ES2228413T3 - Productos intermedios y un procedimiento para producir agonistas de receptores beta-adrenergicos. - Google Patents

Productos intermedios y un procedimiento para producir agonistas de receptores beta-adrenergicos.

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ES2228413T3
ES2228413T3 ES00305987T ES00305987T ES2228413T3 ES 2228413 T3 ES2228413 T3 ES 2228413T3 ES 00305987 T ES00305987 T ES 00305987T ES 00305987 T ES00305987 T ES 00305987T ES 2228413 T3 ES2228413 T3 ES 2228413T3
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Abstract

Un procedimiento para preparar un compuesto de la fórmula: **(Fórmula)** que comprende desproteger un compuesto de la fórmula (II): **(Fórmula)** en la que dicho compuesto de fórmula (II) se obtiene a partir de un compuesto de fórmula (IV): **(Fórmula)** en la que dicho compuesto de fórmula (IV) se prepara por la reacción de un compuesto (20) con la siguiente fórmula: **(Fórmula)** con un compuesto (25) con la siguiente fórmula: **(Fórmula)** en la que R1 es alquilo C1-C8 y R2 y R3 son independientemente alquilo C1-C3 o fenilo.

Description

Productos intermedios y un procedimiento para producir agonistas de receptores \beta-adrenérgicos.
Campo de la invención
Esta invención se refiere a producir un procedimiento para preparar ácido (4-(2-(2-(6-aminopiridin-3-il)-2(R)-hidroxietilamino)etoxi)fenilacético.
Antecedentes de la invención
El ácido (4-(2-(2-(6-aminopiridin-3-il)-2(R)-hidroxietilamino)etoxi)fenilacético (también referido en la presente memoria como "Compuesto I") tiene la siguiente estructura:
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Se describe una síntesis específica para el compuesto I en el Ejemplo 1 de la solicitud de patente internacional PCT/IB95/00344, publicada internacionalmente como patente internacional WO 96/35671, que designó, entre otras cosas, los Estados Unidos, que se presentó en los EE.UU. como solicitud en tramitación con la presente No. 08/945.551 el 4 de noviembre de 1.997 y que se incorpora en la presente memoria por referencia.
El compuesto es un agonista de los receptores \beta-adrenérgicos, selectivo, que tiene utilidad para, entre otras cosas, el tratamiento de: hiperglucemia, obesidad, trastornos de la movilidad intestinal, decaimiento, enfermedad de la próstata, dislipemia y trastornos inflamatorios de las vías respiratorias tales como asma y neumopatía obstructiva. El compuesto también es útil para aumentar la deposición de carne magra y/o mejorar la relación de carne magra a grasa en animales comestibles tales como animales ungulados y aves de corral. La mayoría de la actividad agonista reside en el enantiómero R.
Sumario de la invención
Esta invención proporciona un procedimiento para preparar un compuesto de la fórmula:
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que comprende desproteger un compuesto de la fórmula (II):
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en la que dicho compuesto de fórmula (II) se obtiene a partir de un compuesto de fórmula (IV):
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en la que dicho compuesto de fórmula (IV) se prepara por la reacción de un compuesto (20) que tiene la siguiente fórmula:
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con un compuesto (25) que tiene la siguiente fórmula:
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en la que R^{1} es alquilo C_{1}-C_{8} y R^{2} y R^{3} son independientemente alquilo C_{1}-C_{3} o fenilo.
Esta invención proporciona además un procedimiento para preparar un compuesto de la fórmula:
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a partir de un compuesto de la fórmula (III):
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en la que dicho compuesto de fórmula (III) se prepara transformando el grupo pirrolidino en un compuesto de fórmula (IV):
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a un grupo amino
en la que dicho compuesto de fórmula (IV) se prepara por la reacción de un compuesto (20) con la siguiente fórmula:
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con un compuesto (25) con la siguiente fórmula:
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en la que R^{1} es alquilo C_{1}-C_{8} y R^{2} y R^{3} son independientemente alquilo C_{1}-C_{3} o fenilo.
