ES2230224T3 - Compuestos flavonoides para el empleo contra stress por oxidacion y radiacion uv. - Google Patents
Compuestos flavonoides para el empleo contra stress por oxidacion y radiacion uv.Info
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Abstract
Compuestos de la fórmula I representando X O, S o NH; representando Y O, S o NH; pudiendo estar previsto un enlace sencillo o un doble enlace entre los carbonos C-2 y C-3, pudiendo ser R1, R2, R3, R4 y R5 iguales o diferentes, y representar, independientemente entre sí, -H-OH u ¿OA, y A representa un grupo que absorbe radiación UV en la zona UV-A y/o UV-B, que es seleccionado a partir del grupo que está formado por con n = 0, 1, 2 o 3 m = 0 o 1 k = 0, 1, 2, 3 o 4 M = H, Na o K y al menos uno de los grupos R1, R2, R3, R4 o R5 está formado por ¿OA.
Description
Compuestos flavonoides para el empleo contra
stress por oxidación y radiación UV.
La presente invención se refiere a compuestos de
la fórmula I
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\vskip1.000000\baselineskip
presentando X, Y, R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{4} y R^{5} el significado indicado en la
reivindicación
1.
Un bronceado solar de la piel más o menos
pronunciado es considerado atractivo y expresión de dinámica y
deportividad en la sociedad moderna. Además de esta acción deseable
del sol sobre la piel, se presentan una serie de efectos secundarios
indeseables, como quemadura solar o envejecimiento prematuro de la
piel y formación de arrugas. Entre tanto se ha desarrollado una
pluralidad de filtros UV eficaces, que pueden impedir eficazmente
el desarrollo de quemadura solar también en el caso de acción solar
más intensa, aplicados en forma de cremas, lociones o geles sobre la
piel. El filtro UV contenido en el preparado cosmético o
farmacéutico forma una película, o bien una capa sobre la superficie
de la piel, y no penetra en capas de la piel más profundas con
otras substancias de tratamiento contenidas en el preparado. Los
filtros UV, o bien agentes antisolares conocidos, actúan sólo de
modo que absorben determinadas zonas de la luz solar, y, por
consiguiente, esta radiación no puede penetrar en capas más
profundas de la piel. Como es sabido, la parte más peligrosa de la
radiación solar está formada por los rayos ultravioleta con una
longitud de onda de menos de 400 nm. El límite inferior de rayos
ultravioleta, que alcanza la superficie terrestre, está limitado a
aproximadamente 280 nm debido a la absorción en la capa de ozono.
Los filtros antisolares habituales actualmente en cosmética
absorben en un intervalo de longitud de onda de 280 a 400 nm. Este
intervalo comprende rayos UV-B con una longitud de
onda entre 280 y 320 nm, que juegan un papel decisivo en la
formación de un eritema solar, como también rayos
UV-A, con una longitud de onda entre 320 y 400 nm,
que broncean la piel, pero también la hacen envejecer, favorecen el
desencadenamiento de una reacción eritematosa, o aumentan esta
reacción en determinadas personas, o incluso pueden desencadenar
reacciones fototóxicas o fotoalérgicas e irritativas.
Se provocan deterioros de piel no sólo mediante
la luz solar, sino también mediante otras influencias, como frío o
calor. Además, la piel está sujeta a un envejecimiento natural,
mediante lo cual se producen arrugas, y se reduce la elasticidad de
la piel.
Es tarea de la cosmética de tratamiento obtener
la impresión de una piel joven en lo posible. En principio se
ofrecen diversas vías para alcanzar este objetivo. De este modo, se
pueden compensar deterioros de la piel ya presentes, como pigmentado
irregular o formación de arrugas mediante polvos o cremas
cubrientes. Otro punto de partida es proteger la piel de influencias
medioambientales, que conducen a un deterioro duradero, y con ello
a un envejecimiento de la piel. Por lo tanto, la idea es intervenir
de manera preventiva y retardar de este modo el proceso de
envejecimiento. Un ejemplo a tal efecto son los filtros UV ya
mencionados, que evitan, o al menos reducen un deterioro de la piel
mediante absorción de determinados intervalos de longitud de onda.
Mientras que, en el caso de filtros UV se apantalla por la piel el
episodio nocivo, la radiación UV, en una vía adicional se intenta
fomentar los mecanismos naturales de defensa, o bien reparación de
la piel contra el episodio nocivo. Finalmente, como punto de
partida adicional se persigue equilibrar las funciones de defensa de
la piel, que se debilitan con edad creciente, contra influencias
nocivas, alimentándose substancias desde el exterior, ya que estas
pueden reemplazar esta función de defensa, o bien de reparación
remitente. A modo de ejemplo, la piel posee la capacidad de atrapar
radicales que se generan debido a factores de stress externos o
internos. Esta facultad se debilita con edad creciente, mediante lo
cual se acelera el proceso de envejecimiento con edad creciente.
La substancias que pueden fomentar o substituir
funciones de defensa y reparación de la piel, se deben transportar
a su lugar de acción. En principio se encuentran abiertas dos vías
a tal efecto. La substancia se aplica sobre la piel, y penetra en
capas más profundas de la piel a través de las capas externas, o
bien se transporta el producto activo, por ejemplo tras ingestión
oral, a través de la vía sanguínea al lugar de acción.
Otra dificultad en la obtención de cosméticos
consiste en que los productos activos que se deben incorporar en
las formulaciones cosméticas no son estables frecuentemente, y se
pueden dañar en la formulación. Los deterioros se pueden provocar, a
modo de ejemplo, mediante una reacción con oxígeno ambiental o
mediante la absorción de rayos UV. Debido a su modificación
estructural, las moléculas dañadas de este modo pueden, por ejemplo,
modificar su color y/o perder su eficacia.
En la DE 195 08 608 se describe un agente
cosmético fotoestable. Se dan a conocer agentes cosméticos para la
protección ante radiación UV de longitud de onda entre 280 y 400
nm, que contienen al menos una tetraalquilquercetina, en un medio a
base de aceite, aceptable desde el punto de vista cosmético.
En la FR 2 687 572 se describe el empleo de
flavonoides, que no presentan doble enlace en posición 2, 3, o bien
no presentan simultáneamente un enlace en la posición 2, 3, ni un
grupo hidroxilo en la posición 3 para la obtención de composiciones
cosméticas, así como a modo de productos activos para la protección
de la piel, los cabellos, o de composiciones cosméticas contra
oxígeno singlete.
En la EP 0 716 847 A1 se describe una combinación
cosmética o dermatológica de derivados de ácido cinámico y
flavonglicóxidos. En este caso, la combinación de productos activos
actúa como antioxidantes. Es apropiada para el tratamiento o
profilaxis del envejecimiento de la piel. La combinación de
productos activos puede comprender también substancias filtrantes UV
como componente adicional.
En la US 5,665,367 se describe una composición
para el cuidado de la piel, que contiene retinol o un éster
retinílico, así como un flavonoide, que es seleccionado a partir del
grupo que está constituido por naringenina y quercetina, que
contiene un soporte cosmético apropiado. La composición puede
contener también filtros UV como componentes adicionales.
En la FR 2 708 851 se describe una composición
cosmética que contiene nanopigmentos, así como flavonoides como
agentes antioxidantes. Como substancia de contenido adicional
pueden estar contenidos filtros UV-A o
UV-B.
Es tarea de la invención poner a disposición
compuestos que actúen tanto como antioxidantes, como también puedan
provocar una protección antirradiación UV.
Se soluciona este problema mediante compuestos de
la fórmula I
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representando X O, S o NH;
representando Y O, S o NH;
pudiendo estar previsto un enlace sencillo o un
doble enlace entre los carbonos C-2 y
C-3,
pudiendo ser R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y
R^{5} iguales o diferentes, y representar, independientemente
entre sí, -H-OH u -OA, y A representa un grupo que
absorbe radiación UV en la zona UV-A y/o
UV-B, que es seleccionado a partir del grupo que
está formado por
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(Esquema pasa a la página
siguiente)
con
n = 0, 1, 2 o 3
m = 0 o 1
k = 0, 1, 2, 3 o 4
M = H, Na o K
y al menos uno de los grupos R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{4} o R^{5} está formado por -OA.
Preferentemente, los compuestos presentan una
estructura de la fórmula II
teniendo R^{1}, R^{2}, R^{3},
R^{4} y R^{5} el significado indicado anteriormente, o bien a
continuación.
Los flavonoides que forman el cuerpo básico de
los compuestos de la fórmula I muestran una acción como agentes
antioxidantes, o bien como capturadores de radicales. Mediante la
combinación con grupos que muestran una absorción apropiada en la
zona UV, se dispone de una nueva clase de compuestos que presenta
propiedades muy interesantes.
Además de su acción como antioxidante, los
flavonoides empleados como cuerpo básico muestran ya una cierta
acción protectora contra radiación UVA. Mediante la combinación con
grupos absorbentes en UV se pueden poner a disposición, por lo
tanto, filtros de banda ancha UVA/B, que muestran simultáneamente
acción antioxidante. En este caso, los grupos se seleccionan
convenientemente de modo que muestren un máximo de absorción, en
especial en los intervalos de longitud de onda de radiación UVA u
UVB, especialmente nocivos para la piel. La fracción UVB de la luz
solar comprende el intervalo de 280 a 320 nm, y la radiación UVA
comprende el intervalo de > 320 nm, que sigue directamente al
intervalo de luz visible. Tales filtros de banda ancha UV se pueden
emplear, a modo de ejemplo, en una pluralidad de cosméticos.
