ES2367187T3

ES2367187T3 - Derivados de cromen-4-ona como sustancia autobronceadora.

Info

Publication number: ES2367187T3
Application number: ES07702622T
Authority: ES
Inventors: Christophe Carola; Anne Toullec; Herwig Buchholz
Original assignee: Merck Patent GmbH
Current assignee: Merck Patent GmbH
Priority date: 2006-01-31
Filing date: 2007-01-09
Publication date: 2011-10-31
Anticipated expiration: 2027-01-09
Also published as: EP1979337A1; ATE510830T1; WO2007087956A1; DE102006004327A1; EP1979337B1; US20090220438A1

Abstract

Uso de como mínimo un compuesto de fórmula I donde R1 y R2 pueden ser iguales o diferentes y representan H, OH, OCH3, CH3, CH2OH o CH2OCH3, R3 representa H o grupos alquilo de C1 hasta C20 de cadena lineal o ramificada, R4 representa H u OR8, R5 y R6 pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan entre -H, -OH, - grupos alquilo de C1 hasta C20 de cadena lineal o ramificada, - grupos alquenilo de C3 hasta C20 de cadena lineal o ramificada, - grupos hidroxialquilo de C1 hasta C20 de cadena lineal o ramificada, donde el grupo hidroxilo puede estar unido a un átomo de carbono primario o secundario de la cadena y además la cadena alquílica también puede estar interrumpida por oxígeno y R8 representa H o grupos alquilo de C1 hasta C20 de cadena lineal o ramificada, con la condición de que R2 no signifique H cuando R1 significa CH3 como sustancia autobronceadora.

Description

Es objeto de la presente invención el uso de derivados de cromen-4-ona como agentes autobronceadores, así como nuevos derivados de cromen-4-ona y su preparación. Además, la invención se refiere a preparaciones con un contenido eficaz de tales derivados de cromen-4-ona.

El camino de la moda desde la elegante palidez hacia la “piel morena, saludable y deportiva” hace años que no se ha interrumpido. Para alcanzarlo, las personas exponen su piel a la radiación solar, ya que ésta provoca una pigmentación mediante la producción de melanina. Sin embargo, la radiación UV de la luz solar tiene también un efecto perjudicial sobre la piel. A parte de daños agudos (quemadura solar) por una radiación excesiva con luz del espectro UVB (longitud de onda 280-320 nm) aparecen daños a largo plazo, como por ejemplo un mayor riesgo de padecer cáncer de piel. Además, una acción excesiva de la radiación UVB y UVA (longitud de onda: 320-400 nm) provoca un debilitamiento de las fibras colágenas y elásticas del tejido conjuntivo. Esto provoca multitud de reacciones fototóxicas y fotoalérgicas y tiene como consecuencia un envejecimiento prematuro de la piel. El bronceado (pigmentación) de la piel ofrece la protección natural ante las consecuencias negativas de la radiación solar. En su capa más profunda, la capa basal, además de las células basales la epidermis contiene células productoras de pigmento únicas: los melanocitos. Mediante la luz UV en estas células se estimula la producción de melanina, que se transporta a los queratinocitos (corneocitos) y allí se hace visible en forma de un color de piel moreno.

Esta producción de pigmentos a partir del aminoácido tirosina se inicia principalmente mediante la radiación UVB y se denomina “pigmentación indirecta”. Se desarrolla a lo largo de varios días y el bronceado así obtenido se mantiene algunas semanas.

En la “pigmentación directa“, que se inicia con la radiación solar, los precursores de la melanina, en su mayoría incoloros, se oxidan por la radiación UVA a melanina de coloración oscura. Puesto que esta oxidación es reversible, conduce solamente a un bronceado de corta duración.

Se puede conseguir externamente un broceado artificial de la piel con ayuda de maquillaje y por vía oral mediante la ingestión de carotenoides.

Sin embargo, es mucho más popular el bronceado artificial de la piel que se obtiene mediante la aplicación de los denominados autobronceadores. Estos compuestos presentan como característica química estructural grupos cetona o aldehído cerca de funciones alcohol. Estos cetoles o aldoles pertenecen en su mayoría al tipo de sustancias de los azúcares. Una sustancia autobronceadora que se utiliza muy a menudo es la 1,3-dihidroxiacetona (DHA) y la eritrulosa (1,3,4-trihidroxi-2-butanona).

Estos compuestos pueden reaccionar con las proteínas y aminoácidos de la capa córnea de la piel en el sentido de una reacción de Maillard, donde mediante una vía de reacción que todavía no se conoce completamente se obtienen polimerizados que confieren a la piel una tonalidad morena. Esta reacción se termina en unas 4 a 6 horas. El bronceado así obtenido no se quita con el lavado y se elimina sólo con la descamación normal de la piel. No obstante, estos productos colorantes no poseen propiedades absorbentes del UV, de modo que en una exposición al sol es necesaria una protección solar adicional (ropa, sombrero, filtros UV).

A diferencia de la piel "bronceada al sol”, la piel bronceada de este modo no está protegida contra las quemaduras solares.

Por eso, es tarea de la presente invención superar los inconvenientes del estado de la técnica y encontrar posibilidades para preparar formulaciones autobronceadoras cosméticas y dermatológicas que intensifiquen el bronceado natural de la piel mediante una mayor síntesis de melanina y al mismo tiempo proporcionen una mejor protección de la piel o protección solar, en especial frente a la radiación UVB.

Sorprendentemente se descubrió que determinados derivados de cromen-4-ona (derivados de cromonas) son adecuados como agentes autobronceadores.

En el sentido de la invención el concepto agente autobronceador se usa como sinónimo de sustancia autobronceadora o sustancia de autobronceado.

En la bibliografía se conocen usos iguales de compuestos estructuralmente diferentes:

El documento DE 10341663 describe el uso de derivados de ciclohexeno sobre la piel o el cabello para intensificar el bronceado así como la síntesis de melanina en la piel o el cabello.

En la bibliografía se conocen usos similares de compuestos estructuralmente relacionados: A partir de la solicitud de patente japonesa JP 05/301813 se conocen preparaciones para aplicación tópica que contienen derivados de cromona, como p.ej. cromona, 7-hidroxicromona, 7-metoxicromona, 5,7-dihidroxi-2-metilcromona, 3-metil-2-buteniloxicromona, 3-acetil-5,7-dihidroxi-2-metilcromona, 5-hidroxicromona, n-pentil-7-metoxicromon-2-carboxilato, n-undecil-5-metoxicromon-2-carboxilato, 5-hidroxi-7-metoxi-2-metilcromona, ácido 7-metoxi

5 cromon-2-carboxílico, ácido n-pentilcromon-2-carboxílico, 5-metoxicromona y ácido cromon-2-carboxílico. Los derivados de cromona actúan de inhibidores de tirosinasa compatibles con la piel, disminuyendo la hiperpigmentación de la misma.

A partir de la solicitud de patente japonesa JP 09/188608 se conoce el uso de derivados de cromona sustituidos,

10 como en especial 5,7-dihidroxicromona, 7-metoxicromona, 5-hidroxi-7-metoxi-2-metilcromona y 5-hidroxi-2-metilcromona, como principio activo contra las canas. En este caso, el efecto se consigue mediante la activación de las células productoras de pigmentos coloreados y el aumento de la melanogénesis.

Además, en el documento EP 1508327 A1 se revela el uso de determinados derivados de cromon-4-ona para el

15 cuidado del estado general de la piel o el cabello, para la prevención de los procesos de envejecimiento de la piel o el cabello, así como para la prevención y tratamiento de enfermedades cutáneas.

Por consiguiente, un primer objeto de la presente invención es el uso de compuestos de fórmula I R5

imagen1

,

20 donde R1 y R2 pueden ser iguales o diferentes y representan H, OH, OCH3, CH3, CH2OH o CH2OCH3, R3 representa H o grupos alquilo de C1 hasta C20 de cadena lineal o ramificada, R4 representa H u OR8, R5 y R6 pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan entre

25 --H, -OH,

-: grupos alquilo de C1 hasta C20 de cadena lineal o ramificada,

-: grupos alquenilo de C3 hasta C20 de cadena lineal o ramificada,

-: grupos hidroxialquilo de C1 hasta C20 de cadena lineal o ramificada, donde el grupo hidroxilo puede estar unido a un átomo de carbono primario o secundario de la cadena y además la cadena alquílica también

30 puede estar interrumpida por oxígeno y R8 representa H o grupos alquilo de C1 hasta C20 de cadena lineal o ramificada, con la condición de que R2 no signifique H cuando R1 significa metilo, como sustancia autobronceadora.

35 En principio, en el sentido de la presente invención, la denominación “compuestos según la fórmula I” incluye también las sales de los correspondientes compuestos según la fórmula I. De este modo, las sales preferidas son en particular sales de metales alcalinos y alcalinotérreos, así como sales de amonio, aunque especialmente sales de sodio y potasio.

40 Para el uso según la invención se prefiere que los compuestos se caractericen porque R1 representa CH2OCH3, CH2OH o CH3.

En cuanto al perfil de propiedades deseado, se ha demostrado como preferible, además, que los compuestos se caractericen porque R2 representa H, OH u OCH3. En especial se prefiere que R2 represente OH u OCH3. Las sus

45 tancias autobronceadoras preferidas muy especialmente son compuestos de fórmula I en los que R2 representa OCH3.

Además, se prefiere que los compuestos usados según la invención se caractericen porque R3 representa H y R4 representa H u OH.

50 Además, se prefiere que los compuestos usados según la invención se caractericen porque R5 significa OH o H y R6 significa H.

Según la invención, en especial se prefiere el uso de compuestos según la fórmula I como sustancias autobroncea55 doras, seleccionados entre los compuestos con las fórmulas Ia-Ig:

imagen2

Ia

OH O

HO imagen3 O

O

imagen3

Ib

O

OH O

OH

Ic OH O HO imagen3 O Id

O

OH O

Ie OH O

If

imagen4

imagen2

OH

Ig

Son agentes autobronceadores muy especialmente preferidos los compuestos Id y If. Además, son objeto de la invención los compuestos de fórmula I

R5

imagen1

, donde R1 significa CH2OH o CH2OCH3, R2 significa OH u OCH3,

5 R3 representa H o grupos alquilo de C1 hasta C20 de cadena lineal o ramificada, R4 representa H u OR8, R5 y R6 pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan entre --H, -OH,

-grupos alquilo de C1 hasta C20 de cadena lineal o ramificada, 10 -grupos alquenilo de C3 hasta C20 de cadena lineal o ramificada,

-grupos hidroxialquilo de C1 hasta C20 de cadena lineal o ramificada, donde el grupo hidroxilo puede estar unido a un átomo de carbono primario o secundario de la cadena y además la cadena alquílica también puede estar interrumpida por oxígeno y R8 representa H o grupos alquilo de C1 hasta C20 de cadena lineal o ramificada.

