ES2228039T3 - Procedimiento quimico para la sintesis estereoselectiva de la r-(-)-c arnitina. - Google Patents
Procedimiento quimico para la sintesis estereoselectiva de la r-(-)-c arnitina.Info
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Abstract
Procedimiento para la preparación de R-(-)-carnitina según el diagrama de reacción: que comprende las siguientes etapas: (a) convertir el cloruro del ácido (-)canforsulfónico en (1R)-canfor-10-sulfonilamina 1, en la que: R y R1, que pueden ser iguales o diferentes, son hidrógeno, alquilo C1-C4, o bencilo pero no pueden ser ambos hidrógeno; o R y R1, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo heterocíclico con 4-6 átomos de carbono; hacer reaccionar dicho cloruro con una amina de fórmula HNRR1, en la que R y R1 son como se indicó anteriormente, siendo la relación molar de cloruro:amina de 1:1, 1 a 1:1, 5, a 0ºC-30ºC durante 2-4 horas; en presencia de una base; (b) condensar la sulfonilamina 1 con glicerol, siendo la relación molar de glicerol:amina 1 de 2:1 a 5:1, en un medio ácido, obteniendo (1R)-canfor-2-espirocetal- glicerol-10-sulfonilamina 2; (c) mesilar la sulfonilamina 2 haciendo reaccionar 2 con cloruro de metanosulfonilo en presencia de trietilamina, relación molar 1:1, a 0ºC-20ºC, obteniendo (1R)-canfor-2- (1-metanosulfonila-espirocetal-glicerol-10-sulfonilamina-3).
Description
Procedimiento químico para la síntesis
estereoselectiva de la R-(-)-carnitina.
La invención descrita en el presente documento se
refiere a un procedimiento químico para la síntesis estereoselectiva
de la R-(-)-carnitina.
Como se sabe, la carnitina contiene un centro de
asimetría y puede, por lo tanto, existir en forma de dos
enantiomorfos, designados R-(-)-carnitina y
S-(+)-carnitina, respectivamente. De estos,
únicamente la R-(-)-carnitina está presente en
organismos vivos, donde actúa como un vehículo para el transporte de
ácidos grasos a través de las membranas mitocondriales. Mientras que
la R-(-)-carnitina es el enantiomorfo
fisiológicamente activo, durante algunos años se ha usado el
racemato R,S como un agente terapéutico. Se ha tenido que reconocer,
sin embargo, que la S-(+)-carnitina es un inhibidor
competitivo de la carnitina-acetiltransferasa y
puede disminuir los niveles de R-(-)-carnitina en el
miocardio y en el músculo del esqueleto.
Es por lo tanto esencial que se administre
únicamente R-(-)-carnitina a pacientes que sufren
tratamiento de hemodiálisis o a los que están con tratamiento por
trastornos cardiacos o de metabolismo de los lípidos.
Se aplica el mismo principio al uso terapéutico
de derivados acilados de la carnitina para el tratamiento de
trastornos del metabolismo cerebral, neuropatías periféricas,
arteriopatías periféricas, etc., para los que se usan
acetil-R-(-)-carnitina y
propionil-R-(-)-carnitina, obtenidas
por acetilación de la R-(-)-carnitina.
Se han propuestos diversos procedimientos
químicos para la producción de carnitina a escala industrial. Estos
procedimientos son, generalmente, no estereoespecíficos y, por lo
tanto, conducen a mezclas racémicas de enantiomorfos R y S. En
consecuencia, se deben usar procedimientos de resolución para
separar los constituyente enantiomorfos del racemato. Típicamente,
la mezcla racémica R,S se hace reaccionar con un ácido ópticamente
activo seleccionado, por ejemplo, de ácido
D-tartárico o ácido
D-canforsulfónico, obteniendo dos diastereoisómeros
que se pueden separar uno del otro. En el procedimiento clásico
descrito en la Patente de EE.UU. 4.254.053, se usa ácido
D-canfórico como el disolvente de la mezcla racémica
de la R,S-carnitinamida, que obtiene la
S-(+)-carnitina como producto residual, mientras que
la R-(-)-carnitinamida se hidroliza a
R-(-)-carnitina.
Estos procedimientos de resolución son, por lo
tanto, complejos y caros y, en cualquier caso, llevan a la
producción de ambas R-(-)-carnitina y una cantidad
igual de S-(+)-carnitina, o de un precursor con, sin
embargo, la misma configuración opuesta a la de la
R-(-)-carnitina, como un subproducto.
En un intento de usar la cantidad sustancial de
S-(+)-carnitina (o de un precursor, tal como la
S-(+)-carnitinamida), que se obtiene como un
producto residual en la producción industrial de la
R-(-)-carnitina, recientemente se han propuesto
diversos procedimientos, basados en la síntesis estereoespecífica de
la R-(-)-carnitina partiendo de derivados aquirales
(crotonobetaína o gamma-butirobetaína) obtenidos
precisamente a partir de este producto residual de
S-(+)-carnitina.
