ES2229599T3 - Proceso para la preparacion de piperidina-epoxidos sustituidos. - Google Patents
Proceso para la preparacion de piperidina-epoxidos sustituidos.Info
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Abstract
La presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula 1 o una sal del mismo (fórmula) caracterizado porque el procedimiento comprende a) la epoxidación de un compuesto de fórmula 2 o una sal del mismo (fórmula) en la que la fórmula A es arileno; R{sup, 1}{sub, a} es -C{sup, *}R{sup, 3}{sub, a}R{sup, 4}{sub, a}R{sup, 5}{sub, a}; R{sup, 2}{sub, a} es -O-alquilo, -O-, cicloalquilo, -O-alquenilo, -O-arilo, -O-aralquilo, -O-aralcoxialquilo, -O-alquilsulfonilo, -O-arilsulfonilo, cloro, bromo o yodo; R{sup, 3}{sub, a} es hidrógeno; R{sup, 4}{sub, a} es arilo; R{sup, 5}{sub, a} es alquilo, cicloalquilo, arilo, alcoxialquilo o hidroxialquilo y en la que C{sup, *} es un átomo de carbono asimétrico; b) opcionalmente seguido de aislamiento del estereoisómero deseado
Description
Proceso para la preparación de
piperidina-epóxidos sustituidos.
La invención se refiere a un nuevo proceso para
la preparación de piperidinas epóxidas sustituidas. Más
particularmente la invención describe la preparación compuestos de
fórmula 1
y sus sales, en
donde
- A
- es arileno;
- R^{1}
- es -C*HR^{4}R^{5};
- R^{2}
- es -O-alquilo, -O-cicloalquilo, -O-alquenilo, -O-arilo, -O-aralquilo, -O-aralcoxialquilo, -O-alquilsulfonilo, -O-arilsulfonilo, cloro, bromo o yodo;
- R^{4}
- es arilo;
- R^{5}
- es un alquilo, cicloalquilo, arilo, alcoxialquilo o hidroxialquilo; y
- C*
- es un átomo de carbono asimétrico.
Los compuestos de fórmula 1 son nuevos y se
pueden usar como bloques componentes quirales en la preparación de
inhibidores de renina especialmente inhibidores de renina
trisustituida como se describe en WO 97/09311 por ejemplo
(3R,4S,5S)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-5-etoxi-3-(naftaleno-2-ilmetoxi)-piperidina.
La síntesis de inhibidores de renina ópticamente activos vía
resolución convencional de racematos es descrita en WO 97/09311
resulta en una considerable pérdida de producto. La presente
invención proporciona un proceso que evita las desventajas del
proceso anterior.
De acuerdo a la presente invención los compuestos
de fórmula 1 anteriores o sales de los mismos se pueden preparar
mediante un proceso caracterizado en que se comprende:
a) la epoxidación de un compuesto de fórmula 2 o
una sal respectiva
en cuya
fórmula
R^{1}, R^{2} y A son como se definen
anteriormente;
y
b) opcionalmente aislamiento del estereoisómero
deseado.
El término "alquilo" significa sólo o en
combinación con un grupo alquilo ramificado o no ramificado que
contiene de 1 a 8 átomos de carbono, preferiblemente de 1 a 6
átomos de carbono. Ejemplos de grupos alquilo
C_{1}-C_{8} ramificados o no ramificados son el
metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo,
ter-butilo, los pentilos isoméricos, los hexilos
isoméricos, los heptilos isoméricos, los octilos isoméricos y son
preferidos el etilo, n-propilo, e isopropilo y
particularmente se prefiere el metilo.
El término "cicloalquilo" significa sólo o
en combinación con un ciclo cicloalquilo que contiene de 3 a 8
átomos de carbono y preferiblemente un ciclo cicloalquilo que
contiene de 3 a 6 átomos de carbono. Algunos ejemplos de
cicloalquilo C_{3}-C_{8} son el ciclopropilo,
metil-ciclopropilo,
dimetil-ciclopropilo, ciclobutilo,
metil-ciclobutilo, ciclo-pentilo,
metil-ciclopentilo, ciclohexilo,
metil-ciclohexilo,
dimetil-ciclohexilo y cicloheptilo.
El término "alquenilo" significa grupos
alquenilo que contienen de 2 a 8 átomos de carbono. Ejemplos de
grupos alquenilo incluyen al vinilo, alilo, isopropenilo,
pentenilo, hexenilo, heptenilo, ciclopropenilo,
ciclo-butenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo,
1-propenilo, 2-butenilo,
2-etil-2-butenilo, y
los similares, preferiblemente un alilo.
El término "arilo" significa sólo o en
combinación con un grupo fenilo o naftilo el cual puede ser
sustituido por uno o varios sustituyentes seleccionados de alquilo,
cicloalquilo, alcoxi, halógeno, carboxi, alcoxicarbonilo, hidroxi,
amino, nitro, trifluorometilo, y los similares. Ejemplos de arilo
son el fenilo, tolilo, metoxifenilo, fluorofenilo, clorofenilo,
hidroxifenilo, trifluorometilfenilo, 1-naftilo, y
2-naftilo.
El término "arileno" significa sólo o en
combinación con un grupo fenileno o naftileno el cual puede ser
adicionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes
seleccionados de alquilo, cicloalquilo, halógeno, nitro, alcoxi,
hidroxi, amino, preferiblemente alquilo halógeno y nitro. Ejemplos
de arileno son el orto-fenileno,
meta-fenileno, para-fenileno, los
tolilenos, metoxifenilenos, fluorofenilenos, clorofenilenos, y
naftilenos. Se prefieren los fenilenos, en donde los sustituyentes
del fenileno el cual está definido por la fórmula 1 son colocados en
posición orto, meta, o preferentemente para, el uno al otro y en
donde uno o varios sustituyentes adicionales seleccionados de
alquilo, halógeno, y nitro se pueden presentar en el ciclo arileno.
Especialmente los sustituyentes preferidos son el metilo, cloro, y
nitro. Particularmente preferido es el fenileno no sustituido y
especialmente el para-fenileno no sustituido.
El término "alcoxi" significa sólo o en
combinación con el grupo -O-alquilo, en donde el
alquilo es como se define anteriormente. Ejemplos son etoxi,
n-propiloxi, e iso-propiloxi.
Preferido es el metoxi.
El término "alcoxialquilo" significa sólo o
en combinación con un grupo alquilo, en donde un hidrógeno es
sustituido por un grupo alcoxi. Algunos ejemplos son el
metoximetilo, etoximetilo y el 2-metoxietilo.
Particularmente preferido es el metoximetilo.
El término "hidroxialquilo" significa sólo o
en combinación con un grupo alquilo, en donde un hidrógeno es
sustituido por un grupo hidroxi. Algunos ejemplos son el
hidroximetilo, el 1-hidroxietilo y el
2-hidroxietilo. Preferido es el hidroximetilo.
El término "aralquilo" significa sólo o en
combinación con un grupo alquilo en donde un hidrógeno es sustituido
por un grupo arilo. Un ejemplo preferido es el bencilo.
El término "aralcoxialquilo" significa sólo
o en combinación con un grupo alquilo, en donde un hidrógeno es
sustituido por un grupo alcoxi en donde un hidrógeno es sustituido
por un grupo arilo. Un ejemplo preferido para el aralcoxialquilo es
el
3-(2-metoxi-benciloxi)-propilo.
El término "alquilsulfonilo" significa sólo
o en combinación con un grupo sulfonilo el cual es sustituido por un
grupo alquilo. El grupo alquilo puede ser sustituido por un
halógeno. Ejemplos preferidos son el metilsulfonilo y el
trifluorometilsulfonilo.
El término "arilsulfonilo" significa sólo o
en combinación con un grupo sulfonilo el cual es sustituido por un
grupo arilo. Preferido es el grupo tosilo.
El término "sales" significa compuestos los
cuales son formados por la reacción de compuestos de fórmula 1 con
ácidos inorgánicos tales como el ácido clorhídrico, ácido
bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, y los
similares y ácidos orgánicos tales como el ácido acético, ácido
propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido
málico, ácido malónico, ácido succínico, ácido maleico, ácido
fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido
cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido
etanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido
salicílico, y los similares. El término sales incluye solvatos y
particularmente hidratos de tales sales.
El término "halógeno" significa fluoro,
cloro, bromo, yodo y preferiblemente cloro y bromo. Más
preferiblemente es cloro.
El término "anión" significa un átomo, un
grupo de átomos o una molécula con carga negativa. Esta carga puede
ser una carga múltiple o individual. Ejemplos de aniones son los
aniones halógeno, SO_{4}^{2-}, PO_{4}^{3-}. Particularmente
preferido es el anión Cl-.