15 Grupos alquilo de cadena lineal o ramificada de 1 hasta 20 átomos de C, preferentemente con 1, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de C, son por ejemplo metilo, etilo, isopropilo, n-propilo, isobutilo, n-butilo, terc-butilo, n-pentilo, n-hexilo, nheptilo, n-octilo, n-nonilo, n-decilo, n-undecilo, n-dodecilo, n-tridecilo, n-tetradecilo, n-pentadecilo, n-hexadecilo, nheptadecilo, n-octadecilo, n-nonadecilo o n-eicosanilo, así como sus isómeros.

20 Los grupos alquenilo son grupos de fórmula molecular CnH2n-1 con n = 3 hasta 20.

En una variante de la invención se prefiere que R3 de la fórmula I represente H. En una variante de la invención se prefiere que R4 represente H u OH. 25 En una variante de la invención se prefiere que R5 represente H u OH y R6 represente H.

Los nuevos compuestos preferidos de fórmula I son los compuestos de fórmula Ib y Ic:

HO imagen3 O O

imagen3

Ib

O OH O OH

Ic

imagen5

30 Como elección de la fórmula I general, definida previamente para el uso, los nuevos compuestos de fórmula I se usan preferentemente como principios activos cosméticos, muy preferentemente como sustancias autobronceadoras.

Por eso, otro objeto de la invención es una preparación que contiene como mínimo un compuesto de fórmula I

R5

imagen1

, donde R1 significa CH2OH o CH2OCH3, R2 significa OH u OCH3,

-grupos alquilo de C1 hasta C20 de cadena lineal o ramificada,

10 -grupos alquenilo de C3 hasta C20 de cadena lineal o ramificada, grupos hidroxialquilo de C1 hasta C20 de cadena lineal o ramificada, donde el grupo hidroxilo puede estar unido a un átomo de carbono primario o secundario de la cadena y además la cadena alquílica también puede estar interrumpida por oxígeno y

15 R8 representa H o grupos alquilo de cadena lineal o ramificada de C1 hasta C20 y como mínimo un vehículo adecuado para la aplicación tópica.

Otro objeto de la presente invención es una preparación autobronceadora que contiene como mínimo un compuesto de fórmula I R5

R1R3O

O

I R2

R6 imagen3 R4

O

20 , donde R1 y R2 pueden ser iguales o diferentes y representan H, OH, OCH3, CH3, CH2OH o CH2OCH3, R3 representa H o grupos alquilo de C1 hasta C20 de cadena lineal o ramificada, R4 representa H u OR8,

25 R5 y R6 pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan entre --H, -OH,

-: grupos alquilo de C1 hasta C20 de cadena lineal o ramificada,

-: grupos alquenilo de C3 hasta C20 de cadena lineal o ramificada,

-: grupos hidroxialquilo de C1 hasta C20 de cadena lineal o ramificada, donde el grupo hidroxilo puede estar

30 unido a un átomo de carbono primario o secundario de la cadena y además la cadena alquílica también puede estar interrumpida por oxígeno y R8 representa H o grupos alquilo de C1 hasta C20 de cadena lineal o ramificada, con la condición de que R2 no signifique H cuando R1 significa metilo y como mínimo un vehículo adecuado para la aplicación tópica.

35 Por tanto, son usos preferidos según la invención de los compuestos según la fórmula I con restos como los descritos anteriormente o de preparaciones que contienen como mínimo un compuesto según la fórmula I, como se ha descrito anteriormente, en particular el uso como sustancia autobronceadora y/o para aumentar la síntesis de melanina en la piel.

40 Los usos preferidos según la invención de los compuestos según las fórmulas Ia hasta Ig o de las preparaciones que contienen como mínimo un compuesto según las fórmulas Ia hasta Ig, son asimismo usos para aumentar la síntesis de melanina en la piel.

45 Por tanto, el uso de los compuestos según la fórmula I, como se ha definido anteriormente, para la elaboración de preparaciones para los usos indicados previamente también es objeto de la presente invención.

El contenido de compuestos de fórmula I en la preparación se encuentra entre 0,01 y 10% en peso, preferentemente entre 0,1 y 5% en peso, respecto al peso total de la preparación. Así, las cantidades correspondientes que se deben escoger según el efecto previsto de la preparación no ofrecen dificultad alguna al especialista en la materia.

5 En el sentido de la invención, el concepto preparación se usa con el mismo significado que el concepto formulación.

Así, en el caso de las preparaciones se trata principalmente de preparaciones para aplicación tópica, por ejemplo formulaciones cosméticas o dermatológicas, o para productos alimentarios o complementos alimenticios. En este caso, las preparaciones contienen un vehículo cosmético o dermatológico o alimentario adecuado y otros compo

10 nentes opcionales adecuados según el perfil de propiedades deseado.

Los compuestos de fórmula I, como se han descrito previamente, también pueden introducirse en forma de dispersión fina en las preparaciones según la invención. Esto provoca un efecto de liberación lenta, es decir, una penetración controlada o retardada en la piel o una distribución controlada del derivado de cromen-4-ona sobre o en la piel.

15 Las preparaciones según la invención pueden comprender o contener los componentes necesarios u opcionales mencionados, constar esencialmente de ellos o constar de ellos. Todos los compuestos o componentes que se pueden utilizar en las preparaciones o son conocidos y se pueden comprar o bien se pueden sintetizar según procedimientos conocidos.

20 La preparación cosmética o dermatológica o la preparación autobronceadora, como se ha descrito previamente, pueden contener preferentemente como mínimo otra sustancia autobronceadora. De este modo, el efecto bronceador puede modificarse o intensificarse más.

25 Como sustancias autobronceadoras se pueden utilizar, entre otras, las siguientes:

HC=O H2C-OH

HC=O HC=O CH2 HC-OH

HC-OH C=O CH2 C=O

H2C-OH H2C-OH HC=O H2C-OH

glicerolaldehído hidroximetilglioxal -dialdehído eritrulosa (gliceraldehído)

CH2OH C=O

HO H H OH H OH

CH2OH 6-aldo-D-fructosa ninhidrina, 5-hidroxi-1,4-naftoquinona (juglón), que se extrae de la cáscara de nueces frescas, O

imagen6

imagen3

OH O

5-hidroxi-1,4-naftoquinona (juglón), 2-hidroxi-1,4-naftoquinona (lawsona), que está presente en las hojas de alheña,

O

imagen7

O 2-hidroxi-1,4-naftoquinona (lawsona), H2C-OH

C=O

H2C-OH

1,3-dihidroxiacetona (DHA), 5 dihidroxiacetona fosfato, gliceraldehído fosfato o eritrosa.

Preferentemente se utilizan las sustancias autobronceadoras 1,3-dihidroxiacetona (DHA), gliceraldehído, dihidroxi

acetona fosfato, gliceraldehído fosfato, eritrosa o 1,3,4-trihidroxi-2-butanona (eritrulosa).

10 Con especial preferencia, pueden contener eritrulosa o 1,3-dihidroxiacetona (DHA), un cetoazúcar trivalente que se encuentra en el cuerpo humano, y sus derivados. Con total preferencia, pueden contener DHA.

La preparación según la invención, que combina una sustancia autobronceadora y una cromona de fórmula I, pre

senta las siguientes ventajas frente un producto autobronceador sin adición cromona:

15  estabilización de la sustancia autobronceadora frente al oxígeno (sobre la piel y en el producto),  aceleración de la reacción bronceadora,  prolongación de la reacción bronceadora a causa de la reacción bronceadora indirecta (prolongación del bronceado sin UV),

20  intensificación de la reacción bronceadora,  el bronceado conseguido se parece al bronceado natural.

En otra forma de realización preferida de la presente invención, se incluyen en la preparación uno o varios antioxidantes y/o una o varias vitaminas.

25 Existen muchas sustancias probadas y conocidas a partir de la bibliografía especializada que pueden utilizarse como antioxidantes, p.ej. aminoácidos (p.ej. glicina, histidina, tirosina, triptófano) y sus derivados, imidazoles (p.ej. ácido urocánico) y sus derivados, péptidos como D,L-carnosina, D-carnosina, L-carnosina y sus derivados (p.ej. anserina), carotenoides, carotenos (p.ej. –caroteno, -caroteno, licopina) y sus derivados, ácido clorogénico y sus derivados,

30 ácido lipoico y sus derivados (p.ej. ácido dihidrolipoico), aurotioglucosa, propiltiouracilo y otros tioles (p.ej. tiorredoxina, glutatión, cisteína, cistina, cistamina y sus ésteres glicosílicos, N-acetílicos, metílicos, etílicos, propílicos, amílicos, butílicos y laurílicos, palmitoílicos, oleílicos, -linoleílicos, colesterílicos y glicerílicos) así como sus sales, dilauriltiodipropionato, diesteariltiodipropionato, ácido tiodipropiónico y sus derivados (ésteres, éteres, péptidos, lípidos, nucleótidos, nucleósidos y sales) así como compuestos de sulfoximina (p.ej. butioninsulfoximina,

35 homocisteinsulfoximina, butioninsulfona, penta-, hexa-, heptationinsulfoximina) en dosis tolerables muy bajas (p.ej. de pmol hasta mol/kg), además de (metal-)quelantes (p.ej. ácidos -hidroxigrasos, ácido palmítico, ácido fitínico, lactoferrina), -hidroxiácidos (p.ej. ácido cítrico, ácido láctico, ácido málico), ácido húmico, ácido biliar, extracto biliar, bilirrubina, biliverdina, EDTA, EGTA y sus derivados, ácidos grasos insaturados y sus derivados, vitamina C y derivados (p.ej. ascorbilpalmitato, ascorbilfosfato de magnesio, ascorbilacetato), tocoferoles y derivados (p.ej. ace

40 tato de vitamina E), así como benzoato de coniferilo de resina de benzoína (benjuí), ácido rutínico y sus derivados, -glicosilrutina, ácido ferúlico, furfurilidenglucitol, carnosina, butilhidroxitolueno, butilhidroxianisol, ácido nordohidroguajárico, trihidroxibutirofenona, quercitina, ácido úrico y sus derivados, manosa y sus derivados, cinc y sus derivados (p.ej. ZnO, ZnSO4), selenio y sus derivados (p.ej. selenmetionina), estilbeno y sus derivados (p.ej. óxido de estilbeno, óxido de trans-estilbeno).

45 También son antioxidantes apropiados los compuestos de fórmula general donde

imagen8

R1 se puede elegir del grupo –C(O)CH3, -CO2R3, -C(O)NH2 y –C(O)N(R4)2,

5 X significa O o NH, R2 representa un alquilo de cadena lineal o ramificada de 1 a 30 átomos de C, R3 representa un alquilo de cadena lineal o ramificada de 1 a 20 átomos de C, R4 independientemente uno de otro representa en cada caso H o un alquilo de cadena lineal o ramificada de 1 a 8 átomos de C,

10 R5 representa un alquilo de cadena lineal o ramificada de 1 a 8 átomos de C o un alcoxi de cadena lineal o ramificada de 1 a 8 átomos de C y R6 representa un alquilo de cadena lineal o ramificada de 1 a 8 átomos de C, preferentemente derivados del ácido 2(4-hidroxi-3,5-dimetoxibenciliden)-malónico, prefiriéndose en especial el 2-(4-hidroxi-3,5-dimetoxibenciliden)malonato de bis-(2-etilhexilo) (p.ej. Oxynex ST Liquid).