Estos procedimientos se basan generalmente en la
hidratación estereoespecífica de la crotonobetaína y difieren entre
sí principalmente en el microorganismo en particular usado para
producir la biotransformación. Véanse, por ejemplo, los
procedimientos descritos en los documentos: EP 0121444 (HAMARI), EP
0122794 (AJINOMOTO), EP 0148132 (SIGMA-TAU), JP
275689/87 (BIORU), JP 61067494 (SEITETSU), JP 61234794 (SEITETSU),
JP 61234788 (SEITETSU), JP 61271996 (SEITETSU), JP 61271995
(SEITETSU), EP 0410430 (LONZA), EP 0195944 (LONZA), EP0158194
(LONZA), EP 0457735 (SIGMA-TAU).
El documento JP 62044189 (SEITETSU) describe un
procedimiento para la producción estereoselectiva de la
R-(-)-carnitina, partiendo, en cambio, de
gamma-butirobetaína, que a su vez se obtiene de la
crotonobetaína por un procedimiento enzimático.
Todos estos procedimientos presentan
inconvenientes y representan problemas técnicos importantes.
En primer lugar, la
S-(+)-carnitina se tiene que convertir en el
compuesto aquiral (crotonobetaína o
gamma-butirobetaína) que constituye el producto de
partida en todos los procedimientos microbiológicos anteriormente
mencionados.
El último presenta uno o más de los siguientes
problemas en la producción a escala industrial:
- (i)
- la producción de R-(-)-carnitina es extremadamente baja;
- (ii)
- los microorganismos deben crecer en medios nutrientes caros;
- (iii)
- los microorganismos soportan únicamente bajas concentraciones de crotonobetaína (hasta 2-3% (peso/volu- men));
- (iv)
- tienen lugar reacciones colaterales, tal como en el caso del uso de la crotonobetaína, por ejemplo, la reducción de la última a gamma-butirobetaína, o la oxidación de la R-(-)-carnitina a 3-deshidrocarnitina que disminuye la producción final de la R-(-)-carnitina.
Más recientemente, se ha descrito un
procedimiento químico (documentos US 5.412.113; US 5.599.978: EP
0609643) basado en la conversión en R-(-)-carnitina
de un compuesto de partida que contiene un átomo de carbono
asimétrico con la configuración apuesta a la de la
R-(-)-carnitina, sin que este compuesto tenga que
convertirse primero en el producto intermedio aquiral,
crotonobetaína o gamma-butirobetaína, y teniendo que
convertirse más tarde este producto intermedio aquiral en
R-(-)-carnitina. Los compuestos de partida consisten
en S-(+)-carnitinamida que, como se mencionó
anteriormente, se obtiene como un producto residual redundante en la
resolución de la mezcla racémica de
R,S-carnitinamida por medio de, por ejemplo, ácido
D-canfórico. Según este procedimiento, la
S-(+)-carnitinamida se convierte en
S-(+)-carnitina; esta última se esterifica para
proteger el grupo carboxilo; el éster se acila, preferentemente se
mesitila; después de restablecer el grupo carbonilo, el derivado
acilado así obtenido se convierte en una lactona quiral que presenta
la configuración R deseada que, mediante una hidrólisis básica,
suministra la R-(-)-carnitina.
Se deberá indicar que, tanto en los
procedimientos microbiológicos que obtienen
R-(-)-carnitina a través de un producto intermedio
quiral como en el procedimiento químico que permite que la
R-(-)-carnitina se obtenga a través de una lactona
quiral, el producto de partida es un precursor de la carnitina con
la configuración opuesta a la de la forma R obtenida normalmente por
resolución de la mezcla racémica, por ejemplo a partir de la R,S
carnitinamida.
En otras palabras, la suposición básica
subyacente en todo lo anteriormente mencionado, los procedimientos
más recientes indican que para obtener
R-(-)-carnitina es necesario todo lo anterior para
continuar usando el procedimiento químico que consiste en la
resolución de las mezclas racémicas R,S, ya que esto es lo que
produce, como producto residual, el precursor de la carnitina con la
configuración opuesta a la de la forma R que, en los procedimientos
más actualizados, es precisamente lo que constituye el producto de
partida. Ciertamente limita con lo paradójico el hecho de que los
procedimientos más recientes y tecnológicamente avanzados para la
producción de R-(-)-carnitina deberá continuar
usando, con el fin de suministrar los productos de partida, el
procedimiento más antiguo para la producción industrial de la
R-(-)-carnitina.
El objeto de la invención descrita en el presente
documento es proporcionar un procedimiento químico para la
producción de R-(-)-carnitina que no parte de un
precursor de la carnitina con la configuración opuesta a la de la
forma R, tal como la S-(+)-carnitinamida o la
S-(+)-carnitina.
En particular, el objeto de la invención descrita
en el presente documento es proporcionar un procedimiento para la
producción de R-(-)-carnitina, que lo hace sin el
uso continuado de procedimientos basados en la resolución de mezclas
racémicas de los precursores de la carnitina, sin los que no estaría
disponible el compuesto de partida para los procedimientos más
recientes, anteriormente mencionados.
