyen, pero no se limitan a, inhibidores de la proteína de transferencia de ésteres de colesterol (CETP). Ejemplos de inhibidores de CETP incluyen JTT7O5 desvelado en el Ejemplo 26 de la patente de EE.UU. N.º 6.426.365 concedida el 30 de julio de 2002, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
La inhibición de la inflamación mediada por interleucina 6 puede lograrse indirectamente mediante la regulación de la síntesis de colesterol endógeno y el agotamiento de isoprenoide o por inhibición directa de la vía de transducción de señales utilizando inhibidor/anticuerpo de interleucina-6, inhibidor/anticuerpo de receptores de interleucina-6, oligonucleótido antisentido de interleucina-6 (ASON), inhibidor/anticuerpo de la proteína gp130, inhibidores/anticuerpos de tirosina cinasas, inhibidores/anticuerpos de serina/treonina cinasas, inhibidores/anticuerpos de las proteínas cinasas activadas por mitógeno (MAP), inhibidores/anticuerpos de fosfatidilinositol 3-cinasa (PI3K), inhibidores/anticuerpos del factor nuclear kappaB (NF-κB), inhibidores/anticuerpos de IκB cinasa (IKK), inhibidores/anticuerpos de la proteína activadora-1 (AP-1), inhibidores/anticuerpos de factores de transcripción STAT, IL-6 alterada, péptidos parciales de IL-6 o receptor de IL-6, o proteína SOCS (supresores de la señalización de citocinas), activadores/ligandos de PPAR gamma y/o PPAR beta/delta o un fragmento funcional de los mismos.
Un corticosteroide antiinflamatorio adecuado es dexametasona.
Agentes antiproliferativos adecuados son cladribina, rapamicina, vincristina y taxol.
Un inhibidor adecuado de la síntesis de matriz extracelular es halofuginona.
Un inhibidor de la transducción de señales de factores de crecimiento o citocinas adecuado es, por ejemplo, el inhibidor ras R115777.
Un inhibidor de tirosina cinasas adecuado es tirfostina.
Inhibidores de renina adecuados se describen, por ejemplo, en el documento WO 2006/116435. Un inhibidor de renina preferido es aliskireno, preferentemente en forma de la sal de hemi-fumarato del mismo.
Los antagonistas de MCP-1 pueden seleccionarse, por ejemplo, de anticuerpos anti-MCP-1, preferentemente anticuerpos monoclonales o monoclonales humanizados, inhibidores de la expresión de MCP-1, antagonistas de CCR2, inhibidores de TNF-alfa, inhibidores de la expresión génica de VCAM-1 y anticuerpos monoclonales anti-C5a.
Antagonistas de MCP-1 y composiciones que contienen tales inhibidores se describen, por ejemplo, en los documentos WO02/070509, WO02/081463, WO02/060900,US2006/670364, US2006/677365, WO2006/097624, US2006/316449, WO2004/056727, WO03/053368, WO00/198289, WO00/157226, WO00/046195, WO00/046196, WO00/046199,
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5
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55
-un inhibidor de QC, preferentemente un inhibidor de QC de fórmula (I), más preferentemente un inhibidor de QC seleccionado de uno cualquiera de los ejemplos 1-89, en combinación con inhibidores de gamma-secretasa para la prevención y/o el tratamiento de neurodegeneración en síndrome de Down, en el que el inhibidor de gamma-secretasa está seleccionado de LY-450139, LY-411575 y AN-37124.
Una terapia de combinación tal es en particular útil para EA, FAD , FDD y neurodegeneración en síndrome de Down, además de aterosclerosis, artritis reumatoide, reestenosis y pancreatitis.
Tales terapias de combinación podrían producir un mejor efecto terapéutico (menos formación de placas, menos proliferación, además de menos inflamación, un estímulo para la proliferación) que el que se produciría con cualquier agente solo.
Con respecto a la combinación específica de inhibidores de QC y compuestos adicionales se remite en particular al documento WO 2004/098625.
Composiciones farmacéuticas
Para preparar las composiciones farmacéuticas de la presente invención, al menos un compuesto de fórmula (I) opcionalmente en combinación con al menos uno de los otros agentes anteriormente mencionados puede usarse como principio(s) activo(s). El (Los) principio(s) activo(s) se mezcla(n) íntimamente con un vehículo farmacéutico según técnicas de combinación farmacéutica convencionales, vehículo que puede tomar una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para administración, por ejemplo, oral o parenteral tal como intramuscular. En la preparación de las composiciones en forma de dosificación oral puede emplearse cualquiera de los medios farmacéuticos usuales. Así, para preparaciones orales líquidas, tales como, por ejemplo, suspensiones, elixires y disoluciones, vehículos y aditivos adecuados incluyen agua, glicoles, aceites, alcoholes, aromatizantes, conservantes, colorantes y similares; para preparaciones orales sólidas tales como, por ejemplo, polvos, cápsulas, cápsulas de gel y comprimidos, vehículos y aditivos adecuados incluyen almidones, azúcares, diluyentes, agentes de granulación, lubricantes, aglutinantes, disgregantes y similares. Debido a su facilidad de administración, los comprimidos y cápsulas representan la forma unitaria de dosificación oral más ventajosa, en cuyo caso se emplean obviamente vehículos farmacéuticos sólidos. Si se desea, los comprimidos pueden recubrirse de azúcar o recubrirse entéricamente por técnicas convencionales. Para parenteral, el vehículo comprenderá normalmente agua estéril, aunque pueden incluirse otros componentes, por ejemplo, para fines tales como ayudar en la solubilidad o para preservación.
También pueden prepararse suspensiones inyectables, en cuyo caso pueden emplearse vehículos líquidos apropiados, agentes de suspensión y similares. Las composiciones farmacéuticas en el presente documento contendrán, por unidad de dosificación, por ejemplo, comprimido, cápsula, polvo, inyección, cucharadita al ras y similares, una cantidad del (de los) principio(s) activo(s) necesaria para administrar una dosis eficaz como se ha descrito anteriormente. Las composiciones farmacéuticas en el presente documento contendrán, por unidad de dosificación, por ejemplo, comprimido, cápsula, polvo, inyección, supositorio, cucharadita al ras y similares, de aproximadamente 0,03 mg a 100 mg/kg (preferida 0,1 -30 mg/kg) y puede administrarse a una dosificación de aproximadamente 0,1 -300 mg/kg por día (preferida 1 -50 mg/kg por día) de cada principio activo o combinación de los mismos. Las dosificaciones, sin embargo, pueden variarse dependiendo del requisito de los pacientes, la gravedad de la afección que está tratándose y el compuesto que se emplea. Puede emplearse el uso de cualquier administración diaria o dosificación post-periódica.
