ITRM980344A1 - Procedimento chimico per la sinteri stereoselettiva della r-(-)-carni- tina - Google Patents
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Description
La presente invenzione riguarda un procedimento chimico per la sintesi stereo selettiva di R-(-)-carnitina.
Come noto, la ca itina contiene un centro di asimmetria e può pertanto esistere sotto forma di due enantiomeri, designati R-(-)-camitina e S-(+) -ca itina rispettivamente. Di questi, solo la R-(-)-carnitina si presenta negli organismi viventi ove agisce da carrier per il trasporto degli acidi grassi attraverso le membrane mitocondriali. Mentre è la R-(-)-camitina Tenantiomero fisiologicamente attivo, per alcuni anni si è usato il racemo R,S quale agente terapeutico. Si è dovuto tuttavia riconoscere che la S-(+)- camitina è un inibitore competitivo delle carnitine aciltransferasi e può abbassare i livelli di R-(-)- camitina nel miocardio e nel muscolo scheletrico.
E’ pertanto essenziale che soltanto la R-(-)- camitina venga somministrata a pazienti sottoposti a trattamento emodialitico o che siano curati per disturbi cardiaci o del metabolismo lipidico.
Lo stesso principio si applica all’utilizzazione terapeutica di derivati acilati della camitina per i trattamenti dei disturbi del metabolismo cerebrale, delle neuropatie periferiche, di arteriopatie periferiche, etc. per i quali si impiegano acetil R-(-)-camitina e propionil R-(-)- camitina, che si ottengono per acilazione della R-(-)-camitina.
Sono stati proposti diversi procedimenti chimici per produrre camitina su scala industriale. Tali procedimenti generalmente non sono stereospecifici e conducono pertanto a delle miscele racemiche di isomeri R e S. Conseguentemente, devono venir impiegati dei metodi di risoluzione per separare gli enantiomeri costituenti il racemo. Tipicamente, la miscela racemica R,S viene fatta reagire con un acido otticamente attivo, scelto ad esempio fra l’acido d-tartarico o acido d-canforsolfonico, con ottenimento di due diastereoisomeri che possono venir separati l’uno dall’altro. Nel classico procedimento descritto nel brevetto US 4,254,053 si utilizza l’acido d-canforico quale mezzo risolvente di una miscela racemica di R,S-ca itinammide, ottenendo S-(+)-camitinammide quale prodotto di scarto, mentre la R-(-)-camitinammide viene idrolizzata a R-(-)-ca itina.
Questi procedimenti di risoluzione sono pertanto complessi e costosi e conducono in ogni caso alla produzione sia di R-(-)-ca itina che di una uguale quantità di S-(+)-carnitina o di un precursore avente comunque configurazione opposta a quella della R-(-)-carnitina, quale sottoprodotto.
Nel tentativo di utilizzare le ingenti quantità di S-(+)-ca itina (o di un precursore, quale appunto la S-(+)-camitinammide) che si ottiene come composto di scarto nella produzione industriale di R-(-)-ca itina, sono stati recentemente proposti diversi procedimenti microbiologici che sono basati sulla sintesi stereospecifica della R-(-)-carnitina a partire da derivati achirali (crotonobetaina o gamma-butirrobetaina) ottenuti appunto da tale S-(+)-ca itina di scarto.
Tali procedimenti sono generalmente basati sulTidratazione stereospecifica della crotonobetaina e differiscono Tuno dall’altro principalmente per il particolare microorganismo impiegato per realizzare la biotrasformazione. Si vedano ad esempio i procedimenti descritti in: EP 0 121 444 (H AM ARI), EP 0 122 794 (AJINOMOTO), EP 0 148 132 (SIGMA-TAU), JP 275689/87 (BIORU), JP 61067494 (SEITETSU), JP 61234794 {SEITETSU), JP 61234788 (SEITETSU), JP 61271996 (SEITETSU), JP 61271995 (SEITETSU), EP 0 410 430 (LONZA), EP 0 195 944 (LONZA), EP 0 158 194 (LONZA), EP 0 457 735 (SIGMA-TAU).
