ES2228442T3 - Procedimiento para la preparacion de (s)-n-terc-butil- 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3- carboxamida. - Google Patents

Procedimiento para la preparacion de (s)-n-terc-butil- 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3- carboxamida.

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Abstract

Un procedimiento para la prroducción de (S)-N- terc-butil-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxamida, que comprende la reacción entre terc-butilamina y el N- carboxianhídrido de fórmula en un disolvente inerte orgánico, caracterizado porque dicha reacción se lleva a cabo a una temperatura de partida inferior a -50ºC.

Description

Procedimiento para la preparación de (S)-N-terc-butil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxamida.
La presente invención se refiere a un nuevo procedimiento para la preparación de (S)-N-terc-butil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxamida, cuya fórmula de estructura se presenta aquí a continuación,
1
y que es un producto intermedio clave para la preparación de compuestos que tienen una actividad farmacológica elevada, que pueden usarse en particular en el tratamiento y la prevención de las infecciones provocadas por HIV.
En la mayor parte de dichos fármacos antivirales, la (S)-N-terc-butil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxamida no se usa directamente como tal sino que, por el contrario, se hidrogena previamente para formar la N-terc-butil-decahidro-(4as,8as)-isoquinolin-3(S)-carboxamida, cuya fórmula de estructura se presenta aquí a continuación,
2
y que, mediante substituciones adecuadas en el nitrógeno de la isoquinolina que serán obvias para cualquier experto en la técnica, se convierte a su vez en el derivado farmacológicamente activo.
En US 5.196.438, incorporada aquí como referencia, se describen compuestos farmacológicamente activos cuya fórmula de estructura se presenta aquí a continuación
3
y en los que el residuo de decahidroisoquinolina derivado de la N-terc-butil-decahidro-(4as,8as)-isoquinolin-3(S)-carboxamida es inmediatamente identificable; entre estos, el derivado de mayor interés, y cuya fórmula estructural se da a continuación
4
es conocido por el nombre comercial Saquinavir.
Otro fármaco antiviral de importancia substancial, que también contiene el residuo de decahidroisoquinolina presente en el Saquinavir, es el Nelfinavir, cuya fórmula estructural se da asimismo a continuación
5
Tanto el Nelfinavir como el Saquinavir se usan normalmente en la forma de las sales solubles en agua correspondientes y, en particular, en la forma de las sales mesiladas.
En US 5.587.481 se describe un procedimiento para la fabricación de la (S)-N-terc-butil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxamida, en el que el ácido (3S)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxílico
6
se hace reaccionar con fosgeno en acetato de etilo para producir el correspondiente N-carboxianhídrido (NCA) presentado aquí a continuación.
7
El NCA se hace reaccionar a continuación directamente con terc-butilamina y subsiguientemente se hidrogena para dar la N-terc-butil-decahidro-(4as,8as)-isoquinolin-3(S)-carboxamida. Sin embargo, el procedimiento descrito en US 5.587.481 se caracteriza por desventajas que no pueden ser pasadas por alto, como los bajos rendimientos y, en particular, el hecho de usar fosgeno, que es un gas tóxico y altamente peligroso.
EP-A-751128 describe un procedimiento de síntesis similar en el que la conversión del ácido (3S)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxílico en el correspondiente NCA también puede efectuarse con trifosgeno. Las ventajas resultantes de este procedimiento son claras debido al uso de trifosgeno que, a diferencia del fosgeno, no es un gas tóxico, permite la seguridad completa de ejecución con un ahorro consiguiente en costes de operación y costes de planta; el trifosgeno también es un compuesto sólido que permite que se use más exactamente y por lo tanto sin las reacciones secundarias típicas que pueden producirse con el uso de un reactivo gaseoso en exceso.
Finalmente, WO-A-00/00494 describe un procedimiento ejecutado para la síntesis de la (S)-N-terc-butil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxamida, caracterizado porque el ácido (3S)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxílico se hace reaccionar con trifosgeno en dioxano, haciendo posible obtener rendimientos globales particularmente altos también a escala industrial.
Tanto US 5.587.481, EP-A-751128 como WO-A-00/00494 presentan la característica común de que la reacción entre el NCA y la terc-butilamina se lleva a cabo a una temperatura de partida superior a -20ºC.