Mediante su acción como antioxidante, los
compuestos de la fórmula I actúan también estabilizando
formulaciones que se emplean para cosméticos. Mediante adición de
compuestos de la fórmula I a los correspondientes productos, estos
siguen siendo estables durante más tiempo, y no modifican su
apariencia. En especial, también en el caso de aplicación más
duradera, o bien almacenaje más largo, se conserva la eficacia de
las substancias de contenido, por ejemplo vitaminas. Esto es
especialmente ventajoso en el caso de agentes antisolares, ya que
estos cosméticos están expuestos a cargas especialmente elevadas
debidas a radiación UV.
Generalmente, las substancias de la fórmula I
actúan como capturadores de radicales. Tales radicales se generan
no sólo mediante luz solar, sino que se forman bajo diversas
condiciones. Son ejemplos anoxia, que bloquea el flujo de electrones
contra las citocromooxidasas, y ocasiona la formación de iones
radicalarios de superóxido; inflamaciones, que van acompañadas,
entre otras, de la formación de aniones superóxido a través de la
NADPH-oxidasa de membrana de leucocitos, pero que
van acompañados también de la formación (mediante desproporción en
presencia de iones hierro (II)) de radicales hidroxi y otras
especies reactivas, que participan normalmente en el fenómeno de una
fagocitosis; así como autooxidación de lípidos, que se inicia
generalmente mediante un radical hidroxilo, y proporciona radicales
alcoxilipídicos e hidroperóxidos.
Los compuestos de la fórmula I actúan también
como inhibidores enzimáticos. De este modo, éstos inhiben
histidindecarboxilasa, proteína-quinasas, elastasas,
aldosareductasas, así como hialuronidasas, y posibilitan, por lo
tanto, mantener la integridad de la substancia básica de envolturas
vasculares. Además, estos inhiben presumiblemente la
catecol-O-metiltransferasa de manera
inespecífica, mediante lo cual se aumenta la cantidad de
catecolaminas disponibles, y de este modo la resistencia de vasos.
Como acción adicional, éstos inhiben
AMP-fosfodiesterasas, mediante lo cual las
substancias presentan un potencial para la inhibición de la
agregación de trombocitos.
Estas propiedades posibilitan, a modo de ejemplo,
un empleo de compuestos de la fórmula I para una pluralidad de
aplicaciones terapéuticas. A modo de ejemplo, son apropiados para
la protección de ADN. Resultan otros empleos a partir de su acción
como agente antiviral, en especial como agente contra herpes.
Además, se pueden emplear como agente bacterioestático o
bactericida, o también como agente antiinflamatorio.
En la mayor parte de los casos, los compuestos de
la fórmula I no se aplican en substancia, sino que se incorporan en
formulaciones apropiadas, como cremas, pomadas o lociones. Un
empleo de compuestos se puede efectuar mediante aplicación sobre la
piel, pero también es concebible un transporte sistémico. A tal
efecto, los compuestos de la fórmula I se deben adaptar a las
respectivas condiciones en sus propiedades. Una modificación de la
solubilidad en aceite o agua es posible mediante la introducción de
correspondientes grupos en la molécula. Se han mostrado apropiados
compuestos, representando adicionalmente R^{1}, R^{2}, R^{3},
R^{4} y R^{5}, de modo independiente entre sí, un
- \bullet
- grupo oxaalquilo o carboxialquilo de cadena lineal o ramificado con 1 a 12 átomos de carbono,
- \bullet
- grupo oxaalquenilo o carboxialquenilo de cadena lineal o ramificado con 2 a 12 átomos de carbono,
- \bullet
- grupo hidroxioxaalquilo de cadena lineal o ramificado con 1 a 12 átomos de carbono, pudiendo estar unido el grupo hidroxilo a un átomo de carbono primario o secundario, y pudiendo estar interrumpida adicionalmente la cadena de alquilo también por oxígeno,
- \bullet
- grupo sulfato,
- \bullet
- grupo fosfato,
- \bullet
- así como un resto mono- u oligoglicosilo,
pudiendo estar substituidos estos
grupos por grupos alquilo, hidroxi, alcoxi, amino, mono- y
dialquilamino, ácido sulfónico, carboxilo y/o
halógeno.
Para la mejora de la solubilidad en aceite se
eterifican los grupos hidroxilo del cuerpo básico flavonoide con
alcoholes apropiados. Un grupo alquilo especialmente apropiado es
el grupo 2-etilhexilo.
La solubilidad en aceite se puede mejorar también
esterificándose, a modo de ejemplo, los grupos hidroxi del cuerpo
básico flavonoide con ácido
2-etilhexanocarboxílico.
Otros restos apropiados se obtienen mediante
esterificado con ácidos monocarboxílicos, como ácido butírico,
ácido valérico, ácido hexanoico, ácido sórbico, ácido ascórbico o
ácido laúrico. Mediante estos restos se fomenta el transporte del
compuesto a través de membranas biológicas. En la célula se puede
liberar entonces el cuerpo básico, disociándose los ácidos
carboxílicos mediante esterasas.
Se puede mejorar la solubilidad en agua
introduciéndose grupos sulfato o fosfato en la molécula. Son
apropiados tanto compuestos con uno, dos o tres grupos sulfato en la
molécula, como también mezclas de diversos sulfatos, o bien
fosfatos.
Preferentemente se seleccionan también aquellas
estructuras en las que al menos uno de los restos R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{4} y R^{5} se forma a través de un mono- u
oligosacárido. En este caso son preferentes restos hexosilo, en
especial restos ramnosilo y glucosilo. No obstante, en caso dado
también se pueden emplear ventajosamente otros restos hexosilo, a
modo de ejemplo alosilo, altrosilo, galactosilo, gulosilo, idosilo,
manosilo y talosilo. También puede ser ventajoso emplear restos
pentosilo. Los restos glicosilo pueden estar unidos al cuerpo
básico mediante enlace \alpha- o
\beta-glicosídico. Un disacárido preferente es, a
modo de ejemplo, el
6-O-(6-deoxi-\alpha-L-manopiranosil)-\beta-D-glucopiranósido.
La obtención de compuestos de la fórmula I se
efectúa según procedimientos que son conocidos en sí por el
especialista, y se describen en obras estándar, como
Houben-Weyl, "Methoden der organischen
Chemie", editorial Georg-Thieme Stuttgart.
La introducción de los restos se puede efectuar,
por ejemplo, partiendo de los cuerpos básicos flavonoides
conocidos. De este modo, se pueden introducir cadenas de alquilo
mediante reacción de los cuerpos básicos con los correspondientes
halogenuros de alquilo bajo acción de una base fuerte en un
disolvente apropiado, a modo de ejemplo dimetilformamida. Si se
efectúa una unión de los restos R^{1} a R^{5} como éster, esto
se puede efectuar a modo de ejemplo, mediante reacción con un
correspondiente cloruro de ácido. De manera representativa, en el
esquema 1 se indican algunos precursores de los restos que son
apropiados para una introducción de restos en el respectivo cuerpo
básico. En este caso, X representa un grupo saliente apropiado, a
modo de ejemplo un halogenuro. Esta relación es sólo ejemplar, y
muestra sólo una pequeña sección de la cantidad de posibles
precursores. Para el especialista es posible, sin mayor problema,
prever otros grupos salientes apropiados, a modo de ejemplo un grupo
tosilato o un grupo triflato, en lugar de halogenuros. A modo de
ejemplo, es posible una introducción de restos enlazados a través
de una función éster también mediante correspondientes reacciones de
transesterificado.
Esquema
1
Los compuestos de la fórmula I se pueden emplear
como compuestos puros. No obstante, también es posible el empleo de
mezclas, debiéndose entender por estas tanto mezclas de isómeros,
como también mezclas de compuestos de la fórmula I, que presentan
diferente tipo de substitución, es decir, a modo de ejemplo un
número diferente de substituyentes OA.
La reacción de cuerpos básicos flavonoides con
los correspondientes precursores reactivos de los restos R^{1} a
R^{5} se efectúa según procedimientos conocidos por el
especialista, y en los disolventes habituales. Los disolventes
apropiados son, a modo de ejemplo, hidrocarburos clorados,
dimetilsulfóxido, dimetilformamida, etc.
Los compuestos de la fórmula I pueden desarrollar
una acción ventajosa sobre la piel. Por lo tanto, es objeto de la
invención también una formulación cosmética o farmacéutica que
contiene al menos un compuesto de la fórmula I.
La acción positiva del preparado cosmético o
farmacéutico según la invención se basa presumiblemente en la
acción de compuestos de la fórmula I, como agentes antioxidantes, o
bien como capturadores de radicales, en combinación con una acción
como filtro UV. Para poder desarrollar su acción positiva sobre la
piel, los compuestos de la fórmula I debían poder penetrar en capas
de la piel más profundas. Para ello se dispone de varias
posibilidades. Por una parte, los compuestos de la fórmula I pueden
presentar una lipofilia suficiente para penetrar en capas
epidérmicas a través de la capa de la piel externa. Como
posibilidad adicional, en el preparado pueden estar previstos
también correspondientes agentes de transporte, a modo de ejemplo
liposomas, que posibilitan un transporte de compuestos de la
fórmula I a través de las capas externas de la piel. Finalmente,
también es concebible un transporte sistémico de compuestos de la
fórmula I. El preparado se configura entonces, a modo de ejemplo, de
modo que sea apropiado para una administración oral.