En otro aspecto, esta invención proporciona un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I):
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que comprende desproteger un compuesto de fórmula (IV):
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en la que dicho compuesto de fórmula (IV) se prepara por la reacción de un compuesto (20) con la siguiente fórmula:
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con un compuesto (25) con la siguiente fórmula:
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en la que R^{1} es alquilo C_{1}-C_{8} y R^{2} y R^{3} son independientemente alquilo C_{1}-C_{3} o fenilo.
En un aspecto aún adicional, esta invención proporciona un compuesto con la siguiente fórmula:
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en la que R^{2} y R^{3} son independientemente alquilo C_{1}-C_{3} o fenilo.
En un aspecto aún adicional, esta invención proporciona un compuesto con la siguiente fórmula:
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en la que R^{1} es alquilo C_{1}-C_{8} y R^{2} y R^{3} son independientemente alquilo C_{1}-C_{3} o fenilo.
En un aspecto aún adicional, esta invención proporciona un compuesto con la siguiente fórmula:
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en la que R^{2} y R^{3} son independientemente alquilo C_{1}-C_{3} o fenilo.
Descripción detallada
La química de la invención inmediata se describe como un organigrama en el Esquema 1.
Esquema 1
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Como se ilustra, 2-amino-5-bromopiridina (5), comercialmente disponible de una serie de proveedores incluyendo Aldrich Chemical Company, Inc., Milwaukee, WI, se trata con un compuesto de la fórmula R_{2}CO(CH_{2})_{2}COR^{3}, en la que R^{2} y R^{3} son como se definió previamente, en condiciones Dean-Stark para preparar una 5-bromo-(2,5-dialquilpirrol-1-il)piridina (10), tal como 5-bromo(2,5-dimetilpirrol-1-il)piridina (10). La reacción se conduce en cualquier disolvente inerte de reacción convencional, que permita eliminación de agua por destilación, tal como tolueno o etilbenceno o por contacto con un agente de secado convencional. El tratamiento final puede ser por aislamiento del producto a presión reducida seguido por limpieza con un sistema de extracción agua/isopropil éter, siendo aislado el producto, si se desea, por evaporación para producir un aceite que solidifique.
El bromuro (10) se puede transformar en 5-(2-haloacetil)-2-(2,5-dimetilpirrol-1-il)piridina (15), en la que X, el grupo halo, es cloro o bromo, por intercambio del bromuro por litio y halógeno usando butil litio seguido por acilación. El bromuro (10) se puede tratar con butil litio a temperatura reducida, por ejemplo -78ºC, seguido por acilación con la correspondiente 2-halo-N-metoxi-N-metilacetamida o \alpha-halodimetilacetamida al tiempo que se mantiene temperatura reducida, para producir una \alpha-halocetona (15). La reacción se conduce en un disolvente adecuado, tal como diisopropil éter, dietil éter o preferiblemente, metil terc-butil éter (MTBE). Se puede dar tratamiento final al producto \alpha-halocetona (15) de manera convencional, por ejemplo usando ácido clorhídrico acuoso (por ejemplo, 1 M), seguido por separación de las fases y aislamiento de (15) por evaporación.
Se puede usar \alpha-halocetona (15) para introducir quiralidad en la molécula reduciendo (15) asimétricamente al correspondiente alcohol (35) quiral [estructura mostrada en la ruta a mano izquierda] con un reactivo de boro procedente de pineno quiral, tal como (-)-\beta-clorodiisopinocamfeilborano (DIP-Cl) o con borano alpino, siendo preferido con DIP-Cl. Se puede hacer la reacción a temperatura reducida, en un disolvente tal como metil terc-butil éter o, preferiblemente, THF. Se puede llevar a cabo tratamiento final oxidativo del alcohol quiral intermedio para proporcionar epóxido (20), sin aislamiento de alcohol (35), por cualquiera de diversos agentes oxidantes en presencia de base, incluyendo cualquiera de: peróxido de hidrógeno, N-óxido de trietilamina, percarbonato de sodio o perborato de sodio, en presencia de un hidróxido de metal alcalino tal como hidróxido de sodio. Se prefieren percarbonato de sodio y perborato de sodio.