Es también el objeto de la invención descrita en
el presente documento, proporcionar un procedimiento químico para la
síntesis estereoselectiva de la R-(-)-carnitina,
cuyo material de partida es un simple compuesto aquiral, que es
fácil de obtener a bajo coste, formado por glicerol.
Con referencia al siguiente diagrama de
reacción,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página
siguiente)
El procedimiento según la invención comprende las
siguientes etapas:
(a) convertir el cloruro del ácido
(-)canforsulfónico en
(1R)-canfor-10-sulfonilamina
1 en la que:
R y R_{1}, que pueden ser iguales o diferentes,
son hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4} o bencilo,
pero ambos no pueden ser hidrógeno; o
R y R_{1}, junto con el átomo de nitrógeno al
que están unidos, forman un grupo heterocíclico con
4-6 átomos de carbono;
hacer reaccionar dicho cloruro con una amina de
fórmula HNRR_{1}, en la que R y R_{1} son como se indicó
anteriormente, siendo la relación molar de cloruro:amina de 1:1,1 a
1:1,5, a 0ºC-30ºC durante 2-4 horas;
en presencia de una base;
(b) condensar la sulfonilamina 1 con
glicerol, siendo la relación molar de glicerol:amina 1 de 2:1
a 5:1, en un medio ácido, obteniendo
(1R)-canfor-2-espirocetal-glicerol-10-sulfonilamina
2;
(c) mesilar la sulfonilamina 2 haciendo
reaccionar 2 con cloruro de metanosulfonilo en presencia de
trietilamina, relación molar 1:1, a 0ºC-20ºC,
obteniendo
(1R)-canfor-2-(1-metanosulfonilo-espirocetal-glicerol-10-sulfonilamina
3;
(d) sustituir un grupo trimetilamonio por el
grupo mesiloxi en 3, haciendo reaccionar 3 con
trimetilamina en medio EtOH, relación molar de
3:trimetilamina de 1:20 a 1;1,5 a 25ºC-100ºC,
obteniendo metano sulfonato 4 de
(1R)-canfor-2-(1-trimetilamonio)-espirocetal-glicerol-10-sulfonilamina
4:
(e) hidrolizar 4 en medio HCl, añadiendo a
continuación un disolvente orgánico, obteniendo una fase acuosa que
contiene metanosulfonato de
(R)-3-trimetilamonio-1,2-dihidroxi-propano
5 y una fase orgánica que contiene amina 1 que se
recicla a la etapa (b);
(f) bromar 5 con ácido bromhídrico en
ácido acético, relación molar de 5:HBr de 1:6 a 1:1, durante
15-24 horas a temperatura ambiente, añadiendo a
continuación un alcanol con 1-4 átomos de carbono y
poniendo a reflujo la mezcla resultante durante 4-8
horas y evaporando luego la mezcla a sequedad, obteniendo bromuro de
(R)-3-trimetil-amonio-1-bromo-2-hidroxi-propano
6;
(g) convertir 6 en bromuro de
(R)-carnitina-nitrilo 7,
haciendo reaccionar una solución acuosa de 6 con una cantidad
equimolar de KCN durante 5-24 horas a
25ºC-80ºC, y concentrando luego a sequedad;
(h) convertir 7 en sal interna de
R-(-)-carnitina 8 haciendo reaccionar
7 con HCl 12N a 60ºC-100ºC durante
2-6 horas. Diluyendo luego la mezcla de reacción con
agua y eluyendo la solución acuosa, así obtenida, primero en una
resina de cambio iónico y luego en una resina ácida.
En la etapa (b), el medio ácido se obtiene por
medio de ácidos orgánico o inorgánicos tales como ácido acético,
ácido trifluoroacético, ácido p-toluenosulfónico,
sal de piridinio del ácido p-toluenosulfónico, ácido
fosfórico o ácido sulfúrico.
El ácido preferido es el ácido
p-toluenosulfónico.
En la etapa (c), el medio básico se obtiene por
medio de una base orgánica tal como trietilamina,
dimetilaminopiridina, isoquinolina, o quinolina. Se prefiere la
trietilamina.
En la etapa (d), el medio alcohólico se obtiene
por medio de alcanoles tales como metanol, etanol o isopropanol. Se
prefiere etanol.
En la etapa (e), el medio ácido se obtiene por
medio de soluciones acuosas e ácido clorhídrico, ácido sulfúrico,
ácido acético, ácido trifluoroacético, o resinas ácidas en forma de
-SO_{3}H (Amberlite® IR-120, Amberlyst® 15, Dowex®
50). Se prefiere HCl acuoso.
En la etapa (e), el disolvente orgánico es
insoluble en agua y se selecciona del grupo formado por acetato de
etilo, éter etílico, cloroformo, y cloruro de metileno. El acetato
de etilo y el cloruro de metileno son los disolventes
preferidos.
En la etapa (f), el alcanol se selecciona de
metanol o etanol. Se prefiere metanol.
En la etapa (g), el cianuro alcalino se
selecciona del grupo formado por cianuro de sodio, cianuro de
potasio, y tetrabutilamonio. Se prefiere cianuro de sodio.