15 Asimismo las mezclas de antioxidantes son adecuadas para su uso en preparaciones cosméticas según la invención. Las mezclas conocidas y comerciales son, por ejemplo, mezclas que contienen como componentes activos lecitina, L-(+)-ascorbilpalmitato y ácido cítrico (p.ej. Oxynex® AP), tocoferoles naturales, L-(+)-ascorbilpalmitato, ácido L-(+)ascórbico y ácido cítrico (p.ej. Oxynex® K LIQUID), extractos de tocoferol de fuentes naturales, L-(+)

20 ascorbilpalmitato, ácido L-(+)-ascórbico y ácido cítrico (p.ej. Oxynex® L LIQUID), DL--tocoferol, L-(+)-ascorbilpalmitato, ácido cítrico y lecitina (p.ej. Oxynex® LM) o butilhidroxitolueno (BHT), L-(+)-ascorbilpalmitato y ácido cítrico (p.ej. Oxynex® 2004). Los antioxidantes de este tipo se suelen utilizar con compuestos de fórmula I en dichas formulaciones, generalmente en proporciones en el intervalo de 1000:1 hasta 1:1000, preferentemente en cantidades de 100:1 hasta 1:100.

25 Las preparaciones según la invención pueden contener vitaminas como componentes adicionales, como se ha descrito anteriormente. Las preparaciones cosméticas según la invención contienen preferentemente vitaminas y derivados de vitaminas escogidos entre vitamina A, propionato de vitamina A, palmitato de vitamina A, acetato de vitamina A, retinol, vitamina B, clorhidrato de tiamina (vitamina B1), riboflavina (vitamina B2), amida del ácido nicotí

30 nico, vitamina C (ácido ascórbico), vitamina D, ergocalciferol (vitamina D2), vitamina E, DL--tocoferol, acetato de tocoferol E, hidrogenosuccinato de tocoferol, vitamina K1, esculina (principio activo de la vitamina P), tiamina (vitamina B1), ácido nicotínico (niacina), piridoxina, piridoxal, piridoxamina, (vitamina B6), ácido pantoténico, biotina, ácido fólico y cobalamina (vitamina B12), en particular se prefieren vitamina C y sus derivados, DL--tocoferol, acetato de tocoferol E, ácido nicotínico, ácido pantoténico y biotina. Así, las vitaminas se suelen utilizar con compuestos de

35 fórmula Ia-m en proporciones en el intervalo de 1000:1 hasta 1:1000, preferentemente en cantidades de 100:1 hasta

1:100.

Entre los fenoles con efecto antioxidante, los polifenoles que provienen en parte de materias naturales son especialmente interesantes para su uso en el sector alimentario, cosmético o farmacéutico. Por ejemplo, los flavonoides o

40 bioflavonoides, que se conocen principalmente como colorantes vegetales, a menudo tienen un potencial antioxidante. K. Lemanska, H. Szymusiak, B. Tyrakowska, R. Zielinski, I.M.C.M. Rietjens; Current Topics in Biophysics 2000, 24(2), 101-108, trabajan con efectos del patrón de sustitución de mono- y dihidroxiflavonas. Así, se ha observado que las dihidroxiflavonas con un grupo OH vecino a una función ceto o grupos OH en posición 3’,4’ o 6,7 o 7,8 presentan propiedades antioxidantes, mientras que otras mono- y dihidroxiflavonas no presentan en parte propieda

45 des antioxidantes.

A menudo se menciona la quercetina (cianidanol, cyanidenolon 1522, meletina, soforetina, ericina, 3,3',4',5,7-pentahidroxiflavona) como un antioxidante especialmente efectivo (p.ej. C.A. Rice-Evans, N.J. Miller, K. Lemanska, H. Szymusiak, B. Tyrakowska, R. Zielinski, A.E.M.F. Soffers, I.M.C.M. Rietjens; Free Radical Biology&Medicine 2001,

50 31(7), 869-881 investigan la dependencia del pH del efecto antioxidante de las hidroxiflavonas. En todo el intervalo de pH, la quercetina muestra la mayor actividad entre las estructuras investigadas.

Además del efecto bronceador, en particular también son ventajas de las preparaciones según la invención el efecto antioxidante y la buena tolerancia dérmica. Además, se prefieren los compuestos aquí descritos incoloros o con

55 coloración débil y que no confieren, o sólo de forma muy tenue, coloración a las preparaciones. En particular, es una ventaja el perfil de eficacia especial de los compuestos de fórmula I, el cual muestra una elevada capacidad (EC50) de captura de radicales en el ensayo de DPPH, una acción retrasada en el tiempo (TEC50 > 120 min) y por tanto una eficacia antirradicalaria (AE) de media a elevada. Además, los compuestos según la fórmula I reúnen en la molécula propiedades antioxidantes con absorción UV en el intervalo UVB.

Para que los compuestos de fórmula I puedan producir especialmente bien su efecto positivo sobre la piel, puede ser ventajoso que los compuestos de fórmula I, como los descritos previamente, penetren en las capas profundas de la piel. Para ello existen varias posibilidades. Por un lado, los compuestos de fórmula I pueden presentar una lipofilia suficiente para poder penetrar en las capas epidérmicas a través de la capa dérmica externa. Otra posibilidad es que en la preparación también pueden preverse los correspondientes medios de transporte, por ejemplo liposomas, que permitan el transporte de los compuestos de fórmula I a través de las capas dérmicas externas. Por último, también puede pensarse en un transporte sistémico de los compuestos de fórmula I. Entonces, por ejemplo, la preparación se elabora de forma que sea adecuada para una administración oral.

En otra variante de la invención puede ser ventajoso que las preparaciones descritas, junto a los compuestos de fórmula I, también contengan filtros UV.

En principio, todos los filtros UV entran en consideración para una combinación con los compuestos de fórmula I. En especial, se prefieren los filtros UV cuya inocuidad fisiológica ya haya sido probada. Tanto para filtros UVA como UVB existen muchas sustancias probadas y conocidas en la bibliografía especializada, p.ej.

derivados de bencilidenalcanfor como 3-(4'-metilbenciliden)-dl-alcanfor (p.ej. Eusolex® 6300), 3-bencilidenalcanfor (p.ej. Mexoryl® SD), polímeros de N-{(2 y 4)-[(2-oxoborn-3-iliden)metil]bencil}-acrilamida (p.ej. Mexoryl® SW), metilsulfato de N,N,N-trimetil-4-(2-oxoborn-3-ilidenmetil)anilinio (p.ej. Mexoryl® SK) o ácido (2-oxoborn-3-iliden)toluen-4sulfónico (p.ej. Mexoryl® SL),

benzoil- o dibenzoilmetanos como 1-(4-terc-butilfenil)-3-(4-metoxifenil)propan-1,3-diona (p.ej. Eusolex® 9020) o 4isopropildibenzoilmetano (p.ej. Eusolex® 8020),

benzofenonas como 2-hidroxi-4-metoxibenzofenona (p.ej. Eusolex® 4360) o ácido 2-hidroxi-4-metoxibenzofenon-5sulfónico y su sal sódica (p.ej. Uvinul® MS-40),

metoxicinamatos como metoxicinamato de octilo (p.ej. Eusolex® 2292), 4-metoxicinamato de isopentilo, p.ej. como mezcla de los isómeros (p.ej. Neo Heliopan® E 1000),

derivados de salicilato como 2-etilhexilsalicilato (p.ej. Eusolex® OS), 4-iso- propilbencilsalicilato (p.ej. Megasol®) o 3,3,5-trimetilciclohexilsalicilato (p.ej. Eusolex® HMS),

ácido 4-aminobenzoico y derivados como ácido 4-aminobenzoico, 4-(dimetilamino)benzoato de 2-etilhexilo (p.ej. Eusolex® 6007), 4-aminobenzoato de etilo etoxilado (p.ej. Uvinul® P25),

ácidos fenilbencimidazolsulfónicos, como ácido 2-fenilbencimidazol-5-sulfónico así como sus sales potásicas, sódicas y trietanolamónicas (p.ej. Eusolex® 232), ácido 2,2-(1,4-fenilen)-bisbencimidazol-4,6-disulfónico o sus sales (p.ej. Neoheliopan® AP) o ácido 2,2-(1,4-fenilen)-bisbencimidazol-6-sulfónico;

y otras sustancias como

-: 2-ciano-3,3-difenilacrilato de 2-etilhexilo (p.ej. Eusolex® OCR),

-: ácido 3,3'-(1,4-fenilendimetilen)-bis-(7,7-dimetil-2-oxobiciclo-[2.2.1]hept-1-ilmetanosulfónico así como sus sales (p.ej. Mexoryl® SX) y

-: 2,4,6-trianilino-(p-carbo-2'-etilhexil-1'-oxi)-1,3,5-triazina (p.ej. Uvinul® T 150)

-: 2-(4-dietilamino-2-hidroxi-benzoil)-benzoato de hexilo (p.ej. Uvinul®UVA Plus, empresa BASF).

Los compuestos que se exponen en la lista sólo se deben considerar como ejemplos. Evidentemente también se pueden utilizar otros filtros UV.

Normalmente estos filtros UV orgánicos se introducen en las formulaciones cosméticas en cantidades de 0,5 hasta 10 por ciento en peso, preferentemente de 1-8% en peso.

Otros filtros UV orgánicos adecuados son, por ejemplo,

-2-(2H-benzotriazol-2-il)-4-metil-6-(2-metil-3-(1,3,3,3-tetrametil-1-(trimetilsililoxi)disiloxanil)propil)fenol (p.ej. Silatrizole®),

-4,4'-[(6-[4-((1,1-dimetiletil)aminocarbonil)fenilamino]-1,3,5-triazin-2,4-diil)diimino]bis(benzoato de 2-etilhexilo) (p.ej. Uvasorb® HEB),

--(trimetilsilil)--[trimetilsilil)oxi]poli[oxi(dimetil) [y aprox. 6% metil[2-[p-[2,2-bis(etoxicarbonil]vinil]fenoxi]-1-metilenetil] y aprox. 1,5% metil[3-[p-[2,2-bis(etoxicarbonil)vinil)fenoxi)-propenil) y de 0,1 hasta 0,4% (metilhidrogen]sililen]] (n ≈ 60) (Nº CAS: 207 574-74-1)

-2,2'-metilen-bis-(6-(2H-benzotriazol-2-il)-4-(1,1,3,3-tetrametilbutil)fenol) (Nº CAS: 103 597-45-1)

-ácido 2,2'-(1,4-fenilen)bis-(1H-bencimidazol-4,6-disulfónico, sal monosódica) (Nº CAS: 180 898-37-7) y -2,4-bis-{[4-(2-etil-hexiloxi)-2-hidroxil]-fenil}-6-(4-metoxifenil)-1,3,5-triazina (Nº CAS: 103 597-45-, 187 393-00-6).