JP 62044189 (SEITETSU) descrive un procedimento per la produzione stereo selettiva di R-(-)-carnitina a partire invece da gamma-butirrobetaina, a sua volta ottenuta da crotonobetaina per via enzimatica.
Tutti tali procedimenti presentano degli inconvenienti e pongono rilevanti problemi tecnici.
La S-(+)-carnitina deve innanzitutto essere convertita nel composto achirale (crotonobetaina o gamma-butirrobetaina) che costituisce il composto di partenza di tutti i precitati procedimenti microbiologici.
Questi ultimi pongono poi su scala industriale uno o più dei seguenti problemi:
(i) la resa in R-(-)-camitina è estremamente bassa;
(ii) i microorganismi devono essere coltivati su mezzi nutritivi costosi;
(iii) i microorganismi sopportano soltanto basse concentrazioni di crotonobetaina (fino al 2-3% (p/v));
(iv) si verificano reazioni collaterali, quali ad esempio nel caso della utilizzazione della crotonobetaina, la riduzione della stessa a gamma-butirrobetaina, oppure l’ossidazione della R-(-)-camitina a 3-deidrocarnitina, che riducono la resa finale della R-(-)-camitina.
Più recentemente è stato descritto (US 5.412.113; US 5.599.978, EP 0 609 643) un procedimento chimico basato sulla conversione in R-(-)-carnitina di un composto di partenza contenente un atomo di carbonio asimmetrico avente configurazione opposta a quella della R-(-)-carnitina, senza che sia necessario che tale composto venga previamente trasformato nell’intermedio achirale crotonobetaina o gamma-butirrobetaina, e che sia questo intermedio achirale ad essere successivamente convertito in R-(-)-carnitina. Il composto di partenza è costituito dalla S-(+)-carnitinammide che, come già menzionato, si ottiene quale ingombrante prodotto di scarto della risoluzione della miscela racemica R,S-camitinammide mediante, ad esempio, acido d-canforico. Secondo tale procedimento, la S-(+)-camitinammide viene convertita in S-(+)-carnitina; questa viene esterificata per proteggere il gruppo carbossile; l’estere viene acilato, preferibilmente mesilato; dopo riprìstino del gruppo carbossile, l’acil derivato così ottenuto viene convertito in un lattone chirale presentante la desiderata configurazione R che, per idrolisi basica, fornisce la R-(-)-camitina.
Si deve notare che sia nei procedimenti microbiologici che ottengono la R-(-)-camitina via intermedio achirale che in quello chimico che consente di ottenere la R-(-)-ca itina via lattone chirale, il prodotto di partenza è un precursore della ca itina avente configurazione opposta a quella della forma R che normalmente si ottiene dalla risoluzione di miscele racemiche, ad es. da R,S-carnitinammide.
In altre parole, il presupposto necessario di tutti i predetti più recenti procedimenti è che per ottenere la R-(-)- camitina continui ad essere innanzi tutto utilizzato il procedimento chimico di risoluzione di miscele racemiche R,S poiché è questo che produce, come prodotto di scarto, il precursore della camitina avente configurazione opposta a quella della forma R, che nei più moderni procedimenti costituisce appunto il prodotto di partenza. E<5 >certo al limite del paradossale che i procedimenti più recenti e tecnologicamente avanzati di produzione della R-(-)-carnitina necessitino, per l’approvvigionamento dei loro composti di partenza, che continui ad essere utilizzato il più antico procedimento per la produzione industriale di R-(-)-carnitina.
E’ scopo della presente invenzione fornire un procedimento chimico per la produzione della R-(-)-carnitina che non parta da un precursore della carnitina avente configurazione opposta a quella della forma R, quale S-(+)-camitinammide o S-(+)-carnitina.
In particolare, è scopo della presente invenzione fornire un procedimento per la produzione di R-(-)-carnitina che prescinda dal perdurante impiego di procedimenti basati sulla risoluzione di miscele racemiche di precursori della carnitina, senza i quali non si renderebbe disponibile il composto di partenza per i summenzionati più recenti procedimenti.