En la etapa (h), el ácido concentrado es, por
ejemplo, ácido clorhídrico 12N.
La resina ácida de cambio iónico se selecciona
del grupo formado por Amberlite® IRA 402, IRA 410, Amberlyst®
A-26, y Dowex® 1-X8. Se prefiere
Amberlite® IRA 402.
La resina ácida de cambio iónico se selecciona
del grupo formado por Amberlite® IRC-50,
IRC-84, y Duolite® C433. Se prefiere Amberlite®
IRC-50.
Los siguientes ejemplos, pero no exclusivamente
estos, ilustran el procedimiento según la invención.
Etapa
(a)
Se disolvieron 7,11 g de pirrolidina (100 mmol) y
13 g de 4-dimetilaminopiridina (111 mmol) en un
matraz en 200 ml de cloruro de metileno. Se añadieron a la solución,
gota a gota, a 0ºC, 26 g de cloruro de (-)canforsulfonilo
solubilizado en 20 ml de cloruro de metileno. Al cabo de
aproximadamente 30 minutos, al final de la reacción, se añadieron
800 ml de acetato de etilo y 100 ml de agua. Después de separar la
fase acuosa, la fase orgánica se agitó adicionalmente primero con
HCl 1N tres veces, y luego con agua. Después de secar sobre
Na_{2}SO_{4} anhidro, la fase orgánica se concentró a vacío. El
producto crudo así obtenido se purificó mediante cromatografía sobre
gel de sílice. El sólido se cristalizó por medio de hexano (23,7 g,
rendimiento = 80%).
CCF = hexano/EtOAc 7:3, Rf = 0,29
P.f.= 76ºC-77ºC
[\alpha]_{D} = -34,8º (1%
CHCl_{3})
RMN ^{1}H-300MHz (CDCl_{3});
\delta 3,40-3,20(5H, m, 2CH_{2}, CH);
2,80-2,70(1H, d, CH);
2,59-2,41(1H, m, CH);
2,49-2,22(1H, dt, CH);
2,30-1,80(7H, 3CH, 2CH_{2});
1,62-1,49(1H, m, CH);
1,42-1,25(1H, m, CH); 1,30(3H, s,
CH_{3}); 0,81(3H, s, CH_{3}).
A.E. = atiende a patrones para
C_{14}H_{23}NO_{3}S
Etapa
(b)
En un matraz equipado con refrigerante y
extractor soxhlet (cargado con tamices moleculares activados), se
pusieron en suspensión 10 g (35 mmol) del compuesto obtenido en la
etapa previa, 2,3 g de glicerol anhidro (70 mmol) y 0,5 g de ácido
p-toluenosulfónico en 100 ml de benceno anhidro. Se
dejó a reflujo la mezcla de reacción durante 3 días. Al final del
reflujo, después de enfriar, la mezcla se diluyó con EtOAc y la fase
orgánica se lavó con una solución saturada de NaHCO_{3}. La fase
orgánica se secó luego sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se concentró
a sequedad. El producto crudo se sometió a cromatografía súbita. Se
obtuvieron 7,2 g del producto (rendimiento del 60%) como un aceite,
junto con 3 g de la cetona de partida, y 2,5 g de impurezas, que
incluían otros diastereoisómeros.
CCF = hexano/EtOAc 7:3, Rf = 0,15
[\alpha]_{D} = +11,84º (1%
CHCl_{3})
RMN ^{1}H-300MHz (CDCl_{3});
\delta 4,08-3,88(4H, m, 2CH_{2});
3,44-3,90(2H, d, 2CH);
3,37-3,20(4H, m, 2CH_{2});
2,62-2,46(1H, d, CH);
2,34-2,20(1H, m, CH);
2,1-1,68(8H, m, 4CH, 2CH_{2});
1,43-1,39(1H, d, CH); *1,32,-1,18(1H,
m, CH); 0,92(3H, s, CH_{3}); 0,85(3H, s,
CH_{3}).
A.E. = atiende a patrones para
C_{17}H_{29}NO_{5}S
Etapa
(c)
A los 17 g (50 mmol) de solución de cloroformo
del producto sintetizado en la etapa previa se añadieron primero
trietilamina (10,6 ml, 75 mmol) y luego cloruro de metanosulfonilo
(5 ml, 75 mmol), gota a gota, a 0ºC. Después de una pocas horas, la
mezcla de reacción se lavó agitando la solución primero con HCl 1N,
luego con una solución saturada de NaHCO_{3} y por último con
agua. La solución orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y
se concentró a sequedad. Se obtuvo un aceite crudo, que se purificó
más mediante cromatografía sobre gel de sílice, 19 g de producto
(rendimiento del 90%)
CCF = hexano/EtOAc 7:3, Rf = 0,19
[\alpha]_{D} = +12,57º (1%
CHCl_{3})
RMN ^{1}H-300MHz (CDCl_{3});
\delta 4,50-4,40(1H, m, CH),;
4,25-4,20(2H, m, CH_{2});
4,00-3,90(1H, t, CH);
3,70-3,60(1H, t, CH),;
3,30-3,10(5H, m, 2CH_{2} CH);
3,00(3H, s, CH_{3}); 2,60-2,50(1H,
d, CH); 2,30-2,10(1H, m, CH);
2,00-1,80(1H, m, CH);
1,80-1,60(7H, m, 3CH, 2CH_{2});
1,44-1,40(H, d, CH);
1,30-1,10(1H, m, CH); 0,94(3H, s,
CH_{3}; *0,84(3H, s, CH_{3}).