El término "átomo de carbono asimétrico
(C*)" significa un átomo de carbono con cuatro diferentes
sustituyentes. De acuerdo a la Convención
Cahn-Ingold-Prelog, el átomo de
carbono asimétrico puede ser de la configuración "R" o
"S". Un ejemplo preferido de un átomo de carbono asimétrico C*
es mostrado en la siguiente fórmula
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\vskip1.000000\baselineskip
en donde el átomo de carbono
asimétrico C* es de la configuración
R.
El término "-O-" en grupos tales como el
-O-alquilo, O-cicloalquilo,
-O-alquenilo, -O-arilo,
-O-bencilo,
-O-aral-coxialquilo,
-O-alquilsulfonilo,
-O-arilsulfonilo, significa un oxígeno con una
valencia libre. Por ejemplo -O-alquilo significa un
alcoxi y -O-cicloalquilo significa un
cicloalcoxi.
En un aspecto preferido, la anterior invención se
refiere a la preparación de compuestos de fórmula 1, en donde
R^{5} es un alquilo o cicloalquilo y R^{1}, R^{2} y A son
como se definen anteriormente.
También es preferido el proceso anterior, en
donde R^{4} es un fenilo no sustituido o fenilo sustituido y, en
donde los sustituyentes del fenilo son uno o varios seleccionados
del alquilo, halógeno o nitro, preferiblemente el metilo o cloro.
En un aspecto particularmente preferido del proceso anterior R^{4}
es un fenilo no sustituido y R^{1}, R^{2} y A son como se
definen anteriormente.
Es particularmente preferido el proceso anterior,
en donde R^{4} es un fenilo, particularmente preferido es el
fenilo no sustituido y R^{5} es un metilo y R^{1}, R^{2} y A
son como se definen anteriormente.
También es preferido el proceso anterior, en
donde A es un fenilo sustituido o no sustituido orto, meta, o para
en donde los sustituyentes del fenileno los cuales son definidos
por la fórmula 1 son colocados en posición orto, meta o para el uno
al otro. La posición para es la preferida. El fenileno sustituido
tiene de uno a cuatro sustituyentes adicionales seleccionados de
alquilo, halógeno y nitro. Particularmente preferidos es el proceso
anterior, en donde A es un fenileno no sustituido y especialmente el
para-fenileno no sustituido.
También es preferido el proceso de la presente
invención en donde R^{2} es -O-alquilo,
-O-cicloalquilo, -O-arilo, u
-O-aralquilo, preferiblemente
-O-bencilo y el -O-metilo.
Particularmente preferido es el -O-bencilo.
En un aspecto preferido de la presente invención
un compuesto de fórmula 2 se hace reaccionar con un halógeno o un
agente de liberación de halógeno tales como los compuestos
N-bromo Ejemplos preferidos son el bromo, el
N-bromosuccinimida, el dibromoisocianurato y el
1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoino.
Particularmente preferido es el bromo.
La preparación de compuestos de fórmula 2 por
medio de un proceso comprenden la reacción de compuestos de fórmula
3 ó 4.
\vskip1.000000\baselineskip
con compuestos de la fórmula
R^{1}-NH_{2} o una sal respectiva, de
preferencia en la presencia de formaldehído o un equivalente químico
de lo mismo, donde R^{1}, R^{2} y A son como se describe
anteriormente.
Otro aspecto preferido de la presente invención
es el aislamiento del estereoisómero deseado de un compuesto de
fórmula 1 o una sal de lo mismo, preferiblemente por cristalización.
Particularmente preferida es la cristalización del compuesto libre
de la fórmula 1 y preferiblemente en la presencia de acetato de
etilo.
También es preferido el proceso anterior seguido
de una reacción con un alcoholato metálico tal como el
t-butóxido de potasio, isopropoxido de aluminio,
t-butóxido de titanio (IV), con una amida de litio
tal como la diisopropilamida de litio o con un compuesto de
organolitio tal como el fenilitio, el sec-butilitio
o el metilitio para formar un compuesto de la fórmula general 5
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal respectiva. Además, un
preferido aspecto del proceso anterior es la reacción de un
compuesto de fórmula 1 o de una sal de lo mismo, con fenilitio.
Particularmente preferido es el anterior proceso, en donde el
estereoisómero deseado de un compuesto de la fórmula 1 reacciona
con
fenilitio.
Otro aspecto preferido de la presente invención
es la transformación del compuesto de la fórmula 1 a inhibidores de
renina, especialmente inhibidores de renina trisustituidos y
particularmente preferido a
(3R,4S,5S)-4-[-(4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-5-etoxi-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina,
en donde esta transformación es efectuada mediante la reacción con
fenilitio, la alquilación de la función 3-hidroxi,
la hidroboración del compuesto de éter formado y subsecuentemente el
tratamiento oxidativo básico, para la transformación los
carboboranos intermedios en los alcoholes secundarios, la
reorganización de grupos protectores, la separación del
N-feniletilo y de la función
O-bencilo y la reintroducción de un grupo protector
N-Boc, la funcionalidad selectiva de la función
fenólica, la alquilación de la función hidroxi secundaria del
anillo de piperidina y la separación del grupo
Boc-protector. Se prefiere particularmente el
proceso anterior, en donde un compuesto de fórmula 1 o una sal de lo
mismo se convierte a
(3R,4S,5S)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-5-etoxi-3-(naftaleno-2-ilmetoxi)-piperidina
caracterizado en que:
a) el
(1R,6R)-6-(4-benciloxi-fenil)-3-[(R)-1-fenil-etil]-7-oxa-3-aza-biciclo[4.1.0]
heptano se transforma en
(3S)-4-(4-benciloxi-fenil)-1-[(1R)-fenil-etil]-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-3-ol
por medio de la reacción con fenilitio;
b) la reacción con hidruro de sodio y yoduro de
etilo produce
(3S)-4-(4-benciloxi-fenil)-3-etoxi-1-[(1R)-fenil-etil]-1,2,3,6-R)tetrahidropiridina;
c) la hidroboración con borohidruro de sodio y
eterato trifluoruro de boro seguido de la reacción con hidróxido de
potasio y peróxido de hidrógeno produce
(3R,4R,5S)-(4-benciloxi-fenil)-5-etoxi-1-[(1R)-fenil-etil]-piperidin-3-ol;
d) la hidrogenolisis produce
(3R,4R,5S)-5-etoxi-4-(4-hidroxi-fenil)-piperidin-3-ol;
e) la reacción con
di-tert-butildicarbonato y carbonato
hidrógeno de sodioseguido de la adición de NaOH produce éster
tert-butílico del ácido
(3R,4R,5S)-5-etoxi-3-hidroxi-4-(4-hidroxi-fenil)-piperidina-1-carboxílico;
f) el tratamiento con
3-bromo-propoximetil-benceno
y carbonato de potasio produce éster tert-butílico
del ácido
(3R,4R,5S)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-5-etoxi-3-hidroxi-piperidina-1-carboxílico;
g) una reacción con
2-bromometil-naftaleno e hidruro de
sodio produce éster tert-butílico del ácido
(3R,4S,5S)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-5-etoxi-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxílico;
h) la reacción con ácido clorhídrico produce
(3R,4S,
5S)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-5-etoxi-2-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina.
Los compuestos de fórmula 1 y sus sales son
nuevos y también forman parte de la presente invención, en donde
R^{1}, R^{2} y A son como se definen anteriormente. Un
compuesto preferido es el
(1R,6R)-6-(4-benciloxi-fenil)-3-[(R)-1-fenil-etil]-7-oxa-3-aza-biciclo[4.1.0]heptano.
Los compuestos de fórmula 2 y sus sales son
nuevos y también forman parte de la presente invención en donde
R^{1}, R^{2} y A son como se definen anteriormente.
Particularmente preferido es el
(R)-4-(4-benciloxi-fenil)-1-(1-fenil-etil)-1,2,3,6-tetrahidro-piridina
y sales respectivas.
Además
(R)-4-(4-benciloxi-fenil)-1-(1-fenil-etil)-piperidin-4-ol
y sus sales son nuevos y también forman parte de la presente
invención.
Además, los compuestos de la fórmula 5 y sus
sales son nuevas y forman parte de la presente invención,
preferiblemente el
(3S)-4-(4-benciloxi-fenil)-1-[(1R)-fenil-etil]-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-3-ol.
La invención también se refiere al uso de un
compuesto de fórmula 1 en la preparación de inhibidores de renina,
preferiblemente
(3R,4S,5S)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-5-etoxi-3-(naftaleno-2-ilmetoxi)-piperidina,
en donde R^{1}, R^{2} y A son como se definen y descritos
anteriormente. La transformación de los compuestos de la fórmula 1
en inhibidores de renina, especialmente a
(3R,4S,5S)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-5-etoxi-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina,
se pueden realizar como se describe anteriormente.
Además, la invención también describe a
compuestos obtenidos por el proceso anterior.
En más detalle, el proceso de la invención puede
ser descrito como sigue:
Epoxidación de un compuesto de fórmula 2 o una
sal de lo mismo y opcionalmente aislamiento del estereoisómero
deseado:
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página
siguiente)
en donde R^{1}, R^{2} y A son
como se definen
anteriormente.