E’ inoltre scopo della presente invenzione fornire un procedimento chimico per la sintesi stereoselettiva della R-(-)-carnitina il cui materiale di partenza è costituito da un semplice composto achirale, facilmente reperibile a basso costo, costituito dal glicerolo.
Con riferimento al seguente schema di reazione,
il procedimento secondo l’invenzione comprende i seguenti stadi: (a) convertire il cloruro dell’acido (-)canforsolfonico nella ( 1 R)-canfor-10-solfonilammina 1 in cui
R e Ri, uguali o differenti, sono alchile C1-C4; oppure
R e Ri formano, assieme all’atomo di azoto cui sono legati, un gruppo eterociclico a 4-6 atomi di carbonio; oppure
R è idrogeno e Ri è benzile,
facendo reagire detto cloruro con una ammina di formula HNRRi in cui R e Ri hanno il significato precedentemente indicato, rapporto molare cloruro -.ammina da 1:1,1 a 1:1,5, a 0°C-30°C, per 2-4 ore;
(b) condensare la solfonilammina j, con glicerolo, rapporto molare glicerolo:ammina 1 da 2:1 a 5:1, in ambiente acido, ottenendo la (lR)-canfor-2-glicerol spirochetale-10-solfonilammina 2j
(c) mesilare la solfonilammina 2 facendo reagire 2 con metansolfonilcloruro in ambiente basico, rapporto molare 1:1, a 0°C-20°C, ottenendo lo (lR)-canfor-2-(l-metansolfonil)glicerol spirochetale-10- solfonilammina 3;
(d) sostituire in 3 il gruppo mesilossi con il gruppo trimetilammonio facendo reagire 3 con trimetilammina in ambiente alcolico, rapporto molare 3: trimetilammina, da 1:20 a 1: 1,5 a 25°C-100°C, ottenendo lo (lR)-canfor-2-(l-trimetilammonio)-glicerol spirochetale-10-solfonilammina metansolfonato 4; {e) idrolizzare 4 in ambiente acido, aggiungendo successivamente un solvente organico, con ottenimento di una fase acquosa contenente lo (R)-3-trimetilammonio-l,2-diidrossi-propano raetansolfonato 5 ed una fase organica contenente l’ammina 1_ che viene riciclata allo stadio (b);
(f) bromurare 5 con acido bromidrico in acido acetico, rapporto molare 5:HBr da 1:6 a 1: 1, per 15-24 ore a temperatura ambiente, aggiungendo successivamente un alcanolo a 1-4 atomi di carbonio e tenendo la risultante miscela a riflusso per 4-8 ore, portando quindi a secco la miscela con ottenimento di (R)-3-trimetilammonio-l-bromo-2-idrossi-propano bromuro 6; (g) convertire 6 nello (R)-camitina nitrile bromuro 7 facendo reagire una soluzione acquosa di 6 con una quantità equimolare di un cianuro alcalino per 5-24 ore a 25<0>C-80°C e concentrando quindi a secchezza;
(h) convertire 7 in R-(-)-carnitina sale interno 8 facendo reagire 7 con un acido concentrato a 60°C-100°C per 2-6 ore, diluendo quindi con acqua la miscela di reazione ed eluendo la soluzione acquosa così ottenuta prima su resina a scambio ionico basica, poi su resina acida.
Nello stadio (b) l’ambiente acido è ottenuto mediante acidi organici o inorganici quali acido acetico, acido trifluoroacetico, acido p-toluensolfonico, sale di piridinio dell’acido p-toluensolfonico, acido fosforico, acido solforico.
Preferibilmente l’acido è l’acido p-toluensolfonico.
Nello stadio (c) l’ambiente basico è ottenuto mediante una base organica quale trietilammina, dimetilamminopiridina, isochinolina, chinolina, preferibilmente trietilammina.
Nello stadio (d) l’ambiente alcolico è ottenuto mediante alcanoli quali metanolo, etanolo, isopropanolo, preferibilmente etanolo.