Se puede hacer reaccionar epóxido (20) con compuesto (25) [estructura mostrada en la ruta a mano izquierda], una alquil-4-(2-aminoetoxi)fenilacetamida en la que R^{1} es alquilo C_{1}-C_{8}, para formar el compuesto intermedio (IV) protegido. Una solución bruta del epóxido, generado como se describió anteriormente, y la amida (25), se pueden combinar en DMSO y calentar a, dentro del intervalo de 60 a 100ºC, típicamente para un intervalo de tiempo de varias horas. Se puede dar tratamiento final al producto por cualquier procedimiento de extracción líquido-líquido oportuno (por ejemplo, EtOAc/agua) y se puede purificar además por extracción ácido/base. Se puede aislar el producto de manera convencional por concentración de disolvente, por ejemplo por evaporación.
Un procedimiento alternativo, preferido, para preparar compuesto intermedio (IV) protegido, implica preparar \alpha-halocetona (15), como se describió anteriormente y conducir la química alternativamente ilustrada (ruta a mano izquierda) en el Esquema 1. Se introduce quiralidad vía una reducción asimétrica de (15), produciendo de ese modo alcohol (35) quiral, por tratamiento de la cetona (15) con una cantidad catalítica de oxazaborolidina como se muestra, preparada in situ por combinación de (1S,2R)-2-amino-1,2-difeniletanol con BH_{3}:SMe_{2} en un disolvente tal como THF o tolueno. Después se puede epoxidar alcohol (35) por adición de base al medio de reacción para producir epóxido (20) (no mostrado), que después se puede hacer reaccionar directamente con amida (25) intermedia para producir alcohol (IV) protegido. El epóxido (20), no mostrado en la rama de síntesis a la izquierda del Esquema 1, no se aisló. En general, se emplea un disolvente tal como DMSO o THF y se calienta el medio de reacción a una temperatura entre 60 y 100ºC, típicamente 80-90ºC.
Los expertos en la materia apreciarán que la reducción quiral asimétrica de \alpha-clorocetona (15) se puede conducir usando una serie de agentes reductores quirales, adicionales, distintos de los específicamente descritos e ilustrados, que se conocen y/o están comercialmente disponibles.
La preparación de amida (25) se ha descrito en la publicación de patente internacional número WO 98/21184, incorporada en la presente memoria por referencia y se describen tales compuestos en la misma como compuestos de fórmula XVI. Tales compuestos se pueden preparar como se explica en los Ejemplos a continuación. Por ejemplo, la amida de fórmula (25) en la que R^{4} es metilo, se prepara como se explica en la Preparación I a continuación. Se pueden preparar otras tales (alquil C_{1}-C_{8})amidas (25) por métodos análogos a la misma.
El producto final, compuesto (I), se prepara como se muestra en el Esquema 2, por desprotección del compuesto (IV).
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Esquema 2
20
El compuesto (IV) se trata con una base, preferiblemente un hidróxido de metal alcalino y con hidrocloruro de hidroxilamina para desproteger los extremos tanto oriental como occidental de la molécula. Así, el alcohol (IV) puede proceder por la ruta del compuesto II o el compuesto III para formar el producto final deseado. La secuencia particular de desprotección no se considera crítica. Se puede tratar primero el alcohol (IV) con base para hidrolizar la porción oriental (amida) de la molécula para producir el penúltimo compuesto intermedio (II). Alternativamente, se puede desproteger primero el alcohol (IV) en el extremo occidental de la molécula por transformación del grupo pirrolidino a amino libre, produciendo de ese modo el penúltimo compuesto intermedio(III). Se puede aislar el producto final, compuesto (I), de una manera convencional neutralizando la solución básica y precipitando el zwitterión. Dependiendo del nivel de sales inorgánicas en el material, puede ser necesario rehacer el producto. Esto se puede llevar a cabo volviendo a alcalinizar en NaOH acuoso, filtrando, neutralizando para precipitar zwitterión y volviendo a batir en agua o un alcohol inferior, preferiblemente alcohol etílico.
Se pueden usar métodos y técnicas convencionales de purificación y separación, conocidos por los expertos en la materia, para aislar los compuestos de esta invención. Tales técnicas incluyen todos los tipos de cromatografía, incluyendo pero no limitándose a: cromatografía líquida de alta resolución, cromatografía de columna usando adsorbentes comunes tales como gel de sílice, cromatografía en capa fina y similares; recristalización; y técnicas de extracción diferencial (es decir, líquido-líquido).