Un compuesto de fórmula 2 puede reaccionar con
compuestos los cuales son conocidos por su uso en reacciones de
epoxidación. Ejemplos para tales reactivos son los halógenos y los
compuestos de bromo orgánicos tales como la
N-bromosuccinimida, el dibromoisocianurato y la
1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoina.
Se prefiere el bromo, especialmente en la presencia de un ácido,
preferiblemente HBr y equivalentes químicos respectivos.
Se pueden usar solventes inertes solos o en
combinación, particularmente, solventes conocidos por su uso en las
reacciones de epoxidación. Ejemplos de tales solventes éteres
cíclicos o ramificados éter dimetílico, éter dietílico,
tetrahidrofurano y monoglima o diglima sola o en una combinación tal
que tenga suficiente miscibilidad con agua se producen. Un solvente
preferido es el dioxano.
Se prefiere la reacción anterior se lleva a cabo
en la presencia de un ácido. Ejemplos de tales ácidos son los ácidos
ópticamente activos o inactivos tales como los ácidos hidrohálicos,
ácidos sulfónicos y H_{2}SO_{4}. Particularmente preferido es
el HBr.
En general la reacción anterior se puede realizar
en un rango amplio de pH. Un pH preferido está en el rango desde
cerca de 1 a 4 y particularmente preferido es un pH en el rango
desde cerca de 1,5 hasta 3.
Un rango de temperatura de cerca de -20ºC al
punto de ebullición del solvente es adecuado para la reacción de la
presente invención. El rango de temperatura preferido está entre
cerca de -20ºC a cerca de 20ºC preferiblemente de cerca de 0ºC a
cerca de 5ºC.
En un preferido aspecto, la reacción anterior es
seguida por la adición de una base tal como la NaOH, KOH o una base
de nitrógeno tal como la trietilamina. Preferido es el uso de NaOH o
KOH. El rango de temperatura de la adición de la base es entre los
-20ºC y el punto de ebullición del solvente. El rango preferido de
temperatura es entre los -20ºC y los 20ºC. Particularmente preferida
es la adición de la base entre los 0ºC y los 5ºC. En el caso de que
el agente de epoxidación reaccione con un compuesto de la fórmula 2
sin la adición de un ácido, el epóxido se puede obtener sin el uso
de una base.
De conformidad con el proceso anterior los
compuestos de fórmula 1 están formados como una mezcla de
estereoisómeos y particularmente como una mezcla de
dias-tereómeros, o solamente se forma uno de los
diastereómeros. En un preferido aspecto se forma uno de los
diastereómeros preferiblemente.
En un preferido aspecto de la invención la
(R)-4-(4-benciloxi-fenil)-1-(1-fenil-etil)-1,2,3,6-tetrahidro-piridina
produce una mezcla de
(1R,6R)-6-(4-benciloxi-fenil)-3-[(R)-1-fenil-etil]-7-oxa-3-aza-biciclo[4.1.0]heptano
y de
(1S,6S)-6-(4-benciloxi-fenil)-3-[(R)-1-fenil-etil]-7-oxa-3-aza-biciclo[4.1.0]
heptano por medio de una reacción de epoxidación. Opcionalmente el
estereoisómero deseado especialmente el diastereómero se puede
aislar por métodos conocidos en la técnica tales como la
cristalización, cromatografía o destilación, de preferencia
cristalización o cromatografía. Estos métodos incluyen además la
formación de sales o derivados de compuestos de la fórmula 1 y en un
siguiente paso la separación de estas sales o derivados por los
métodos anteriores. Estos métodos, especialmente métodos para la
separación de diastereoisómeros son bien conocidos en la técnica y
son por ejemplo descritos en el documento de
Houben-Weyl, Methods of Organic Chemistry (pp. Vol.
E21, p.81, 91).
Los solventes preferidos se toman solos o en
combinación la cual se puede usar para la cristalización de
compuestos de la fórmula 1 son los solventes próticos o apróticos
los cuales no reaccionan con los compuestos de la fórmula 1.
Ejemplos de tales solventes son los alcoholes tales como el etanol,
isopropanol o metanol, ésteres tales como el acetato de etilo,
éteres tales como el éter dietílico o el éter diisopropílico, solos
o en una combinación apropiada así como también en una combinación
con una cantidad apropiada de hidrocarburo tales como el pentano o
el hexano. Particularmente preferido es el acetato de etilo y
especialmente, en donde se agrega éter dietílico.
Un método de aislamiento preferido de un
diastereómero como el anterior es la cristalización de un compuesto
libre de la fórmula 1. Particularmente la cristalización de un
compuesto libre de la fórmula 1 en acetato de etilo, por medio de la
adición de éter dietílico.
Después de la formación de los compuestos de la
fórmula 1 el epóxido se abre mediante la reacción de un alcoholato
metálico tal como el t-butóxido de potasio,
isopropóxido de aluminio, t-butoxido de titanio
(IV), con una amida de litio tal como la diisopropilamida de litio
o con un compuesto organolitio tal como el fenilitio,
sec-butilitio o metilitio para dar un compuesto de
la fórmula general 5.
Además, un preferido aspecto del proceso anterior
es la reacción de un compuesto de fórmula 1 o una sal respectiva,
con fenilitio. Particularmente preferido es el proceso anterior, en
donde el estereoisómero deseado de un compuesto de la fórmula 1
reacciona con fenilitio. Los solventes para esta reacción se toman
solos o en combinación son por ejemplo éteres tales como el
tetrahidrofurano, éter dietílico, o éter
tert-butílico de metilo, hidrocarburos aromáticos
tales como el tolueno o clorobenceno o piridina. El solvente, el
cual se prefiere, depende del reactivo. En el caso del fenilitio
como el reactivo, el éter tert-butílico de metilo es
un solvente particularmente preferido.
La apertura del epóxido se puede realizar en un
rango de temperatura desde alrededor de -40ºC hasta la ebullición
del solvente. La temperatura preferida es desde alrededor de -25ºC
hasta los 0ºC. Particularmente preferida es una temperatura de
alrededor de -15ºC.
Los compuestos obtenidos se pueden usar para la
preparación de inhibidores de renina como se describe en el
documento WO 97/09311. En general, esta preparación se puede
realizar como sigue: la alquilación de la función
3-hidroxi de por ejemplo
(3S)-4-(4-benciloxi-fenil)-1-[(1R)-fenil-etil]-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-3-ol
se puede realizar en solventes como los éteres similares al
tetrahidrofurano y el 1,2-dimetoxietano,
dimetilformamida o dimetilsulfóxido con cloruros alifáticos,
bromuros, yoduros, tosilatos o mesilatos en la presencia de una base
tal como hidruro de sodio o tert-butoxido de
potasio. Los agentes de alquilación se pueden usar ya sea que
contenga los sustituyentes completos deseados y opcionalmente grupos
funcionales protegidos apropiados lo cual permite modificaciones
estructurales adicionales en una última fase de la síntesis. Este
sustituyente se representa por medio de R' en las fórmula 7
y 8.
y 8.
La hidroboración de los compuestos de éter
seguido por un subsecuente tratamiento oxidativo básico produce
compuestos de la fórmula general 7 con una alta
diastereo-selectividad. La hidroboración se puede
efectuar de acuerdo con los métodos conocidos per se, por ejemplo
en un solvente el cual es inerte bajo las condiciones de reacción,
tales como un éter, por ejemplo, 1,2-dimetoxietano,
a una temperatura entre alrededor de los 0ºC y los 70ºC, y con un
reactivo de liberación de diborano o que contenga diborano tal como
por ejemplo el borano en el tetrahidrofurano o una mezcla de
borohidruro de sodio y dietileterato trifluoruro de boro. Los
carboboranos los cuales están formados como intermedios se pueden
convertir por ejemplo en alcoholes secundarios de la fórmula general
7 por medio de la reacción con bases, por ejemplo, hidróxido de
potasio, y un agente de oxidación, por ejemplo, el peróxido de
hidrógeno, a una temperatura entre alrededor de la temperatura
ambiente y 120ºC. La reorganización de los grupos protectores, la
eliminación de las funciones R^{1} y R^{2} y la
re-introducción de un grupo
N-protector por medio de procedimientos bien
establecidos como por ejemplo: la hidrogenólisis con hidrógeno en la
presencia de un catalizador de paladio seguido de la introducción
del grupo Boc con
di-tert-butil-dicarbonato
en dioxano/agua convierte los compuestos de la fórmula general 7 en
un compuesto de la siguiente fórmula 8 que porta una función OH
fenólica y alifática la cual puede funcionalizarse
selectivamente.