El compuestos o compuestos de la fórmula I se
pueden incorporar en formulaciones cosméticas de modo habitual.
Para una aplicación interna son apropiadas formas de administración
como cápsulas, grageas, polvos, disoluciones de comprimidos o
disoluciones.
Como forma de aplicación de las formulaciones
cosméticas o farmacéuticas según la invención cítense, por ejemplo:
disoluciones, suspensiones, emulsiones, emulsiones PIT, pastas,
pomadas, geles, cremas, lociones, polvos, jabones, preparados de
limpieza que contienen tensioactivos, aceites, aerosoles y sprays.
Otras formas de aplicación son, por ejemplo, barras, champúes y
geles de ducha. A la formulación se puede añadir cualquier
substancia soporte, substancia auxiliar habitual, y en caso dado
productos activos adicionales.
Las substancias auxiliares preferentes proceden
del grupo de substancias conservantes, antioxidantes,
estabilizadores, disolventes, vitaminas, colorantes, rectificadores
de olor.
Las pomadas, pastas, cremas y geles pueden
contener las habituales substancias soporte, por ejemplo grasas
animales y vegetales, ceras, parafinas, almidón, goma de tragacanto,
derivados de celulosa, polietilenglicoles, siliconas, bentonitas,
ácido silícico, talco y óxido de cinc, o mezclas de estas
substancias.
Los polvos y sprays pueden contener las
habituales substancias soporte, por ejemplo lactosa, talco, ácido
silícico, hidróxido de aluminio, silicato de calcio y polvo de
poliamida, o mezclas de estas substancias. Los sprays pueden
contener adicionalmente los habituales agentes propulsores, por
ejemplo hidrocarburos clorofluorados, propano/butano o
dimetiléter.
Las disoluciones y emulsiones pueden contener las
habituales substancias soporte, como disolventes, solubilizadores y
emulsionantes, por ejemplo agua, etanol, isopropanol, carbonato de
etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo,
propilenglicol, 1,3-butilglicol, aceites, en
especial aceite de semillas de algodón, aceite de cacahuete, aceite
de germen de maíz, aceite de oliva, aceite de ricino y aceite de
sésamo, ésteres de ácidos grasos de glicerina, polietilenglicoles y
ésteres de ácidos grasos de sorbitano, o mezclas de estas
substancias.
Las suspensiones pueden contener las habituales
substancias soporte, como diluyentes líquidos, por ejemplo agua,
etanol o propilenglicol, agentes de suspensión, por ejemplo
alcoholes isoesteáricos etoxilados, ésteres de polioxietilenosorbita
y ésteres de polioxietilensorbitano, celulosa microcristalina,
metahidróxido de aluminio, bentonita, agar-agar y
goma de tragacanto, así como mezclas de estas substancias.
Los jabones pueden contener las habituales
substancias soporte, como sales alcalinas de ácidos grasos, sales
de semiésteres de ácidos grasos, hidrolizados proteicos de ácidos
grasos, isotionatos, lanolina, alcohol graso, aceites vegetales,
extractos vegetales, glicerina, azúcar, o mezclas de estas
substancias.
Los productos de limpieza que comprenden agentes
tensioactivos pueden contener las habituales substancias soporte,
como sales de sulfatos de alcoholes grasos, etersulfatos de
alcoholes grasos, sulfosuccinatos, hidrolizados proteicos de ácidos
grasos, isotionatos, derivados de imidazolio, metiltauratos,
sarcosinatos, etersulfatos de amidas de ácidos grasos,
alquilamidobetahínas, alcoholes grasos, glicéridos de ácidos
grasos, dietanolamidas de ácidos grasos, aceites vegetales y
sintéticos, derivados de lanolina, ésteres de ácidos grasos de
glicerina etoxilados, o mezclas de estas substancias.
Los aceites faciales y corporales pueden contener
las habituales substancias soporte, como aceites sintéticos, como
ésteres de ácidos grasos, alcoholes grasos, aceites de silicona,
aceites naturales, como aceites vegetales y extractos vegetales
oleaginosos, aceites de parafina, aceites de lanolina, o mezclas de
estas substancias.
Otras formas de aplicación típicamente cosméticas
son también lápices de labios, lápices de protección labial,
máscaras, lápiz de ojos, sombra de ojos, carmín, maquillaje en
polvo, emulsión y cera, así como preparados de protección solar,
pre-solares y post-solares.
Todos los compuestos o componentes que se pueden
emplear en las formulaciones, son conocidos y adquiribles
comercialmente, o bien se pueden sintetizar según procedimientos
conocidos.
El preparado cosmético según la invención es
apropiado especialmente para la protección de la piel humana contra
procesos de envejecimiento de la piel, así como ante stress por
oxidación, es decir, contra deterioros debidos a radicales, como se
generan, por ejemplo, mediante radiación solar, calor u otras
influencias. En este caso, éste presenta en diversas formas de
administración empleadas habitualmente para esta aplicación. De
este modo, este se puede presentar en especial como loción o
emulsión, como en forma de crema o leche (O/W, W/O, O/W/O, W/O/W),
en forma de geles, o bien disoluciones
oleaginosas-alcohólicas,
oleaginosas-acuosas o
acuosas-alcohólicas, como lápices sólidos, o como
aerosol.
La formulación puede contener adyuvantes
cosméticos, que se pueden emplear habitualmente en este tipo de
preparados, como por ejemplo agentes espesantes, agentes
plastificantes, agentes humectantes, agentes tensioactivos,
emulsionantes, agentes conservantes, agentes contra la formación de
espuma, perfumes, ceras, lanolina, agentes propulsores, colorantes
y/o pigmentos, que tiñen el propio agente o la piel, y otros
ingredientes empleados habitualmente en la cosmética.
Como agente de dispersión, o bien solubilizado,
se puede emplear un aceite, cera u otro cuerpo graso, un
monoalcohol inferior o un poliol inferior, o mezclas de los mismos.
Entre los monoalcoholes o polioles especialmente preferentes cuentan
etanol, i-propanol, propilenglicol, glicerina y
sorbita.
Una forma preferente de ejecución de la invención
es una emulsión que se presenta como crema o leche protectora, y
contiene, además del compuesto o los compuestos de la fórmula I, a
modo de ejemplo, alcoholes grasos, ácidos grasos, ésteres de ácidos
grasos, en especial triglicéridos de ácidos grasos, lanolina,
aceites naturales y sintéticos, o ceras y emulsionantes, en
presencia de agua.
Otras formas preferentes de ejecución representan
lociones oleaginosas a base de aceites naturales o sintéticos y
ceras, lanolina, ésteres de ácidos grasos, en especial
triglicéridos de ácidos grasos, o lociones
oleagionosas-alcohólicas a base de un alcohol
inferior, como etanol, o un glicerol, como propilenglicol y/o un
poliol, como glicerina, y aceites, ceras y ésteres de ácidos grasos,
como triglicéridos de ácidos grasos.
El preparado cosmético según la invención se
puede presentar también como gel alcohólico, que comprende uno o
varios alcoholes o polioles inferiores, como etanol, propilenglicol
o glicerina, y un agente espesante, como tierras silícicas. Los
geles oleagionosos-alcohólicos, contienen además
aceite natural o sintético, o cera natural o sintética.
Los lápices sólidos están constituidos por ceras
y aceites naturales sintéticos, alcoholes grasos, ácidos grasos,
ésteres de ácidos grasos, lanolina y otros cuerpos grasos.
Si un preparado está confeccionado como aerosol,
por regla general se emplean los agentes propulsores habituales,
como alcanos, fluoralcanos y clorofluoralcanos.
La formulación cosmética se pueden emplear
también para la protección de los cabellos contra deterioros
fotoquímicos, para evitar modificaciones de tonos de color, una
decoloración o deterioros de tipo mecánico. En este caso se efectúa
de modo apropiado una confección como champú, loción, gel o
emulsión para el lavado, aplicándose la respectiva formulación antes
o después del lavado con champú, antes o después del teñido o
decolorado, o bien antes o después de la permanente. Se puede
seleccionar también una formulación como loción o gel para el
peinado y tratamiento, como loción o gel para el cepillado, o
aplicación de una permanente, como laca para el cabello, agente de
permanente, agente colorante o decolorante de los cabellos. La
formulación cosmética o farmacéutica puede contener, además del
compuesto o los compuestos de la fórmula I, diversos adyuvantes
empleados en este tipo de agentes, como agentes tensioactivos,
agentes espesantes, polímeros, agentes plastificantes, agentes
conservantes, estabilizadores de espuma, electrólitos, disolventes
orgánicos, derivados de silicona, aceites, ceras, agentes
antigrasa, colorantes y/o pigmentos, que tiñen el propio agente o
los cabellos, u otros ingredientes empleados habitualmente para el
tratamiento del cabello.
Los preparados cosméticos según la invención se
pueden obtener con ayuda de técnicas que son bien conocidas por el
especialista.
Para la protección de la piel y/o cabellos
naturales o sensibilizados ante la radiación solar se aplica sobre
la piel o los cabellos un preparado cosmético que contiene uno o
varios compuestos de la fórmula I. Como cabellos sensibilizados se
entiende en este caso cabellos que se han sometido a un tratamiento
químico, como un tratamiento de permanente, un proceso de teñido o
decolorado.