Se ha encontrado ahora sorprendentemente y es el objetivo de la presente invención que llevando a cabo la reacción entre terc-butilamina y el NCA a una temperatura de partida inferior a -50ºC, se produce la (S)-N-terc-butil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxamida con un rendimiento y una pureza definitivamente superiores que los obtenibles llevando a cabo la reacción de acuerdo con los métodos previamente descritos.
En particular, como se apreciará mediante los siguientes ejemplos, la reacción llevada a cabo de acuerdo con la presente invención permite la obtención de la (S)-N-terc-butil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxamida con rendimientos de 15 a 20% superiores que los obtenibles trabajando a una temperatura de partida superior a -20ºC. Por otra parte, la reacción entre la terc-butilamina y el NCA llevada a cabo de acuerdo con los métodos descritos previamente produce un subproducto dímero, cuya fórmula se presenta aquí a continuación,
8
que es producido por el contrario en cantidades substancialmente reducidas si se trabaja de acuerdo con el método de la presente invención.
La reacción entre NCA y terc-butilamina se lleva a cabo en un disolvente orgánico inerte, preferiblemente tolueno, THF, dioxano, cloruro de metileno, usando de 1 a 10 moles de terc-butilamina, preferiblemente de 3 a 5 moles, por cada mol de NCA.
El NCA se suspende generalmente en de 5 a 10 litros de disolvente para 1 kg de NCA. La suspensión así obtenida se enfría a continuación normalmente hasta una temperatura inferior a -50ºC, preferiblemente a una temperatura comprendida entre -80 y -50ºC, aún más preferiblemente a de -75 a -65ºC. La terc-butilamina se añade a continuación manteniendo la temperatura por debajo de -50ºC, preferiblemente por debajo de -55ºC; la temperatura se eleva a continuación hasta temperatura ambiente y se mantiene como tal hasta la terminación de la reacción.
El método para la fabricación del NCA no está limitando los propósitos de la presente invención y puede llevarse a cabo de acuerdo con los varios métodos presentados en la literatura; sin embargo, el método preferido es el descrito en WO-A-00/00494 y en el que el ácido (3S)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxílico se hace reaccionar con trifosgeno en dioxano a una concentración de partida de 0,5 a 1,5 moles/l con de 0,3 a 1,2 equivalentes de trifosgeno a temperaturas de entre +20 y +85ºC.
En la modalidad preferida de la invención, el NCA así obtenido no se aísla del reactor; por el contrario, el disolvente de la reacción previa se separa por destilación y el NCA en bruto se suspende a continuación directamente en el disolvente de reacción, preferiblemente en tolueno; normalmente se usan de 3000 a 5000 litros de disolvente, preferiblemente de 3500 a 4500, para 500 kg de ácido (3S)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxílico. La mezcla de reacción se enfría a continuación hasta aproximadamente -70ºC y la terc-butilamina se añade a continuación gota a gota a la solución durante un período de tiempo de 20 a 40 minutos, manteniendo la temperatura por debajo de -55ºC; la temperatura se eleva a continuación hasta aproximadamente -20ºC en de 20 a 40 minutos y a continuación se eleva hasta de +15 a +20ºC todavía en de 20 a 40 minutos. La temperatura se mantiene a continuación como tal durante aproximadamente 2 horas y se añade agua más adelante para extinguir la reacción.
El producto final se aísla a continuación de acuerdo con técnicas convencionales; preferiblemente se precipita en agua ácida mediante la adición de una base, generalmente sosa.
La (S)-N-terc-butil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxamida puede hidrogenarse a continuación hasta N-terc-butil-decahidro-(4as,8as)-isoquinolin-3(S)-carboxamida de acuerdo con técnicas convencionales como las descritas en US 5.526.783, US 5.587.481, EP-A-751128 y WO-A-00/00494, incorporadas aquí como referencia; la reacción se lleva a cabo normalmente en un disolvente polar orgánico, preferiblemente un alcohol, aún más preferiblemente isopropanol, en presencia de un catalizador de reducción en fase heterogénea, preferiblemente rodio soportado sobre alúmina.
Esos y otros aspectos de la invención se aclararán a partir de los siguientes ejemplos que han de considerarse puramente ilustraciones no limitativas de la invención.
Ejemplo 1
(Referencia)