Nello stadio (e) l’ambiente acido è ottenuto mediante soluzioni acquose di acido cloridrico, acido solforico, acido acetico, acido trifluoroacetico, resine acide in forma -SO3H (Amberlite<® >IR- 120, Amberlyst<® >15, Dowex<® >50), preferibilmente con HC1 acquoso.
Nello stadio (e) il solvente organico è insolubile in acqua ed è scelto fra acetato di etile, etere etilico, cloroformio, metilene cloruro. Sono preferiti l’acetato di etile ed il metilene cloruro.
Nello stadio (f) l’alcanolo è scelto fra metanolo ed etanolo ed è preferibilmente il metanolo.
Nello stadio (g) il cianuro alcalino è scelto fra cianuro di sodio, cianuro di potassio, cianuro di tetrabutilammonio. E’ preferito il cianuro di sodio.
Nello stadio (h) l’acido concentrato è ad esempio acido cloridrico 12N.
La resina a scambio ionico basica è scelta fra Amberlite<® >IRA 402, IRA 410, Amberliyst<® >A-26, Dowex® I-X8. E’ preferita la Amberlite<® >IRA 402.
La resina a scambio ionico acida è scelta fra Amberlite<® >IRC-50, IRC-84, Duolite® C433, ed è preferibilmente Amberlite<® >IRC-50.
I seguenti esempi non limitativi illustrano il procedimento secondo l’invenzione.
Esempio 1 :
Stadio (a) - Preparazione di : (IR)- Canfor-1 0-solfonilpirrolidina
In un pallone furono sciolti 7. 11 gr di pirrolidina ( 100 mmoli) e 13 gr di 4-dimetilamminopiridina (111 mmoli) in 200 mi di metilene cloruro. Alla soluzione, a 0° C, furono aggiunti goccia a goccia 26 gr di (-) canforsolfonil cloruro solubilizzati in 20 mi di cloruro di metilene. Dopo circa 30 minuti, al termine della reazione, furono aggiunti 800 mi di acetato di etile e 100 mi di acqua. Dopo avere separato la fase acquosa, quella organica fu dibattuta ulteriormente prima con HC1 IN per tre volte e poi con acqua. Dopo avere essiccato su Na2S04 anidro, la fase organica fu concentrata sotto vuoto. Si purificò il grezzo così ottenuto con cromatografia su gel di silice. Il solido fu cristallizzato da esano (23.7 gr resa = 80 %).
TLC= Esano/AcOEt 7:3, Rf = 0.29
PF = 76°- 77° C
[OC]D= - 34.8° ( 1% CHC13)
*
3 3
A.E.= conforme per CI4H23N o3s
Stadio (bì - Preparazione di : (IR)- Canfor-2-elicerol spirochetale-1 0-solfonilpirrolidina:
In un pallone munito di refrigerante e soxhlet (caricato con setacci molecolari attivati) sono stati sospesi in 100 mi di benzene anidro 10 gr (35 mmoli) del composto dello stadio precedente, 2.3 gr di glicerolo anidro (70 mmoli) e 0.5
gr di acido p-toluen solfonico. La miscela di reazione fu lasciata a riflusso per 3 giorni. Al termine, dopo raffreddamento, si diluì con AcOEt e si lavò la fase organica con una soluzione satura di NaHC03. Successivamente, la fase organica si seccò sopra Na2S04 anidro e si concentrò fino a secchezza. Il grezzo fu sottoposto a cromatografia Flash. Si ottennero 7.2 gr di prodotto (resa 60 %) come olio, 3gr di chetone di partenza, 2.5 gr di impurezze tra cui Γ altro diastereoisomero.
A.E.= conforme per O5S
Stadio (c) - Preparazione di : (IR)- Canfor-2-f 1 -metansolfonilì-plicero spirochetale-10-solfonilpirrolidina.