Se puede mejorar la acción protectora de estos
preparados contra radiación UV si la formulación contiene uno o
varios filtros UV.
En principio entran en consideración todos los
filtros UV para una combinación. Son especialmente preferentes
aquellos filtros UV, cuya inofensividad fisiológica se ha demostrado
ya. Tanto para filtros UVA, como también UVB, hay muchas
substancias conocidas y probadas por la literatura técnica, por
ejemplo
derivados de bencilidenalcanfor, como
- -
- 3-(4'-metilbenciliden)-dl-alcanfor (por ejemplo Eusolex® 6300),
- -
- 3-bencilidenalcanfor (por ejemplo Mexoryl® SD),
- -
- polímeros de N-{(2 y 4)-[(2-oxoborn-3-iliden)metil]bencil}-acrilamida (por ejemplo Mexoryl® SW),
- -
- metilsulfato de N,N,N-trimetil-4-(2-oxoborn-3-iliden-metil)-anilinio (por ejemplo Mexoryl® SK) o
- -
- ácido \alpha-(2-oxoborn-3-iliden)tolueno-4-sulfónico (por ejemplo Mexoryl® SL),
benzoil- o dibenzoilmetano, como
- -
- 1-(4-terc-butilfenil)-3-(4-metoxifenil) propano-1,3-diona (por ejemplo Eusolex® 9020) o
- -
- 4-isopropildibenzoil-metano (por ejemplo Eusolex® 8020),
benzofenonas, como
- -
- 2-hidroxi-4-metoxibenzofenona (por ejemplo Eusolex® 4360) o
- -
- ácido 2-hidroxi-4-metoxibenzofenon-5-sulfónico, y sus sal sódica (por ejemplo Uvinul® MS-40),
metoxicinamatos, como
- -
- metoxicinamato de octilo (por ejemplo Eusolex® 2292),
- -
- 4-metoxicinamato de isopentilo, por ejemplo como mezcla de isómeros (por ejemplo Neo-Heliopan® E 1000),
derivados de salicilato, como
- -
- salicilato de 2-etilhexilo (por ejemplo Eusolex® OS),
- -
- salicilato de 4-isopropilbencilo (por ejemplo Megasol®) o
- -
- salicilato de 3,3,5-trimetilciclohexilo (por ejemplo Eusolex® HMS),
ácido 4-aminobenzoico, y
derivados, como
- -
- ácido 4-aminobenzoico,
- -
- 4-(dimetilamino)benzoato de 2-etilhexilo (por ejemplo Eusolex® 6007),
- -
- 4-aminobenzoato de etilo etoxilado (por ejemplo Uvinul® P25),
y otras substancias, como
- -
- 2-ciano-3,3-difenilacrilato de 2-etilhexilo (por ejemplo Eusolex® OCR),
- -
- ácido 2-fenilbencimidazol-5-sulfónico, así como sus sales potásicas, sódicas y trietanolamínicas (por ejemplo Eusolex® 232)
- -
- ácido 3,3'-(1,4-fenilendimetilen)-bis-(7,7-dimetil-2-oxobiciclo-[2,2,1]hept-1-ilmetano-sulfónico, así como sus sales (por ejemplo Mexoryl® SX), y
- -
- 2,4,6-trianilino-(p-carbo-2'-etilhexil-1'-oxi)-1,3,5-triazina (por ejemplo Uvinul® T 150).
Los compuestos indicados en la lista se deben
comprender sólo como ejemplos. Naturalmente, se pueden emplear
también otros filtros UV.
Estos filtros UV orgánicos se incorporan
generalmente en formulaciones cosméticas en una cantidad de un 0,5
a un 10% en peso, preferentemente un 1 a un 8% en peso.
Otros filtros UV orgánicos apropiados son, por
ejemplo:
- -
- 2-(2H-benzotriazol-2-il)-4-metil-6-(2-metil-3-(1,3,3,3-tetrametil-1-(trimetilsililoxi)disiloxanil)-propil) fenol (por ejemplo Silatrizole®),
- -
- 4,4'-[(6-[4-((1,1-dimetiletil)aminocarbonil)fenilamino]-1,3,5-triazin-2,4-diil)diimino]bis-(benzoato de 2-etilhexilo) (por ejemplo Uvasorb® HEB),
- -
- \alpha-(trimetilsilil)-\omega-[trimetilsilil)oxi]poli[oxi(dimetil [y aproximadamente un 6% metil[2-[p-[2.2-bis(etoxicarbonil]vinil]fenoxi]-1-metiletenil], y aproximadamente 1,5% metil[3-[p-[2,2-bis(etoxicarbonil)vinil)fenoxi)-propenil) y un 0,1 a un 0,4% (metilhidrógeno]sililen]] (n \approx 60) (Nº CAS 207 574-74-1),
- -
- 2,2'-metilen-bis-(6-2H-benzotriazol-2-il)-4-(1,1,3,3,-tetrametilbutil)-fenol) (Nº CAS 103 597-45-1),
- -
- ácido 2,2'-(1,4-fenilen)bis-(1H-bencimidazol-4,6-disulfónico, sal monosódica) (Nº CAS 180 898-37-7), y
- -
- 2,4-bis-{[4-(2-etil-hexiloxi)-2-hidroxil]-fenil}-6-(4-metoxifenil)-1,3,5-triazina (Nº CAS 187 393-00-6).
Estos filtros UV orgánicos se incorporan en
formulaciones cosméticas generalmente en una cantidad de un 0,5 a
un 20 por ciento en peso, preferentemente un 1 a un 15%.
Como filtros UV inorgánicos son concebibles
aquellos del grupo de dióxidos de titanio, como por ejemplo dióxido
de titanio revestido (por ejemplo Eusolex® T-2000,
Eusolex® T-AQUA), óxidos de cinc (por ejemplo
Sachtotec®), óxidos de hierro, o también óxidos de cerio. Estos
filtros UV inorgánicos se incorporan generalmente en una cantidad de
un 0,5 a un 20% en peso, preferentemente un 2 a un 10% en peso, en
formulaciones cosméticas.
Los compuestos preferentes con propiedades
filtrantes en UV son
3-(4'-metilbenciliden)-dl-alcanfor,
1-(4-terc-butilfenil)-3-(4-metoxifenil)propano-1,3-diona,
4-isopropildibenzoilmetano,
2-hidroxi-4-metoxibenzofenona,
metoxicinamato de octilo, salicilato de
3,3,5-trimetilciclohexilo,
4-(dimetilamino)benzoato de 2-etilhexilo,
2-ciano-3,3-difenilacrilato
de 2-etilhexilo, ácido
2-fenilbencimidazol-5-sulfónico,
así como sus sales potásicas, sódicas y trietanolamínicas.
Los filtros UV orgánicos, o bien inorgánicos, se
pueden combinar a voluntad con los compuestos de la fórmula I.
Preferentemente, la proporción de filtros UV respecto a los
compuestos de la fórmula I se sitúa entre 1 : 10 y 10 : 1, en
especial entre 1 : 5 y 5 : 1, referido al peso.
Mediante combinación de uno o varios compuestos
de la fórmula I con otros filtros UV se puede optimizar la acción
protectora contra efectos nocivos de la radiación UV. La
combinación muestra entonces tanto acción protectora como agente
antioxidante, como también ante quemaduras debidas a radiación
UV.
La acción protectora contra stress por oxidación,
o bien contra el efecto de radicales, se puede mejorar
adicionalmente si la formulación contiene uno o varios
antioxidantes.
Existen muchas substancias conocidas y probadas
por la literatura técnica, que se pueden emplear, por ejemplo
aminoácidos (por ejemplo glicina, histidina, tirosina, triptófano) y
sus derivados, imidazoles (por ejemplo ácido urocanínico) y sus
derivados, péptidos, como D,L-carnosina,
D-carnosina, L-carnosina y sus
derivados (por ejemplo anserina), carotenoides (por ejemplo
\alpha-caroteno,
\beta-caroteno, licopina) y sus derivados, ácido
clorogénico y sus derivados, ácido lipónico y sus derivados (por
ejemplo ácido dihidrolipónico), aurotioglucosa, propiltiouracilo y
otros tioles (por ejemplo tioredoxina, glutatión, cisteína,
cistina, cistamina y sus ésteres de glicosilo,
N-acetilo, metilo, etilo, propilo, amilo, butilo y
laurilo, palmitoilo, oleilo, \gamma-linoilo,
colesterilo y glicerilo) así como sus sales, tiodipropionato de
dilaurilo, tiodipropionato de diestearilo, ácido tiodipropiónico y
sus derivados (ésteres, éteres, péptidos, lípidos, nucleótidos,
nucleósidos y sales), así como compuestos de sulfoximina (por
ejemplo butioninsulfoximina, homocisteinsulfoximina,
butioninsulfona, penta-, hexa-, heptationsulfoximina) en
dosificaciones compatibles muy reducidas (por ejemplo pmol a
\mumol/kg), además queladores (metálicos) (por ejemplo ácidos
\alpha-hidroxigrasos, ácido palmítico, ácido
fítico, lactoferrina), \alpha-hidroxiácidos (por
ejemplo ácido cítrico, ácido láctico, ácido málico), ácido humínico,
ácido biliar, extractos biliares, bilirrubina, biliverdina, EDTA,
EGTA y sus derivados, ácidos grasos insaturados y sus derivados,
vitamina C y sus derivados (por ejemplo palmitato de ascorbilo,
fosfatos de ascorbilo, acetatos de ascorbilo), tocoferoles y
derivados (por ejemplo acetato de vitamina E), vitamina A y
derivados (por ejemplo palmitato de vitamina A), así como benzoato
de coniferilo de resina benzoica, ácido rutínico y sus derivados,
\alpha-glicosilrutino, ácido ferúlico,
furfurilidenglucitol, carnosina, butilhidroxitolueno,
butilhidroxianisol, ácido nordihidroguayarético,
trihidroxibutirofenona, quercetina, ácido úrico y sus derivados (por
ejemplo ZnO, ZnSO_{4}), selenio y sus derivados (por ejemplo
metionina de selenio), estilbenos y sus derivados (por ejemplo
óxido de estilbeno, óxido de
trans-estilbeno).
trans-estilbeno).