En la siguiente tabla, se presentan los resultados de experimentos llevados a cabo en tolueno sobre 5 g de NCA aislado (40 ml, K.F. = 0,02%, que significa contenido de agua calculado con el método de Karkl Fischer) con 3 equivalentes de terc-butilamina. Las reacciones se han llevado a cabo manteniendo las temperaturas indicadas en la columna B durante todo el tiempo indicado en la columna D; sólo la temperatura de la prueba 8 se mantuvo a -40ºC durante la primera hora y a continuación se elevó hasta temperatura ambiente durante las 3 horas siguientes. Los rendimientos en solución se determinaron a través de HPLC.
9
Como puede apreciarse a partir de los datos listados en la tabla, llevando a cabo la reacción entre terc-butilamina y NCA a una temperatura de partida inferior a -20ºC, es posible obtener rendimientos substancialmente superiores y una presencia de subproducto dímero considerablemente inferior que trabajando a una temperatura de partida superior a -20ºC.
Ejemplo 2
Se ha añadido gota a gota en 2 horas una solución de trifosgeno (83 g, 0,28 moles) en dioxano (200 ml) a una suspensión de ácido (3S)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxílico (100 g, 0,564 moles) en dioxano (300 ml) bajo reflujo. La mezcla se ha mantenido a continuación a reflujo (100ºC) bajo agitación durante 30 minutos hasta la disolución completa. La solución se ha enfriado a continuación hasta de +75ºC a +85ºC en 10 minutos y se ha separado por destilación bajo vacío en 2 horas y 30 minutos, manteniendo la temperatura a +40ºC, hasta que se obtenía una pasta densa pero agitable. La solución se recogió a continuación dos veces con 100 ml de tolueno y se separó por destilación para dar una pasta agitable. Esta se recogió de nuevo con 500 ml de tolueno y se enfrió hasta -50ºC; la t-butilamina (180 ml, 1,709 moles) se añadió a continuación gota a gota en 30 minutos bajo agitación y en una atmósfera inerte.
Se dejó a continuación que la temperatura se incrementara hasta +15ºC en 1 hora, la temperatura se mantuvo como tal durante 2 horas y a continuación se añadieron 700 ml de agua. La fase orgánica se extrajo a continuación con agua (800 ml) y HCl al 30% a pH = 1 y el producto se precipitó así para la capa acuosa mediante la adición de NaOH al 30%, se filtró, se lavó con agua y se secó bajo vacío. Se obtuvieron 112,4 gramos de producto.
Los resultados de esta prueba se listan aquí a continuación
10
Ejemplos comparativos
Se repitió la reacción del ejemplo 2 cambiando la temperatura de partida y el tiempo de adición gota a gota de t-butilamina solamente. Los resultados se presentan en la tabla.
11
Ejemplo 3
Una solución de trifosgeno (400 kg) disuelto en dioxano (1000 l) se añade gota a gota, con agitación, durante un período de 2 horas, a una mezcla de ácido (3S)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxílico (500 kg) en dioxano (1500 l) calentado hasta reflujo. Después de 1 hora a esta temperatura, el total se enfría hasta +40ºC y se destila para dejar un residuo. El residuo se recoge dos veces en tolueno (300 l) y se separa por destilación para dejar un residuo que se recoge de nuevo en tolueno (3500 l).
La suspensión así obtenida se enfría a continuación hasta -70ºC y una solución de terc-butilamina (900 l) se añade en aproximadamente 30 minutos manteniendo la temperatura por debajo de -55ºC. La temperatura se eleva a continuación hasta aproximadamente -20ºC en 30 minutos y se eleva hasta de +15 a +20ºC en 30 minutos más; se mantiene a continuación como tal durante otras 2 horas.
La reacción se extingue a continuación añadiendo agua desmineralizada (3500 l); la fase orgánica se extrae a continuación con agua (3000 l) y HCl al 30% (345 l), se diluye con 2400 litros de agua, se trata con carbono, se filtra y se basifica con sosa al 30% hasta pH 11. El sólido así obtenido se filtra a continuación, se lava con agua y se seca para dar 524,4 kg de (S)-N-terc-butil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxamida (rendimiento 80%, dímero 1 a 2%) como un polvo cristalino blanco; pureza > 97% (HPLC), valoración > 98%.
La (S)-N-terc-butil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxamida así obtenida se disuelve a continuación en aproximadamente 1800 litros de isopropanol y subsiguientemente se hidrogena a 45 bares sobre Rh/Al_{2}O_{3} (5%, 8 kg) durante 3-4 horas a una temperatura de +70ºC; el catalizador se filtra a continuación y se lava con isopropanol. El disolvente se evapora y la materia prima se recoge con heptano; el disolvente se evapora y la materia prima se recoge de nuevo con heptano (120 l) y se enfría hasta de +0 a +5ºC durante 1 hora.
El producto final se obtiene a continuación después de la filtración y el lavado con heptano como un polvo cristalino blanco (p.f. 113-115ºC), con un rendimiento de 88%.