-4,4'-[(6-[4-((1,1-dimetiletil)aminocarbonil)fenilamino]-1,3,5-triazin-2,4-diil)diimino]bis(benzoato de 2-etilhexilo) (p.ej. Uvasorb® HEB).

Otros filtros UV adecuados, según la solicitud de patente alemana anterior DE 10232595.2 son también las metoxiflavonas.

Normalmente los filtros UV orgánicos se introducen en las formulaciones cosméticas en cantidades de 0,5 hasta 20 por ciento en peso, preferentemente de 1-15% en peso.

Como filtros UV inorgánicos se puede pensar en los del grupo de dióxidos de titanio, como p.ej. dióxido de titanio recubierto (p.ej. Eusolex® T-2000, EusolexT-AQUA), óxidos de cinc (p.ej. Sachtotec), óxidos de hierro o también óxidos de cerio. Normalmente estos filtros UV inorgánicos se introducen en las formulaciones cosméticas en cantidades de 0,5 hasta 20 por ciento en peso, preferentemente de 2-10%.

Los compuestos preferidos con características de filtración de UV son 3-(4'-metilbenciliden)-dl-alcanfor, 1-(4-tercbutilfenil)-3-(4-metoxifenil)-propan-1,3-diona, 4-isopropildibenzoilmetano, 2-hidroxi-4-metoxibenzofenona, metoxicinamato de octilo, 3,3,5-trimetil-ciclohexilsalicilato, 4-(dimetilamino)benzoato de 2-etilhexilo, 2-ciano-3,3-difenilacrilato de 2-etilhexilo, ácido 2-fenil-benzimidazol-5-sulfónico así como sus sales potásicas, sódicas y trietanolamónicas.

Mediante la combinación de uno o varios compuestos de fórmula I con otros filtros UV se puede optimizar el efecto protector contra los efectos perjudiciales de la radiación UV.

Las composiciones optimizadas pueden contener, por ejemplo, la combinación de los filtros UV orgánicos 4'-metoxi6-hidroxiflavona con 1-(4-terc-butilfenil)-3-(4-metoxifenil)propan-1,3-diona y 3-(4´-metilbenciliden)-dl-alcanfor. Con esta combinación se produce una protección de amplio espectro que todavía se puede complementar con la adición de filtros UV inorgánicos, como micropartículas de dióxido de titanio.

Todos los filtros UV mencionados también se pueden utilizar en forma encapsulada. En particular es ventajoso utilizar los filtros UV orgánicos en forma encapsulada. Detalladamente se obtienen las siguientes ventajas:

-: La hidrofilia de la pared de la cápsula se puede regular independientemente de la solubilidad del filtro UV. Así, por ejemplo, también se pueden introducir filtros UV hidrófobos en preparaciones puramente acuosas. Además, se contrarresta la sensación aceitosa al ponerse la preparación que contiene el filtro hidrófobo, a menudo considerada desagradable.

-: Determinados filtros UV, en particular los derivados de dibenzoilmetano, muestran una fotoestabilidad muy reducida en las preparaciones cosméticas. Mediante el encapsulamiento de estos filtros o de compuestos que afectan a la fotoestabilidad de estos filtros, como por ejemplo los derivados del ácido cinámico, se puede aumentar la foto-estabilidad de toda la preparación.

-: En la bibliografía se sigue discutiendo la penetración dérmica de los filtros UV orgánicos y el potencial de irritación relacionado con ésta en la aplicación directa sobre la piel humana. Mediante el encapsulamiento aquí propuesto de las sustancias correspondientes, se contrarresta este efecto.

-: En general, mediante el encapsulamiento de filtros UV individuales u otros componentes, se pueden evitar los problemas que surgen en las preparaciones por la interacción recíproca de componentes individuales de la preparación, como procesos de cristalización, precipitaciones y formación de aglomerados, puesto que se previene esta interacción.

Por eso, según la invención se prefiere que uno o varios de los filtros anteriormente mencionados se encuentre en forma encapsulada. Además, es ventajoso que las cápsulas sean tan pequeñas que no se puedan observar a simple vista. Para lograr los efectos antes mencionados, también es necesario que las cápsulas sean suficientemente estables y que el principio activo encapsulado (filtro UV) no salga al exterior o lo haga en poca cantidad.

Las cápsulas adecuadas pueden presentar paredes de polímeros inorgánicos u orgánicos. Por ejemplo, en el documento US 6,242,099 B1 se describe la preparación de cápsulas adecuadas con paredes de quitina, derivados de quitina o poliaminas polihidroxiladas. En particular, según la invención se prefiere utilizar cápsulas que presenten paredes que se puedan obtener mediante un proceso sol-gel, como se describe en los documentos WO 00/09652, WO 00/72806 y WO 00/71084. Por otra parte, aquí se prefieren cápsulas cuyas paredes se preparen a partir de gel de sílice (sílica, óxido-hidróxido de silicio no definido). La preparación de las cápsulas correspondientes es conocida por el especialista, por ejemplo, a partir de las solicitudes de patente mencionadas, cuyo contenido también pertenece explícitamente al objeto de la presente solicitud.

Así, las cápsulas se introducen en las preparaciones según la invención preferentemente en cantidades tales que garanticen que el filtro UV encapsulado se encuentre en la preparación en las cantidades anteriormente mencionadas.

En las preparaciones, como se han descrito anteriormente, también pueden introducirse otros principios activos que cuiden o conserven la piel. Aquí se puede tratar fundamentalmente de todos los principios activos conocidos por el especialista.

En una forma de realización de la presente invención se prefieren en especial los principios activos ácidos pirimidincarboxílicos y/o ariloximas.

Los ácidos pirimidincarboxílicos se encuentran en microorganismos halófilos y participan en la regulación osmótica de estos organismos (E. A. Galinski y col., Eur. J. Biochem., 149 (1985) páginas 135-139). Además, entre los ácidos pirimidincarboxílicos se deben mencionar en especial la ectoína (ácido (S)-1,4,5,6-tetrahidro-2-metil-4-pirimidincarboxílico) y la hidroxiectoína (ácido (S,S)-1,4,5,6-tetrahidro-5-hidroxi-2-metil-4-pirimidincarboxílico) y sus derivados. Estos compuestos estabilizan enzimas y otras biomoléculas en soluciones acuosas y disolventes orgánicos. Además, estabilizan en particular enzimas en condiciones desnaturalizantes, como sales, valores de pH extremos, tensioactivos, urea, cloruro de guanidinio y otros compuestos.

La ectoína y los derivados de ectoína, como la hidroxiectoína, pueden utilizarse de forma ventajosa en medicamentos. En particular puede utilizarse la hidroxiectoína para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades dérmicas. Otras áreas de aplicación de la hidroxiectoína y otros derivados de ectoína son normalmente áreas en las que se utiliza p.ej. trealosa como aditivo. Así, los derivados de ectoína, como la hidroxiectoína, pueden utilizarse como protectores en células secas de bacterias y levaduras. También los productos farmacéuticos, como péptidos y proteínas no glicolizados farmacéuticamente eficaces, p.ej. t-PA, pueden protegerse con ectoína o sus derivados.

Entre las aplicaciones cosméticas, debe nombrarse en particular el uso de la ectoína y los derivados de ectoína para el cuidado de la piel envejecida, seca o irritada. Así, en particular en la solicitud de patente europea EP-A-0 671 161, se describe que la ectoína y la hidroxiectoína se utilizan en preparaciones cosméticas como polvos, jabones, productos de limpieza con tensioactivos, lápices de labios, coloretes, maquillajes, cremas emolientes y preparados protectores del sol.

Entre las ariloximas preferentemente se utiliza la 2-hidroxi-5-metillaurofenonoxima, que también se conoce como HMLO, LPO o F5. Su idoneidad para el uso en cosméticos se conoce, por ejemplo, a partir de la publicación para información de solicitud de patente alemana DE-A-41 16 123. Las preparaciones que contienen 2-hidroxi-5-metillaurofenonoxima son adecuadas, por lo tanto, para el tratamiento de enfermedades dérmicas que van acompañadas de inflamaciones. Es conocido que las preparaciones de este tipo pueden utilizarse, por ejemplo, para la terapia de la psoriasis, diferentes formas de eccema, dermatitis irritante y tóxica, dermatitis por UV, así como otras enfermedades alérgicas y/o inflamatorias de la piel y los apéndices dérmicos. Las preparaciones según la invención que, junto con el compuesto de fórmula Ia hasta Ig, contienen adicionalmente una ariloxima, preferentemente 2-hidroxi-5metillaurofenonoxima, muestran una capacidad antiinflamatoria sorprendente. Así, las preparaciones contienen preferentemente de 0,01 hasta 10% en peso de ariloxima, prefiriéndose en particular que la preparación contenga de 0,05 hasta 5% en peso de ariloxima.

Todos los compuestos o componentes que se pueden utilizar en las preparaciones o son conocidos y se pueden comprar o bien se pueden sintetizar según procedimientos conocidos. La preparación de los nuevos compuestos según la fórmula I, como se han descrito anteriormente, se detalla a continuación.

Como mínimo un compuesto de fórmula I puede introducirse en las preparaciones cosméticas o dermatológicas de la forma convencional. Son adecuadas las preparaciones para uso externo, por ejemplo como crema, loción, gel o disolución que se puede pulverizar sobre la piel. Para un uso interno son adecuadas formas de administración como cápsulas, grageas, polvos, disoluciones de comprimidos o disoluciones.

Como modo de aplicación de las preparaciones según la invención se mencionan p.ej.: disoluciones, suspensiones, emulsiones, emulsiones PIT, pastas, pomadas, geles, cremas, lociones, polvos, jabones, preparados de limpieza con tensioactivos, aceites, aerosoles y sprays. Otros modos de aplicación son p.ej. barras, champús y geles de ducha. En la preparación se puede añadir cualquier vehículo, coadyuvante y, dado el caso, otros principios activos convencionales.

Los aditivos preferidos provienen del grupo de conservantes, estabilizantes, solubilizantes, colorantes y aromatizantes.

Las pomadas, pastas, cremas y geles pueden contener vehículos convencionales, p.ej. grasas animales y vegetales, ceras, parafinas, almidón, tragacanto, derivados de celulosa, polietilenglicoles, silicona, bentonita, ácido silícico, talco y óxido de cinc o mezclas de estas sustancias.

Los polvos y sprays pueden contener los vehículos convencionales, p.ej. lactosa, talco, ácido silícico, hidróxido de aluminio, silicato de calcio y polvo de poliamida o mezclas de estas sustancias. Además, los sprays pueden contener los propulsores convencionales, p.ej. clorofluorocarbonos, propano/butano o éter dimetílico.