En los esquemas de reacción discutidos en la presente memoria, se cree que los compuestos (II), (IV), (10), (15), (20) y (35) son novedosos y cada uno se presenta como una característica novedosa, adicional, de la invención.
La invención se revela y se describe además por los siguientes ejemplos, que son para propósitos de ilustración sólo, no limitación. La referencia a "HPLC" quiere decir HPLC de fase inversa usando una columna Symmetry^{TM} C8 (Waters Corporation, Milford, MA) con un disolvente isocrático que consta de diversas proporciones, dependiendo del analito, de acetonitrilo y amortiguador de ácido fosfórico/trietilamina, de pH 3,2, usando detección de rayos ultravioleta. Se han empleado en la presente memoria las siguientes abreviaturas convencionales: h - horas; p.f.- punto de fusión; MTBE - metil terc-butil éter, IPE - isopropil éter, N - normal; M - molar, mol - moles; ml - mililitro, g - gramos; THF - tetrahidrofurano; temp. - temperatura; HPLC - cromatografía líquida de alta resolución; ta - temperatura ambiente; DMSO - dimetilsulfóxido; EtOAc - acetato de etilo; Me - metilo; Bu - butilo; Ph-fenilo; MeOH - metanol; EtOH - etanol; NEt_{3} - trietilamina;
Ejemplo 1 - (R)-2-(2,5-dimetilpirrol-1-il)-5-oxiranilpiridina
21
A un matraz purgado de N_{2} se añadió (-)-DIP-Cl [(-)-\beta-clorodiisopinocamfeilborano, 75,90 g; 0,2366 moles) que se enjuagó en el matraz con MTBE (50 ml). A la solución se añadió THF (112,5 ml) y se enfrió la mezcla a aprox. -30ºC. Se añadió gota a gota una solución de compuesto preparado como en la Preparación 3 (45,0 g; 0,181 moles) en THF (67,5 ml) durante 10 min, causando que la temperatura interna alcanzara un máximo de -19ºC. La reacción se mantuvo entre -30ºC y -23ºC, durante 6 h, en que el análisis por HPLC mostró conversión completa a (R)-5-(2-cloro-1- hidroxietil)-2-(2,5-dimetilpirrol-1-il)-5-(2-cloro-1-hidroxietil)piridina (HPLC quiral de alíquota mostró e.e. de 93%). A la solución se añadió NaBO_{3}.4H_{2}O (27,8 g; 0,181 moles) seguido por MTBE (175 ml). Se agitó la mezcla, a ta, durante la noche. A la mezcla de reacción se añadió NaOH 2N (675 ml) y se agitó la mezcla, a ta, durante 6 h. El análisis por HPLC mostró conversión completa del alcohol quiral al epóxido del título. Las capas se separaron y se extrajo la capa acuosa con MTBE (560 ml). Las capas orgánicas combinadas se extrajeron con NaOH 1N (225 ml) y salmuera (225 ml). La solución orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró a un aceite espeso para proporcionar 82,9 g de epóxido bruto que estaba contaminado con grandes cantidades de material procedente de pineno. El material bruto se usó en el Ejemplo 4 sin purificación adicional.
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): 2,11 (s, 6); 2,90 (dd, 1, J=2,6; 5,3); 3,24 (dd, 1, J=4,0; 5,3); 3,96 (dd, 1, J=2,5; 4,0); 5,89 (s, 2); 7,20 (d, 1, J=8,1); 7,66 (dd, 1, J=2,5; 8,3); 8,56 (d, 1, J=2,5).