Las mezclas de antioxidantes son igualmente
apropiadas para el empleo en las formulaciones cosméticas según la
invención. Las mezclas conocidas y adquiribles son, a modo de
ejemplo, mezclas que contienen, como substancias de contenido
activas, lecitina, palmitato de L-(+)-ascorbilo y
ácido cítrico (por ejemplo Oxynex® AP), tocoferoles naturales,
palmitato de L-(+)-ascorbilo, ácido
L-(+)-ascórbico y ácido cítrico (por ejemplo Oxynex®
K LIQUID), extractos de tocoferol a partir de fuentes naturales,
ácido L-(+)-ascórbico y ácido cítrico (por ejemplo
Oxynex® L LIQUID),
DL-\alpha-tocoferol, ácido cítrico
y lecitina (por ejemplo Oxynex® LM) o butilhidroxitolueno (BHT),
palmitato de L-(+)-ascorbilo y ácido cítrico (por
ejemplo Oxynex® 2004).
Los agentes antioxidantes se pueden combinar a
voluntad con los compuestos de la fórmula I. Preferentemente, la
proporción de agente antioxidante respecto a los compuestos de la
fórmula I se sitúa entre 1 : 10 y 10 : 1, en especial entre 1 : 5 y
5 : 1, referido al peso.
Las formulaciones según la invención pueden
contener vitaminas como otras substancias de contenido. Son
preferentes vitaminas y derivados de vitaminas seleccionados a
partir de vitamina A, propionato de vitamina A, palmitato de
vitamina A, acetato de vitamina A, retinol, vitamina B,
hidrocloruro de tiamincloruro (vitamina B_{1}), riboflavina
(vitamina B_{2}), amida de ácido nicotínico, vitamina C (ácido
ascórbico), vitamina D, ergocalciferol (vitamina D_{2}), vitamina
E, DL-\alpha-tocoferol,
E-acetato de tocoferol, hidrogenosuccinato de
tocoferol, vitamina K_{1}, esculina (producto activo de vitamina
P), tiamina (vitamina B_{1}), ácido nicotínico (niacina),
piridoxina, piridoxal, piridoxamina, (vitamina B_{6}), ácido
pantoténico, biotina, ácido fólico y cobalamina (vitamina B_{12}),
en las formulaciones cosméticas según la invención, en especial
preferentemente palmitato de vitamina A, vitamina C,
DL-\alpha-tocoferol,
E-acetato de tocoferol, ácido nicotínico, ácido
pantoténico y biotina.
La formulación según la invención puede contener
adicionalmente, como substancia de contenido, también ectoína
(ácido
2-metil-1,4,5,6-tetrahidropirimidin-4-carboxílico),
y provoca entonces una protección de células de Langerhans.
Mediante la adición de
1-(2-hidroxifenil)-alcan-1-on-oxima,
la formulación según la invención adquiere una acción
antiinflamatoria.
La formulación cosmética o farmacéutica contiene
al menos un compuesto de la fórmula I es apropiada especialmente
para la protección de células corporales contra stress por
oxidación, en especial para la reducción del envejecimiento de la
piel.
Del mismo modo, las propiedades de compuestos con
la fórmula I se deben valorar positivamente para un empleo en
productos alimenticios o como complementos alimenticios, o como
"alimentación funcional". Las explicaciones adicionales
realizadas para productos alimenticios valen convenientemente
también para complementos alimenticios y para "alimentación
funcional".
Los productos alimenticios que se pueden
enriquecer con uno o varios compuestos de la fórmula I según la
presente invención comprenden todos los materiales que son
apropiados para el consumo por animales o para el consumo por
personas, a modo de ejemplo vitaminas y provitaminas de las mismas,
grasas, minerales o aminoácidos. (Los productos alimenticios pueden
ser sólidos, pero también presentarse en forma líquida, es decir,
como bebida). Los productos alimenticios que se pueden enriquecer
con uno o varios compuestos de la fórmula I según la presente
invención son, a modo de ejemplo, también productos alimenticios
que proceden de una única fuente natural, como por ejemplo azúcar,
zumo no edulcorado, néctar o puré de una única especie vegetal, como
por ejemplo zumo de manzana no edulcorado (por ejemplo también una
mezcla de diversos tipos de zumo de manzana), zumo de uva, zumo de
naranja, compota de manzana, néctar de albaricoque, zumo de tomate,
salsa de tomate, puré de tomate, etc. Otros ejemplos de productos
alimenticios, que se pueden enriquecer con uno o varios compuestos
de la fórmula I según la presente invención, son granos o cereales
de una única especie vegetal, y materiales que se obtienen a partir
de tales especies vegetales, como por ejemplo sirope de cereales,
harina de centeno, harina de trigo o salvado de avena. También las
mezclas de tales productos alimenticios son apropiadas para ser
enriquecidas con uno o varios compuestos de la fórmula I según la
presente invención, a modo de ejemplo preparados multivitamínicos,
mezclas de substancias minerales o zumo azucarado. Como ejemplos
adicionales de productos alimenticios, que se pueden enriquecer con
uno o varios compuestos de la fórmula I según la presente
invención, cítense preparados alimenticios, a modo de ejemplo
cereales preparados, pastelería, bebidas mixtas, especialmente
productos alimenticios preparados para niños, como yoghurt,
productos alimenticios dietéticos, productos alimenticios pobres en
calorías y piensos.
Por consiguiente, los productos alimenticios que
se pueden enriquecer con uno o varios compuestos de la fórmula I
según la presente invención comprenden todas las combinaciones
comestibles de hidratos de carbono, lípidos, proteínas, elementos
inorgánicos, oligoelementos, vitaminas, agua, o metabolitos activos
de plantas y animales.
Los productos alimenticios que se pueden
enriquecer con uno o varios compuestos de la fórmula I según la
presente invención se aplican preferentemente por vía oral, por
ejemplo en forma de alimentos, píldoras, comprimidos, cápsulas,
polvo, sirope, disoluciones o suspensiones.
Los productos alimenticios enriquecidos con uno o
varios compuestos de la fórmula I según la invención se pueden
obtener con ayuda de técnicas que son bien conocidas por el
especialista.
Debido a su acción ventajosa, en especial como
agentes antioxidantes, o bien como capturadores de radicales, los
compuestos de la fórmula I son apropiados también como
medicamentos. En este caso, estos actúan apoyando o substituyendo
mecanismos naturales, que capturan radicales en el cuerpo. Los
compuestos de la fórmula I se pueden comparar parcialmente con
capturadores de radicales, como vitamina C, en su acción. Los
compuestos de la fórmula I se pueden emplear, a modo de ejemplo,
para tratamientos preventivos de inflamaciones y alergias de la
piel, así como en determinados casos para la prevención de
determinados tipos de cáncer.
En especial, debido a sus acciones antialérgicas,
antiinflamatorias y antiirritativas, los compuestos de la fórmula I
son apropiados para la obtención de un medicamento para el
tratamiento de inflamaciones, alergias e irritaciones, en especial
de la piel.
Además se pueden obtener medicamentos en una
acción como tónico vascular, como agente para el aumento de la
resistencia de capilares sanguíneos, como inhibidor para cuperosa,
como inhibidor de eritemas químicos, físicos o actínicos, como
agente para el tratamiento de piel sensible, como agente
descongestionante, como agente deshidratante, como agente para el
adelgazamiento, como agente antiarrugas, como estimuladores de la
síntesis de componentes de la matriz extracelular, como agente
reforzante para la mejora de la elasticidad de la piel, y como
agente antienvejecimiento.
Otro objeto de la invención se refiere al
estabilizado de filtros UV. Una clase conocida y eficaz de
substancias filtrantes antisolares está formada por los derivados de
dibenzoilmetano. No obstante, es desfavorable que estas substancias
se descompongan muy fácilmente por la luz UV, y pierdan con ello
sus propiedades protectoras. Como ejemplo de un filtro antisolar de
esta clase de compuestos, adquirible en el mercado, indíquese el
4-(terc-butil)-4'-metoxidibenzoilmetano,
que presenta la estructura mostrada a continuación.
Sorprendentemente, ahora se ha mostrado que los
compuestos de la formula I presentan una muy buena acción
estabilizadora para los dibenzoilmetanos, en especial
4-(terc-butil)-4-metoxibenzoilmetano.
Se halló una acción estabilizadora especialmente elevada para un
compuesto de la fórmula I, siendo X = -CH_{2}- y R^{1} =
R^{2} = R^{3} = R^{4} = H. Incorporándose mezclas de estos
compuestos en cosméticos, ahora es posible obtener agentes
antisolares bajo empleo de dibenzoilmetanos, que no presentan
reducción, o presentan sólo una reducción reducida de la acción
protectora contra la radiación UV, también en el caso de acción
solar más larga, a modo de ejemplo durante un baño solar de varias
horas.