Las disoluciones y emulsiones pueden contener los vehículos convencionales, como disolventes, solubilizantes y emulsionantes, p.ej. agua, etanol, isopropanol, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3-butilglicol, aceites, en particular aceite de semillas de algodón, de cacahuete, de semillas de maíz, de oliva, de ricino y de sésamo, ésteres de ácidos grasos de glicerina, polietilenglicoles y ésteres de los ácidos grasos de sorbitán o mezclas de estas sustancias.

Las suspensiones pueden contener los vehículos convencionales como diluyentes, p.ej. agua, etanol o propilenglicol, agentes de suspensión, p.ej. alcoholes isoestearílicos etoxilados, éster de polioxietilensorbitol y éster de polioxietilensorbitán, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita, agar-agar y tragantano o mezclas de estas sustancias.

Los jabones pueden contener los vehículos convencionales como sales alcalinas de ácidos grasos, sales de hemiésteres de ácidos grasos, hidrolizados de ácidos grasos y proteínas, isotionatos, lanolina, alcohol graso, aceites vegetales, extractos vegetales, glicerina, azúcar o mezclas de estas sustancias.

Los productos de limpieza con tensioactivos pueden contener los vehículos convencionales como sales de sulfatos de alcoholes grasos, etersulfatos de alcoholes grasos, hemiésteres del ácido sulfosuccínico, hidrolizados de ácido graso-proteína, isotionatos, derivados de imidazolio, metiltauratos, sarcosinatos, etersulfatos de amidas grasas, alquilamidobetaínas, alcoholes grasos, glicéridos de ácidos grasos, dietanolamidas de ácidos grasos, aceites naturales y sintéticos, derivados de lanolina, ésteres etoxilados de glicerina-ácidos grasos o mezclas de estas sustancias.

Los aceites faciales y corporales pueden contener los vehículos convencionales, como aceites sintéticos, como ésteres de ácidos grasos, alcoholes grasos, aceites de silicona, aceites naturales como aceites vegetales y extractos vegetales oleosos, aceites de parafina, aceites de lanolina o mezclas de estas sustancias.

Otros modos de aplicación cosmética típicos son también los lápices de labios, los lápices de protección labial, mascarillas, lápices de ojos, sombras de ojos, colorete, maquillaje en polvo, emulsión y cera, así como preparados de protección solar, para antes y después del sol.

En particular, las emulsiones pertenecen a las formas de preparación preferidas según la invención.

Las emulsiones según la invención son ventajosas y contienen p.ej. las grasas, aceites y ceras mencionados y otros cuerpos grasos, así como agua y un emulsionante como el que se utiliza preferentemente para una preparación de este tipo.

La fase lipídica puede escogerse de forma ventajosa del siguiente grupo de sustancias:

-aceites minerales, ceras minerales

-aceites, como triglicéridos del ácido cáprico o del ácido caprílico, otros aceites naturales como p.ej. el aceite de ricino;

-grasas, ceras y otros cuerpos grasos naturales y sintéticos, preferentemente ésteres de ácidos grasos con alcoholes con pocos C, p.ej. con isopropanol, propilenglicol o glicerina, o ésteres de alcoholes grasos con ácidos alcanoicos con pocos C o con ácidos grasos;

-aceites de silicona como dimetilpolisiloxanos, dietilpolisiloxanos, difenilpolisiloxanos así como mezclas de éstos.

La fase oleosa de emulsiones, oleogeles o hidrodispersiones o lipodispersiones, en el sentido de la presente invención, se escoge de forma ventajosa del grupo de ésteres de ácidos alcanocarboxílicos saturados y/o insaturados, lineales y/o ramificados con una longitud de cadena de 3 a 30 átomos de C y alcoholes saturados y/o insaturados, de lineales y/o ramificados con una longitud de cadena de 3 a 30 átomos de C, del grupo de ésteres de ácidos carboxílicos aromáticos y alcoholes saturados y/o insaturados, lineales y/o ramificados con una longitud de cadena de 3 a 30 átomos de C. Entonces, tales aceites de éster pueden escogerse de forma ventajosa del grupo de isopropilmiristato, isopropilpalmitato, isopropilestearato, isopropiloleato, n-butilestearato, n-hexillaurato, n-deciloleato, isooctilestearato, isononilestearato, isononilisononanoato, 2-etilhexilpalmitato, 2-etilhexillaurato, 2-hexildecilestearato, 2octildodecilpalmitato, oleiloleato, oleilerucato, eruciloleato, erucilerucato así como mezclas sintéticas, parcialmente sintéticas o naturales de tales ésteres, p.ej. aceite de jojoba.

Además, la fase oleosa puede escogerse de forma ventajosa del grupo de hidrocarburos y ceras lineales o ramificadas, aceites de silicona, éteres dialquílicos, del grupo de alcoholes saturados o insaturados, lineales o ramificados, así como de triglicéridos de ácidos grasos, sobretodo el éster triglicérico de ácidos alcanocarboxílicos saturados y/o insaturados, lineales y/o ramificados con una longitud de cadena de 8 a 24, en particular de 12-18 átomos de C. Los triglicéridos de ácidos grasos pueden escogerse de forma ventajosa, por ejemplo, del grupo de aceites sintéticos, parcialmente sintéticos y naturales, p.ej. aceite de oliva, de girasol, de soja, de cacahuete, de colza, de almendra, de palma, de coco, de grano de palma y otros parecidos.

También es ventajoso en el sentido de la presente invención utilizar cualquier mezcla de tales componentes de aceites y ceras. Dado el caso, también puede ser ventajoso incorporar ceras, por ejemplo, cetilpalmitato, como único componente lipídico de la fase oleosa.

De forma ventajosa la fase oleosa se escoge del grupo de 2-etilhexilisoestearato, octildodecanol, isotridecilisononanoato, isoeicosano, 2-etilhexilcocoato, alquilbenzoato C12-15, triglicérido del ácido caprílico-cáprico, éter dicaprílico.

En especial se prefieren mezclas de alquilbenzoato C12-15 y 2-etilhexilisoestearato, mezclas de alquilbenzoato C12-15 y isotridecilisononanoato así como mezclas de alquilbenzoato C12-15, 2-etilhexilisoestearato e isotridecilisononanoato.

En el sentido de la presente invención es ventajoso utilizar hidrocarburos como aceite de parafina, escualano y escualeno.

De forma ventajosa, la fase oleosa también puede presentar un contenido de aceites de silicona cíclicos o lineales o estar comuesta totalmente por tales aceites, prefiriéndose utilizar en particular, a parte del aceite o aceites de silicona, un contenido adicional de otros componentes de fase oleosa.

De forma ventajosa se utiliza la ciclometicona (octametilciclotetrasiloxano) como aceite de silicona útil según la invención. Pero también se pueden utilizar de forma ventajosa en el sentido de la presente invención otros aceites de silicona, por ejemplo hexametilciclotrisiloxano, polidimetilsiloxano, poli(metilfenilsiloxano).

Además, son ventajosas en particular otras mezclas de ciclometicona e isotridecilisononanoato, de ciclometicona y 2etilhexilisoestearato.

Las fases acuosas de las preparaciones según la invención contienen de forma ventajosa, dado el caso, alcoholes, dioles o polioles con pocos C, así como sus éteres, preferentemente etanol, isopropanol, propilenglicol, glicerina, etilenglicol, etilenglicolmonoetil- o -monobutiléter, propilenglicolmonometil, -monoetil- o -monobutiléter, dietilenglicolmonometil- o -monoetiléter y productos análogos, también alcoholes con pocos C, p.ej. etanol, isopropanol, 1,2propanodiol, glicerina, así como en particular uno o varios espesantes, que puede o pueden escogerse de forma ventajosa del grupo de dióxido de silicio, silicatos de aluminio, polisacáridos o sus derivados, p.ej. ácido hialurónico, goma de xantano, hidroxipropilmetilcelulosa, de forma particularmente ventajosa del grupo de poliacrilatos, preferentemente un poliacrilato del grupo de los llamados carbopoles de los tipos 980, 981, 1382, 2984, 5984, solos

o combinados.

En particular se utilizan mezclas de los disolventes anteriormente mencionados. En el caso de disolventes alcohólicos, el agua puede ser otro componente.

Las emulsiones según la invención son ventajosas y contienen p.ej. las grasas, aceites y ceras mencionados y otros cuerpos grasos, así como agua y un emulsionante como el que se utiliza normalmente para una preparación de este tipo.

En una forma de realización preferida, las preparaciones según la invención contienen tensioactivos hidrófilos.

Los tensioactivos hidrófilos se escogen preferentemente del grupo de alquilglucósidos, acillactilatos, betaínas, así como cocoanfoacetatos.

Los alquilglucósidos utilizados de forma particularmente ventajosa según la invención se escogen entre el grupo de octilglucopiranósido, nonilglucopiranósido, decilglucopiranósido, undecilglucopiranósido, dodecilglucopiranósido, tetradecilglucopiranósido y hexadecilglucopiranósido.

Es igualmente ventajoso utilizar materias primas y coadyuvantes naturales o sintéticos o mezclas que destacan por un contenido eficaz de principios activos utilizados según la invención, por ejemplo Plantaren® 1200 (Henkel KGaA), Oramix® NS 10 (Seppic).

Por su parte, los acillactilatos se escogen de forma ventajosa del grupo de sustancias que se representan mediante la fórmula estructural

CH3

R1

-C-O-CH

C

O

Oimagen3

6

imagen3 O

O MO+

donde R1 representa un resto alquilo lineal o ramificado con 1 a 30 átomos de carbono y M+ se escoge del grupo de iones alcalinos así como del grupo de iones amonio sustituidos con uno o varios restos alquilo y/o con uno o varios 5 restos hidroxialquilo o representa el semiequivalente de un ión alcalinotérreo.

Es ventajoso, por ejemplo, el isoestearillactilato de sodio, por ejemplo el producto Pathionic® ISL de la empresa American Ingredients Company.

10 Las betaínas se escogen de forma ventajosa del grupo de sustancias que se representan mediante la fórmula estructural

CH3 O

imagen3 O+

R2-C-NH CH2 imagen3 N-CH2-C

imagen3

imagen3 O3

O CH3

15 donde R2 representa un resto alquilo lineal o ramificado con 1 a 30 átomos de carbono.

De forma especialmente ventajosa R2 representa un resto alquílico lineal o ramificado con 6 a 12 átomos de carbono.

Es ventajosa, por ejemplo la capramidopropilbetaína, por ejemplo el producto Tego® Betain 810 de la empresa 20 Th. Goldschmidt AG.

Como cocoanfoacetato ventajoso según la invención, se escoge, por ejemplo, el cocoanfoacetato sódico comercializado bajo la denominación Miranol® Ultra C32 de la empresa Miranol Chemical Corp.