Ejemplo 2 -N-metil(4-(2-(2-(6-(2,5-dimetilpirrol-1-il)piridin-3-il)-2(R)-hidroxietil amino)etoxi)fen-1-il)acetamida
22
A una solución bruta de epóxido producida como en el Ejemplo 1 (74,6 g de mezcla, sintetizada a partir de 0,163 moles de la cetona producida como en la Preparación 3 en DMSO (140 ml), se añadió Metil-4-(2-aminoetoxi)fenilacetamida (68,35 g; 0,3282 moles). Se calentó la mezcla en un baño a 85ºC, durante 8,5 h. El calentamiento se interrumpió y se permitió que la solución se enfriara y se agitara, a ta, durante la noche. Se añadió la mezcla a HCl 0,5 M (2,8 l), que causó que se separara una goma. La solución se extrajo con dietil éter (3 x 1 l) y se desecharon los lavados de éter. Se decantó la capa acuosa a partir de la goma que se depositó y se añadió NaOH 1 M (2,1 l). Se extrajo la capa acuosa con EtOAc (2 x 1,4 l), se extrajeron las capas orgánicas combinadas con salmuera (500 ml) y se secó sobre K_{2}CO_{3}. Se filtró y se concentró la solución a un aceite que solidificó a un sólido pegajoso en el almacenamiento para proporcionar 43,38 g (rendimiento del 63%, calculado sobre el bromuro (10) bruto de que se trató como en los Ejemplos 2 y 3 sin purificación) del compuesto del título que fue suficientemente puro para llevar adelante la síntesis. Se purificó una pequeña porción por cromatografía de SiO_{2} (MeOH/EtOAc/NEt_{3}) para proporcionar una muestra analíticamente pura.
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}): 2,14.(s, 6); 2,77 (d, 3, J=4,8); 2,84 (dd, 1, J=9,5; 12,2); 3,07-3,21 (m, 3); 3,54 (s, 2), 4,13 (t, 2, J=5,0); 4,84 (dd, 1, J=3,3; 9,3); 5,47 (a s, 1); 5,92 (s, 2); 6,93 (d, 2, J=8,7); 7,20 (d, 2, J=8,7); 7,24 (d, 1, J=8,1); 7,91 (dd, 1, J=2,3; 8,1); 8,60 (d, 1, J=2,2).
^{13}C NMR (100 MHz, CDCl_{3}): 13,15; 26,46; 42,70; 48,34; 56,69; 67,36; 69,37; 106,87; 114,96; 121,67; 127,34; 128,59; 130,67; 135,76; 136,68; 147,22; 151,36; 157,96; 172,06.
Cálc. Anal. para C_{24}H_{30}N_{4}O_{3}: C, 68,22; H, 7,16; N, 13,26. Encontrado: C, 67,82; H. 7,39; N, 13,03.
Ejemplo 3 - ácido (4-(2-(2-(6-aminopiridin-3-il)-2(R)-hidroxietilamino)etoxi)-fenilacético
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En un matraz de 200 ml, se añadieron 40 ml de EtOH abs. al compuesto producido como en el Ejemplo 2 (11,01 g; 26,06 mmoles). Se calentó la solución hasta 70ºC hasta que se hubieron disuelto todos los sólidos (30 min). Se añadió a la solución NaOH 1,6M (50 ml) y se elevó la temperatura del baño a 100ºC. Después de 44 horas, el análisis por HPLC sólo mostró que quedaba material de partida al 1,2%. Se concentró la solución a 1/2 del volumen por calentamiento continuado a 100ºC, sin condensador, seguido por la concentración del resto a presión reducida (temp. del baño =50ºC) a un aceite marrón fluido. Se absorbió el residuo bruto en EtOH abs. (100 ml) y se calentó a 80ºC. A la solución caliente se añadió hidrocloruro de hidroxilamina (9,06 g; 0,130 moles) y se continuó el calentamiento durante la noche. Después de un tiempo total de calentamiento de 17,5 h, se enfrió la solución a ta. La solución heterogénea se filtró y se enjuagaron los sólidos con EtOH (25 ml) para proporcionar 9,97 g de compuesto del título, bruto. Al material bruto se añadió H_{2}O (50 ml) y NaOH (1,72 g) causando que se disolviera la mayoría de los sólidos. La solución se calentó hasta 75ºC, durante 20 min., y se filtró la solución por un lavador de vidrio poroso mientras estaba caliente para retirar una cantidad muy pequeña de sedimento insoluble. Se enfrió la solución a ta y se añadió gota a gota HCl 6M para reducir el pH a -7, después de lo cual se continuó la agitación durante 30 min (nota: empezaron a salir sólidos de la solución a pH=9,8). Los sólidos se filtraron y se enjuagaron con agua (2 x 10-15 ml.). El compuesto del título purificado se secó al aire seguido por secado a alto vacío para proporcionar 4,58 g (53%) de producto que fue puro por análisis HPLC y ^{1}H NMR.