La funcionalización selectiva de la función
fenólica en compuestos de la fórmula general 8 se pueden realizar
con reacciones de alquilación usando cloruros bencílicos o
alifáticos, bromuros, yoduros, tosilatos o mesilatos en la presencia
de una base similar al carbonato de potasio en solventes tales como
un éter similar al tetrahidrofurano, o una dimetilformamida,
dimetilsulfóxida, acetona,
metil-etil-cetona o piridina a
temperaturas entre los 0ºC y 140ºC. Los agentes de alquilación
usados pueden contener la cadena completa deseada o grupos
funcionales protegidos apropiados opcionalmente los cuales permiten
modificaciones adicionales en la estructura en una última fase de
la síntesis. La funcionalización de la función hidroxi secundaria
del anillo de piperidina puede ser entonces realizada en solventes
tales como los éteres similares al tetrahidrofurano o el
1,2-dimetoxietano, o en la dimetilformamida o
dimetilsulfóxida en la presencia de una base similar al hidruro de
sodio o al tert-butóxido de potasio y un agente de
alquilación apropiado, preferentemente un cloruro metil de arilo,
bromuro, mesilato o tosilato a temperaturas entre los 0ºC y los
40ºC. Los agentes de alquilación usados pueden contener ya sea el
sustituyente deseado completo u opcionalmente grupos funcionales
protegidos apropiadamente los cuales permiten modificaciones
estructurales adicionales en una última fase de la síntesis. Las
variaciones estructurales adicionales pueden comprender la
eliminación de funciones protectoras seguidas por las
funcionalizaciones de los grupos funcionales liberados, por
ejemplo, eterificación de un radical fenólico. La eliminación final
del grupo Boc protector se puede realizar en la presencia de ácidos
tales como el ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico,
trifluoroacético en una variedad de solventes tales como los
alcoholes y mezclas de alcohol/agua, éteres e hidrocarburos
clorados. El grupo Boc protector se puede también sustituir con
bromuro de zinc anhidro en solventes inertes tales como el
diclorometano.
La preparación de los compuestos de inicio de la
fórmula 2 se puede representar por medio del siguiente esquema:
En detalle, un compuesto de fórmula 2 se puede
obtener por medio de la reacción del compuesto 6 con un ácido, por
ejemplo, dihidrato del ácido oxálico en un solvente inerte, en
donde los compuestos 6 se forman por medio de la reacción de un
compuesto de la fórmula 10 en un solvente inerte con
n-butilitio o un reactivo Gringnard para formar un
intermedio organometálico el cual se hace reaccionar con un
compuesto de la fórmula 11. La preparación del compuesto 10 se puede
realizar por la reacción de un compuesto de la fórmula 9 con un
compuesto de la fórmula R^{6}-Hal en la presencia
de una base y de preferencia un catalizador tal como el NaI en un
solvente inerte. R^{6} es alquilo, cicloalquilo, alquenilo, arilo,
aralquilo, aralcoxialquilo, alquilsulfonilo o arilsulfonilo. El
compuesto 11 se puede obtener por medio de la reacción de
R^{1}-NH_{2} con yoduro de
1-etil-1-metil-4-oxo-piperidinio
en la presencia de una base. El compuesto yoduro de
1-etil-1-metil-4-oxo-piperidinio
se obtiene por medio de la reacción de
1-etil-4-piperidona
con yoduro de metilo en un solvente inerte.
o
Alternativamente, un compuesto de la fórmula 2 se
puede obtener por medio de la reacción de una sal de amonio
R^{1}-NH_{3}^{+}X^{-} con formaldehído y el
compuesto 3 el cual se puede obtener por medio de la reacción de
bromuro de metil-trifenilfosfonio,
tert-butoxido de potasio y el compuesto 12 en un
solvente inerte.
\vskip1.000000\baselineskip
o
Alternativamente, un compuesto 2 puede ser
preparado por la reacción de una sal de amonio de fórmula
R^{1}-NH_{3}^{+}X^{-} con formaldehído y con
un compuesto de fórmula 4. El compuesto 4 es formado por la
reacción de un compuesto organometálico que contiene un grupo metilo
unido al metal como en el bromuro de metilmagnesio o metilitio con
el compuesto 9, mientras que el compuesto 4, en donde R^{2}
significa cloro, bromo o yodo pueden ser preparados vía oxidación de
un halocumeno (por ejemplo descrito en el documento US 3.954.876 o
en el documento DR 2.302.751).
o
Alternativamente, los compuestos de fórmula 2 se
pueden obtener mediante la reacción de una sal de fórmula
R^{1}-NH_{3}X con formaldehído y el compuesto
4. Preferiblemente, R^{1}-NH_{3}X se genera en
la mezcla de reacción de un compuesto
R^{1}-NH_{2} usando la cantidad apropiada de un
ácido HX adecuado. Además, el compuesto 4 se puede obtener por medio
de la reacción del compuesto 14 con un compuesto organometálico
adecuado. Además, el compuesto 14 se forma por la reacción del
compuesto 13 con R^{6}-X en la presencia de una
base y un solvente inerte. R^{6} es como se define
anteriormente.
Además, un compuesto de fórmula 1, en donde
R^{2} significa cloro, bromo o yodo se convierte al
correspondiente alcohol alílico de fórmula 5 por medio del uso de
un reactivo tal como el isopropóxido de aluminio. Además, el
halógeno sustituido se puede reemplazar por, por ejemplo, un
oxígeno sustituido, un carbono sustituido o un nitrógeno sustituido
por medio del uso de un oxidante apropiado, mediante el uso de
condiciones de reacciones de acoplo cruzado o Heck catalizadas de un
metal de transición o por medio del uso de por ejemplo condiciones
de aminación con la catálisis de un metal de transición (S.L.
Buchwald et al., J. Org. Chem. 1997, 62, 1568)
respectivamente.
Las siguientes preparaciones y ejemplos ilustran
las modalidades preferidas de la presente invención pero no suponen
limitación del alcance del invento.
A temperatura ambiente 44,3 g de
(R)-4-(4-benciloxi-fenil)-1-(1-fenil-etil)-1,2,3,6
tetrahidropiridina (120 mmol) se suspenden en 440 mL de dioxano.
Bajo agitación 40,4 g de ácido bromhídrico al 48% acuoso (240 mmol)
se agregan a 15-20ºC durante 5 minutos, seguido por
24 ml de agua. A la misma temperatura, el pH de la mezcla se ajusta
a pH 2 usando 65 ml de NaOH 2 N. La solución ligeramente turbia se
enfría a 2-3ºC, y se añaden continuamente 21,2 g de
bromo (133 mmol) durante 1,5 horas desde una bomba jeringa vía una
cánula de teflón. Después de la adición del bromo, la agitación a
2-3ºC se continúa por otras 1,5 horas. En este
punto, todos los materiales de inicio han reaccionado. A 0ºC, 160 ml
de NaOH (640 mmol) se añaden durante más de 30 minutos y se
continúa con la agitación. Después de 2 horas el intermedio ha
reaccionado completamente con el producto final. La mezcla de
reacción se extrae usando una mezcla de 500 ml de acetato de etilo y
200 ml de cloruro de sodio acuoso al 20%. La fase acuosa se separa
y extrae con una porción de 300 ml de acetato de etilo. Las fases
orgánicas se lavan con 300 ml de cloruro de sodio acuoso al 20%, se
combinan, secan con (MgSO_{4}) y se evapora bajo presión reducida
para dar 51,3 g de producto crudo como un aceite pardo. El producto
crudo se toma en 50 ml de acetato de etilo. Inmediatamente después
de la disolución los cristales se empiezan a separar. 50 ml de éter
dietílico se agregan y la suspensión se enfría a 0ºC. Una segunda
porción de 25 ml de éter dietílico se agrega y la suspensión se
agita por otra hora a 0ºC los cristales se recogen en un embudo de
filtro y se lavan con una porción de éter dietílico frío. El
producto se seca luego durante 2 horas a 26 mbar/45ºC. Se obtienen
23,5 g de
(1R,6R)-6-(4-benciloxi-fenil)-3-[(R)-1-fenil-etil]-7-oxa-3-aza-biciclo[4.1.0]
heptano.
200 g (1,16 mol) de 4-bromofenol
se disuelven en 2,1 L de acetona bajo una atmósfera de argón. Luego
se añaden 320 g (2,31 mol) de K_{2}CO_{3} y 3,465 g (23,1 mmol)
de NaI. La mezcla se agita a temperatura ambiente y 292,7 g (2,31
mol) de cloruro de bencilo se agregan durante 1 hora. Luego la
mezcla se hierve durante 48 horas. La acetona (ca. 500 ml) se
elimina parcialmente en el evaporador rotatorio. 1,2 L de
Na_{2}CO_{3} acuoso al 10% se agregan al residuo. Después de la
extracción con acetato de etilo (1x1 L + 2x500 mL) la fase orgánica
se lava con 1 L de una solución de NaCl medianamente saturada.