Alla soluzione cloroformica di 17 gr (50 mmoli) del prodotto sintetizzato nello stadio precedente, si aggiunse a 0°C dapprima la trietilammina (10.6 mi, 75 mmoli) e poi, goccia a goccia, il metansulfonil cloruro (5 mi, 75 mmoli). Dopo poche ore la miscela di reazione fu lavorata dibattendo la soluzione organica, dapprima con HC1 IN, poi con una soluzione satura di NaHC03 ed infine con acqua. La fase organica si essiccò su Na2S04 anidro e si concentrò fino a secchezza. Si ottenne un olio grezzo, che fu ulteriormente purificato tramite cromatografia su gel di silice. Si ottenero gr 19 di prodotto (resa 90 %).
A.E.= conforme per CjgH31N 07S2
Stadio (d) - Preparazione di : (IR)- Canfor-2-(l-trimetilammonio)-glicero spirochetale-10-solfonilpirrolidina metansolfonato.
Il composto proveniente dalo stadio precedente, 16.8 gr (40 mmoli), fu disciolto direttamente in 200 mi di una soluzione al 33% di trimetilammina.La reazione fu interrata, dopo 48 ore a 50°C, allontanando il solvente sotta pressione ridotta. Si ottenne un grezzo che, purificato per cromatografia su gel di silice, fornì a 19 gr di prodotto (resa 99 %).
TLC= CHCl3/IsPr0H/Me0H/H20/CH3C00H (4.2 / 0.7/ 2.8/ 1.05/ 1.05)
Rf — 0.66
[a]D = - 13.5° ( l% MeOH)
A.E.= conforme per C2IH4Q N2 07S2
Stadio (e) - Preparazione di : (R)-3-trimetilammonio- 1.2-Diidrossi-Dropano metansolfonato e recupero di: (IR)- Canfor-1 0-solfonìlpirrolidina.
19 gr (39.6 mmoli) del sale di ammonio ottenuto nello stadio precedente,
furono solubilizzati in 200 mi di metanolo con 30 mi di HC1 3N. Si lasciò a reagire per 18 ore a 70°C, dopodiché si concentrò la soluzione.il semisolido ottenuto fu ridisciolto in acetato di etile e acqua.Dopo un breve dibattimento delle fasi e la loro separazione si portaro entrambe a secchezza. Dalla fase organica si recuperò (lR)-Canfor-10-solfonilpirrolidina, mentre dalla fase acquosa si ottenne il prodotto del titolo. Questo, venne ridisciolto in acqua e decolorato con carbone. Riportando di nuovo a secco la soluzione si ottenne un semisolido molto igroscopico (9 gr, resa 99%).
A.E.=conforme per C7HJ9 N 05S
Stadio (f<) >- Preparazione di : ( 'R<)>-3-trimetilammonio-l-Bromo-2-idrossi -propanobromuro
L’ (R)-3-trimetilammonio-l,2-Diidrossipropano-metansolfonato, 9 gr (39 mmoli), furono disciolti in 160 mi di HBr (soluzione in acido acetico al 30%) e 25 mi di anidride acetica e si lasciò reagire per 24 ore a temperatura ambiente. Si aggiunsero quindi 700 mi di metanolo e la risultante soluzione lasciata a riflusso per altre 6 ore. Si concentrò la soluzione e Folio risultante fu fatto solidificare trattandolo più volte con etere etilico. Il solido fu ulteriormente purificato per cristallizzazione da acetone. Si ottennero 9.8 gr di prodotto, come
solido giallastro, con resa del 90 %.
AE= conforme per C6H6Br2 N O
Stadio (?) - Preparazione della ('R)-carnitina mirile bromuro
Al composto proveniente dalla reazione precedente ( 8 gr, 28.7 mmoli) sciolto in 80 mi di acqua, furono addizionati 1.866 gr di cianuro di potassio (28.7 mmoli). La soluzione fu mantenuta a 70°C per 24 ore. Fù allontanata l’acqua per distillazione. Il solido grezzo ottenuto, fu controllato e risultò essere una miscela al 50% di camitina nitrile bromuro e potassio bromuro.