Ejemplo 4 - (4-(2-(2-(6-(2,5-dimetilpirrol-1-il)piridin-3-il)-2(R)-hidroxietilamino) etoxi)fen-1-il)acetato de N-metilo
24
A una solución de compuesto producido como en la Preparación 4 (9,99 g; 39,8 mmoles) en DMSO (80 ml) se añadió metil-4-(2-aminoetoxi)fenilacetamida (16,23 g; 77,93 mmoles) seguido por KOt-Bu (4,49 g; 40,0 mmoles). La mezcla se calentó en un baño a 80ºC, durante 20 h. Después de enfriamiento, la mezcla se añadió a agua (300 ml) y EtOAc (300 ml). Se separaron las fases y se extrajo además la capa orgánica con agua (2 x 200 ml). Se extrajo la fase orgánica con salmuera, se secó (K_{2}CO_{3}), se filtró y se concentró para proporcionar 13,93 g (83%) de compuesto del título como un sólido amarillo duro.
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}): 2,14 (s, 6); 2,77 (d, 3, J=4,8); 2,84 (dd, 1, J=9,5; 12,2); 3,07-3,21 (m, 3); 3,54 (s, 2); 4,13 (t, 2, J=5,0); 4,84 (dd, 1, J=3,3; 9,3); 5,47 (a s, 1); 5,92 (s, 2); 6,93 (d, 2, J=8,7); 7,20 (d, 2, J=8,7); 7,24 (d, 1, J=8,1); 7,91 (dd, 1, J=2,3; 8,1); 8,60 (d, 1, J=2,2).
^{13}C NMR (100 MHz, CDCl_{3}): 13,15; 26,46; 42,70; 48,34; 56,69; 67,36; 69,37; 106,87; 114,96; 121,67; 127,34; 128,59; 130,67; 135,76; 136,68; 147,22; 151,36; 157,96; 172,06.
Cálc. Anal. para C_{24}H_{30}N_{4}O_{3}: C, 68,22; H, 7,16; N, 13,26. Encontrado: C, 67,82; H, 7,39; N, 13,03.
Preparación 1
Metil-4-(2-aminoetoxi)fenilacetamida
25
Se suspendieron metil-4-2-(N-benziloxicarbonilamino)etoxi)fenilacetamida (18,4 kg; 53,73 moles) y 1,84 kg de paladio al 10% sobre carbono (50% de humedad de H_{2}O), en 276 l de metanol bajo nitrógeno y se presurizó el recipiente de reacción a 345 kPa (50 psi) con gas hidrógeno. Esta presión de H_{2} se mantuvo por cargas adicionales de H_{2} hasta que no hubo absorción adicional de H_{2} (aprox. 20 horas) y se completó la reacción por cromatografía en capa fina. Después de purgar el recipiente con N_{2}, se calentó la mezcla a 45ºC y se filtró a esta temperatura por Celite®. Se desplazó el disolvente con tolueno hasta que se consiguió un volumen final de 30 l. Después de enfriamiento a 5ºC, se separaron por filtración los sólidos resultantes, se lavaron con tolueno frío y se secaron a vacío para dar el compuesto del título (9,95 kg; 88,9% de teoría). NMR (300 MHz, d_{6}-DMSO): \delta = 7,99-7,57 (m, 1 H); 7,20-7,10 (d, 2H); 6,90-6,80 (d, 2H); 3,93-3,83 (m, 2H); 3,30 (s, 2H); 3,00-2,62 (m, 4H); 2,57 (d, 2H).