La invención se explica más detalladamente por
medio de ejemplos.
Se calienta a 75ºC una mezcla de quercetina (604
mg, 2 mmol) y pentóxido de difósforo (284 mg) en diclorometano (10
ml). A la suspensión se añade gota a gota acetona (0,3 ml), y se
agita durante una hora más a 75ºC. Tras la eliminación de un residuo
oleaginoso se añade NaOH (25%, 1,5 ml) a la mezcla de reacción. La
fase orgánica aislada se lava con agua a continuación, y se obtiene
mediante eliminación del disolvente en vacío.
Se reúnen cantidades equimolares de cloruro de
tionilo y DMFA bajo refrigeración. La mezcla se deja reposar 30
minutos a temperatura ambiente, y a continuación se concentra por
evaporación, bajo exclusión de humedad, en vacío de chorro de agua,
a 30 - 40ºC hasta constancia de peso. Se obtiene una papilla
cristalina ligeramente teñida de amarillo, que se lava con éter.
Se hacen reaccionar 6,2 g de cloruro de
dimetilformamida y 5 g de ácido
2-fenilbencimidazol-5-sulfónico
en 120 ml de DMFA durante 24 horas a 20ºC. La mezcla se combina con
hielo, y a continuación se extrae con tolueno. Tras eliminación del
disolvente se obtiene el producto deseado mediante recristalización
a partir de CH_{2}Cl_{2}/hexano.
Se calientan cloruro de
2-fenilbencimidazol-5-sulfnilo
(2 moles) y 3',4',7-tribencilquercetina (1 mol)
bajo reflujo en tolueno. A continuación se lava la fase orgánica con
una disolución acuosa de carbonato potásico. Tras separación de la
fase orgánica se obtiene el producto deseado mediante eliminación
del disolvente en vacío.
A una disolución de
4-(dimetilamino)benzoato de 2-etilhexilo (0,1
mol) en cloroformo (5 ml) se añade yodo (0,1 mol) y diyodosilano
(0,1 mol). A continuación se agita la mezcla de reacción a 50ºC
durante 1,5 horas. Tras eliminación del disolvente se obtiene
4-(dimetilamino)-2-acilyoduro-benceno.
Se mezcla una suspensión de cinc (130 mg) en éter
(20 ml) con
1-(4-terc-butilfenil)-3-(4-metoxifenil)propano-1,3-diona
(2,48 g) y cloruro de acetilo bajo técnica de gas de protección, y
se agita 1,5 horas más. La mezcla de reacción se extingue a
continuación con agua. Después de haber eliminado cinc sólido por
medio de filtración, se lava la carga de reacción con éter (5 x 5
ml). Las fases orgánicas reunidas se lavan con disolución de
carbonato sódico, así como cloruro sódico, y se secan en vacío.
Se calienta una mezcla de
3',4',7-tribencilquercetina (3 g),
1-(4-terc-butilfenil)-3-(4-clorofenil)-propano-1,3-diona
y K_{2}CO_{3} (30 g) en acetona anhidra (300 ml) 21 horas bajo
reflujo. A continuación se separa la disolución mediante filtración
por succión, y se lava varias veces con acetona caliente. A partir
del filtrado se obtiene el producto deseado mediante eliminación de
acetona en vacío.
Se disuelve
3',4',7-tribencil-2-(1-(4-terc-butilfenil)-3-(4-oxofenil)propano-1,3-diona)-quercetina
en 200 ml de metanol, y se hidrogena a 1 bar con ayuda de 0,3 g de
Pd-carbón al 10%. Tras eliminación del catalizador,
así como del disolvente empleado, se obtiene el producto
deseado.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se dispuso 1 g del luteolina en 50 ml de piridina
y 50 ml de CH_{2}Cl_{2}, y se añadieron lentamente a
temperatura ambiente 100 ml de cloruro de ácido cinámico, disueltos
en 25 ml de CH_{2}Cl_{2}. Una vez concluida la adición se agitó
durante 3 horas más a temperatura ambiente. A continuación se
añadieron 100 ml de H_{2}O y 50 ml de CH_{2}Cl_{2}, se separó
la fase orgánica, y se extrajo la fase acuosa una vez con
CH_{2}Cl_{2}. Las fases orgánicas reunidas se lavaron con agua,
ácido clorhídrico 2N, y disolución acuosa de carbonato sódico, y se
secaron a continuación. Tras separación por destilación del
disolvente y recristalización a partir de tolueno se obtuvieron
cristales blancos finos.
Rendimiento: 2,16 g (83% de la teoría).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se dispusieron 1 g de troxeluteolina y 50 ml de
piridina en 70 ml de CH_{2}Cl_{2}. Se añadió gota a gota
lentamente una disolución de 10 ml de cloruro de ácido cinámico en
50 ml de CH_{2}Cl_{2} a temperatura ambiente. Una vez concluida
la adición se agitó la mezcla de reacción durante 3 horas más. Se
añadieron 50 ml de agua, se separó la fase orgánica y se lavó con
agua, ácido clorhídrico 2N, y de nuevo con agua, y después
disolución acuosa de carbonato de calcio. Se secó la fase orgánica,
y a continuación se separó por destilación el disolvente bajo
presión reducida. Recristalización a partir de tolueno dio por
resultado un polvo beige claro.
Rendimiento: 1,09 g (67,3% de la teoría).
Se dispusieron 0,5 g de luteolina y 50 ml de
piridina en 25 ml de CH_{2}Cl_{2}, y se añadieron gota a gota
lentamente, a temperatura ambiente, 1.026 g de cloruro de ácido
trans-p-metoxicinámico en 25 ml de
CH_{2}Cl_{2}. Una vez concluida la adición se agitó la mezcla de
reacción durante 8 horas más. Se añadieron 100 ml de agua y 200 ml
de CH_{2}Cl_{2}, se separó la fase orgánica, y se extrajo la
fase acuosa con CH_{2}Cl_{2}. Se lavaron las fases orgánicas
reunidas con agua, ácido clorhídrico 2N, y disolución de cloruro
sódico saturada.
Se separó por destilación el disolvente bajo
presión reducida. Recristalización a partir de tolueno proporcionó
un polvo amarillo claro.
Rendimiento: 0,48 g (39% de la teoría).
Se dispusieron 0,5 g de troxeluteolina y 25 ml de
piridina en 20 ml de CH_{2}Cl_{2}, y después se añadieron gota
a gota lentamente 0,9838 g de cloruro de ácido
trans-metoxicinámico en 20 ml de CH_{2}Cl_{2} a
temperatura ambiente. Una vez concluida la adición se agitó la
mezcla durante 8 horas más. Se añadieron 100ml de H_{2}O y 50 ml
de CH_{2}Cl_{2}, se separó la fase orgánica, y se extrajo la
fase acuosa con CH_{2}Cl_{2}. Se lavaron las fases orgánicas
reunidas con agua, ácido clorhídrico 2N, y de nuevo con agua. Tras
secado se separó por destilación el disolvente bajo presión
reducida. Recristalización a partir de tolueno proporcionó un polvo
ligeramente amarillo.
Rendimiento: 0,63 g (59% de la teoría).
A continuación se indican composiciones
ejemplares de formulaciones cosméticas.
Para la obtención de composiciones se emplean los
compuestos obtenidos en los ejemplos 2 y 7. En este caso,
"compuesto 2" significa el compuesto obtenido en el ejemplo 2,
y "compuesto 7" significa el compuesto obtenido en el ejemplo
7.
| Loción de tratamiento (W/O) para la aplicación sobre la piel | % en peso | |
| A | Compuesto 7 | 1,00 |
| Poligliceril-2-dipolihidroxiestearato | 5,00 | |
| Cera de abeja | 0,50 | |
| Estearato de cinc | 0,50 | |
| Laurato de hexilo | 9,00 | |
| Isononanoato de cerilo | 6,00 | |
| Shea Butter | 0,50 | |
| Acetato de DL-\alpha-tocoferol | 1,00 | |
| B | Glicerina | 5,00 |
| Sulfato de magnesio heptahidrato | 1,00 | |
| Agente conservante | q.s. | |
| Agua, desmineralizada \hskip6cm Agua hasta | 100,00 |
Se calienta la fase A a 75ºC y la fase B a 80ºC.
Bajo agitación se añade lentamente la fase B a la fase A. Tras el
homogeneizado se enfría bajo agitación. Se añaden substancias
perfumantes a una temperatura de 40ºC.
Se emplean como agentes conservantes:
- un 0,05% de 4-hidroxibenzoato de propilo,
- un 0,15% de 4-hidroxibenzoato de metilo.
| Loción de tratamiento (W/O) para la aplicación sobre la piel | % en peso | |
| A | Poligliceril-2-dipolihidroxiestearato | 5,00 |
| Cera de abeja | 0,50 | |
| Estearato de cinc | 0,50 | |
| Laurato de hexilo | 9,00 | |
| Isononanoato de cerilo | 6,00 | |
| Shea Butter | 0,50 | |
| Acetato de DL-\alpha-tocoferol | 1,00 | |
| B | Compuesto 2 | 1,00 |
| Glicerina | 5,00 | |
| Sulfato de magnesio heptahidrato | 1,00 | |
| Agente conservante | q.s. | |
| Agua, desmineralizada \hskip7cm hasta | 100,00 |
Se calienta la fase A a 75ºC y la fase B a 80ºC.