Después del secado sobre Na_{2}SO_{4} y la concentración, se
elimina la parte principal del cloruro de bencilo. 400 mL de pentano
se agregan al residuo. La cristalización empieza durante la
agitación a 0ºC. Los cristales se separan y se lavan con 2x150 mL de
pentano y se secan durante 2 horas a 15 mbar (40ºC temperatura de
baño) y 2 horas bajo un alto vacío a temperatura ambiente. Se
obtienen 230 g (75%) de 4-benciloxibromobenceno.
A una solución de 93 g (730 mmol) de
1-etil-4-piperidona
(Aldrich 27950-1) en730 mL de acetona 124 g (876
mmol) yoduro de metilo (Acros 12237) se agregan durante 30 minutos.
La temperatura se mantiene a 25-30ºC. El producto
empieza a precipitarse después de la adición de 1/5 de yoduro de
metilo. La mezcla se agita durante 5 horas a 22ºC y 30 minutos a
0ºC. La suspensión fría se filtra y el producto se lava con acetona.
Se obtienen 188 g (95%) de yoduro de
1-etil-1-metil-4-oxo-piperidinio.
a) Bajo una atmósfera de argón se mezclan 84,6 g
(698 mmol) de
(R)-(+)-1-feniletilamina (Merck Nº
807031) y 1,4 L de etanol. Se añade una solución de 203 g (1,47
mol) de K_{2}CO_{3} en agua. La mezcla se calienta a 80ºC y bajo
agitación y se añade una solución de 188 g (698 mmol) de yoduro de
1-etil-1-metil-4-oxo-piperidinio
en 700 ml de agua. La mezcla se calienta de nuevo durante 105
minutos bajo agitación y luego el etanol se elimina en el
evaporador rotatorio.
El residuo se extrae con diclorometano (1x1,5 L +
1x1 L). Las fases orgánicas se lavan con una solución de NaCl
mediante saturada (2x800 mL) y se secan con Na_{2}SO_{4}.
Después de la evaporación del solvente se obtiene 144 g de
(R)-1-(1-fenil-etil)-piperidin-4-ona
cruda. Se añaden 70 ml de ácido clorhídrico al 37% a 5ºC a 300 mL
de isopropanol durante 30 min. La mezcla se añade durante 2 horas
bajo agitación 15-20ºC a una solución de 144 g de
(R)-1-(1-fenil-etil)-piperidin-4-ona
cruda en 100 mL de acetato de etilo. La cristalización comienza
después de la adición de 1/3 de la mezcla anterior. La suspensión
se agita durante toda la noche a temperatura ambiente y luego
durante 3 horas a 0ºC. Después de añadir 80 mL de pentano la mezcla
se agita de nuevo por 3 horas a 0ºC. El producto se separa y se
lava con isopropanol (3x70 mL). Después del secado el clorhidrato
(188 g) se suspenden en 1 L de diclorometano y se añaden 700 mL de
Na_{2}CO_{3} al 10%. La fase orgánica se separa y se lava con
NaCl (1x1 L) semisaturada. Después del secado sobre MgSO_{4} se
concentra la fase orgánica. El residuo se seca durante 2 horas al
alto vacío. Se obtienen 113 g de
(R)-1-(1-fenil-etil)-piperidin-4-ona.
Bajo una atmósfera de argón se disuelven 175,2 g
(666 mmol) de 4-benciloxibromobenceno en 1,4 L de
THF seco (MS 4A). La solución se enfría a -75ºC y se agrega una
solución de 416 mL de butilitio 1,6 M (666 mmol) en hexano durante
40 minutos. Después de la agitación por 1 hora se agrega una
solución de 113 g (555 mmol) de
(R)-1-(1-fenil-etil)-piperidin-4-ona
en 400 mL de THF durante 1 hora a -75ºC. La mezcla se agita durante
1 hora más y después del calentamiento a temperatura ambiente, se
vacía en 1,5 L de agua, hielo. La mezcla se extrae con 1 L de
acetato de etilo la fase orgánica se lava con 1 L de una solución de
NaCl semisaturada, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se concentra.
Se obtienen 262 g de
(R)-4-(4-benciloxi-fenil)-1-(1-fenil-etil)
-piperidin-4-ol.
Se disuelven 121,7 g de
(R)-4-(4-benciloxi-fenil)-1-(1-fenil-etil)-piperidin-4-ol
crudo a 40ºC en 1,21 L de di-cloroetano. Se agregan
59,4 g (471 mmol) de dihidrato del ácido oxálico (Merck 492). La
mezcla se hierve por 3 horas, mientras se separan 20 mL de agua. La
mezcla de reacción se lava a temperatura ambiente con 1,2 L de
Na_{2}CO_{3} al 10%. El precipitado (52 g) se separa del
filtrado A y se agrega a una mezcla de 250 mL de NaOH 2 N y 300 mL
de diclorometano, en donde ésta se disuelve después de agitación
durante 30 minutos a 30-35ºC. La fase orgánica se
separa y se lava con una solución de NaCl semisaturada. El
precipitado obtenido se separa y disuelve en 200 ml de
diclorometano y 60 mL de metanol. Las fases orgánicas combinadas se
concentran y después se secan sobre Na_{2}SO_{4}. Se agregan 80
mL de acetato de etilo al residuo y se agita durante 2 horas. Los
cristales se separan, se lavan con pentano, y secan. Se obtienen
36,5 g de
(R)-4-(4-benciloxi-fenil)-1-(1-fenil-etil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina.
La fase orgánica del filtrado anteriormente
mencionado A se lava con 1,5 L de una solución de NaCl medianamente
saturada. Después del secado, la fase orgánica se concentra. Se
agregan 80 mL de acetato de etilo y 30 mL de éter al residuo.
Después de la agitación durante horas a 0ºC los cristales se separan
y se lavan con acetato de etilo (2x20 mL) y pentano (50 mL) y se
secan. Se obtienen 33,0 g de
(R)-4-(4-benciloxi-fenil)-1-(1-fenil-etil)-1,2,3,6
tetrahidro-piridina.
En total: se obtienen 33,0 g + 36,5 g = 69,5 g de
(R)-4-(4-benciloxi-fenil)-1-(1-fenil-etil)-1,2,3,6
tetrahidro-piridina (73% basado en
(R)-1-(1-fenil-etil)-piperidin-4-on).
A temperatura ambiente se suspenden 29,6 g de
bromuro de metilfenilfosfonio (83 mmol) en 75 mL de
tetrahidrofurano. Se añade una solución de 9,2 g de
tert-butóxido de potasio (82 mmol) en 35 mL de
tetrahidrofurano por más de 30 minutos, y la mezcla se agita
durante 10 minutos a temperatura ambiente y luego se enfría a 0ºC. A
esta temperatura, se agrega una solución de 17,0 g de
4-benciloxiacetofenona (75 mmol) en 100 mL de
tetrahidrofurano durante 1,5 horas a la solución de ilida. La
agitación a 0ºC se continúa durante 1 hora, luego se agrega 1 mL de
ácido acético a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se
vacía en una mezcla de 300 mL de bicarbonato de sodio saturado aq,
200 g de hielo y 250 mL de acetato de etilo. Luego la fase acuosa
se extrae con acetato de etilo. Las fases orgánicas se lavan con 200
mL de cloruro de sodio al 20% aq, se combinan, se secan con
(Na_{2}SO_{4}) y se evaporan bajo presión reducida para dar
40,5 g de un residuo sólido blanco. El residuo se suspende en 250
mL de hexano, y la mezcla se agita durante toda la noche a
temperatura ambiente. El trifenilfosfinóxido se filtra y se lava
con hexano. El filtrado se evapora para dar 15,8 g de un sólido
blanco. A fin de eliminar las trazas de trifenilfosfinóxido, el
producto se pasa a través de una almohadilla de gel de sílice usando
hexano-acetato de etilo en una proporción 95:5 (750
mL) como el eluyente. La combinación de las fracciones que contienen
el compuesto deseado se evaporan. El residuo se suspende en 80 mL de
pentano, luego el producto se recoge por filtración, se lava con
pentano y se seca a un peso constante. Se obtienen 14,1 g de
1-isopropenil-4-benciloxi-benceno.