Preferentemente, estas composiciones están en formas de dosificación unitaria tales como comprimidos, píldoras, cápsulas, polvos, gránulos, disoluciones o suspensiones parenterales estériles, aerosol dosificado o esprays líquidos, gotas, ampollas, dispositivos autoinyectores o supositorios; para administración parenteral oral, intranasal, sublingual o rectal, o para administración por inhalación o insuflación. Alternativamente, la composición puede presentarse en una forma adecuada para administración una vez a la semana o una vez al mes; por ejemplo, una sal insoluble del compuesto activo, tal como la sal de decanoato, puede adaptarse para proporcionar una preparación de liberación prolongada para inyección intramuscular. Para preparar composiciones sólidas tales como comprimidos, el principal principio activo se mezcla con un vehículo farmacéutico, por ejemplo, componentes de formación de comprimidos convencionales tales como almidón de maíz, lactosa, sacarosa, sorbitol, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio, fosfato de dicalcio o gomas, y otros diluyentes farmacéuticos, por ejemplo, agua, para formar una composición de preformulación sólida que contiene una mezcla homogénea de un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Cuando se refiere a estas composiciones de preformulación como homogéneas, se indica que el principio activo está disperso uniformemente por toda la composición de manera que la composición pueda subdividirse fácilmente en formas de dosificación igualmente eficaces tales como comprimidos, píldoras y cápsulas. Entonces, esta composición de preformulación sólida se subdivide en formas de dosificación unitarias del tipo descrito anteriormente que contienen de 0,1 a aproximadamente 500 mg de cada principio activo o combinaciones de las mismas de la presente invención.
Los comprimidos o píldoras de las composiciones de la presente invención pueden recubrirse o combinarse de otro modo para proporcionar una forma de dosificación que proporciona la ventaja de acción prolongada. Por ejemplo, el comprimido o píldora puede comprender un componente de dosificación interna y uno de dosificación externa, estando el último en forma de una envoltura sobre el primero. Los dos componentes pueden separarse por una capa entérica que sirve para resistir a la disgregación en el estómago y permite que el componente interno pase intacto al duodeno o sea
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aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal por día. Los compuestos o combinaciones pueden administrarse en una pauta de 1 a 4 veces por día.
Dosificaciones óptimas que van a administrarse pueden determinarse fácilmente por aquellos expertos en la materia, y variarán con el compuesto particular usado, el modo de administración, la concentración de la preparación, el modo de
5 administración y el avance de la condición de enfermedad. Además, factores asociados al paciente particular que está tratándose, que incluyen edad del paciente, peso, dieta y tiempo de administración, producirán la necesidad de ajustar dosificaciones.
En otro aspecto, la invención también proporciona un proceso de preparación de una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de fórmula (I) opcionalmente en combinación con al menos uno de los otros agentes
10 anteriormente mencionados y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Las composiciones están preferentemente en una forma de dosificación unitaria en una cantidad apropiada para la dosificación diaria relevante.
Dosificaciones adecuadas, que incluyen especialmente dosificaciones unitarias de los compuestos de la presente invención, incluyen las dosificaciones conocidas que incluyen dosis unitarias para estos compuestos como se describen
15 o se citan en los textos de referencia tales como las Farmacopeas Británica y Estadounidense, Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co.), Martindale The Extra Pharmacopoeia (Londres, The Pharmaceutical Press) (por ejemplo, véase la 31ª edición, página 341 y páginas citadas en su interior) o las publicaciones anteriormente mencionadas.
Ejemplos
Ejemplo
Estructura Nombre Fórmula Peso molecular
1
imagen47 5-(4-bencil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1Hbenzo[d]imidazol C16H13N5 275,308
2
imagen48 5-(4-(3,4-dimetoxibencil)-4H-1,2,4-triazol3-il)-1H-benzo[d]imidazol C18H17N5O2 335,36
3
imagen49 5-(4-(2-fluorobencil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)1H-benzo[d]imidazol C16H12FN5 293,298
4
imagen50 5-(4-(4-fluorobencil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)1H-benzo[d]imidazol C16H12FN5 293,298
imagen51
(continuación)
Ejemplo
Estructura Nombre Fórmula Peso molecular
6
imagen52 5-(4-(3,4-difluorobencil)-4H-1,2,4-triazol3-il)-1H-benzo[d]imidazol C16H11F2N5 311,289
7
imagen53 5-(4-(4-metilbencil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)1H-benzo[d]imidazol C17H15N5 289,334
8
imagen54 5-(4-(4-metoxibencil)-4H-1,2,4-triazol-3il)-1H-benzo[d]imidazol C17H15N5O 305,334
9
imagen55 5-(4-(2-clorobencil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)1H-benzo[d]imidazol C16H12ClN5 309,753
10