Bajo agitación se añade lentamente la fase B a la fase A. Tras el
homogeneizado se enfría bajo agitación. Se añaden substancias
perfumantes a una temperatura de 40ºC.
Se emplean como agentes conservantes:
- un 0,05% de 4-hidroxibenzoato de propilo,
- un 0,15% de 4-hidroxibenzoato de metilo.
\newpage
| Crema para la piel (O/W) | % en peso | |
| A | Parafina | 2,00 |
| Isohexadecano | 2,00 | |
| Palmitato de isopropilo | 3,00 | |
| Aceite de soja | 0,50 | |
| Dimeticona | 1,00 | |
| Alcohol cerílico | 1,00 | |
| Estearato de sorbitol | 1,50 | |
| Alcohol cerílico (y) cerilglucósido | 4,00 | |
| (-)-\alpha-bisabolol | 0,30 | |
| B | Agua, desmineralizada \hskip7cm hasta | 100,00 |
| Compuesto 2 | 0,20 | |
| Glicerina 87% | 10,00 | |
| D-pantenol | 0,50 | |
| (D+)-biotina | 0,05 | |
| Agente conservante | q.s. | |
| C | Goma de xantano | 0,30 |
| D | Perfume | 0,20 |
Se calientan fase A y fase B por separado a 75ºC.
Después se añade la fase C lentamente a la fase B, y se agita hasta
homogeneizado. Se añade la mezcla B/C obtenida a la fase A a una
temperatura de 75ºC, y se homogeneiza la mezcla. Tras enfriamiento a
35ºC se añaden substancias perfumantes.
Como agentes conservantes se emplean:
- un 0,05% de 4-hidroxibenzoato de propilo,
- un 0,15% de 4-hidroxibenzoato de metilo,
- un 0,30% de Germall 115 (ISP, Frechen).
\vskip1.000000\baselineskip
| % en peso | ||
| A | Compuesto 7 | 0,10 |
| Parafina | 2,00 | |
| Isohexadecano | 2,00 | |
| Palmitato de isopropilo | 3,00 | |
| Aceite de soja | 0,50 | |
| Dimeticona | 1,00 | |
| Alcohol cerílico | 1,00 | |
| Estearato de sorbitol | 1,50 | |
| Alcohol cerílico (y) cerilglucósido | 4,00 | |
| (-)-\alpha-bisabolol | 0,30 |
(Continuación)
| % en peso | ||
| B | Agua, desmineralizada \hskip7cm hasta | 100,00 |
| Glicerina 87% | 10,00 | |
| D-pantenol | 0,50 | |
| (D+)-biotina | 0,05 | |
| Agente conservante | q.s. | |
| C | Goma de xantano | 0,30 |
| D | Perfume | 0,20 |
Se calientan fase A y fase B por separado a 75ºC.
Después se añade la fase C lentamente a la fase B, y se agita hasta
homogeneizado.
Se añade la mezcla B/C obtenida a la fase A a una
temperatura de 75ºC, y se homogeneiza una mezcla. Tras enfriamiento
a 35ºC se añaden substancias perfumantes.
Como agentes conservantes se emplean:
- un 0,05% de 4-hidroxibenzoato de propilo,
- un 0,15% de 4-hidroxibenzoato de metilo,
- un 0,30% de Germall 115 (ISP, Frechen).
| Spray de protección solar (O/W) | % en peso | |
| A | Compuesto 7 | 1,00 |
| Eusolex® 2292 (Nº Art. 105382) | 7,50 | |
| Eusolex® HMS (Nº Art. 111412) | 7,00 | |
| Steareth-2 | 0,40 | |
| Steareth-10 | 0,80 | |
| Pemulen® TR-2 | 0,18 | |
| Propilen-Glycol Isoceteth-3 Acetat | 5,00 | |
| Performa® V 825 | 0,80 | |
| Dimeticona | 1,00 | |
| Oxynex® K (Nº Art. 108324) | 0,10 | |
| B | Eusolex® 232 (Nº Art. 105372) | 1,00 |
| Trietanolamina | 0,90 | |
| 1,2-propanodiol | 2,00 | |
| Agente conservante | 0,50 | |
| Agua desmineralizada \hskip7cm hasta | 100,00 |
Eusolex® 2292, Eusolex® HMS y Eusolex®
232 son filtros UV, que se distribuyen por Merck KGaA,
Darmstadt.
Pemulen® TR-2 es un polímero de
acrilato/C_{10}-C_{30}-alquilacrilato
que se distribuyen por la firma Goodrich, Neuss,
Performa® V825 es una cera sintética, que se distribuye por la firma
New Phase, NJ08554,
Oxynex® K es una mezcla de
PEG-8, tocoferol, palmitato de ascorbilo, ácido
ascórbico y ácido cítrico, y se distribuye por la firma Merck KGaA,
Darmstadt.
Fase
B
Se mezcla el agua con la trietanolamina, y a
continuación se añade Eusolex® 232 bajo agitación. Tan pronto se ha
disuelto todo, se añaden los demás componentes de la fase B, y a
continuación se calienta la mezcla a 80ºC.
Fase
A
Se reúnen los componentes de la fase A, con
excepción de Permulen® TR-2, y se calientan a 80ºC.
A continuación se añade el Permulen® TR-2 bajo
agitación.
Se añade la fase B a la fase A lentamente bajo
agitación. Tras el homogeneizado se enfría bajo agitación.
Como agente conservante se empleó:
- un 0,05% de 4-hidroxibenzoato de propilo,
- un 0,15% de 4-hidroxibenzoato de metilo.
| Spray de protección solar (O/W) | % en peso | |
| A | Eusolex® 2292 (Nº Art. 105382) | 7,50 |
| Eusolex® HMS (Nº Art. 111412) | 7,00 | |
| Steareth-2 | 0,40 | |
| Steareth-10 | 0,80 | |
| Pemulen® TR-2 | 0,18 | |
| Propilen-Glycol Isoceteth-3 Acetat | 5,00 | |
| Performa® V 825 | 0,80 | |
| Dimeticona | 1,00 | |
| Oxynex® K (Nº Art. 108324) | 0,10 | |
| B | Compuesto 2 | 1,00 |
| Eusolex® 232 (Nº Art. 105372) | 1,00 | |
| Trietanolamina | 0,90 | |
| 1,2-propanodiol | 2,00 | |
| Agua desmineralizada \hskip6,5cm Agua hasta | 100,00 |
Fase
B
Se mezcla el agua con la trietanolamina, y a
continuación se añade Eusolex® 232 bajo agitación. Tan pronto se ha
disuelto todo, se añaden los demás componentes de la fase B, y a
continuación se calienta la mezcla a 80ºC.
Fase
A
Se reúnen los componentes de la fase A, con
excepción de Permulen® TR-2, y se calientan a 80ºC.
A continuación se añade el Permulen® TR-2 bajo
agitación.
Se añade la fase B a la fase A lentamente bajo
agitación. Tras el homogeneizado se enfría bajo agitación.
Como agente conservante se empleó:
- un 0,05% de 4-hidroxibenzoato de propilo,
- un 0,15% de 4-hidroxibenzoato de metilo.
| Gel de protección solar (acuoso) | % en peso | |
| A | Compuesto 7 | 1,00 |
| Eusolex® 232 (Nº Art. 105372) | 4,00 | |
| Disolución de hidróxido sódico | 6,00 | |
| Glicerina | 3,00 | |
| 1,2-propanodiol | 2,00 | |
| Agente conservante | q.s. | |
| Agua, desmineralizada \hskip7cm hasta | 100,00 | |
| B | Carbomer Ultrez-10 | 0,70 |
| Agua, desmineralizada | 60,00 | |
| C | Disolución de hidróxido sódico (10%) | 1,50 |
| Agua, desmineralizada | 4,00 |
Carbomer Ultrez-10 se ofrece por
la firma Goodrich, Neuss, DE.
\vskip1.000000\baselineskip
Se dispersa completamente Carbomer
Ultrez-10 en el agua de la fase B. A continuación
se añade lentamente la fase C y se homogeneiza.
Para la fase A se añade en primer lugar el agua a
la disolución de hidróxido sódico, y después se añade el Eusolex®
232, y se disuelve completamente bajo agitación. Tras obtención de
una disolución clara se añaden los demás componentes de la fase A. A
continuación se añade la fase A en porciones en la mezcla de fases
B y C, homogeneizándose tras cada adición.
Como agente conservante se emplea:
- un 0,20% de 4-hidroxibenzoato de metilo.
\vskip1.000000\baselineskip
| Gel de protección solar (O/W) | % en peso | |
| A | Compuesto 7 | 1,00 |
| Eusolex® 6300 (Nº Art. 5385) | 0,75 | |
| Luvitol® EHO | 10,00 | |
| Dimeticona | 2,00 | |
| Sheabutter | 5,00 | |
| Antaron® V-220 | 2,00 | |
| Oxynex® K | 1,00 | |
| B | Eusolex® 232 (Nº Art. 5372) | 0,75 |
| Tris(hidroximetil)-aminometano | 0,33 | |
| Agente conservante | q.s. | |
| Agua, desmineralizada | 20,00 | |
| C | Tris(hidroximetil)-aminometano | 1,20 |
| Agua, desmineralizada | 10,00 |
(Continuación)
| Gel de protección solar (O/W) | % en peso | |
| D | Pemulen® TR-1 | 0,60 |
| Agua, desmineralizada \hskip7cm hasta | 100,00 |
Pemulen® TR-1 es un
polímero de acrilato/acrilato de alquilo que se distribuye por la
firma Goodrich, Neuss, DE,
Eusolex® 6300 es un filtro UV,
que se distribuyen por Merck KGaA, Darmstadt, DE,
Luvitol®
EHO se distribuye por la firma BASF AG, Ludwigshafen, DE,
Antaron® V-220 se distribuye por la firma GAF,
Frechen, DE.