25 De forma ventajosa las preparaciones según la invención se caracterizan porque el/los tensioactivo(s) hidrófilo(s) se encuentra(n) en concentraciones de 0,01-20% en peso, preferentemente de 0,05-10% en peso, en especial de 0,15% en peso, respecto al peso total de la composición.

Para la aplicación, las preparaciones cosméticas y dermatológicas según la invención se aplican en cantidad sufi30 ciente sobre la piel y/o el cabello, preferentemente sobre la piel, de la forma convencional para los cosméticos.

Las preparaciones cosméticas y dermatológicas según la invención pueden presentarse en diversas formas. Así pueden representar, por ejemplo, una disolución, una preparación sin agua, una emulsión o microemulsión del tipo agua en aceite (W/O) o del tipo aceite en agua (O/W), una emulsión múltiple, por ejemplo del tipo agua en aceite en 35 agua (W/O/W), un gel, una barra sólida, una pomada o incluso un aerosol. También es ventajoso incorporar ectoína encapsulada, p.ej. en matrices de colágeno y otros materiales de encapsulación convencionales, p.ej. como encapsulaciones de celulosa, encapsulada en gelatina, matrices de cera o liposomas. En particular han resultado favorables las matrices de cera como las que se describen en el documento DE-OS 43 08 282. Se prefieren las emulsiones. En especial se prefieren las emulsiones O/W. Las emulsiones, emulsiones W/O y O/W se obtienen de la forma

40 habitual.

Como emulsionantes se pueden utilizar, por ejemplo, los emulsionantes W/O y O/W conocidos. Es ventajoso utilizar otros co-emulsionantes convencionales en las emulsiones O/W preferidas según la invención.

45 De forma ventajosa según la invención se escogen como co-emulsionantes, por ejemplo, emulsionantes O/W preferentemente del grupo de sustancias con valores HLB de 11-16, se prefieren en particular las sustancias con valores HLB de 14,5-15,5, siempre y cuando los emulsionantes O/W presenten restos R y R' saturados. Si los emulsionantes O/W presentan restos R y/o R’ insaturados o derivados isoalquílicos, el valor HLB preferente de tales emulsionantes puede ser también menor o mayor.

Es ventajoso escoger etoxilatos de alcoholes grasos del grupo de estearilalcoholes, cetilalcoholes, cetilestearilalcoholes (cetearilalcoholes) etoxilados. En particular se prefieren: polietilenglicol(13)esteariléter (Steareth-13), polietilenglicol(14)esteariléter (Steareth-14), polietilenglicol(15)esteariléter (Steareth-15), polietilenglicol(16)esteariléter (Steareth-16), polietilenglicol(17)esteariléter (Steareth-17), polietilenglicol(18)esteariléter (Steareth-18), polietilenglicol(19)esteariléter (Steareth-19), polietilenglicol(20)esteariléter (Steareth-20), polietilenglicol(12)isoesteariléter (lsosteareth-12), polietilenglicol(13)isoesteariléter (lsosteareth-13), polietilenglicol(14)isoesteariléter (lsosteareth-14), polietilenglicol(15)isoesteariléter (lsosteareth-15), polietilenglicol(16)isoesteariléter (lsosteareth-16), polietilenglicol(17)isoesteariléter (lsosteareth-17), polietilenglicol(18)isoesteariléter (lsosteareth-18), polietilenglicol(19)isoesteariléter (lsosteareth-19), polietilenglicol(20)isoesteariléter (lsosteareth-20), polietilenglicol(13)cetiléter (Ceteth-13), polietilenglicol(14)cetiléter (Ceteth-14), polietilenglicol(15)cetiléter (Ceteth-15), polietilenglicol(16)cetiléter (Ceteth-16), polietilenglicol(17)cetiléter (Ceteth-17), polietilenglicol(18)cetiléter (Ceteth-18), polietilenglicol(19)cetiléter (Ceteth-19), polietilenglicol(20)cetiléter (Ceteth-20), polietilenglicol(13)isocetiléter (lsoceteth-13), polietilenglicol(14)isocetiléter (lsoceteth-14), polietilenglicol(15)isocetiléter (lsoceteth-15), polietilenglicol(16)isocetiléter (lsoceteth-16), polietilenglicol(17)isocetiléter (lsoceteth-17), polietilenglicol(18)isocetiléter (Isoceteth-18), polietilenglicol(19)isocetiléter (lsoceteth-19), polietilenglicol(20)isocetiléter (lsoceteth-20), polietilenglicol(12)oleiléter (Oleth-12), polietilenglicol(13)oleiléter (Oleth-13), polietilenglicol(14)oleiléter (Oleth-14), polietilenglicol(15)oleiléter (Oleth-15), polietilenglicol(12)lauriléter (Laureth-12), polietilenglicol(12)isolauriléter (lsolaureth-12), polietilenglicol(13)cetilesteariléter (Ceteareth13), polietilenglicol(14)cetilesteariléter (Ceteareth-14), polietilenglicol(15)cetilesteariléter (Ceteareth-15), polietilenglicol(16)cetilesteariléter (Ceteareth-16), polietilenglicol(17)cetilesteariléter (Ceteareth-17), polietilenglicol(18)cetilesteariléter (Ceteareth-18), polietilenglicol(19)cetilesteariléter (Ceteareth-19), polietilenglicol(20)cetilesteariléter (Ceteareth-20).

Además es ventajoso escoger los etoxilatos de ácidos grasos del siguiente grupo:

polietilenglicol(20)estearato, polietilenglicol(21)estearato, polietilenglicol(22)estearato, polietilenglicol(23)estearato, polietilenglicol(24)estearato, polietilenglicol(25)estearato, polietilenglicol(12)isoestearato, polietilenglicol(13)isoestearato, polietilenglicol(14)isoestearato, polietilenglicol(15)isoestearato, polietilenglicol(16)isoestearato, polietilenglicol(17)isoestearato, polietilenglicol(18)isoestearato, polietilenglicol(19)isoestearato, polietilenglicol(20)isoestearato, polietilenglicol(21)isoestearato, polietilenglicol(22)isoestearato, polietilenglicol(23)isoestearato, polietilenglicol(24)isoestearato, polietilenglicol(25)isoestearato, polietilenglicol(12)oleolato, polietilenglicol(13)oleolato, polietilenglicol(14)oleolato, polietilenglicol(15)oleolato, polietilenglicol(16)oleolato, polietilenglicol(17)oleolato, polietilenglicol(18)oleolato, polietilenglicol(19)oleolato, polietilenglicol(20)oleolato,

De forma ventajosa, como ácido alquiletercarboxílico o sus sales se puede utilizar el lauret-11-carboxilato sódico. De forma ventajosa, como ácido alquiletersulfato se puede utilizar el lauret-14-sulfato sódico. De forma ventajosa, como derivado de colesterol etoxilado se puede utilizar el polietilenglicol(30)colesteriléter. También ha dado buen resultado el polietilenglicol(25)sojaesterol. De forma ventajosa, como triglicérido etoxilado se puede utilizar el glicérido polietilenglicol(60) Evening Primrose (Evening Primrose = onagra o prímula).

Además, es ventajoso escoger los ésteres de ácidos grasos de polietilenglicolglicerina del grupo de polietilenglicol(20)glicerillaurato, polietilenglicol(21)glicerillaurato, polietilenglicol(22)glicerillaurato, polietilenglicol(23)glicerillaurato, polietilenglicol(6)glicerilcaprato/caprinato, polietilenglicol(20)gliceriloleato, polietilenglicol(20)glicerilisoestearato, polietilenglicol(18)gliceriloleato/cocato.

Asimismo, es favorable escoger los ésteres de sorbitán del grupo de polietilenglicol(20)sorbitanmonolaurato, polietilenglicol(20)sorbitanmonoestearato, polietilenglicol(20)sorbitanmonoisoestearato, polietilenglicol(20)sorbitanmonopalmitato, polietilenglicol(20)sorbitanmonooleato.

Como emulsionantes W/O opcionales, aunque ventajosos dado el caso según la invención, se pueden utilizar:

alcoholes grasos con 8 a 30 átomos de carbono, monoglicerinésteres de ácidos alcanocarboxílicos saturados y/o insaturados, lineales y/o ramificados con una longitud de cadena de 8 a 24, en particular de 12-18 átomos de C, diglicerinésteres de ácidos alcanocarboxílicos saturados y/o insaturados, lineales y/o ramificados con una longitud de cadena de 8 a 24, en particular de 12-18 átomos de C, monoglicerinéteres de alcoholes saturados y/o insaturados, lineales y/o ramificados con una longitud de cadena de 8 a 24, en particular de 12-18 átomos de C, diglicerinéteres de alcoholes saturados y/o insaturados, lineales y/o ramificados con una longitud de cadena de 8 a 24, en particular de 12-18 átomos de C, propilenglicolésteres de ácidos alcanocarboxílicos saturados y/o insaturados, lineales y/o ramificados con una longitud de cadena de 8 a 24, en particular de 12-18 átomos de C, así como sorbitanésteres de ácidos alcanocarboxílicos saturados y/o insaturados, lineales y/o ramificados con una longitud de cadena de 8 a 24, en particular de 12-18 átomos de C.

Los emulsionantes W/O especialmente ventajosos son glicerilmonoestearato, glicerilmonoisoestearato, glicerilmonomiristato, glicerilmonooleato, diglicerilmonoestearato, diglicerilmonoisoestearato, propilenglicolmonoestearato, propilenglicolmonoisoestearato, propilenglicolmonocaprilato, propilenglicolmonolaurato, sorbitanmonoisoestearato, sorbitanmonolaurato, sorbitanmonocaprilato, sorbitanmonoisooletato, sacarosadiestearato, cetilalcohol, estearilalcohol, araquidilalcohol, behenilalcohol, isobehenilalcohol, selaquilalcohol, quimilalcohol, polietilenglicol(2)esteariléter (Steareth-2), glicerilmonolaurato, glicerilmonocaprinato, glicerilmonocaprilato.

La preparación según la invención también puede presentarse como un gel alcohólico, el cual contiene uno o varios 5 alcoholes o polioles pequeños, como etanol, propilenglicol o glicerina, y un espesante, como sílica. Los geles con aceite y alcohol contienen, además, aceite o cera natural o sintética.

Las barras sólidas se componen de ceras y aceites naturales o sintéticos, alcoholes grasos, ácidos grasos, ésteres de ácidos grasos, lanolina y otros cuerpos grasos.

10 Si se confecciona una preparación en forma de aerosol, normalmente se utilizan los agentes de expansión convencionales, como alcanos, fluoroalcanos y clorofluoroalcanos.

Otros objetos de la presente invención son un procedimiento para la elaboración de una preparación, el cual se

15 caracteriza porque como mínimo un compuesto de fórmula I con restos como se ha descrito previamente se mezcla preferentemente con un vehículo cosmético o dermatológico adecuado o con un vehículo adecuado para alimentos, y el uso de un compuesto de fórmula I para la elaboración de una preparación.