Stadio (hi- Preparazione della ( R)-carnitina sale interno
La camitina nitrile grezza ottenuta nella reazione precedente fu disciolta a temperatura ambiente in 12 mi di HC1 al 37% (12 N). La soluzione fu scaldata a 90°C per 4 ore. Al termine, la soluzione nera risultante si diluì con 20 mi di acqua e venne eluita, prima, su una resina Amberlite IRA-402 (attivata in forma OH ) e poi su resina Amberlite IRC-50 (attivata in forma HC1 ). L’eluato fu
concentrato e i 4 gr di solido così ottenuti, si cristallizzarono con alcol isopropilico (solido bianco, 3.7 gr, resa 80%).
HPLC: SGE-SCX;eluente: KH2P04 50mM 60% / Cfi CN 40%; pH = 3.0; rivelatori: UV 205 nm;RI; RT = 16.5 min.
AE= conforme per C7H15NO3
Esempio 2:
Stadio (a) - Preparazione di : ( 1 R)-Canfor-l O-solfonildibenzilammina
Il prodotto venne sintetizzato secondo le procedure descritte nell’ esempio l, stadio (a), con resa dell’80%.
A.E.= conforme per 3⁄44Η29Ν O3S
Stadio (b) - Preparazione di : (1 R)-Canfor-2-glicerol spir ochetale- 10-solfonildibenziìammina :
II prodotto venne sintetizzato secondo le procedure descritte nell’ esempio 1 , stadio (b), con resa del 42.5%.
./.
A.E.= conforme per C27H35N 05S
Stadio (c) - Preparazione di : ( JR)-Canfor-2-(l-metansolfonil)-glicerol spirochetale-10-solfonildibenzilammina.
Il prodotto venne sintetizzato secondo le procedure descritte nell’ esempio l, stadio (c), con resa del 95%
TLC= Esano/AcOEt 85 : 15 Rf = 0.10
[a]D = 2.7° (2% CHCI3)
A.E.= conforme per <C>28<H>37<N >°7<S>2
Stadio (d) - Preparazione di : ( lRÌ-Canfor-2-Π -trimetilammonio)-^licp,ml spirochetale- 10-solfonildibenzilammina metansolfonato.
II prodotto venne sintetizzato secondo le procedure descritte nell’ esempio 1, stadio (d) con resa del 97%.
./.
Fab-Ms = 527
A.E .= conforme per <C>31<H>46<N >°7<S>2
Stadio (e) - Preparazione di : (R}-3-trimetilammonio-1.2-diidrossi-Dropano metansolfonato e recupero di: (1 R)-Canfor-l O-solfonildibenzilammina
II prodotto venne sintetizzato secondo le procedure descritte nell’ esempio 1, stadio (e).
Stadio (f) - (h)
I prodotti vennero sintetizzati secondo le procedure descritte nell’ esempio 1, stadi (f) - (h)
Esempio 3:
Stadio (a) - Preparazione di : (1 R)-Canfor-} 0-solfonildimetilammina
II prodotto venne sintetizzato secondo le procedure descritte nell’ esempio 1, stadio (a), con resa dell’72%.
./.
A.E.=conforme per <C>12<H>21<N 0>3<S>
Stadio (b) - Preparazione di : (IR)- Canfor-2-glicerol spirochetale-10-solfonildimetilammina:
Il prodoto venne sintetizzato secondo le procedure descrite nell’ esempio 1, stadio (b), con resa del 50%.
TLC= Esano/etere Etilico 6:4 Rf = 0. 18
0.80 (3H, s, CH3).
A.E.= conforme per C15H27N 05S
Stadio (c) - Preparazione di : ( J RÌ-Canfor-2-f J -metansolfoniD-glicerol spirochetale-10-solfonildimetilammina.
II prodoto venne sintetizzato secondo le procedure descritte nell<1 >esempio 1 , stadio (c), con resa del 90%
A.E.= conforme per C16H29N O7S2
Stadio idi - Preparazione di : (IR)- Canfor-2-f 1 -trimetilammonioì-plicerol spirochetale-10-solfonildimetilammina metansol fonato.