Se disuelve el Pemulen® TR-1 en
el agua de la fase D. Se disuelve el
tris(hidroximetil)aminometano en el agua de la fase C,
y se añade la disolución a la fase D. Se disuelve el
tris(hidroximetil)aminometano en el agua de la fase B,
y después se añade el Eusolex® 232 bajo agitación. Tras obtención
de una disolución clara se añaden los demás componentes de la fase
B, y después se añade la fase B a la mezcla de fases C y D, y se
homogeneiza. Se mezclan y se calientan los componentes de la fase A.
Después se añade la fase A a la mezcla de las restantes fases bajo
homogeneizado.
Como agentes conservantes se emplearon:
- un 0,05% de 4-hidroxibenzoato de propilo,
- un 0,15% de 4-hidroxibenzoato de metilo.
| Gel de protección solar (O/W) | % en peso | |
| A | Eusolex® 6300 (Nº Art. 5385) | 0,75 |
| Luvitol® EHO | 10,00 | |
| Dimeticona | 2,00 | |
| Sheabutter | 5,00 | |
| Antaron® V-220 | 2,00 | |
| Oxynex® K liquid (Nº Art. 8324) | 1,00 | |
| B | Compuesto 2 | 1,00 |
| Eusolex® 232 (Nº Art. 5372) | 0,75 | |
| Tris(hidroximetil)-aminometano | 0,33 | |
| Agente conservante | q.s. | |
| Agua, desmineralizada | 20,00 | |
| C | Tris(hidroximetil)-aminometano | 1,20 |
| Agua, desmineralizada | 10,00 | |
| D | Pemulen® TR-1 | 0,60 |
| Agua, desmineralizada \hskip7cm hasta | 100,00 |
Se disuelve el Pemulen® TR-1 en
el agua de la fase D. Se disuelve el
tris(hidroximetil)aminometano en el agua de la fase C,
y se añade la disolución a la fase D. Se disuelve el
tris(hidroximetil)aminometano en el agua de la fase B,
y después se añade el Eusolex® 232 bajo agitación. Tras obtención
de una disolución clara se añaden los demás componentes de la fase
B, y después se añade la fase B a la mezcla de fases C y D, y se
homogeneiza. Se mezclan y se calientan los componentes de la fase A.
Después se añade la fase A a la mezcla de las restantes fases bajo
homogeneizado.
\newpage
Como agentes conservantes se emplean:
- un 0,05% de 4-hidroxibenzoato de propilo,
- un 0,15% de 4-hidroxibenzoato de metilo.
| Loción de protección solar (W/O) con protección UVA/B | % en peso | |
| A | Compuesto 7 | 1,00 |
| Eusolex® 2292 (Nº Art. 1.05382) | 3,00 | |
| Eusolex® 4360 (Nº Art. 1.05376) | 2,00 | |
| Dehymuls® E | 6,00 | |
| Aceite de castor endurecido | 1,00 | |
| Cera de abeja | 2,00 | |
| Erucato de oleilo | 6,00 | |
| Oleato de decilo | 6,00 | |
| Dicapriléter | 5,00 | |
| Dimeticona | 1,00 | |
| B | Glicerina (87%) | 5,00 |
| Sulfato de magnesio heptahidrato | 1,00 | |
| Agente conservante | q.s. | |
| Agua, desmineralizada \hskip7cm hasta | 100,00 |
Dehymuls® E es una mezcla de citrato de
dicodilpentaeritrilo, sesquioleato de sorbitol, cera de abeja y
estearato de aluminio, y se distribuye por Henkel KGaA, Dusseldorf,
DE.
\vskip1.000000\baselineskip
Se mezclan respectivamente los componentes de las
fases A y B. Se calienta la fase A a 75ºC, y la fase B a 80ºC por
separado. Se añade la fase B a la fase A bajo homogeneizado. A
continuación se enfría bajo agitación.
Se emplean como agentes conservantes:
- un 0,05% de 4-hidroxibenzoato de propilo,
- un 0,15% de 4-hidroxibenzoato de metilo.
\vskip1.000000\baselineskip
| Loción de protección solar (W/O) con protección UVA/B | % en peso | |
| A | Eusolex® 2292 (Nº Art. 1.05382) | 3,00 |
| Eusolex® 4360 (Nº Art. 1.05376) | 2,00 | |
| Dehymuls® E | 6,00 | |
| Aceite de castor endurecido | 1,00 | |
| Cera de abeja | 2,00 | |
| Erucato de oleilo | 6,00 | |
| Oleato de decilo | 6,00 | |
| Dicapriléter | 5,00 | |
| Dimeticona | 1,00 | |
| B | Compuesto 7 | 1,00 |
| Glicerina (87%) | 5,00 | |
| Sulfato de magnesio heptahidrato | 1,00 | |
| Agente conservante | q.s. | |
| Agua, desmineralizada \hskip7cm hasta | 100,00 |
\newpage
Se mezclan respectivamente los componentes de las
fases A y B. Se calienta la fase A a 75ºC, y la fase B a 80ºC por
separado. Se añade la fase B a la fase A bajo homogeneizado. A
continuación se enfría bajo agitación.
Se emplean como agentes conservantes:
- un 0,05% de 4-hidroxibenzoato de propilo,
- un 0,15% de 4-hidroxibenzoato de metilo.
Claims (12)
1. Compuestos de la fórmula I
representando X O, S o
NH;
representando Y O, S o NH;
pudiendo estar previsto un enlace sencillo o un
doble enlace entre los carbonos C-2 y
C-3,
pudiendo ser R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y
R^{5} iguales o diferentes, y representar, independientemente
entre sí, -H-OH u -OA, y A representa un grupo que
absorbe radiación UV en la zona UV-A y/o
UV-B, que es seleccionado a partir del grupo que
está formado por
con n = 0, 1, 2 o
3
m = 0 o 1
k = 0, 1, 2, 3 o 4
M = H, Na o K
y al menos uno de los grupos R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{4} o R^{5} está formado por -OA.
2. Compuesto según la reivindicación 1,
representando adicionalmente R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y
R^{5}, de modo independiente entre sí, un
- \bullet
- grupo oxaalquilo o carboxialquilo de cadena lineal o ramificado con 1 a 12 átomos de carbono,
- \bullet
- grupo oxaalquenilo o carboxialquenilo de cadena lineal o ramificado con 2 a 12 átomos de carbono,
- \bullet
- grupo hidroxioxaalquilo de cadena lineal o ramificado con 1 a 12 átomos de carbono, pudiendo estar unido el grupo hidroxilo a un átomo de carbono primario o secundario, y pudiendo estar interrumpida adicionalmente la cadena de alquilo también por oxígeno,
- \bullet
- grupo sulfato,
- \bullet
- grupo fosfato,
- \bullet
- así como un resto mono- u oligoglicosilo.
3. Compuesto según la reivindicación 1 o 2 de la
fórmula II
teniendo R^{1}, R^{2}, R^{3},
R^{4} y R^{5} el significado indicado anteriormente, o bien a
continuación por indicado en las reivindicaciones 1 y 2, y pudiendo
estar previsto un enlace sencillo o un doble enlace entre los
átomos de carbono 2 y
3.
4. Formulación cosmética o farmacéutica que
contiene al menos un compuesto según la reivindicación 1, 2 o
3.
5. Formulación cosmética según la reivindicación
4, conteniendo la formulación uno o varios filtros UV y/o
antioxidantes adicionales.
6. Formulación cosmética o farmacéutica según la
reivindicación 4 o 5, para la protección de células corporales
contra stress por oxidación en especial para la reducción del
envejecimiento de la piel.
7. Producto alimenticio que contiene al menos un
compuesto según la reivindicación 1, 2 o 3.
8. Compuesto según la reivindicación 1, 2 o 3
como medicamento.
9. Empleo de un compuesto según la reivindicación
1, 2 o 3 para la obtención de un medicamento contra stress por
oxidación, en especial para la reducción del envejecimiento de la
piel.
10. Empleo de un compuesto según la
reivindicación 1, 2 o 3 para la obtención de un medicamento para el
tratamiento de inflamaciones o reacciones alérgicas.
11. Empleo de un compuesto según las
reivindicación 1, 2 o 3 como agente antioxidante para formulaciones
cosméticas.
12. Empleo de compuestos según la
reivindicaciones 1, 2 o 3 para el estabilizado de filtros UV, en
especial dibenzoilmetano y derivados de dibenzoilmetano.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10056400A DE10056400A1 (de) | 2000-11-14 | 2000-11-14 | Galenische Formulierung |
| DE10056400 | 2000-11-14 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2230224T3 true ES2230224T3 (es) | 2005-05-01 |
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Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES01126541T Expired - Lifetime ES2230224T3 (es) | 2000-11-14 | 2001-11-14 | Compuestos flavonoides para el empleo contra stress por oxidacion y radiacion uv. |
Country Status (6)
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|---|---|
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