Claims (20)

1. Un procedimiento para la producción de (S)-N-terc-butil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxamida, que comprende la reacción entre terc-butilamina y el N-carboxianhídrido de fórmula
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en un disolvente inerte orgánico, caracterizado porque dicha reacción se lleva a cabo a una temperatura de partida inferior a -50ºC.
2. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque dicha temperatura de partida está entre -80 y -50ºC.
3. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 2, caracterizado porque dicha temperatura de partida está entre -75 y -65ºC.
4. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque dicho disolvente inerte orgánico se selecciona de tolueno, THF, dioxano y CH_{2}Cl_{2}.
5. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 4, caracterizado porque dicho disolvente inerte orgánico es tolueno.
6. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque dicho N-carboxianhídrido se trata con de 1 a 10 equivalentes de terc-butilamina.
7. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 6, caracterizado porque dicho N-carboxianhídrido se trata con de 3 a 5 equivalentes de terc-butilamina.
8. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque dicha reacción se lleva a cabo en de 5 a 10 litros de disolvente inerte orgánico para 1 kg de N-carboxanhídrido.
9. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que: (a) una solución de dicho N-carboxianhídrido en tolueno se enfría hasta de -75 a -65ºC, (b) se añade terc-butilamina a la solución gota a gota durante un período de tiempo de 20 a 40 minutos manteniendo la temperatura por debajo de -55ºC, (c) la temperatura se eleva a continuación hasta aproximadamente -20ºC en de 20 a 40 minutos y (d) se eleva a continuación hasta de +15 a +20ºC en de 20 a 40 minutos y (e) se mantiene como tal hasta la terminación de la reacción.
10. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones previas, en el que se obtiene N-carboxianhídrido a partir de la reacción entre ácido (3S)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxílico y trifosgeno en un disolvente orgánico inerte.
11. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 10, caracterizado porque dicho disolvente orgánico inerte es dioxano.
12. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 10, caracterizado porque dicha reacción entre ácido (3S)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxílico y trifosgeno se lleva a cabo a una temperatura comprendida entre +20 y +105ºC, preferiblemente bajo reflujo.
13. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 10, caracterizado porque se usa ácido (3S)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxílico a una concentración de partida de 0,5-1,5 moles/l.
14. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 10, caracterizado porque el ácido (3S)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxílico se trata con de 0,3 a 1,2 equivalentes de trifosgeno.
15. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 10, caracterizado porque dicho N-carboxianhídrido se suspende en de 3000 a 5000 litros de disolvente, preferiblemente en de 3500 a 4500, para 500 kg de ácido (3S)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxílico.
16. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones previas, en el que la (S)-N-terc-butil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxamida así obtenida se convierte en N-terc-butildecahidro-(4as,8as)-isoquinolin-3(S)-carboxamida mediante hidrogenación catalítica.
17. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 16, caracterizado porque dicha hidrogenación catalítica se lleva a cabo en isopropanol en presencia de rodio soportado sobre alúmina.
18. Un procedimiento para la fabricación de fármacos antivirales y de los correspondientes derivados salinos, caracterizado porque comprende un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones previas.
19. Un procedimiento de acuerdo la reivindicación 18, caracterizado porque los fármacos antivirales son los dos compuestos siguientes
13
14
20. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 19, caracterizado porque los derivados salinos de dichos fármacos antivirales son sales mesiladas.
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