Además, las preparaciones según la invención pueden elaborarse con ayuda de técnicas completamente conocidas 20 por el especialista.

El proceso de mezcla puede tener como consecuencia la disolución, emulsión o dispersión de como mínimo un compuesto de fórmula I en el vehículo.

25 Los compuestos de fórmula I, como se ha definido anteriormente para el uso según la invención, pueden obtenerse mediante ciclación de una o-hidroxiacetofenona debidamente sustituida con un anhídrido o con un cloruro de acilo bajo condiciones básicas. A continuación se pueden eliminar los grupos acilo, es decir, por un lado los grupos Oacilo que se obtienen mediante reacción del grupo hidroxilo libre con el anhídrido o cloruro de acilo, y por otro lado los grupos C-acilo en la posición 3 del sistema cromona. Así se puede realizar la transformación de forma análoga a

30 Kelly, T; Kim M.H.; J. Org. Chem. 1992, 57, 1593-97.

De forma alternativa, se acilan los grupos hidroxilo libres. A continuación se realiza una transposición de Baker-Venkatamaran en condiciones básicas con una posterior ciclación bajo condiciones ácidas. Las transformaciones correspondientes, cuya adaptación a los compuestos aquí deseados no ofrece problema alguno al especialista, se

35 conocen a partir de la solicitud de patente WO 2002/060889.

Mediante transformaciones convencionales en el sistema cíclico o derivatización de los grupos funcionales se pueden obtener otros derivados según la fórmula I. Las condiciones de reacción necesarias para tales reacciones, como por ejemplo, oxidaciones, reducciones, transesterificaciones, eterificaciones, un especialista en este tipo de síntesis

40 las encuentra sin problemas en la bibliografía general disponible sobre reacciones orgánicas.

Otro objeto de la invención es también un procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula I, R5

imagen1

, donde

45 R1 significa CH2OH o CH2OCH3, R2 significa OH u OCH3, R3 representa H o grupos alquilo de C1 hasta C20 de cadena lineal o ramificada, R4 representa H u OR8,

50 R5 y R6 pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan entre --H, -OH,

-: grupos alquilo de C1 hasta C20 de cadena lineal o ramificada,

-: grupos alquenilo de C3 hasta C20 de cadena lineal o ramificada,

-: grupos hidroxialquilo de C1 hasta C20 de cadena lineal o ramificada, donde el grupo hidroxilo puede estar unido a

55 un átomo de carbono primario o secundario de la cadena y además la cadena alquílica también puede estar interrumpida por oxígeno y R8 representa H o grupos alquilo de C1 hasta C20 de cadena lineal o ramificada,

caracterizados porque una o-hidroxiacetofenona de fórmula II R5

imagen9

, donde los sustituyentes R2 hasta R6 tienen uno de los significados anteriormente descritos o preferidos, 5 se cicla con cloruro de metoxiacetilo bajo condiciones básicas

y, dado el caso, se elimina el metiléter presente.

10 Preferentemente la ciclación se realiza en un disolvente que se escoge del grupo de tetrahidrofurano, dietiléter, diisopropiléter, metil-terc-butiléter o 1,4-dioxano. Preferentemente la ciclación se realiza bajo condiciones de gas inerte. De forma ventajosa se añade K2CO3 u otro reactivo del grupo KO-tBu (terc-butóxido potásico), LiOH, KOH o DBU en piridina a temperaturas entre –10°C y 35°C, preferentemente a temperatura ambiente. La temperatura de reacción real se encuentra entre -10 y 175°C,

15 preferentemente entre 35 y 100°C. En especial se prefiere que la transformación se realice a 50°C o 66°C.

Los compuestos de fórmula I, en los que R1 significa CH2-OH y R2 significa OH, preferentemente se preparan mediante la posterior ruptura del éter a partir de los compuestos de fórmula I, en los que R1 significa CH2-OCH3 y R2 significa OCH3.

20 También se ha constatado que los compuestos de fórmula I, como se han descrito anteriormente, pueden tener un efecto estabilizante de la preparación. Por tanto, cuando se utilizan en los productos correspondientes, éstos también permanecen estables durante más tiempo y no modifican su apariencia. En particular, en aplicaciones de larga duración o largo almacenamiento también se mantiene la eficacia de los componentes, p.ej. vitaminas. Esto es

25 especialmente ventajoso, entre otros, en composiciones para la protección de la piel contra el efecto de la radiación UV, puesto que estos cosméticos están expuestos a cargas especialmente elevadas por la radiación UV.

Los efectos positivos de los compuestos de fórmula I los hacen especialmente adecuados para el uso en preparaciones cosméticas o farmacéuticas, en especial en preparaciones cosméticas.

30 Además, se ha descubierto que los intermedios o precursores (como p.ej. 5,7-dihidroxi-3-(2-metoxiacetil)-2-metoximetil-1-benzopiran-4-ona (compuesto IIa)) de los compuestos de fórmula I según la invención presentan asimismo una actividad bronceadora y, por tanto, también pueden utilizarse como agentes bronceadores.

35 También se tienen que valorar positivamente las características de los compuestos con la fórmula I para un uso en alimentos o como complemento alimenticio o como “alimento funcional”. Las siguientes explicaciones expuestas para los alimentos valen también, por analogía, para los complementos alimenticios y para los “alimentos funcionales”.

Los alimentos que según la presente invención pueden enriquecerse con uno o varios compuestos de fórmula I

40 comprenden todos los materiales adecuados para el consumo por parte de animales o humanos, por ejemplo vitaminas y sus provitaminas, grasas, minerales o aminoácidos. (Los alimentos pueden ser sólidos pero también pueden presentarse en forma líquida, es decir, como bebida). Otros objetivos de la presente invención son el correspondiente uso de un compuesto de fórmula I como aditivo alimentario para alimentación humana o animal, así como preparaciones que son alimentos o complementos ali

45 menticios y contienen los vehículos correspondientes.

Los alimentos que se pueden enriquecer según la presente invención con uno o varios compuestos de fórmula I son también, por ejemplo, alimentos que provienen de una única fuente natural, como p.ej. azúcar, zumo no azucarado, néctar o puré de una sola especie vegetal, como p.ej. zumo de manzana no azucarado (p.ej. también una mezcla de 50 diferentes tipos de zumos de manzana), zumo de uva, zumo de naranja, compota de manzana, néctar de albaricoque, zumo de tomate, salsa de tomate, puré de tomate, etc. Otros ejemplos de alimentos que se pueden enriquecer según la presente invención con uno o varios compuestos de fórmula Ia a Ig son granos o cereales de una sola especie vegetal y materiales que se elaboran a partir de este tipo de especies vegetales, como p.ej. sirope de cereales, harina de centeno, harina de trigo o salvado de avena. Las mezclas de este tipo de alimentos también son 55 adecuadas para ser enriquecidas según la presente invención con uno o varios compuestos de fórmula I, por ejemplo preparados multivitamínicos, mezclas de minerales o zumos azucarados. Como otros ejemplos de alimentos que pueden ser enriquecidos según la presente invención con uno o varios compuestos de fórmula I, se mencionan

preparaciones alimenticias, por ejemplo cereales preparados, galletas, bebidas mezcladas, alimentos preparados especialmente para niños, como yogur, alimentos dietéticos, alimentos bajos en calorías o comida para animales.

Los alimentos que según la presente invención pueden enriquecerse con uno o varios compuestos de fórmula I, 5 comprenden por lo tanto todas las combinaciones comestibles de hidratos de carbono, lípidos, proteínas, elementos inorgánicos, oligoelementos, vitaminas, agua o metabolitos activos de plantas y animales.

Los alimentos que según la presente invención pueden enriquecerse según la invención con uno o varios compuestos de fórmula I, se toman preferentemente de forma oral, p.ej. en forma de platos de comida, píldoras, com10 primidos, cápsulas, polvos, siropes, disoluciones o suspensiones.

Los alimentos según la invención enriquecidos con uno o varios compuestos de fórmula I pueden elaborarse con ayuda de técnicas completamente conocidas por el especialista.

15 Por su eficacia, los compuestos de fórmula I también son adecuados como componentes de medicamentos.

A continuación la invención se explica con más detalle mediante ejemplos. La invención se puede realizar en todo el ámbito reivindicado y no se limita a los ejemplos aquí mencionados.

20 Ejemplos

Ejemplo 1

- Preparación de 5,7-dihidroxi-2-metoximetilcromen-4-ona (Ia)

25

imagen10

- Preparación del precursor 5,7-dihidroxi-3-(2-metoxiacetil)-2-metoximetil-1-benzopiran-4-ona (IIa)

imagen11

OHO O

30 Se disuelve 2,4,6-trihidroxiacetofenona (10 g, 53,7 mmol) en 100 ml de THF (tetrahidrofurano) a temperatura ambiente (TA) bajo un gas inerte y agitación. Se añade K2CO3 (30 g, 217,1 mmol) y la suspensión amarilla se calienta a 50oC y se agita durante 30 min. Se añade gota a gota cloruro de metoxiacetilo (10,3 ml, 112,8 mmol) a la

35 suspensión caliente y se calienta otras 6 horas a reflujo, es decir, a 66ºC. La solución se enfría y se vierte en agua con hielo. Se añade HCl (32%) para acidificar y luego se extrae la disolución con acetato de etilo. La fase orgánica se seca sobre Na2SO4, se filtra y se evapora hasta obtener un aceite, el cual se cristaliza a continuación. Entonces los cristales se lavan con diclorometano. Rendimiento: 7,5 g (46%)

40 EI-MS: m/z: 294 M+

RMN 1H (250 MHz, DMSO):  (ppm) = 3,32 (s, 3H, CH3 de 2-metoximetil); 3,34 (s, 3H, CH3 de 3-metoxiacetil); 4,39 (s, 2H, CH2 de 2-metoximetil); 4,46 (s, 2H, CH2 de 3-metoxiacetil); 6,25 (d, 1H, J=2,0 Hz, H-8); 6,39 (d, 1H, J=2,0 Hz, H-6); 11,05 (s, 1H, OH-7); 12,21 (s, 1H, OH-5).

45 RMN 13C (75 MHz, DMSO, protones desacoplados):  (ppm) = 58,5 (CH3); 58,6 (CH3); 68,9 (CH2); 77,7 (CH2); 94,1 (CH); 99,5 (CH); 103,2 (Ccuat.); 119,5 (Ccuat.); 156,7 (Ccuat.); 161,4 (Ccuat.); 165,0 (Ccuat.); 165,3 (Ccuat.); 179,2 (Ccuat.); 198,8 (Ccuat.).