A.E. = atiende a patrones para
C_{18}H_{31}NO_{7}S_{2}
Etapa
(d)
Se disolvieron directamente 16,8 g (40 mmol) del
compuesto producido en la etapa previa, en 200 ml de una solución de
trimetilamina al 33%. La reacción se interrumpió al cabo de 48 horas
a 50ºC, separando el disolvente a presión reducida. Se obtuvo un
producto crudo, que, después de una purificación mediante
cromatografía sobre gel de sílice, produjo 19 g de producto
(rendimiento 99%).
CCF =
CHCl_{3}/IsPrOH/MeOH/H_{2}O/CH_{3}COOH
(4,2/0,7/2,8/1,05/1,05), Rf =0,66
[\alpha]_{D} = -13,5º (1% MeOH)
RMN ^{1}H-300MHz (CDCl_{3});
\delta 4,53-4,50(1H, m, CH);
4,25-4,15(1H, m, CH);
3,9-3,75(1H, dd, CH);
3,75-3,65(1H, t, CH);
3,60-3,50(1H, d, CH);
3,40-3,10(14H, m, 2CH_{2}, CH, 3CH_{3});
2,80-2,72(1H, d, CH); 2,70(3H, s,
CH_{3}); 2,30-2,20(1H, m, CH);
2,20-2,20(1H, m, CH);
1,80-1,60(7H, m, 3CH, 2CH_{2});
1,52-1,50(1H, d, CH);
1,40-1,20(1H, m, CH); 1,05(3H, s,
CH_{3}); 0,95(3H, s, CH_{3}).
A.E. = atiende a patrones para
C_{21}H_{40}N_{2}O_{7}S_{2}
Etapa
(e)
Se solubilizaron 19 g (39,6 mmol) de la sal de
amonio obtenida en la etapa previa, en 200 ml de metanol con 30 ml
de HCl 3N. Se dejó que esto reaccionara durante 18 horas a 70ºC,
después de lo cual se concentró la solución. El semisólido obtenido
se volvió a disolver en acetato de etilo y agua. Tras un breve
periodo de agitación de las fases y su separación, ambas se secaron.
Se obtuvo
(1R)-canfor-10-sulfonilpirrolidina
a partir de la fase orgánica, mientras que el producto de la
valoración se obtuvo a partir de la fase acuosa. Esto se volvió a
disolver en agua y se decoloró con carbono. Después de secar una vez
más la solución, se obtuvo un semisólido muy higroscópico (9, g,
rendimiento del 99%).
CCF =
CHCl_{3}/IsPrOH/MeOH/H_{2}O/CH_{3}COOH
(4,2/0,7/2,8/1,05/1,05), Rf =0,14
HPLC = Hypersil-APS; eluyente:
NH_{4}H_{2}PO_{4} 0,1M 35/CH_{3}CN 65; pH = 6,0; detectores:
UV 205 nm; RI; RT = 7,76
[\alpha]_{D} = -18º (1% H_{2}O)
RMN ^{1}H-300MHz (D_{2}O);
\delta 4,20-4,10(1H, m, CH);
3,48-3,42(2H, d, CH_{2});
3,38-3,22(2H, m, CH_{2}); 3,05(9H,
s, 3CH_{3}); 2,62(3H, s, CH_{3}).
H_{2}O = 2,6%
Fab-Ms(+) = 134
A.E. = atiende a patrones para
C_{7}H_{19}NO_{5}S
Etapa
(f)
Se disolvieron 9 g (39 mmol) de metanosulfonato
de
(R)-3-trimetilamonio-1,2-dihidroxi-propano
y 25 ml de anhídrido acético en 160 ml de HBr (solución de ácido
acético al 30%) y se dejó reaccionar durante 24 horas a temperatura
ambiente. Se añadieron luego 700 ml de metanol y la solución
resultante se dejó a reflujo durante otras 6 horas. La solución se
concentró y el aceite resultante se solidificó tratándolo varias
veces con éter etílico. El sólido se purificó más mediante
cristalización en acetona. Se obtuvieron 9,8 g de producto como un
sólido amarillento con un rendimiento de 90%.
CCF =
CHCl_{3}/IsPrOH/MeOH/H_{2}O/CH_{3}COOH
(4,2/0,7/2,8/1,05/1,05), Rf =0,20
HPLC = Hypersil-APS; eluyente:
NH_{4}H_{2}PO_{4} 0,1M 35/CH_{3}CN 65; pH = 3,0; detectores:
UV 205 nm; RI; RT = 4,53 min.