Se disuelven a temperatura ambiente 20,7 g de
clorhidrato de (R)-1-feniletilamina
(131 mmol) en 60 mL de agua. Se agregan 22 mL de formaldehído
acuoso al 36,5% y la mezcla se agita por 10 minutos a temperatura
ambiente y luego se calienta hasta 40ºC. A esta temperatura, se
agrega continuamente una solución de 26,75 g de
1-isopropenil-4-benciloxi-benceno
(119 mmol) en una mezcla de 30 mL de dioxano y 74 mL de
diclorometano durante 1,25 horas. Durante y después de la adición
de la solución olefina, el diclorometano se destila. Después de la
eliminación del diclorometano, la mezcla de reacción se agita a
70ºC durante toda la noche. Se agrega una solución de 9,96 g de
ácido sulfúrico concentrado (99 mmol) en 30 mL de agua durante 5
minutos a la mezcla de reacción que luego se calienta a
95-100ºC y se agita a esta temperatura durante 5,5
horas. La mezcla de reacción se vacía lentamente a una mezcla de
250 mL de carbonato de sodio acuoso al 10% e hielo, y luego se
extrae con 600 mL de diclorometano. Las fases orgánicas se extraen
con una porción de 600 mL de cloruro de sodio al 20% acuoso, se
combinan, se secan con (Na_{2}SO_{4}) y se evaporan bajo
presión reducida para dar 64 g de producto crudo como un aceite
pardo rojo el cual es parcialmente cristalizado. El producto crudo
se disuelve en 250 mL de diclorometano. Se agregan 120 mL de
isopropanol y el diclorometano así como una pequeña parte del
isopropanol se destila a presión reducida (en el evaporador
rotatorio, baño 45ºC). Los cristales blancos empiezan a precipitar,
y la suspensión se agita a 0ºC durante 2 horas. Los cristales son
recogidos en un embudo de filtro y lavados con tres porciones de 50
mL de isopropanol frío y con 60 mL de hexano. Se obtienen 29,2 g de
(R)-4-(4-benciloxi-fenil)-1-(1-fenil-etil)-1,2,3,6-tetrahidro-piridina
después del secado durante 2 horas a 16 mbar/50ºC y durante 2 horas
a 0,2 mbar/22ºC.
El matraz de reacción se carga bajo una atmósfera
de argón con 3,45 g de magnesio (142 mmol). Se agrega una solución
de 21,6 g de yoduro de metilo (147 mmol) en 120 mL de
tert-butil-metil-éter durante 45
minutos a 45ºC bajo agitación. Luego se continúa la agitación por 1
hora a 45ºC y luego se agrega durante 45 minutos una solución de
27,12 g de 4-benciloxiacetofenona (120 mmol) en 100
mL de tetrahidrofurano, mientras una temperatura de 45ºC se
mantiene nuevamente.
La agitación a 45ºC se continúa por 1,5 horas.
Después del enfriamiento a temperatura ambiente, la suspensión
blanca se vierte en una mezcla de 100 mL de cloruro de amonio acuoso
al 10% y de hielo y se extrae con 150 mL de acetato de etilo. La
fase acuosa se separa y se extrae con 100 ml de acetato de etilo. La
fase orgánica se lava con 120 mL de cloruro de sodio acuoso al 20%,
se combina, y se seca con (MgSO_{4}) y se evapora bajo presión
reducida para dar 29,9 g de producto crudo como un aceite el cual
está parcialmente cristalizado. El producto crudo se toma en 30 mL
de diclorometano. La solución se concentra en el evaporador
rotatorio casi a sequedad. Luego 6 mL de acetato de etilo se
agregan seguido por una adición gradual de un total de 180 mL de
hexano. La suspensión luego se mantiene a 0ºC durante 30 minutos.
Los cristales se recogen y lavan con hexano frío. Después del secado
durante 2 horas a 16 mbar/45ºC se obtienen 26,7 g (92%) de
2-(4-benciloxi-fenil)-propan-2-ol.
A temperatura ambiente 6,94 g de clorhidrato de
(R)-feniletilamina (44 mmol) se disuelven en 24 mL
de agua. Se agregan 8,0 g de formaldehído al 36,5% acuoso (2,92 g
HCHO, 97 mmol), y la mezcla se agita por 10 minutos. Luego, se
agrega una solución de 9,68 g de
2-(4-benciloxi-fenil)-propan-2-ol
(40 mmol) en 10 mL de dioxano. La mezcla de reacción se calienta a
70ºC y se agita durante toda la noche a esa temperatura. Se agrega
una solución de 1,72 g de ácido sulfúrico concentrado (17,6 mmol)
en 8 mL de agua a la mezcla de reacción durante 5 minutos. Luego la
mezcla de reacción se calienta a 100ºC y se agita a esta
temperatura durante 7 horas. La mezcla de reacción se vierte
lentamente en una mezcla de 150 mL de carbonato de sodio acuoso al
10% y 50 g de hielo y se extrae con 450 mL de diclorometano. Las
fases orgánicas se extraen con 150 mL de agua, se combinan, se
secan con (Na_{2}SO_{4}) y se evaporan bajo presión reducida
para dar 18,1 g de producto crudo como un aceite
naranja-rojo el cual es parcialmente
cristalizado.
El producto crudo se disuelve en 60 mL de
diclorometano. Se agregan 80 mL de isopropanol y el diclorometano
así como una pequeña parte de isopropanol se destila a 400 mbar (en
un evaporador rotatorio, baño a 55ºC). Los cristales blancos
precipitados, y la suspensión se agita 1 hora a temperatura ambiente
y adicionalmente 1 hora a 5ºC. Los cristales se recogen y lavan con
dos porciones de 25 mL de isopropanol y con 2 porciones de 25 mL de
hexano. El producto se seca luego durante 2 horas a 16 mbar/40ºC y
durante 3 horas a 0,2 mbar/22ºC. Se obtienen 9,1 g (61%) de
(R)-4-(4-benciloxi-fenil)-1-(1-fenil-etil)-1,2,3,6-tetrahidro-piridina.
A temperatura ambiente se disuelven 122 g de
(R)-1-feniletilamina (1,0 mol) en
30 mL de isopropanol. La solución se agita y se enfría a 0ºC.
Entonces, una solución preparada previamente de 100 mL de ácido
clorhídrico al 37% (118 g, 1,2 mol) en 320 ml de isopropanol se
agregan durante 1 hora. La solución se agita a 0ºC por 40 minutos
adicionales, y entonces se concentra en un evaporador rotatorio (16
mbar, baño 45ºC) para un volumen de 30 mL. El gel traslúcido el cual
se ha formado se transfiere a un matraz, y luego, bajo agitación,
250 mL de tert-butil-metil-éter se
agregan lentamente. Los cristales se empiezan a formar y la
suspensión se agita a 0ºC durante 3 horas. El producto se recoge por
filtración, se lava con 100 mL de
tert-butil-metil-éter. Y se seca a
30ºC/16 mbar por 4 horas. Se obtienen 133 g (84%) de clorhidrato de
1-feniletilamina.
A una solución de 15,2 g de
4-hidroxibenzoato de metilo (100 mL) en 125 mL de
N,N-dimetilformamida se agregan bajo agitación 33,13
g de carbonato de potasio (240 mmol). Luego se agregan 17,45 g de
bromuro de bencilo (102 mmol) durante 5 minutos. La mezcla se agita
a 25ºC usando un baño de agua. La reacción se completa después de 3
horas. La mezcla de reacción se vierte en una mezcla de 180 g de
hielo y 200 mL de acetato de etilo. Después de la extracción, la
fase acuosa se separa y se extrae con tres porciones de 80 mL de
acetato de etilo. La fase orgánica se lava con dos porciones de 150
ml de agua, se combina, y se seca (MgSO_{4}) y se concentra
parcialmente para dar una suspensión espesa. Se agregan 60 mL de
pentano y la suspensión se agita durante 2 horas a temperatura
ambiente. El 4-benciloxibenzoato de metilo
cristalino se recoge en un filtro, se lava con pentano y se
seca.
Bajo una atmósfera de argón se suspenden 6,63 g
de magnesio (272 mmol) en 15 mL de
tert-butil-metil-éter. Se agrega una
solución de 38,68 g de yoduro de metilo (273 mmol) en 145 mL de
tert-butil-metil-éter durante 45
minutos bajo agitación durante un tiempo manteniendo la temperatura
a 40ºC. Luego la agitación se continúa a 40ºC por 1,5 horas y luego
la mezcla se enfría a temperatura ambiente. Se agrega una solución
de 30,0 g de 4-benciloxibenzoato de metilo (124
mmol) en 120 mL de tetrahidrofurano durante 1 hora. La temperatura
se mantiene a 20ºC. Después de completar la adición, la mezcla de
reacción se calienta a 42ºC y se agita 3 horas a esta temperatura.
Después de su enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla de
reacción se vierte en una mezcla de 300 ml de cloruro de amonio al
10% acuoso y 100 g de hielo y se extraen con acetato de etilo. Las
fases orgánicas se lavan con agua y bicarbonato de sodio saturado,
se combinan, se secan y se evaporan para dar un producto crudo como
un aceite el cual está parcialmente cristalizado. El producto se
disuelve a 25ºC en éter dietílico. Cuando los cristales se comienzan
a separar la solución se enfría a 18ºC. Después de 30 min. se agrega
hexano. Luego se agita la solución durante 1 hora a 5ºC. El
2-(4-benciloxi-fenil)-propan-2-ol
cristalino se recoge en un filtro y se lava con
hexano.
hexano.