II prodotto venne sintetizzato secondo le procedure descritte nell’ esempio 1 , stadio (d), con resa del 98%.
TLC= CHCl3/IsPr0H/Me0H/H20/CH3C00H (4.2 / 0.7/ 2.8/ 1.05/ 1.05) Rf = 0.60
[a]D = - 8.85° ( l% MeOH)
Fab-Ms(+) = 375
A.E.= conforme per C^g^gN O7S2
Stadio (e) - Preparazione di : (RÌ-3-trimetilammonio- 1.2-diidrossi-propano metansolfonato e recupero di: ( 1 R)-Canfor-l 0-solfonildimetilammina
II prodotto venne sintetizzato secondo le procedure descritte nell’ esempio 1, stadio (e).
Stadi (fi - (h)
I prodotti vennero sintetizzati secondo le procedure descritte nell’ esempio 1 stadi (f) - (h)
Claims (1)
- RIVENDICAZIONI 1. Procedimento per la preparazione di R-(-)-carnitina secondo lo schema di reazione n > Z >comprendente i seguenti stadi: (a) convertire il cloruro dell’acido (-)canforsolfonico nella (IR) canfor-10-solfonilammina 1 in cui R e Ri, uguali o differenti, sono alchile C1-C4; oppure R e Ri formano, assieme all’atomo di azoto cui sono legati, un gruppo eterociclico a 4-6 atomi di carbonio; oppure R è idrogeno e Ri è benzidrile, facendo reagire detto cloruro con una ammina di formula HNRRi in cui R e Ri hanno il significato precedentemente indicato, rapporto molare cloruro: ammina da 1:1,1 a 1:1,5, a 0°C-30°C, per 2-4 ore; (b) condensare la solfonilammina 1 con glicerolo, rapporto molare glicerolo: ammina 1 da 2:1 a 5:1, in ambiente acido, ottenendo la (lR)-canfor-2-glicerol spirochetale-10-solfonilammina 2; (c) mesilare la solfonilammina 2 facendo reagire 2 con metansolfonilcloruro in ambiente basico, rapporto molare 1:1, a 0°C-20°C, ottenendo lo (lR)-canfor-2-(l-metansolfonil)-glicerol spirochetale-10-solfonilammina 3; (d) sostituire in 3 il gruppo mesilossi con il gruppo trimetilammonio facendo reagire 3 con trimetilammina in ambiente alcolico, rapporto molare 3:trimetilammina, da 1:20 a 1:1,5 a 25°C-100°C, ottenendo lo (lR)-canfor-2-(l-trimetilammonio)-glicerol spirochetale-10-solfonilammina metansolfonato 4; (e) idrolizzare 4 in ambiente acido, aggiungendo successivamente un solvente organico, con ottenimento di una fase acquosa contenente lo (R)-3-trimetilammonio-l,2-diidrossipropano metansolfonato 5 ed una fase organica contenente l’ammina 1 che viene riciclata allo stadio (b); (f) bromurare 5 con acido bromidrico in acido acetico, rapporto molare 5:HBr da 1:6 a 1:1, per 15-24 ore a temperatura ambiente, aggiungendo successivamente un alcanolo a 1-4 atomi di carbonio e tenendo la risultante miscela a riflusso per 4-8 ore, portando quindi a secco la miscela con ottenimento di (R)- 3-trimetilammonio-l-bromo-2-idrossipropano bromuro 6; (g) convertire 6 nello (R)-camitina nitrile bromuro 7 facendo reagire una soluzione acquosa di 6 con una quantità equimolare di un cianuro alcalino per 5-24 ore a 25°C-80°C e concentrando quindi a secchezza; (h) convertire 7 in R-(-)-camitina sale interno 8 facendo reagire 7 con un acido concentrato a 60°C-100°C per 2-6 ore, diluendo quindi con acqua la miscela di reazione ed eluendo la soluzione acquosa così ottenuta prima su resina scam ionico basica, poi su resina acida.
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