imagen56 5-(4-(4-fenoxibencil)-4H-1,2,4-triazol-3il)-1H-benzo[d]imidazol C22H17N5O 367,403
11
imagen57 5-(4-(3-clorobencil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)1H-benzo[d]imidazol C16H12ClN5 309,753
(continuación)
Ejemplo
Estructura Nombre Fórmula Peso molecular
12
imagen58 5-(4-(2,4-diclorobencil)-4H-1,2,4-triazol3-il)-1H-benzo[d]imidazol C16H11ClN5 344,198
13
imagen59 5-(4-(2-cloro-6-fluorobencil)-4H-1,2,4triazol-3-il)-1H-benzo[d]imidazol C16H11ClFN5 327,743
14
imagen60 5-(4-(3,5-diclorobencil)-4H-1,2,4-triazol3-il)-1H-benzo[d]imidazol C16H11ClN5 344,198
15
imagen61 5-(4-(3-cloro-4-fluorobencil)-4H-1,2,4triazol-3-il)-1H-benzo[d]imidazol C16H11ClFN5 327,743
16
imagen62 5-(4-(2,5-diclorobencil)-4H-1,2,4-triazol3-il)-1H-benzo[d]imidazol C16H11ClN5 344,198
17
imagen63 5-(4-(3,4-diclorobencil)-4H-1,2,4-triazol3-il)-1H-benzo[d]imidazol C16H11ClN5 344,198
(continuación)
Ejemplo
Estructura Nombre Fórmula Peso molecular
18
imagen64 5-(4-(2-metoxibencil)-4H-1,2,4-triazol-3il)-1H-benzo[d]imidazol C17H15N5O 305,334
19
imagen65 5-(4-(2,6-diclorobencil)-4H-1,2,4-triazol3-il)-1H-benzo[d]imidazol C16H11ClN5 344,198
20
imagen66 5-(4-(4-(trifluorometoxi)bencil)-4H-1,2,4triazol-3-il)-1H-benzo[d]imidazol C17H12F3N5O 359,305
21
imagen67 5-(4-(2,3-difluorobencil)-4H-1,2,4-triazol3-il)-1H-benzo[d]imidazol C16H11F2N5 311,289
22
imagen68 5-(4-(2,3-diclorobencil)-4H-1,2,4-triazol3-il)-1H-benzo[d]imidazol C16H11ClN5 344,198
23
imagen69 5-(4-(2-cloro-5-(trifluorometil)bencil)-4H1,2,4-triazol-3-il)-1H-benzo[d]imidazol C17H11ClF3N5 377,751
24
imagen70 5-(4-(3-cloro-4-metoxibencil)-4H-1,2,4triazol-3-il)-1H-benzo[d]imidazol C17H14ClN5O 339,779
25
imagen71 5-(4-(4-etoxibencil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)1H-benzo[d]imidazol C18H17N5O 319,36
(continuación)
Ejemplo
Estructura Nombre Fórmula Peso molecular
46
imagen72 5-(5-fenetil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-1Hbenzo[d]imidazol C17H14N4S 306,385
47
imagen73 5-(5-(3,4-dimetoxifenetil)-1,3,4-tiadiazol2-il)-1H-benzo[d]imidazol C19H18N4O2S 366,437
48
imagen74 5-(5-(2,4-dimetoxifenetil)-1,3,4-tiadiazol2-il)-1H-benzo[d]imidazol C19H18N4O2S 366,437
49
imagen75 5-(5-(2,3-dimetoxifenetil)-1,3,4-tiadiazol2-il)-1H-benzo[d]imidazol C19Hl8N4O2S 366,437
50
imagen76 5-(5-(4-(metiltio)fenetil)-1,3,4-tiadiazol-2il)-1H-benzo[d]imidazol C18H16N4S2 352,476
(continuación)
Ejemplo
Estructura Nombre Fórmula Peso molecular
51
imagen77 5-(5-(2,4-diclorofenetil)-1,3,4-tiadiazol-2il)-1H-benzo[d]imidazol C17H12Cl2N4S 375,275
52
imagen78 5-(5-(3-cloro-4-metoxifenetil)-1,3,4tiadiazol-2-il)-1H-benzo[d]imidazol C18H15ClN4OS 370,856
53
imagen79 5-(5-(4-(trifluorometil)fenetil)-1,3,4tiadiazol-2-il)-1H-benzo[d]imidazol C18H13F3N4S 374,383
54
imagen80 5-(5-(2-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etil)1,3,4-tiadiazol-2-il)-1H-benzo[d]imidazol C18H14N4O2S 350,394
55
imagen81 5-(5-(3,4,5-trimetoxifenetil)-1,3,4tiadiazol-2-il)-1H-benzo[d]imidazol C20H20N4O3S 396,463
(continuación)
Ejemplo
Estructura Nombre Fórmula Peso molecular
56
imagen82 5-(5-(2,5-bis(trifluorometil)fenetil)-1,3,4tiadiazol-2-il)-1H-benzo[d]imidazol C19H12F6N4S 442,381
57
imagen83 5-(5-(2,4-difluorofenetil)-1,3,4-tiadiazol-2il)-1H-benzo[d]imidazol C17H12F2N4S 342,366
58
imagen84 5-(5-(3,4-difluorofenetil)-1,3,4-tiadiazol-2il)-1H-benzo[d]imidazol C17H12F2N4S 342,366
59
imagen85 5-(5-(3-fluorofenetil)-1,3,4-tiadiazol-2-il)1H-benzo[d]imidazol C17H13FN4S 324,375
60
imagen86 5-(5-(3-metoxifenetil)-1,3,4-tiadiazol-2-il)1H-benzo[d]imidazol C18H16N4OS 336,411
(continuación)
Ejemplo
Estructura Nombre Fórmula Peso molecular
61
imagen87 5-(5-(2-metoxifenetil)-1,3,4-tiadiazol-2-il)1H-benzo[d]imidazol C18H16N4OS 336,411
62
imagen88 5-(5-(2,5-dimetoxifenetil)-1,3,4-tiadiazol2-il)-1H-benzo[d]imidazol C19H18N4O2S 366,437
63
imagen89 5-(5-(2-cloro-3-metoxifenetil)-1,3,4tiadiazol-2-il)-1H-benzo[d]imidazol C18H15ClN4OS 370,856
64
imagen90 5-(5-(fenoximetil)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-1Hbenzo[d]imidazol C16H12N4OS 308,358
65
imagen91 5-(5-((feniltio)metil)-1,3,4-tiadiazol-2-il)1H-benzo[d]imidazol C16H12N4S2 324,423
(continuación)
Ejemplo
Estructura Nombre Fórmula Peso molecular
66
imagen92 5-(5-((fenilsulfonil)metil)-1,3,4-tiadiazol-2il)-1H-benzo[d]imidazol C16H12N4O2S2 356,422
67
imagen93 5-(5-((3,4-dimetoxifeniltio)metil)-1,3,4tiadiazol-2-il)-1H-benzo[d]imidazol C18H16N4O2S2 384,475
68
imagen94 5-(5-((3,4-dimetoxifenilsulfonil)metil)1,3,4-tiadiazol-2-il)-1H-benzo[d]imidazol C18H16N4O4S2 416,474
69
imagen95 7-(5-(2,3-dimetoxifenetil)-1,3,4-tiadiazol2-il)H-imidazo[1,2-a]piridina C19H18N4O2S 366,437
70
imagen96 7-(5-(2-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etil)1,3,4-tiadiazol-2-il)H-imidazo[1,2a]piridina C18H14N4O2S 350,394
(continuación)
Ejemplo
Estructura Nombre Fórmula Peso molecular
71
imagen97 7-(5-(2-cloro-3-metoxifenetil)-1,3,4tiadiazol-2-il)H-imidazo[1,2-a]piridina C18H15ClN4OS 370,856
72
imagen98 7-(5-(4-(metiltio)fenetil)-1,3,4-tiadiazol-2il)H-imidazo[1,2-a]piridina C18H16N4S2 352,476
73
imagen99 5-(5-fenetil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1Hbenzo[d]imidazol C17H15N5 289,334
74
imagen100 5-(5-(3,4-dimetoxifenetil)-4H-1,2,4-triazol3-il)-1H-benzo[d]imidazol C19H19N5O2 349,386