Preparación 2
-5-Bromo-2-(2,5-dimetilpirrol-1-il)piridina
26
A una solución de 2-amino-5-bromopiridina (89,87 g; 0,5194 moles) en tolueno (500 ml) se añadió 2,5-hexanodiona (85,0 ml; 0,724 moles). Se equipó el matraz de reacción con un aparato Dean-Stark y se calentó la solución para hacerla hervir a reflujo, durante 14 h. La solución de reacción enfriada se extrajo con H_{2}O. (2 x 200 ml). La capa orgánica se añadió directamente a un tapón de SiO_{2} 7,6 cm l x 5,1 cm a (3''l x 2'a) y se eluyó con tolueno (250 ml). Este tratamiento retiró una cantidad significativa de color del producto bruto. El eluyente resultante se concentró a un aceite ambarino pálido que solidificó en el enfriamiento para proporcionar 128,76 g (99%) del compuesto del título.
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): 2,13 (s, 6); 5,90 (s, 2); 7,12 (d, 1, J=8,3); 7,93 (dd, 1, J=2,5; 8,3); 8,65 (d, J=2,5).
^{13}C NMR (100 MHz, CDCl_{3}): 13,21; 107,41; 118,92; 123,01; 128,60; 140,51; 150,43; 150,71.
Cálc. Anal. para C_{11}H_{11}N_{2}Br: C, 52,61; H, 4,42; N, 11,16. Encontrado: C, 52,68; H, 4,28; N, 10,99.
Preparación 3
- 5-(2-Cloroacetil)-2-(2,5-dimetilpirrol-1-il)piridina
27
Una solución del compuesto preparada como en la Preparación 2 (100,00 g; 0,3982 moles) en MTBE (1,5 l) se enfrió a -78ºC. A la solución se añadió BuLi (175 ml; 2,5 M en hexanos; 0,4375 moles) durante 15 min, causando una elevación en la temperatura interna de -78ºC a -70ºC. Después de 10 minutos, se añadió una solución de 2-cloro-N-metoxi-N-metilacetamida (63,10 g; 0,4587 moles) en MTBE (200 ml), durante10 min, causando una elevación de la temperatura interna de -78ºC a -65ºC. Después de 20 min adicionales, se añadió HCl 1M (1 l) y se retiró el baño para enfriamiento. Se agitó la mezcla vigorosamente, durante 2h, al tiempo que se calentaba a ta y después se separaron las capas. Se extrajo la capa acuosa con MTBE (400 ml) y se extrajeron las capas orgánicas combinadas con 400 ml de salmuera (que contenía 30 ml de NaOH 12,5M - este lavado sirvió para liberar de base cualquier piridina protonada). La capa orgánica se secó con MgSO_{4}, se filtró y se concentró para proporcionar compuesto del título bruto como un aceite rojo. Al aceite bruto se añadieron hexanos (500 ml) y se agitó vigorosamente la mezcla durante la noche. Se filtró la mezcla así obtenida y se enjuagaron los sólidos con hexanos (2 x 100 ml) para proporcionar 81,32 g (82%) del compuesto del título como un polvo ligeramente pegajoso, de color café claro. Se debería almacenar este material frío, ya que el almacenamiento prolongado a ta causará el oscurecimiento y la acumulación de impurezas.
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}): 2,18 (s, 6); 4,69 (s, 2); 5,93 (s, 2); 7,33 (ap. d, 1, J=8,3); 8,36 (ddd, 1, J=1,3; 2,6; 8,5); 9,11-9,13 (m, 1).
^{13}C NMR (100 MHz, CDCl_{3}): 13,65; 45,48; 108,59; 121,16; 127,70; 128,88; 138,07; 149,78; 155,67; 189,41.
Cálc. Anal. para C_{13}H_{13}N_{2}OCl: C, 62,78; H, 5,27; N, 11,26. Encontrado: C, 62,75; H, 5,11; N, 11,27.