El matraz de reacción se carga con 10,66 g de
(R)-1-feniletilamina (88 mmol) a
temperatura ambiente, y 40 mL de agua. Bajo agitación, el pH de la
mezcla se ajusta a un valor de 4,1 por medio de la adición lenta de
ácido clorhídrico acuoso. Luego se agregan 16,0 g de formaldehído
(5,84 g HCHO, 194 mmol) acuoso al 36,5% y la mezcla se agita por 10
minutos. Se agrega una solución de 19,38 g de
2-(4-benciloxi-fenil)-propan-2-ol
(80 mmol en 20 mL de dioxano). La mezcla de reacción se calienta a
70ºC y agita toda la noche a esta temperatura. Se agrega una
solución de 3,44 g de ácido sulfúrico concentrado (35 mmol) en 16 mL
de agua durante 5 minutos a la mezcla de reacción la cual luego se
calienta a 100ºC y se agita a esta temperatura durante 7 horas. La
mezcla de reacción se vacía lentamente a una mezcla de 300 mL de
carbonato de sodio acuoso al 10% y 100 g de hielo y se extrae con
diclorometano. Las fases orgánicas se extraen con agua, se combinan,
se secan, y se evaporan con un aceite rojo-naranja
el cual es parcialmente cristalizado. El producto crudo se disuelve
en 120 mL de diclorometano. Se agregan 160 mL de isopropanol y el
diclorometano así como una parte del isopropanol se separan por
destilación a 400 mbar (baño a 55ºC, evaporador rotatorio). Se
precipitaron cristales blancos. Los cristales se recogieron sobre un
embudo de filtro y se lavaron con isopropanol y luego con hexano. El
compuesto obtenido
(R)-4-(benciloxi-fenil)-1,2,3,6-tetrahidro-piridina
se secó luego durante 2 horas a 16 mbar/40ºC y durante 3 horas a
0,2 mbar/22ºC.
Bajo una atmósfera de argón de 5,77 g de
(1R,6R)-6-(4-benciloxi-fenil)-3-[(R)-1-fenil-etil]-7-oxa-3-aza-biciclo
[4.1.0] heptano (15 mmol) y 225 mL de
tert-butil-metil-éter se cargan en
el recipiente de reacción. La mezcla se enfría bajo agitación a
-15ºC y, a esta temperatura, 18,75 mL de fenilitio 1,6 M (30 mmol)
se agregan continuamente por más de 45 minutos desde una bomba de
jeringa vía una cánula de teflón. La agitación se continúa por unas
3,5 horas. En este punto se completa la reacción. La mezcla de
reacción pardo clara se vacía en una mezcla de 100 mL de bicarbonato
de sodio acuoso al 7% y el hielo y se extrae con 250 mL de acetato
de etilo. La fase acuosa se separa y se extrae con una porción
recién preparada de 250 mL de acetato de etilo. Las fases orgánicas
se lavaron con dos porciones de 100 mL, es decir, 200 mL de cloruro
de sodio acuoso al 20%, se combinan, se secan con (MgSO_{4}) y se
evaporan bajo presión reducida para dar 6,8 g de producto crudo en
forma de un sólido pardo. El producto crudo se recoge en 30 mL de
diclorometano. La solución se concentra en un evaporador rotatorio
hasta formar un aceite de aproximadamente 9 g de peso. Se agregan 10
mL de acetato de etilo y los cristales se comienzan a separar. Se
agrega una segunda porción de 5 mL de acetato de etilo seguida de
aproximadamente 25 mL de hexano. La suspensión luego se agita a 0ºC
durante 2 horas. Los cristales se recogen y se lavan con una porción
de hexano frío. El producto se seca durante 2 horas a 16 mbar/45ºC.
Se obtienen 5,0 g (86%) de
(3S)-4-(4-benciloxi-fenil)-1-[(1R)-fenil-etil]-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-3-ol
como cristales de color pardo claro, m.p.
112-114ºC.
a) Se disuelven 49,3 g (128 mmol) de
(3S)-4-(4-benciloxi-fenil)-[(1R)-fenil-etil]-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-3-ol
en 250 ml de N,N-dimetilformamida, de porción en
porción tratada con 25 g (alrededor de 600 mmol) de una dispersión
de hidruro de sodio en aceite refinado (55-65%) y la
mezcla de reacción se calienta a 50ºC bajo una atmósfera de argón
durante 1 hora. Después del enfriamiento a 5ºC se trata a la mezcla
lentamente con 23 ml (285 mmol) de yoduro de etilo y se agita sin
enfriamiento durante 1 hora. Luego, la mezcla de reacción se vierte
en 2 litros de agua helada y se extrae dos veces con 1 litro de
acetato de etilo. Las fases de acetato de etilo combinado se lavan a
continuación con agua, se secan sobre sulfato de magnesio y se
evaporan en un evaporador rotatorio a una temperatura máxima de
40ºC. El residuo que así se obtiene se cromatografía en gel de
sílice con acetato de etilo/hexano. De este modo se obtiene
(3S)-4-(4-benciloxi-fenil)-3-etoxi-1-[(1R)-fenil-etil]-1,2,3,6-tetrahidro-piridina
como un aceite incoloro.
b) Se disuelven 35 g (84,6 mmol) de
(3S)-4-(4-benciloxi-fenil)-3-etoxi-1-[(1R)-fenil-etil]-1,2,3,6-tetra-hidropiridina
en 500 ml de 1,2-dimetoxietano, tratado con 9,91 g
(262 mmol) de borohidruro de sodio y luego se trata mientras se
enfría a una temperatura máxima de 28ºC con una solución de 44,3 ml
(353 mmol) de eterato trifluoruro de boro en 44,3 ml de
1,2-dimetoxietano y la mezcla de reacción se agita a
temperatura ambiente durante 2 horas. A continuación mientras se
enfría a una temperatura máxima de 35ºC, 169 ml de una solución 4,1
N de hidróxido de potasio seguido por una solución de 33,9 ml de
peróxido de hidrógeno al 30% se agrega gota a gota y la mezcla de
reacción se calienta bajo reflujo por 3 horas. Después del
enfriamiento a temperatura ambiente la solución de reacción se
vierte en 2 litros de agua y se extrae dos veces con 1 litro de
diclorometano cada vez. Las fases del diclorometano combinadas se
lavan con agua, se secan sobre sulfato de magnesio y se evaporan en
un evaporador rotatorio a una temperatura máxima de 40ºC. El residuo
que se obtiene de este modo se cromatografía sobre gel de sílice con
acetato de etilo/hexano. De esta forma se obtiene
(3R,4R,5S)-(4-benciloxi-fenil)-5-etoxi-1-[(1R)-fenil-etil]-piperidin-3-ol)
como un aceite incoloro.
c) 20 g (46,3 mmol) de
(3R,4R,5S)-(4-benciloxi-fenil)-5-etoxi-1-[(1R)-fenil-etil]-piperidin-3-ol)
disueltos en 500 ml de etanol se hidrogenan en la presencia de 3,5
g de catalizador de paladio (10% sobre carbón vegetal) durante 7
horas. La mezcla de reacción luego se filtra y se evapora, lo que da
(3R,4R,5S)-5-etoxi-4-(4-hidroxi-fenil)-piperidin-3-ol
crudo MS: 237 (M^{+}).
d) Se disuelven 11 g (46,3 mmol) de
(3R,4R,5S)-5-etoxi
-4-(4-hidroxi-fenil)-piperidin-3-ol
crudo en 100 ml de dioxano/50 ml agua, y se trata con 11 g (50 mmol)
de di-tert-butildicarbonato y 8,4 g
(100 mmol) de carbonato hidrógeno de sodio. La mezcla de reacción
luego se agita durante 2 horas. Se agregan 100 ml de NaOH_{2}N y
la mezcla de nuevo se agita durante 1 hora adicional. Luego ésta se
acidifica con ácido cítrico sólido. Luego, el producto se extrae 3
veces con diclorometano, las fases orgánicas se lavan dos veces con
agua destilada, y luego se secan sobre sulfato de magnesio, se
filtran y se concentran en un vacío de chorro de agua. El producto
crudo así obtenido se cromatografía sobre gel de sílice con acetato
de etilo/diclorometano. De esta manera se obtiene éster
tert-butílico del ácido
(3R,4R,5S)-5-etoxi-3-hidroxi-4-(4-hidroxi-fenil)-piperidina-1-carboxílico
como un aceite incoloro; MS: 338 (M+H^{+}).
e) Una solución de 11,8 g (35,0 mmol) de éster
tert-butílico del ácido
(3R,4R,5S)-5-etoxi-3-hidroxi-4-(4-hidroxi-fenil)-piperidina-1-carboxílico
en 40 ml de dimetil-formamida se tratan en sucesión
con 10,3 g (45,0 mmol) de
3-bromo-propoximetil-benceno
y 8,29 g (60,0 mmol) de carbonato de potasio. Esta mezcla se agita a
120ºC durante 26 horas. A continuación, se filtra y se concentra en
unos cuantos mililitros, se vierte en 300 ml de una mezcla de
hielo/agua y se extrae 3 veces con 100 ml de diclorometano cada vez.