[\alpha]_{D} = -15,7º (1%
H_{2}O)
RMN ^{1}H-300MHz (D_{2}O);
\delta 4,5-4,38(1H, m, CH);
3,50-3,30(4H, d, 2CH_{2}); 3,10(9H,
s, 3CH_{3}).
H_{2}O = 1%
Fab-Ms(+) = 196, 198
A.E. = atiende a patrones para
C_{6}H_{6}Br_{2}NO
Etapa
(g)
Al compuesto obtenido en la reacción previa (8 g,
28,7 mmol), disuelto en agua, se añadieron 1,886 de cianuro de
potasio (28,7 mmol). Se mantuvo la solución a 70ºC durante 24 horas.
Se separó el agua por destilación. El sólido crudo obtenido se
sometió a ensayo y se comprobó que era una mezcla al 50% de bromuro
de carnitina-nitrilo y bromuro de potasio.
HPLC = Spirosorb-SCX; eluyente:
KH_{2}PO_{4} 50 mM 60%/CH_{3}CN 40%; pH = 3,0;
Detectores: UV 205 nm; RI; RT = 13,73 min.
RMN ^{1}H-300MHz (D_{2}O);
\delta 4,6-4,50(1H, m, CH);
3,20-3,30(2H, m, CH_{2}); 3,10(9H,
s, 3CH_{3}); 2,60-2,42(2H, m,
CH_{2}).
Etapa
(h)
La carnitina-nitrilo obtenida en
la reacción previa se disolvió a temperatura ambiente en 12 ml de
HCl 12 N al 37%. La solución se calentó a 90ºC durante 4 horas. Al
final del calentamiento, la solución negra resultante se diluyó con
20 ml de agua y se eluyó primero en resina Amberlite
IRA-402 (activado en la forma OH^{-}) y luego en
resina Amberlite IRC-50 (activado en forma de HCl).
Se concentró el producto eluido y los 4 g de sólido así obtenidos se
cristalizaron con alcohol isopropílico (sólido blanco, 3,7 g,
rendimiento del 80%).
HPLC = SGE-SCX; eluyente:
KH_{2}PO_{4} 50 mM 60%/CH_{3}CN 40%; pH = 3,0;
Detectores: UV 205 nm; RI; RT = 16,5 min.
H_{2}O = 0,7%
[\alpha]_{D} = -30,9º (1%
H_{2}O)
RMN ^{1}H-300MHz (D_{2}O);
\delta 4,62-4,50(1H, m, CH);
3,50-3,40(2H, m, CH_{2}); 3,25(9H,
s, 3CH_{3}); 2,60-2,42(2H, m,
CH_{2}).
A.E. = atiende a patrones para
C_{7}H_{15}NO_{3}
Etapa
(a)
El producto se sintetizó según el procedimiento
descrito en el Ejemplo 1, etapa (a), con un rendimiento del 80%.
CCF = hexano/EtOAc 7:3, Rf = 0,58
P.f.= 73ºC-75ºC
[\alpha]_{D} = -24,7º (0,6% MeOH)
RMN ^{1}H-300MHz (CDCl_{3});
\delta 7,40-7,20(10H, m, aromático);
4,60-4,20(4H, dd, 2CH_{2});
3,40-3,20(1H, d, CH);
2,70-2,50(1H, d, CH);
2,59-2,50(1H, m, CH);
2,40-2,30(1H, m, CH);
2,10-1,90(2H, m, 2CH);
2,00-1,80(1H, d, CH);
1,80-1,60(1H, m, CH);
1,42-1,25(1H, m, CH); 1,10(3H, s,
CH_{3}); 0,80(3H, s, CH_{3}).
A.E. = atiende a patrones para
C_{24}H_{29}NO_{3}S
Etapa
(b)
El producto se sintetizó según el procedimiento
descrito en el Ejemplo 1, etapa (b), con un rendimiento del
42,5%.
CCF = hexano/EtOAc 7:3, Rf = 0,46
Análisis DSC = 74,4%
[\alpha]_{D} = +1,2º (1%
CHCl_{3})
RMN ^{1}H-300MHz (CDCl_{3});
\delta 7,40-7,20(10H, m aromático);
4,60-4,10(4H, dd, 2CH_{2});
4,10-3,80(4H, m, 4CH);
3,50-3,40(1H, m, CH);
3,30-3,20(1H, d, CH);
2,40-2,30(1H, d, CH);
2,10-1,90(2H, m, 2CH);
1,80-1,60(2H, m, 2CH);
1,42-1,38(1H, d, CH);
1,30-1,10(1H, m, CH); 1,10(3H, s,
CH_{3}); 0,80(3H, s, CH_{3}).
A.E. = atiende a patrones para
C_{27}H_{35}NO_{5}S
Etapa
(c)
El producto se sintetizó según el procedimiento
descrito en el Ejemplo 1, etapa (c), con un rendimiento del 95%.