75
imagen101 5-(5-(2-cloro-3-metoxifenetil)-4H-1,2,4triazol-3-il)-1H-benzo[d]imidazol C18H16ClN5O 353,806
(continuación)
Ejemplo
Estructura Nombre Fórmula Peso molecular
76
imagen102 5-(2-(3,4-dimetoxifenetil)tiazol-5-il)-1Hbenzo[d]imidazol C20H19N3O2S 365,449
77
imagen103 5-(2-(2-cloro-3-metoxifenetil)tiazol-5-il)1H-benzo[d]imidazol C19H16ClN3OS 369,868
78
imagen104 5-(2-(2,3-dimetoxifenetil)tiazol-5-il)-1Hbenzo[d]imidazol C20H19N3O2S 365,449
79
imagen105 5-(2-(2,5-dimetoxifenetil)tiazol-5-il)-1Hbenzo[d]imidazol C20H19N3O2S 365,449
80
imagen106 5-(2-fenetiltiazol-5-il)-1Hbenzo[d]imidazol C15H15N3S 305,397
(continuación)
Ejemplo
Estructura Nombre Fórmula Peso molecular
81
imagen107 2-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-5fenetiltiazol C18H15N3S 305,39
82
imagen108 2-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-5-(2,3dimetoxifenetil)tiazol C20H19N3O2S 365,44
83
imagen109 5-(1-fenetil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-1Hbenzo[d]imidazol C17H15N5 289,334
84
imagen110 5-(1-((feniltio)metil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)1H-benzo[d]imidazol C16H13N5S 307,373
85
imagen111 5-(1-(3,4-dimetoxifenetil)-1H-1,2,3-triazol4-il)-1H-benzo[d]imidazol C19H19N5O2 349,386
(continuación)
Ejemplo
Estructura Nombre Fórmula Peso molecular
86
imagen112 5-(1-(4-metoxifenetil)-1H-1,2,3-triazol-4il)-1H-benzo[d]imidazol C18H17N5O 319,36
87
imagen113 5-(1-(3-metoxifenetil)-1H-1,2,3-triazol-4il)-1H-benzo[d]imidazol C18H17N5O 319,36
88
imagen114 5-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-4-bencil-2H1,2,4-triazol-3(4H)-ona C16H13N5O 291,30
89
imagen115 5-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-4-bencil-2H1,2,4-triazol-3(4H)-tiona C16H13N5S 307,37
Descripción de la síntesis general:
(A) 4-Bencil-1,2,4-triazoles
Método 1
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5-(1,3,4-oxadiazol-2-il)-1H-benzo[d]imidazol
Se suspendió bencimidazol-5-carbohidrazida (1,77 g; 10 mmoles) en éster ortoetílico del ácido fórmico (20 ml) y se calentó a reflujo durante 5 h. El disolvente se evaporó y el residuo se usó sin más purificación. EM m/z: 187,3 [M+H]+
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Ejemplo 48: 5-(5-(2,4-Dimetoxifenetil)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-1H-benzo[d]imidazol
El compuesto se sintetizó a partir de bencimidazol-5-carbohidrazida (176 mg; 1 mmol), TEA (0,153 ml; 1,1 mmoles), cloruro de 2,4-dimetoxifenilpropionilo (228 mg, 1,1 mmoles) y reactivo de Lawesson (606 mg; 1,5 mmoles) como se describe en el método 1; rendimiento: 0,022 g (6,0 %); EM m/z: 367,2 [M+H]+; RMN 1H (DMSO d6, 400 MHz): δ 2,94 (t, 2H, 3J=7,9 Hz); 3,30 (t, 2H, 3J=7,9 Hz); 3,70 (s, 3H); 3,74 (s, 3H); 6,41 (dd, 1 H, 4J=2,5 Hz, 3J=8,3 Hz); 6,51 (d, 1 H, 4J=2,5 Hz); 7,05 (d, 1 H, 3J=8,3 Hz); 7,68 (d, 1 H, 3J=8,7 Hz); 7,74 (dd, 1 H, 4J=1,7 Hz, 3J=8,7 Hz); 8,09 (s a, 1 H); 8,34 (s, 1 H); HPLC (MÉTODO [A]): rt 12,63 min (97,6 %)
Ejemplo 49: 5-(5-(2,3-Dimetoxifenetil)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-1H-benzo[d]imidazol
El compuesto se sintetizó a partir de bencimidazol-5-carbohidrazida (176 mg; 1 mmol), TEA (0,153 ml; 1,1 mmoles), cloruro de 2,3-dimetoxifenilpropionilo (228 mg, 1,1 mmoles) y reactivo de Lawesson (606 mg; 1,5 mmoles) como se describe en el método 1; rendimiento: 0,025 g (6,8 %); EM m/z: 367,2 [M+H]+; RMN 1H (DMSO d6, 400 MHz): δ 3,07 (t, 2H, 3J=7,9 Hz); 3,38 (t, 2H, 3J=7,9 Hz); 3,73 (s, 3H); 3,79 (s, 3H); 6,84 (dd, 1 H, 4J=1,7 Hz, 3J=8,3 Hz); 6,91 (dd, 1 H, 4J=1,7 Hz, 3J=8,3 Hz); 6,98 (t, 1 H, 3J=8,3 Hz); 7,71 (d, 1 H, 3J=8,3 Hz); 7,77 (dd, 1 H, 4J=1,7 Hz, 3J=8,3 Hz); 8,12 (d, 1H, 4J=1,7 Hz); 8,37 (s, 1H); HPLC (MÉTODO [A]): rt 12,03 min (95,8 %)
Ejemplo 50: 5-(5-(4-(Metiltio)fenetil)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-1H-benzo[d]imidazol
El compuesto se sintetizó a partir de ácido 3-(4-metiltiofenil)propiónico (197 mg; 1 mmol), DCC (206 mg; 1 mmol), bencimidazol-5-carbohidrazida (176 mg; 1 mmol) y reactivo de Lawesson (606 mg; 1,5 mmoles) como se describe en el método 2; rendimiento: 0,029 mg (8,2 %); EM m/z: 353,3 [M+H]+; RMN 1H (DMSO d6, 400 MHz): δ 2,43 (s, 3H); 3,07 (t, 2H, 3J=7,5 Hz); 3,44 (t, 2H, 3J=7,5 Hz); 7,17-7,20 (m, 2H); 7,24-7,26 (m, 2H); 7,83 (d, 1H, 3J=8,7 Hz); 7,92 (dd, 1 H, 4J=1,7 Hz, 3J=8,7 Hz); 8,22 (s a, 1 H); 8,93 (s, 1 H); HPLC (MÉTODO [A]): rt 13,92 min (99,1 %)
Ejemplo 51: 5-(5-(2,4-Diclorofenetil)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-1H-benzo[d]imidazol
El compuesto se sintetizó a partir de ácido 3-(2,4-diclorofenil)propiónico (220 mg; 1 mmol), bencimidazol-5carbohidrazida (176 mg; 1 mmol), reactivo de Lawesson (606 mg; 1,5 mmoles) y POCl3 (0,137 ml; 1,5 mmoles) como se describe en el método 3; rendimiento: 0,016 g (4,3 %); EM m/z: 375,3 [M+H]+; RMN 1H (DMSO d6, 400 MHz): δ 3,21 (t, 2H, 3J=7,5 Hz); 3,46 (t, 2H, 3J=7,5 Hz); 7,38 (dd, 1 H, 4J=2,1 Hz, 3J=8,3 Hz); 7,46 (d, 1 H, 3J=8,3 Hz); 7,61 (d, 1 H, 4J=2,1 Hz); 7,83 (d, 1 H, 3J=8,7 Hz); 7,92 (dd, 1 H; 4J=1,7 Hz, 3J=8,7 Hz); 8,23 (d, 1 H, 4J=2,1 Hz); 8,87 (s, 1 H); HPLC (MÉTODO [A]): rt 15,27 min (90,7 %)
Ejemplo 52: 5-(5-(3-Cloro-4-metoxifenetil)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-1H-benzo[d]imidazol