Espectro de Masas: AP+=249,1; AP-=247,2
Preparación 4
-(R)-5-(2-cloro-1-hidroxietil)-2-(2,5-dimetilpirrol-1-il)-5-(2-cloro-1-hidroxietil)piridina
28
A una solución de (1S,2R)-2-amino-1,2-difeniletanol (0,2429 g; 1,139 mmoles) en THF (75 ml) se añadió
BH_{3}\cdotSMe_{2} (\sim10,0 M; 3,80 ml). Se permitió que esta solución se agitara a ta, durante 15 h, tiempo durante el cual se desprendió hidrógeno. A la solución de catalizador se añadió 5-(2-cloroacetil)-2-(2,5-dimetilpirrol-1-il)piridina (5,5134 g; 22,168 mmoles), en THF (10 ml) vía bomba para inyectar, durante 3 h. Después de 3 h adicionales, se enfrió rápidamente la reacción por la adición lenta de agua (15 ml), causando desprendimiento lento de hidrógeno. Después de 1 h desde la adición de agua, la solución de reacción se añadió a diisopropil éter (50 ml), EtOAc (50 ml) y HCl 2N (200 ml) y se agitó bien durante 15 min. Las fases se separaron y se extrajo la fase acuosa con EtOAc (150 ml). Las fases orgánicas combinadas se extrajeron además con salmuera (125 ml) que contenía solución de NaOH 12,5 M (1,5 ml). Se secó la solución (MgSO_{4}), se filtró y se concentró para proporcionar 5,27 g (95%) de producto bruto. HPLC Quiral (columna Chiracel OG, Daicel Corporation, con detección de rayos ultravioleta) mostró que este material era una mezcla 91,8:8,2 de enantiómeros deseados (R) a no deseados (S). El producto bruto se cristalizó de EtOAc/hexanos proporcionando dos recolecciones de material, en total 3,7098 g (67%) de material puro que fue una mezcla 97,5:2,5 de enantiómeros.
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): 2,12 (s, 6); 2,85 (d, 1, J=3,4); 3,7 (dd, 1, J=8,6;11,3); 3,83 (dd, 1, J=3,6; 11,3); 5,02 (ddd, 1, J=3,4; 3,4; 8,3); 5,89 (s, 2); 7,23 (d, 1, J=9,2); 7,88 (dd, 1, J=2,6; 8,3); 8,60 (d, 1, J=2,4).
^{13}C NMR (100 MHz, CDCl_{3}): 13,11; 50,00; 71,06; 107,16; 121,92; 128,68; 135,18; 136,37; 147,34; 151,65. AP+=251,1

Claims (6)

1. Un procedimiento para preparar un compuesto de la fórmula:
29
que comprende desproteger un compuesto de la fórmula (II):
30
en la que dicho compuesto de fórmula (II) se obtiene a partir de un compuesto de fórmula (IV):
31
en la que dicho compuesto de fórmula (IV) se prepara por la reacción de un compuesto (20) con la siguiente fórmula:
32
con un compuesto (25) con la siguiente fórmula:
33 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1} es alquilo C_{1}-C_{8} y R^{2} y R^{3} son independientemente alquilo C_{1}-C_{3} o fenilo.
2. Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula:
34
a partir de un compuesto de fórmula (III):
35
en la que dicho compuesto de fórmula (III) se prepara transformando el grupo pirrolidino en un compuesto de fórmula (IV):
36
a un grupo amino
en la que dicho compuesto de fórmula (IV) se prepara por la reacción de un compuesto (20) con la siguiente fórmula:
37
con un compuesto (25) con la siguiente fórmula:
38 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1} es alquilo C_{1}-C_{8} y R^{2} y R^{3} son independientemente alquilo C_{1}-C_{3} o fenilo.
3. Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I):
39
que comprende desproteger un compuesto de fórmula (IV):
40
en la que dicho compuesto de fórmula (IV) se prepara por la reacción de un compuesto (20) con la siguiente fórmula:
41
con un compuesto (25) con la siguiente fórmula:
42
en la que R^{1} es alquilo C_{1}-C_{8} y R^{2} y R^{3} son independientemente alquilo C_{1}-C_{3} o fenilo.
4. Un compuesto que tiene la fórmula:
43
en la que R^{2} y R^{3} son independientemente alquilo C_{1}-C_{3} o fenilo.
5. Un compuesto que tiene la fórmula:
44
en la que R^{1} es alquilo C_{1}-C_{8} y R^{2} y R^{3} son independientemente alquilo C_{1}-C_{3} o fenilo.
6. Un compuesto que tiene la fórmula:
45
en la que R^{2} y R^{3} son independientemente alquilo C_{1}-C_{3} o fenilo.
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