CCF = hexano/EtOAc 18:15 Rf = 0,10
[\alpha]_{D} = +2,7º (2%
CHCl_{3})
RMN ^{1}H-300MHz (CDCl_{3});
\delta 7,40-7,20(10H, m aromático);
4,60-4,10(1H, m, CH);
4,35-4,20(4H, dd, 2CH_{2});
4,30-4,10(2H, m, 2CH);
4,00-3,40(1H, t, CH);
3,65-3,55(1H, t, CH);
3,15-3,05(1H, d, CH); 3,00(3H, s,
CH_{3}); 2,40-2,30(1H, d, CH);
2,28-2,20(1H, m, CH);
2,00-1,90(1H, m, CH);
1,82-1,60(3H, m, 3CH);
1,42-1,38(1H, d, CH);
1,30-1,10(1H, m, CH); 0,80(3H, s,
CH_{3}); 0,68(3H, s, CH_{3}).
A.E. = atiende a patrones para
C_{28}H_{37}NO_{7}S_{2}
Etapa
(d)
El producto se sintetizó según el procedimiento
descrito en el Ejemplo 1, etapa (d), con un rendimiento del 97%.
CCF =
CHCl_{3}/IsPrOH/MeOH/H_{2}O/CH_{3}COOH
(4,2/0,7/2,8/1,05/1,05),
Rf = 0,95
[\alpha]_{D} = -7,3º (1% MeOH)
RMN ^{1}H-300MHz (CDCl_{3});
\delta 7,40-7,20(10H, m aromático);
4,65-4,55(1H, m, CH);
4,40-4,30(4H, d, 2CH_{2});
4,20-4,10(1H, t, CH);
3,90-3,80(1H, dd, CH);
3,75-3,65(1H, t, CH);
3,51-3,50(1H, d, CH);
3,40-3,2(2H, m, CH); 3,50(9H, s,
3CH_{3}); 2,70(3H, s, CH_{3});
2,50-2,40(1H, d, CH);
2,30-2,20(1H, m, CH);
2,10-2,00(1H, m, CH);
1,90-1,70(2H, m, 2CH);
1,60-1,50(1H, d, CH);
1,40-1,30(1H, m, CH); 0,80(3H, s,
CH_{3}); 0,68(3H, s, CH_{3}).
Fab-Ms = 527
A.E. = atiende a patrones para
C_{31}H_{46}NO_{7}S_{2}
\newpage
Etapa
(e)
El producto se sintetizó según el procedimiento
descrito en el Ejemplo 1, etapa (e).
Etapas
(f)-(h)
El producto se sintetizó según el procedimiento
descrito en el Ejemplo 1, etapa (f)-(h).
Etapa
(a)
El producto se sintetizó según el procedimiento
descrito en el Ejemplo 1, etapa (a), con un rendimiento del 72%.
CCF = hexano/EtOAc 7:3, Rf = 0,38
P.f. = 62º-63ºC
[\alpha]_{D} = -35,4º (1%
CHCl_{3})
RMN ^{1}H-300MHz (CDCl_{3});
\delta 3,30-3,20(1H, d, CH);
2,82(6H, s, 2CH_{3}); 2,70-2,60(1H,
d, CH); 2,50-2,40(1H, m, CH);
2,38-2,24(1H, m, CH);
2,10-1,90(2H, m, 2CH);
1,90-1,80(1H, d, CH);
1,60-1,50(1H, m, CH);
1,42-1,25(1H, m, CH); 1,10(3H, s,
CH_{3}); 0,80(3H, s, CH_{3}).
A.E. = atiende a patrones para
C_{12}H_{21}NO_{3}S
Etapa
(b)
El producto se sintetizó según el procedimiento
descrito en el Ejemplo 1, etapa (b), con un rendimiento del 50%.
CCF = hexano/EtOAc 6:4, Rf = 0,18
[\alpha]_{D} = +13,1º (2%
CHCl_{3})
RMN ^{1}H-300MHz (CDCl_{3});
\delta 4,10-3,80(4H, m, 4CH);
3,50-3,40(1H, m, CH);
3,40-3,30(1H, d, CH); 2,82(6H, s,
2CH_{3}); 2,60-2,50(1H, d, CH);
2,40-2,20(1H, m, CH);
2,10-1,90(2H, m, 2CH);
1,80-1,70(2H, m, 2CH);
1,50-1,40(1H, d, CH);
1,40-1,20(1H, m, CH); 1,10(3H, s,
CH_{3}); 0,80(3H, s, CH_{3}).
A.E. = atiende a patrones para
C_{15}H_{27}NO_{5}S
Etapa
(c)
El producto se sintetizó según el procedimiento
descrito en el Ejemplo 1, etapa (c), con un rendimiento del 90%.
CCF = hexano/etil éter 7:3, Rf = 0,25
[\alpha]_{D} = +13,5º (1%
CHCl_{3})
RMN ^{1}H-300MHz (CDCl_{3});
\delta 4,60-4,50(1H, m, CH);
4,35-4,20(2H, m, 2CH);
4,10-4,00(1H, t, CH);
3,75-3,65(1H, t, CH);
3,25-3,15(1H, d, CH); 3,10(3H, s,
CH_{3}); 2,85(6H, s, 2CH_{3});
2,60-2,50(1H, d, CH);
2,35-2,20(1H, m, CH);
2,10-2,00(1H, m, CH);
1,90-1,70(3H, m, 3CH);
1,50-1,40(1H, d, CH);
1,40-1,20(1H, m, CH); 1,05(3H, s,
CH_{3}); 0,90(3H, s, CH_{3}).