El compuesto se sintetizó a partir de ácido 3-(3-cloro-4-metoxifenil)propiónico (215 mg; 1 mmol), DCC (206 mg; 1 mmol), bencimidazol-5-carbohidrazida (176 mg; 1 mmol) y reactivo de Lawesson (606 mg; 1,5 mmoles) como se describe en el método 2; rendimiento: 0,032 g (8,6 %); EM m/z: 371,1/373,2 [M+H]+; RMN 1H (DMSO d6, 400 MHz): δ 3,05 (t, 2H, 3J=7,5 Hz); 3,44 (t, 2H, 3J=7,5 Hz); 3,81 (s, 3H); 7,05 (d, 1H, 3J=8,7 Hz); 7,22 (dd, 1 H, 4J=2,1 Hz, 3J=8,7 Hz); 7,39 (d, 1 H, 4J=2,1 Hz); 7,83 (d, 1 H, 3J=8,7 Hz); 7,92 (dd, 1 H, 4J=1,7 Hz, 3J=8,7 Hz); 8,22 (d, 1 H, 4J=1,7 Hz); 8,93 (s, 1 H); HPLC (MÉTODO [A]): rt 13,65 min (98,9 %)
Ejemplo 53: 5-(5-(4-(Trifluorometil)fenetil)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-1H-benzo[d]imidazol
El compuesto se sintetizó a partir de ácido 3-(4-trifluorometilfenil)propiónico (219 mg; 1 mmol), bencimidazol-5carbohidrazida (176 mg; 1 mmol), reactivo de Lawesson (606 mg; 1,5 mmoles) y POCl3 (0,137 ml; 1,5 mmoles) como se describe en el método 3; rendimiento: 0,017 g (4,5 %); EM m/z: 375,1 [M+H]+; RMN 1H (DMSO d6, 400 MHz): δ 3,22 (t, 2H, 3J=7,5 Hz); 3,52 (t, 2H, 3J=7,5 Hz); 7,53-7,55 (m, 2H); 7,65-7,67 (m, 2H); 7,84 (d, 1 H, 3J=8,7 Hz); 7,92 (dd, 1 H, 4J=1,7 Hz, 3J=8,7 Hz); 8,22-8,23 (m, 1 H); 8,93 (s, 1 H); HPLC (MÉTODO [A]): rt 14,82 min (98,3 %)
Ejemplo 54: 5-(5-(2-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etil)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-1H-benzo[d]imidazol
El compuesto se sintetizó a partir de ácido 3-benzo(1,3)dioxol-3-il-propiónico (195 mg; 1 mmol), DCC (206 mg; 1 mmol), bencimidazol-5-carbohidrazida (176 mg; 1 mmol) y reactivo de Lawesson (606 mg; 1,5 mmoles) como se describe en el método 2; rendimiento: 0,019 g (5,4 %); EM m/z: 351,3 [M+H]+; RMN 1H (DMSO d6, 400 MHz): δ 3,02 (t, 2H, 3J=7,5 Hz); 3,42 (t, 2H, 3J=7,5 Hz); 5,96 (s, 2H); 6,73 (dd, 1 H, 4J=1,7 Hz, 3J=7,9 Hz); 6,81 (d, 1 H, 3J=7,9 Hz); 6,92 (d, 1 H, 4J=1,7 Hz); 7,83 (d, 1 H, 3J=8,3 Hz); 7,92 (dd, 1 H, 4J=1,7 Hz, 3J=8,3 Hz); 8,22 (d, 1 H, 4J=1,7 Hz); 8,93 (s, 1 H); HPLC (MÉTODO [A]): rt 12,40 min (99,4 %)
Ejemplo 55: 5-(5-(3,4,5-Trimetoxifenetil)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-1H-benzo[d]imidazol
El compuesto se sintetizó a partir de ácido 3-(3,4,5-trimetoxifenil)propiónico (241 mg; 1 mmol), DCC (206 mg; 1 mmol), bencimidazol-5-carbohidrazida (176 mg; 1 mmol) y reactivo de Lawesson (606 mg; 1,5 mmoles) como se describe en el método 2; rendimiento: 0,033 g (8,3 %); EM m/z: 397,3 [M+H]+; RMN 1H (DMSO d6, 400 MHz): δ 3,04 (t, 2H, 3J=7,9 Hz); 3,47 (t, 2H, 3J=7,9 Hz); 3,62 (s, 3H); 3,74 (s, 6H); 6,62 (s, 2H); 7,83 (d, 1 H, 3J=8,7 Hz); 7,93 (dd, 1 H, 4J=1,7 Hz, 3J=8,7 Hz); 8,22 (d, 1 H, 4J=1,7 Hz); 8,91 (s, 1 H); HPLC (MÉTODO [A]): rt 11,54 min (98,2 %)
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mmol), reactivo de Lawesson (606 mg; 1,5 mmoles) y POCl3 (0,137 ml; 1,5 mmoles) como se describe en el método 3; rendimiento: 0,031 g (10,1 %); EM m/z: 309,0 [M+H]+; RMN 1H (DMSO d6, 400 MHz): δ 5,64 (s, 2H); 6,99-7,03 (m, 1 H); 7,09-7,12 (m, 2H); 7,32-7,36 (m, 2H); 7,84 (d, 1 H, 3J=8,3 Hz); 7,98 (dd, 1 H, 4J=1,7 Hz, 3J=8,3 Hz); 8,31 (d, 1 H, 4J=1,7Hz); 8,90 (s, 1 H); HPLC (MÉTODO [A]): rt 12,07 min (95,9 %)
Ejemplo 65: 5-(5-((Feniltio)metil)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-1H-benzo[d]imidazol
El compuesto se sintetizó a partir de ácido (feniltio)acético (169 mg; 1 mmol), bencimidazol-5-carbohidrazida (176 mg; 1 mmol), reactivo de Lawesson (606 mg; 1,5 mmoles) y POCl3 (0,137 ml; 1,5 mmoles) como se describe en el método 3; rendimiento: 0,019 g (5,9 %); EM m/z: 325,7 [M+H]+; RMN 1H (DMSO d6, 400 MHz): δ 4,77 (s, 2H); 7,21-7,25 (m, 1 H); 7,31-7,35 (m, 2H); 7,43-7,45 (m, 2H); 7,79 (d, 1 H, 3J=8,3 Hz); 7,89 (dd, 1 H, 4J=1,7 Hz, 3J=8,3 Hz); 8,21 (s a, 1 H); 8,83 (s, 1 H); HPLC (MÉTODO [A]): rt 12,30 min (95,2 %)
Ejemplo 66: 5-(5-((Fenilsulfonil)metil)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-1H-benzo[d]imidazol
El compuesto se sintetizó a partir de ácido fenilsulfonilacético (201 mg; 1 mmol), bencimidazol-5-carbohidrazida (176 mg; 1 mmol), reactivo de Lawesson (606 mg; 1,5 mmoles) y POCl3 (0,137 ml; 1,5 mmoles) como se describe en el método 3; rendimiento: 0,051 G (14,3 %); EM m/z: 357,1 [M+H]+; RMN 1H (DMSO d6, 400 MHz): δ 5,51 (s, 2H); 7,63-7,67 (m, 2H); 7,75-7,77 (m, 1 H); 7,84-7,87 (m, 3H); 7,98 (dd, 1 H, 4J=1,7 Hz, 3J=8,3 Hz); 8,30 (d, 1 H, 4J=1,7 Hz); 8,95 (s, 1 H); HPLC(MÉTODO [A]): rt 10,49 min (98,3 %)
Ejemplo 67: 5-(5-((3,4-Dimetoxifeniltio)metil)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-1H-benzo[d]imidazol
El compuesto se sintetizó a partir de ácido (3,4-dimetoxifeniltio)acético (229 mg; 1 mmol), bencimidazol-5-carbohidrazida (176 mg; 1 mmol), reactivo de Lawesson (606 mg; 1,5 mmoles) y POCl3 (0,137 ml; 1,5 mmoles) como se describe en el método 3; rendimiento: 0,042 g (10,9 %); EM m/z: 385,3 [M+H]+; RMN 1H (DMSO d6, 400 MHz): δ 3,71 (s a, 6H); 4,66 (s, 2H); 6,89 (d, 1 H, 3J=8,3 Hz); 6,98 (dd, 1 H, 4J=2,1 Hz, 3J=8,3 Hz); 7,03 (d, 1 H, 4J=2,1 Hz); 7,81 (d, 1 H, 3J=8,3 Hz); 7,90 (dd, 1 H, 4J=1,7 Hz, 3J=8,3 Hz); 8,22 (d, 1 H, 4J=1,7 Hz); 8,88 (s, 1 H); HPLC (MÉTODO [A]): rt 11,72 min (95,9 %)