Las fases orgánicas combinadas se lavan una sola vez con una pequeña
cantidad de agua, y se secan sobre sulfato de magnesio, se evaporan
bajo presión reducida y se secan al alto vacío. Se separa de esta
manera el producto crudo obtenido sobre gel de sílice usando una
mezcla de diclorometano y metanol como un eluyente y se produce
éster tert-butílico del ácido
(3R,4R,5S)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-5-etoxi-3-hidroxi-piperidina-1-carboxílico
como un aceite incoloro; MS: 486 (M+H^{+}); 508 (M+H^{+}).
f) 14,6 g (30,0 mmol) de éster
tert-butílico del ácido
(3R,4R,5S)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-5-etoxi-3-hidroxi-piperidina-1-carboxílico
y 7,74 g (35,0 mmol) de
2-bromometil-naftaleno se disuelven
en 110 ml de dimetil-formamida bajo una atmósfera
de argón y luego se agrega 1,77 g (40,0 mmol) de una dispersión de
hidruro de sodio (55% en aceite mineral). A continuación, la mezcla
se agita a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla de
reacción se vierte sobre agua-hielo, el producto se
extrae tres veces con diclorometano, las fases orgánicas se lavan
dos veces con agua destilada, y luego se secan sobre sulfato de
magnesio, se filtran y se concentran en un vacío de chorro de agua.
Se cromatografía el producto crudo así obtenido sobre gel de sílice
con diclorometano y metanol. Se obtiene el éster
tert-butílico del ácido
(3R,4S,5S)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-5-etoxi-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxílico
como un aceite incoloro; MS: 626,5 (M+H^{+}).
g) 14,4 g (23,0 mmol) de éster
tert-butílico del ácido
(3R,4S,5S)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-5-etoxi-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxílico
se colocan en 350 ml de metanol puro a 0ºC, y luego se agrega gota a
gota 24 ml (48 mmol) de ácido clorhídrico en metanol (2,0 molar) a
5ºC como temperatura máxima, y a continuación la mezcla se calienta
a temperatura ambiente. Después de 120 minutos la mezcla de reacción
se vierte en una solución de carbonato hidrógeno de sodio enfriado
con hielo y el producto se extrae tres veces con diclorometano, las
fases orgánicas combinadas se lavan una sola vez con agua destilada,
se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran en un
vacío de chorro de agua. El producto crudo obtenido de esta manera
se cromatografía sobre gel de sílice con diclorometano y metanol. De
esta manera se obtiene
(3R,4S,5S)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-5-etoxi-3-(naftalen-2-il-metoxi)-piperidina
como un aceite incoloro; MS: 526 (M+H^{+}).
Claims (17)
1. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de la fórmula 1, o una sal respectiva,
caracterizado porque
comprende:
a) La epoxidación de un compuesto de la fórmula
2, o una sal respectiva
en
donde:
- A
- es arileno;
- R^{1}
- es -C*HR^{4}R^{5};
- R^{2}
- es -O-alquilo, -O-cicloalquilo, -O-alquenilo, -O-arilo, -O-aralquilo, -O-aralcoxialquilo, -O-alquilsulfonilo, -O-arilsulfonilo, cloro, bromo o yodo;
- R^{4}
- es arilo;
- R^{5}
- es alquilo, cicloalquilo, arilo, alcoxialquilo o hidroxialquilo; y
- C*
- es un átomo de carbono asimétrico;
b) Opcionalmente seguido de aislamiento del
estereo-isómero deseado;
en donde el término "alquilo" significa solo
o en combinación un grupo alquilo ramificado o sin ramificar
conteniendo 1 a 8 átomos de carbono; y
el término "arilo" significa, solo o en
combinación, un grupo de fenilo o naftilo, que puede estar
sustituido por uno o varios sustituyentes elegidos entre alquilo,
cicloalquilo, alcoxilo, halógeno, carboxilo,
alcoxi-carbonilo, hidroxilo, amino, nitro,
trifluorometilo;
el término "cicloalquilo" significa, solo o
en combinación, un ciclo cicloalquilo con 3 a 8 átomos de carbono y
de preferencia un ciclo cicloalquilo con 3 a 6 átomos de
carbono;
el termino "arileno" significa solo o en
combinación un grupo fenileno o naftileno que puede estar
adicionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes elegidos
entre alquilo, cicloalquilo, halógeno, nitro, alcoxilo, hidroxilo,
amino.
2. El procedimiento, de conformidad con la
reivindicación 1, en donde R^{5} es alquilo o cicloalquilo.
3. El procedimiento, de conformidad con la
reivindicación 1 ó 2, en donde R^{4} es fenilo que está
opcionalmente sustituido por uno o mas grupos elegidos,
independientemente, entre alquilo, halógeno o nitro.
4. El procedimiento, de conformidad con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde R^{4} es
fenilo y R^{5} es metilo.
5. El procedimiento, de conformidad con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde A es fenileno y,
en donde fenileno está opcionalmente sustituido por uno a cuatro
sustituyentes adicionales elegidos independientemente entre alquilo,
halógeno o nitro.
6. El procedimiento, de conformidad con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde R^{2} es
-O-bencilo u -O-metilo.
7. El procedimiento, de conformidad con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde se hace
reaccionar un compuesto de fórmula 2 con un halógeno o un agente
que suministra halógeno.
8. El procedimiento de la reivindicación 7, en
donde se utiliza bromo.
9. El procedimiento, de conformidad con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde el
estereoisómero deseado de un compuesto de fórmula l o una sal
respectiva se aísla mediante cristalización.
10. El procedimiento, de conformidad con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, seguido de reacción con
un alcoholato metálico, una amida de litio o un compuesto de
organolitio para dar un compuesto de la fórmula general 5
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal
respectiva.
11. El procedimiento, de conformidad con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en donde se convierte un
compuesto de fórmula 1 o una sal respectiva en
(3R,4S,5S)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-5-etoxi-3-(naftalen-2-il-metoxi)-piperidina
caracterizado porque
a) se transforma
(1R,6R)-6-(4-benciloxi-fenil)-3-[(R)-1-fenil-etil]-7-oxa-3-aza-biciclo[4.1.0]heptano
en
(3S)-4-(4-benciloxi-fenil)-1-[(1R)-fenil-etil]-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-3-ol
mediante reacción con fenil-litio;
b) reacción con hidruro sódico y yoduro de etilo
da
(3S)-4-(4-benciloxi-fenil)-3-etoxi-1-[(1R)-fenil-etil]-1,2,
3,6-tetrahidropiridina;
c) hidroboración con borohidruro sódico y
trifluoruro etereato de boro seguido de reacción con hidróxido
potásico y peróxido de hidrógeno da
(3R,4R,5S)-(4-benciloxi-fenil)-5-etoxi-1-[(1R)-fenil-etil]-piperidin-3-ol;
d) hidrogenólisis da
(3R,4R,5S)-5-etoxi-4-(4-hidroxi-fenil)-piperidin-3-ol;
e) reacción con
di-ter-butildicarbonato e
hidrogen-carbonato de sodio seguido de la adición de
NaOH da ter-butiléster del ácido
(3R,4R,5S)-5-etoxi-3-hidroxi-4-(4-hidroxi-fenil)-piperidin-1-carboxílico;
f) tratamiento con
3-bromo-propoximetil-benceno
y carbonato potásico da ter-butiléster del ácido
(3R,4R,5S)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-5-etoxi-3-hidroxi-piperidin-1-carboxílico;
g) reacción con
2-bromometil-naftaleno e hidruro
sódico da ter-butiléster del ácido
(3R,4S,5S)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-5-etoxi-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidin-1-carboxílico;
h) reacción con ácido clorhídrico da
(3R,4S,5S)-4-[4-(3-benciloxipropoxi)-fenil]-5-etoxi-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina.
12. Un compuesto, de conformidad con la fórmula 1
o una sal respectiva, en donde R^{1}, R^{2}, R^{4}, R^{5} y
A son como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a
6.
13. Un compuesto, de conformidad con la fórmula 2
o una sal respectiva, en donde R^{1}, R^{2}, R^{4}, R^{5} y
A son como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a
6.
14. Un compuesto, de conformidad con la fórmula 5
o una sal respectiva, en donde R^{1}, R^{2}, R^{4}, R^{5} y
A son como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a
6.
15. Un compuesto, de conformidad con cualquiera
de las reivindicaciones 12, 13 y 14 elegido entre:
(1R,6R)-6-(4-benciloxi-fenil)-3-[(R)-1-fenil-etil]-7-oxa-3-aza-biciclo[4.1.0]heptano;
(R)-4-(4-benciloxi-fenil)-1-(1-fenil-etil)-1,2,3,6-tetrahidro-piridina;
(3S)-4-(4-benciloxi-fenil)-1-[(1R)-fenil-etil]-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-3-ol.
16. El empleo de un compuesto de conformidad con
la reivindicación 12 en la preparación de inhibidores de renina.
17. Un compuesto obtenido con el procedimiento de
conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10.
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