A.E. = atiende a patrones para
C_{16}H_{29}NO_{7}S_{2}
\newpage
Etapa
(d)
El producto se sintetizó según el procedimiento
descrito en el Ejemplo 1, etapa (d), con un rendimiento del 98%.
CCF =
CHCl_{3}/IsPrOH/MeOH/H_{2}O/CH_{3}COOH
(4,2/0,7/2,8/1,05/1,05),
Rf = 0,60
[\alpha]_{D} = -8,85º (1% MeOH)
RMN ^{1}H-300MHz (CDCl_{3});
\delta 4,65-4,55(1H, m, CH);
4,35-4,20(1H, t, CH);
3,85-3,75(1H, dd, CH);
3,75-3,65(1H, t, CH);
3,51-3,50(1H, d, CH);
3,40-3,2(2H, m, 2CH); 3,50(9H, s,
3CH_{3}); 2,70(3H, s, CH_{3});
2,40-2,20(1H, m, CH);
2,15-2,05(1H, m, CH);
1,90-1,75(2H, m, 2CH);
1,60-1,50(1H, d, CH);
1,40-1,30(1H, m, CH); 1,05(3H, s,
CH_{3}); 0,90(3H, s, CH_{3}).
Fab-Ms = 375
A.E. = atiende a patrones para
C_{19}H_{38}NO_{7}S_{2}
Etapa
(e)
El producto se sintetizó según el procedimiento
descrito en el Ejemplo 1, etapa (e).
Etapas
(f)-(h)
El producto se sintetizó según el procedimiento
descrito en el Ejemplo 1, etapa (f)-(h).
Claims (1)
1. Procedimiento para la preparación de
R-(-)-carnitina según el diagrama de reacción:
que comprende las siguientes
etapas:
(a) convertir el cloruro del ácido
(-)canforsulfónico en
(1R)-canfor-10-sulfonilamina
1, en la que:
R y R_{1}, que pueden ser iguales o diferentes,
son hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, o bencilo
pero no pueden ser ambos hidrógeno; o R y R_{1}, junto con el
átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo
heterocíclico con 4-6 átomos de carbono; hacer
reaccionar dicho cloruro con una amina de fórmula HNRR_{1}, en la
que R y R_{1} son como se indicó anteriormente, siendo la relación
molar de cloruro:amina de 1:1,1 a 1:1,5, a 0ºC-30ºC
durante 2-4 horas; en presencia de una base;
(b) condensar la sulfonilamina 1 con
glicerol, siendo la relación molar de glicerol:amina 1 de 2:1
a 5:1, en un medio ácido, obteniendo
(1R)-canfor-2-espirocetal-glicerol-10-sulfonilamina
2;
(c) mesilar la sulfonilamina 2 haciendo
reaccionar 2 con cloruro de metanosulfonilo en presencia de
trietilamina, relación molar 1:1, a 0ºC-20ºC,
obteniendo
(1R)-canfor-2-(1-metanosulfonila-espirocetal-glicerol-10-sulfonilamina
3;
(d) sustituir un grupo trimetilamonio por el
grupo mesiloxi en 3, haciendo reaccionar 3 con
trimetilamina en medio EtOH, relación molar de
3:trimetilamina de 1:20 a 1;1,5 a 25ºC-100ºC,
obteniendo metano sulfonato de
(1R)-canfor-2-(1-trimetilamonio)-espirocetal-glicerol-10-sulfonilamina
4;
(e) hidrolizar 4 en medio HCl, añadiendo a
continuación un disolvente orgánico, obteniendo una fase acuosa que
contiene metanosulfonato de
(R)-3-trimetilamonio-1,2-hidroxi-propano
5 y una fase orgánica que contiene amina 1 que se
recicla a la etapa (b);
(f) bromar 5 con ácido bromhídrico en
ácido acético, relación molar de 5:HBr de 1:6 a 1:1, durante
15-24 horas a temperatura ambiente, añadiendo a
continuación un alcanol con 1-4 átomos de carbono y
poniendo a reflujo la mezcla resultante durante 4-8
horas y evaporando luego la mezcla a sequedad, obteniendo bromuro de
(R)-3-trimetil-amonio-1-bromo-2-hidroxi-propano
6;
(g) convertir 6 en bromuro de
(R)-carnitina-nitrilo 7,
haciendo reaccionar una solución acuosa de 6 con una cantidad
equimolar de KCN durante 5-24 horas a
25ºC-80ºC, y concentrando luego a sequedad;
(h) convertir 7 en sal interna de
R-(-)-carnitina 8 haciendo reaccionar
7 con HCl 12N, a 60ºC-100ºC durante
2-6 horas, diluyendo luego la mezcla de reacción con
agua y eluyendo la solución acuosa así obtenida, primero en una
resina de cambio iónico y luego en una resina ácida.
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