Ejemplo 68: 5-(5-((3,4-Dimetoxifenilsulfonil)metil)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-1H-benzo[d]imidazol
El compuesto se sintetizó a partir de ácido (3,4-dimetoxifenilsulfonil)acético (261 mg; 1 mmol), bencimidazol-5carbohidrazida (176 mg; 1 mmol), reactivo de Lawesson (606 mg; 1,5 mmoles) y POCl3 (0,137 ml; 1,5 mmoles) como se describe en el método 3, pero se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre sílice usando un gradiente de CHCl3/MeOH; rendimiento: 0,026 g (6,3 %); EM m/z: 417,2 [M+H]+; ' RMN 1H (DMSO d6, 400 MHz): δ 3,76 (s, 3H); 3,81 (s, 3H); 5,38 (s, 2H); 7,13 (d, 1 H 3J=8,7 Hz); 7,30 (d, 1 H, 4J=2,1 Hz); 7,36 (dd, 1 H, 4J=2,1 Hz, 3J=8,7 Hz); 7,69-7,71 (m, 1 H); 7,78-7,80 (m, 1 H); 8,16 (s a, 1H); 8,35 (s, 1 H); 12,76 (s a, 1 H); HPLC (MÉTODO [A]): rt 10,63 min (97,8 %)
Ejemplo 69: 17-(5-(2,3-Dimetoxifenetil)-1,3,4-tiadiazol-2-il)H-imidazo[1,2-a]piridina
El compuesto se sintetizó a partir de ácido 3-(2,3-dimetoxifenil)propiónico (210 mg; 1 mmol), imidazo[1,2-a]piridina-7carbohidrazida (176 mg; 1 mmol), reactivo de Lawesson (606 mg; 1,5 mmoles) y POCl3 (0,137 ml; 1,5 mmoles) como se describe en el método 3; rendimiento: 0,026 g (7 %); EM m/z: 367,2 [M+H]+; RMN 1H (DMSO d6, 400 MHz): δ 3,09 (t, 2H,3J=7,5 Hz); 3,46 (t, 2H, 3J=7,5 Hz); 3,73 (s, 3H); 3,78 (s, 3H); 6,84 (dd, 1 H, 4J=1,7 Hz, 3J=7,5 Hz); 6,92 (dd, 1 H, 4J=1,7 Hz, 3J=7,9 Hz); 6,96-7,00 (m, 1H); 7,85 (dd, 1H, 4J=1,7 Hz, 3J=7,1 Hz); 8,09 (d, 1H, 4J=1,7 Hz); 8,32-8,33 (m, 2H); 8,89 (d, 1 H, 3J=7,1 Hz); HPLC (MÉTODO [A]): rt 11,55 min (97,8 %)
Ejemplo 70: 7-(5-(2-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etil)-1,3,4-tiadiazol-2-il)H-imidazo[12-a]piridina
El compuesto se sintetizó a partir de ácido 3-benzo(1,3)dioxol-3-il-propiónico (195 mg; 1 mmol), imidazo[1,2-a]piridina-7carbohidrazida (176 mg; 1 mmol), reactivo de Lawesson (606 mg; 1,5 mmoles) y POCl3 (0,137 ml; 1,5 mmoles) como se describe en el método 3; rendimiento: 0,014 g (4 %); EM m/z: 351,3 [M+H]+; RMN 1H (DMSO d6, 400 MHz): δ 3,04 (t, 2H, 3J=7,5 Hz); 3,48 (t, 2H, 3J=7,5 Hz); 5,96 (s, 2H); 6,73 (dd, 1 H, 4J=1,7 Hz, 3J=7,9 Hz); 6,81 (d, 1 H, 3J=7,9 Hz); 6,92 (d, 1 H, 4J=1,7 Hz); 7,84 (dd, 1 H, 4J=1,7 Hz, 3J=7,1 Hz); 8,09 (d, 1 H, 4J=1,7 Hz); 8,32 (m, 2H); 8,88-8,90 (m, 1 H); HPLC (MÉTODO [A]): rt 11,12 min (95,2 %)
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El compuesto se sintetizó a partir de diclorhidrato de bencimidazol-5-aminometilcetona (248 mg; 1 mmol), ácido 3-(2,5dimetoxifenil)propiónico (210 mg; 1 mmol), reactivo de Lawesson (606 mg; 1,5 mmoles), TEA (0,22 ml, 3 mmoles) y POCl3 (0,137 ml; 1,5 mmoles) como se ha descrito anteriormente; rendimiento: 0,026 g (7,1 %); EM m/z: 366,2 [M+H]+; RMN 1H (DMSO d6, 400 MHz): δ 3,01 (t, 2H, 3J=7,5 Hz); 3,25 (t, 2H, 3J=7,5 Hz); 3,66 (s, 3H); 3,74 (s, 3H); 6,75 (dd, 1 H, 4J=2,9 Hz, 3J=8,7 Hz); 6,79 (d, 1 H, 4J=2,9 Hz); 6,89 (d, 1 H, 3J=8,7 Hz); 7,73-7,75 (m, 1 H); 7,83 (d, 1 H, 3J=8,7 Hz); 7,95(s a, 1 H); 8,14 (s, 1 H); 9,26 (s a, 1 H); HPLC (MÉTODO [A]): rt 13,11 min (98,6 %)
Ejemplo 80: 5-(2-Fenetiltiazol-5-il)-1H-benzo[d]imidazol
El compuesto se sintetizó a partir de diclorhidrato de bencimidazol-5-aminometilcetona (248 mg; 1 mmol), ácido 3fenilpropiónico (150 mg; 1 mmol), reactivo de Lawesson (606 mg; 1,5 mmoles), TEA (0,22 ml, 3 mmoles) y POCl3 (0,137 ml; 1,5 mmoles) como se ha descrito anteriormente; rendimiento: 0,025 g (8,2 %); EM m/z: 306,2 [M+H]+; RMN 1H (DMSO d6, 400 MHz): δ 3,09 (t, 2H, 3J=7,5 Hz); 3,33 (t, 2H, 3J=7,5 Hz); 7,18-7,21 (m, 1H); 7,28-7,29 (m, 4H); 7,71-7,73 (m, 1 H); 7,80-7,82 (m, 1 H); 7,93 (s a, 1 H); 8,15 (s, 1 H); 9,22 (s a, 1 H); HPLC (MÉTODO [A]): rt 12,95 min (94,3 %)
Ejemplo 81: 2-(1H-Benzo[d]imidazol-5-il)-5-fenetiltiazol
El compuesto se sintetizó a partir de clorhidrato de amino-4-fenilbutan-2-ona (163 mg; 1 mmol), ácido bencimidazol-5carboxílico (248 mg; 1 mmol), reactivo de Lawesson (606 mg; 1,5 mmoles), TEA (0,22 ml, 3 mmoles) y POCl3 (0,137 ml; 1,5 mmoles) como se ha descrito anteriormente; rendimiento: 0,042 g (13,8 %); EM m/z: 306,1 [M+H]+; RMN 1H (DMSO d6, 400 MHz): δ 2,98 (t, 2H, 3J=7,5 Hz); 3,20 (t, 2H, 3J=7,5 Hz); 7,17-7,22 (m, 1H); 7,25-7,31 (m, 4H); 7,62 (s, 1H); 7,80 (d, 1H, 3J=8,7 Hz); 7,90 (dd, 1 H, 4J=1,7 Hz, 3J=8,3 Hz); 8,16 (d, 1 H, 4J=1,7 Hz); 9,02 (s, 1 H); HPLC (MÉTODO [A]): rt 13,73 min (97,4 %)
Ejemplo 82: 2-(1H-Benzo[d]imidazol-5-il)-5-(2,3-dimetoxifenetil)tiazol
El compuesto se sintetizó a partir de clorhidrato de amino-4-(2,3-dimetoxifenil)butan-2-ona (223 mg; 1 mmol), ácido bencimidazol-5-carboxílico (248 mg; 1 mmol), reactivo de Lawesson (606 mg; 1,5 mmoles), TEA (0,22 ml, 3 mmoles) y POCl3 (0,137 ml; 1,5 mmoles) como se ha descrito anteriormente; rendimiento: 0,019 g (5,2 %); EM m/z: 366,2 [M+H]+; RMN 1H (DMSO d6, 400 MHz): δ 2,94 (t, 2H, 3J=7,5 Hz); 3,14 (t, 2H, 3J=7,5 Hz); 3,72 (s, 3H); 3,78 (s, 3H); 6,81-6,83 (m, 1 H); 6,89-6,91 (m, 1 H); 6,96-7,00 (m, 1 H); 7,62 (s, 1 H); 7,79 (d, 1H, 3J=8,7 Hz); 7,90 (dd, 1 H, 4J=1,7 Hz, 3J=8,7 Hz); 8,16 (s a, 1 H); 8,97 (s, 1 H); HPLC (MÉTODO [A]): rt 13,59 min (97,7 %)
Ejemplo 83: 5-(1-Fenetil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol
El compuesto se sintetizó a partir de la 4-(1-alquil-1,2,3-triazol-4-il)-2-nitroanilina respectiva descrita anteriormente según el método 3; rendimiento: 0,035 g (15,6 %); EM m/z: 290,0 [M+H]+; RMN 1H (DMSO d6, 400 MHz): δ 3,23 (t, 2H, 3J=7,5 Hz); 4,67 (t, 2H, 3J=7,5 Hz); 7,20-7,29 (m, 5H); 7,84 (d, 1 H, 3J=8,7 Hz); 7,92 (dd, 1 H, 4J=1,7 Hz, 3J=8,7 Hz); 8,16 (d, 1 H, 4J=1,7 Hz); 8,64 (s, 1 H); 9,22 (s, 1 H); HPLC (MÉTODO [A]): rt 10,78 min (98,3 %)
Ejemplo 84: 5-(1-((Feniltio)metil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol
El compuesto se sintetizó a partir de la 4-(1-alquil-1,2,3-triazol-4-il)-2-nitroanilina respectiva descrita anteriormente según el método 3; rendimiento: 0,053 g (25,3 %); EM m/z: 308,2 [M+H]+; RMN 1H (DMSO d6, 400 MHz): δ 5,97 (s, 2H); 7,277,37 (m, 3H); 7,44-7,46 (m, 2H); 7,59-7,67 (m, 2H); 8,01 (s a, 1 H); 8,22 (s, 1 H); 8,51 (s, 1 H); 12,48 (s a, 1 H); HPLC (MÉTODO [A]): rt 11,23 min (97,2 %)
Ejemplo 85: 5-(1-(3,4-Dimetoxiafenetil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol
El compuesto se sintetizó a partir de la 4-(1-alquil-1,2,3-triazol-4-il)-2-nitroanilina respectiva descrita anteriormente según el método 3; rendimiento: 0,097 g (37,0 %); EM m/z: 350,1 [M+H]+; ' RMN 1H (DMSO d6, 400 MHz): δ 3,14 (t, 2H, 3J=7,5 Hz); 3,67 (s, 3H); 3,68 (s, 3H); 4,61 (t, 2H, 3J=7,5 Hz); 6,72 (dd, 1 H, 4J=1,7 Hz, 3J=8,3 Hz); 6,78 (d, 1 H, 4J=1,7 Hz); 6,83 (d, 1 H, 3J=8,3 Hz); 7,61-7,67 (m, 2H); 7,99 (s a, 1 H), 8,24 (s, 1 H); 8,48 (s, 1 H); 12,56 (s a, 1 H); HPLC (MÉTODO [A]): rt 9,79 min (98,5 %)
Ejemplo 86: 5-(1-(4-Metoxifenetil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol
El compuesto se sintetizó a partir de la 4-(1-alquil-1,2,3-triazol-4-il)-2-nitroanilina respectiva descrita anteriormente según el método 3; rendimiento: 0,058 g (29,9 %); EM m/z: 320,1 [M+H]+; RMN 1H (DMSO d6, 400 MHz): δ 3,15 (t, 2H, 3J=7,1 Hz); 3,69 (s, 3H); 4,59 (t, 2H, 3J=7,1 Hz); 6,82-6,84 (m, 2H); 7,12-7,14 (m, 2H); 7,55-7,61 (m, 1 H); 7,66-7,71 (m, 1 H); 7,94-8,04 (m, 1H); 8,22 (s, 1H); 8,48-8,49 (m, 1H); 12,47-12,49 (m, 1H); HPLC (MÉTODO [A]): rt 10,85 min (99,8 %)
Ejemplo 87: 5-(1-(3-Metoxiahenetil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol
El compuesto se sintetizó a partir de la 4-(1-alquil-1,2,3-triazol-4-il)-2-nitroanilina respectiva descrita anteriormente según el método 3; rendimiento: 0,033 g (13,1 %); EM m/z: 320,1 [M+H]+; RMN 1H (DMSO d6, 400 MHz): δ 3,20 (t, 2H, 3J=7,2 Hz); 3,69 (s, 3H); 4,64 (t, 2H, 3J=7,3 Hz); 6,76-6,80 (m, 3H); 7,18 (t, 1 H); 7,55-7,61 (m, 1 H); 7,66-7,71 (m, 1 H); 7,94-8,04 (m, 1 H); 8,22 (s, 1 H); 8,48-8,49 (m, 1 H); 12,49 (s a, 1 H); HPLC (MÉTODO [A]): rt 10,85 min (99,7 %)
imagen128
Resultados
Los Ejemplos 1 a 18, 20 a 36, 38 a 68, 74 a 77, 81 a 87 y 89 se probaron y dieron valores de CI50 de hQC inferiores a 10 µM. Ciertos valores específicos se dan en la tabla a continuación:
Ejemplo N.º
CI50 de hQC [µM] Ki de hQC [µM]
8
0,64 0,11
9
0,76 0,20
10
0,48 0,08
22
0,52 0,12
24
0,85 0,23
46
0,64 0,18
47
0,40 0,06
49
0,36 0,09
50
0,76 0,08
52
0,68 0,05
54
0,59 0,06
55
0,49 0,08
57
0,83 0,13
58
0,72 0,14
59
0,56 0,12
60
0,45 0,04
61
0,76 0,17
62
0,48 0,08
63
0,22 0,10
65
0,53 0,12
67
0,08 0,01
68
0,41 0,15
83
0,57 0,14
84
0,57 0,12
85
0,47 0,10
86
0,29 0,08
87
0,55 0,12
Métodos analíticos
HPLC:
Método [A]: El sistema analítico de HPLC consistió en un dispositivo Merck-Hitachi (modelo LaChrom®) que utiliza una LUNA® RP 18 (5 µm), columna analítica (longitud: 125 mm, diámetro: 4 mm) y un detector de matriz de diodos (DAD) con λ = 214 nm como longitud de onda informada. Los compuestos se analizaron usando un gradiente a un caudal de 1
imagen129

Claims (7)

  1. imagen1
    imagen2
    imagen3
    imagen4
    imagen5
    5-(5-(3,4-dimetoxifenetil)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-1H-benzo[d]imidazol
    5-(5-(2,4-dimetoxifenetil)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-1H-benzo[d]imidazol
    imagen6
    5-(5-(2,3-dimetoxifenetil)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-1H-benzo[d]imidazol
    5-(5-(4-(metiltio)fenetil)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-1H-benzo[d]imidazol
    5-(5-(2,4-diclorofenetil)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-1H-benzo[d]imidazol
    5-(5-(3-cloro-4-metoxifenetil)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-1H-benzo[d]imidazol
    5-(5-(4-(trifluorometil)fenetil)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-1H-benzo[d]imidazol
    imagen7
    5-(5-(2-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etil)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-1H-benzo[d]imidazol
    5-(5-(3,4,5-trimetoxifenetil)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-1H-benzo[d]imidazol
    5-(5-(2,5-bis(trifluorometil)fenetil)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-1H-benzo[d]imidazol
    5-(5-(2,4-difluorofenetil)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-1H-benzo[d]imidazol
    5-(5-(3,4-difluorofenetil)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-1H-benzo[d]imidazol
    imagen8
    5-(5-(fenoximetil)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-1H-benzo[d]imidazol
    imagen9
    5-(5-((feniltio)metil)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-1H-benzo[d]imidazol
    5-(5-((fenilsulfonil)metil)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-1H-benzo[d]imidazol
    imagen10
    5-(5-((3,4-dimetoxifeniltio)metil)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-1H-benzo[d]imidazol
    5-(5-((3,4-dimetoxifenilsulfonil)metil)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-1H-benzo[d]imidazol
    7-(5-(2,3-dimetoxifenetil)-1,3,4-tiadiazol-2-il)H-imidazo[1,2-a]piridina
    imagen11
    imagen12
    imagen13
    5-(1-(4-metoxifenetil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol
    imagen14
    5-(1-(3-metoxifenetil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol
    5-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-4-bencil-2H-1,2,4-triazol-3(4H)-ona
    5-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-4-bencil-2H-1,2,4-triazol-3(4H)-tiona
  2. 8.
    Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para su uso como un medicamento.
  3. 9.
    Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 opcionalmente en combinación con uno o más diluyentes o vehículos terapéuticamente aceptables.
  4. 10.
    La composición farmacéutica de la reivindicación 9, que comprende adicionalmente al menos un compuesto
    5 seleccionado del grupo que consiste en neuroprotectores, fármacos antiparkinsonianos, inhibidores de la deposición de proteína beta-amiloide, inhibidores de la síntesis de beta-amiloide, antidepresivos, fármacos ansiolíticos, fármacos antipsicóticos y fármacos anti-esclerosis múltiple.
  5. 11.
    La composición farmacéutica de la reivindicación 9 o 10, que comprende adicionalmente al menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste en inhibidores de PEP, LiCl, inhibidores de inhibidores de DP IV o enzimas similares 10 a DP IV, inhibidores de acetilcolinesterasa (ACE), potenciadores de PIMT, inhibidores de beta-secretasas, inhibidores de gamma-secretasas, inhibidores de endopeptidasa neutra, inhibidores de fosfodiesterasa-4 (PDE-4), inhibidores de TNFalfa, antagonistas de receptores muscarínicos M1, antagonistas de receptores de NMDA, inhibidores de receptores sigma-1, antagonistas de histamina H3, agentes inmunomoduladores, agentes inmunodepresores o un agente seleccionado del grupo que consiste en antegren (natalizumab), Neurelan (fampridina-SR), campath (alemtuzumab), IR
    15 208, NBI 5788/MSP 771 (tiplimotida), paclitaxel, Anergix.MS (AG 284), SH636, Differin (CD 271, adapaleno), BAY 361677 (interleucina-4), inhibidores de metaloproteinasas de matriz, interferón-tau (trofoblastina) y SAIK-MS.
  6. 12.
    Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 o una composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 9 a 11 para su uso en el tratamiento de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en enfermedad de Kennedy, cáncer duodenal con o sin infecciones por Helicobacter pylori, cáncer colorrectal, 20 síndrome de Zollinger-Ellison, cáncer gástrico con o sin infecciones por Helicobacter pylori, afecciones psicóticas patógenas, esquizofrenia, infertilidad, neoplasia, respuestas inflamatorias del huésped, cáncer, metástasis malignas, melanoma, psoriasis, alteración de respuestas inmunitarias humorales y mediadas por células, alteración del consumo de alimentos, alteración del sueño-vigilia, alteración de la regulación homeostática del metabolismo de la energía, alteración de la función autónoma, alteración del equilibrio hormonal o alteración de la regulación de líquidos corporales,
    25 esclerosis múltiple, el síndrome de Guillain-Barre y polirradiculoneuropatía desmielinizante inflamatoria crónica; o de una
    enfermedad seleccionada del grupo que consiste en deterioro cognitivo leve, enfermedad de Alzheimer, demencia familiar británica, demencia familiar danesa, neurodegeneración en síndrome de Down y enfermedad de Huntington; o de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en artritis reumatoide, aterosclerosis, pancreatitis y reestenosis.
  7. 13. Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, que comprende:
    (a) preparar un compuesto de fórmula (I) en la que R1 representa 1 H-benzo[d]imidazolilo a partir de un compuesto de fórmula (II):
    imagen15
    en la que X e Y son como se definen en la reivindicación 1;
    10 (b) preparar un compuesto de fórmula (I) en la que Y representa 1,2,4-triazolilo haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (III):
    imagen16
    en la que R1 es como se define en la reivindicación 1, con un compuesto de fórmula X-NH2, en la que X es como se 15 define en la reivindicación 1;
    (c) preparar un compuesto de fórmula (I) en la que Y representa 1,2,4-triazolilo haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (IV):
    imagen17
    en la que R1 es como se define en la reivindicación 1, con un compuesto de fórmula X-NH2, en la que X es como se 20 define en la reivindicación 1;
    (e) preparar un compuesto de fórmula (I) en la que Y representa 1,3,4-tiadiazolilo a partir de un compuesto de fórmula (VI):
    imagen18
    imagen19
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