50 HR-MS: (C14H14O7) Calc.: 294,0739; Encontrada: 294,0736 ± 1,1 ppm.

- Preparación de 5,7-dihidroxi-2-metoximetil-1-benzopiran-4-ona (Ia)

Se suspende 5,7-dihidroxi-3-(2-metoxiacetil)-2-metoximetilcromona (IIa) (1 g, 3,4 mmol) en 200 ml de agua. Se 55 añade K2CO3 (1,41 g, 10,2 mmol) a TA y bajo agitación. La suspensión se hierve a reflujo 1 h y luego la solución

amarilla se enfría de nuevo a TA. Se añade hielo y la solución se ajusta a pH=4 con HCl 32%. Aparece un precipitado blanco, el cual se filtra y se seca al vacío a 40ºC. El sólido se recristaliza en diclorometano para obtener un producto blanco. Rendimiento: 550 mg (71%)

5 p. f.: 180°C EI-MS: m/z: 222 M+

RMN 1H (250 MHz, DMSO):  (ppm) = 3,39 (s, 3H, CH3); 4,37 (s, 2H, CH2); 6,22 (d, 1H, J=1,75 Hz, H-8); 6,26 (s, 1H, H-3); 6,37 (d, 1H, J=1,75 Hz, H-6); 10,85 (s, 1H, OH-7), 12,65 (s, 1H, OH-5).

10 RMN 13C (75 MHz, DMSO, protones desacoplados):  (ppm) = 58,3 (CH3); 69,6 (CH2); 93,8 (CH); 98,9 (CH); 103,9 (Ccuat.); 107,3 (CH); 157,5 (Ccuat.); 161,5 (Ccuat.); 164,3 (Ccuat.); 166,0 (Ccuat.); 181,5 (Ccuat.).

HR-MS: (C11H10O5) Calc.: 222,0528; Encontrada: 222,0524 ± 1,9 ppm. 15

Ejemplo 2

- Preparación de 5,7-dihidroxi-3-metoxi-2-metoximetilcromen-4-ona (Ib)

20 HO imagen3 O

O

imagen3

O

OH O

- Preparación del precursor 2-metoxi-1-(2,4,6-trihidroxifenil)-etanona (IIb)

(Friedel-Crafts) 25

imagen12

Se disuelve floroglucina (1,3 g, 10 mmol) en éter anhidro (50 ml) bajo un gas inerte. Se añade cloruro de metoxiacetilo (1,03 ml, 11,0 mmol) bajo agitación a TA y luego se enfría a 0°C antes de realizar la adición de AlCl3 (5,47 g,

30 41 mmol). Se agita durante la noche. La mezcla de reacción se vierte en hielo y luego se añade HCl 32% para ajustar el pH a 5-6. La solución se extrae con éter dietílico y los extractos reunidos se lavan con agua y se secan con Na2SO4 y el disolvente se evapora a presión reducida para obtener un producto blanco, el cual se recristaliza en metanol. Rendimiento: 1,25 g (63%)

35 EI-MS: m/z: 198 M+

RMN 1H (250 MHz, DMSO):  (ppm) = 3,33 (s, 3H, CH3); 4,58 (s, 2H, CH2); 5,82 (s, 1H, H-3 y H-5); 10,40 (sa, 1H, OH-4); 12,13 (s, 2H, OH-2 y OH-6).

40 RMN 13C (75 MHz, DMSO, protones desacoplados):  (ppm) = 58,4 (CH3), 77,0 (CH2), 94,5 (CH), 102,4 (Ccuat.), 163,9 (Ccuat.), 164,8 (Ccuat.), 201,2 (Ccuat.).

HR-MS: (C9H10O5) Calc.: 198,0528; Encontrada: 198,0530 ± 1,3 ppm.

45 5,7-dihidroxi-3-metoxi-2-metoximetil-1-benzopiran-4-ona (Ib)

Se disuelve 2-metoxi-1-(2,4,6-trihidroxifenil)-etanona (IIb) (10 g, 50,46 mmol) en THF (250 ml) a TA bajo agitación y gas inerte. Se añade K2CO3 (34,87 g, 252,3 mmol) y la suspensión amarilla se agita y se calienta a 50oC durante 1 h.

50 Se añade gota a gota cloruro de metoxiacetilo (9,70 ml, 106 mmol). Se agita 4 h más. A continuación, la solución se enfría y se vierte en agua con hielo. Se añade HCl (32%) hasta neutralización (pH 6) y luego se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se seca con Na2SO4, se filtra y se evapora para obtener un producto blanco-naranja. La recristalización se lleva a cabo en diclorometano. Rendimiento: 4,2 g (33%)

55 p. f.: 173-174°C EI-MS: m/z: 252 M+

RMN 1H (250 MHz, DMSO):  (ppm) = 3,36 (s, 3H, CH3 de 2-metoximetil); 3,81 (s, 3H, CH3 de 3-metoxi); 4,45 (s, 2H, CH2); 6,21 (d, 1H, J=2,0 Hz, H-8); 6,36 (d, 1H, J=2,0 Hz, H-6); 10,88 (s, 1H, OH-7); 12,44 (s, 1H, OH-5).

5 RMN 13C (75 MHz, DMSO, protones desacoplados):  (ppm) = 58,1 (CH3); 60,8 (CH3); 65,6 (CH2); 93,7 (CH); 98,7 (CH); 104,6 (Ccuat.); 139,6 (Ccuat.); 152,7 (Ccuat.); 161,4 (Ccuat.); 164,3 (Ccuat.); 177,5 (Ccuat.).

HR-MS: (C12H12O6) Calc.: 252,0633; Encontrada: 252,0636 ± 1,2 ppm.

Ejemplo 3

- Preparación de 2-hidroximetil-3,5,7-trihidroximetilcromen-4-ona (Ic)

15

imagen13

OH O

Se disuelve 5,7-dihidroxi-3-metoxi-2-metoximetilcromona (3 g, 11,9 mmol) en cloruro de metileno (50 ml) a TA bajo agitación y un gas inerte. A continuación, la suspensión se enfría a 0ºC antes de la adición gota a gota de BBr3 (3,39 ml, 35,7 mmol). La suspensión amarilla se agita 1 h más a TA. El producto amarillo se filtra y se lava con agua ácida con HCl 32% (pH 3-4). El sólido amarillo se seca a 40ºC al vacío y a continuación se purifica mediante cromatografía a través de gel de sílice con ayuda de una solución de cloruro de metileno y MeOH (metanol) (95/5). Rendimiento: 1,8 g (48%) EI-MS: m/z: 224 M+

25 RMN 1H (250 MHz, DMSO):  (ppm) = 4,48 (d, 2H, J=2,75 Hz, CH2); 5,47 (t, 1H, J=5,5 Hz, OH de CH2OH); 6,17 (d, 1H, J=1,0 Hz, H-8); 6,33 (d, 1H, J=1,0 Hz, H-6); 9,09 (s, 1H, OH-3); 10,77 (sa, 1H, OH-7); 12,44 (s, 1H, OH-5).

RMN 13C (75 MHz, DMSO, protones desacoplados):  (ppm) = 55,3 (CH2); 93,3 (CH); 98,1 (CH); 103,6 (Ccuat.); 135,9 (Ccuat.); 151,6 (Ccuat.); 156,6 (Ccuat.); 160,9 (Ccuat.); 163,9 (Ccuat.); 176,3 (Ccuat.).

HR-MS: (C10H8O6) Calc.: 224,0320; Encontrada: 224,0323 ± 1,0 ppm.

Ejemplo 4

35

- Preparación de 5,7-dihidroxi-3-metoxi-2-metilcromen-4-ona (Id)

HO imagen3 O

O

OH O

Se disuelve 2-metoxi-1-(2,4,6-trihidroxifenil)-etanona (5 g, 25,2 mmol) en 150 ml de THF a TA bajo un gas inerte y agitación. Se añade K2CO3 (10,46 g, 65,7 mmol) y la suspensión amarilla se calienta durante 30 min a 50°C. Se añade gota a gota cloruro de acetilo (3,78 ml, 53 mmol) a la suspensión caliente y se calienta a reflujo durante 20 h, es decir, a 66ºC. A continuación, la solución se enfría a TA y se vierte en agua con hielo. Se neutraliza con HCl (32%) (pH 7-8) y luego se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se seca con Na2SO4, se filtra y se evapora.

45 La recristalización se lleva a cabo en diclorometano. Rendimiento: 2,8 g (50%) EI-MS: m/z: 222 M+

RMN 1H (250 MHz, DMSO):  (ppm) = 2,37 (s, 3H, CH3-2); 3,75 (s, 3H, OCH3); 6,17 (d, 1H, J=2,0 Hz, H-8); 6,32 (d, 1H, J=2,0 Hz, H-6); 10,70 (sa, 1H, OH-7); 12,60 (s, 1H, OH-5).

RMN 13C (75 MHz, DMSO, protones desacoplados):  (ppm) = 15,0 (CH3); 60,0 (CH3); 93,5 (CH); 98,5 (CH); 104,3 (Ccuat.); 156,6 (Ccuat.); 160,0 (Ccuat.); 161,3 (Ccuat.); 163,9 (Ccuat.); 177,0 (Ccuat.).

HR-MS: (C11H10O5) Calc.: 222,0528; Encontrada: 222,0524 ± 1,9 ppm.

Ejemplo 5

- Preparación de 2-metil-3,5,7-trihidroxicromen-4-ona (Ie)

imagen4

OH O

Se suspende 5,7-dihidroxi-3-metoxi-2-metilcromona (1 g, 4,5 mmol) en 10 ml de cloruro de metileno bajo agitación a

10 TA y un gas inerte. Se enfría a 0ºC antes de añadir gota a gota BBr3. Se agita 1 h más a TA y el producto amarillo se filtra y se lava con una solución acuosa de HCl (0,05M). El sólido se seca a 40ºC al vacío y se recristaliza en diclorometano (sólido blanco). Rendimiento: 800 mg (91%) EI-MS: m/z: 208 M+

15 RMN 1H (250 MHz, DMSO):  (ppm) = 2,33 (s, 3H, CH3); 6,15 (d, 1H, J=1,0 Hz, H-8); 6,30 (d, 1H, J=1,0 Hz, H-6); 8,84 (sa, 1H, OH-3); 10,68 (sa, 1H, OH-7); 12,54 (s, 1H, OH-5).

RMN 13C (75 MHz, DMSO, protones desacoplados):  (ppm) = 14,7 (CH3); 93,2 (CH); 98,1 (CH); 103,4 (Ccuat.); 20 136,0 (Ccuat.); 151,1 (Ccuat.); 156,4 (Ccuat.); 160,9 (Ccuat.); 163,4 (Ccuat.); 175,4 (Ccuat.); 177,0 (Ccuat.).

HR-MS: (C10H8O5) Calc.: 208,0371; Encontrada: 208,0375 ± 1,8 ppm.

Ejemplo 6

25

- Preparación de 7-hidroxicromen-4-ona (If)

HO

imagen14

O

Se suspende 3-formil-7-hidroxicromona (300 mg, 1,58 mmol) en agua (80 ml) bajo agitación a 50°C. Se añade

30 K2CO3 (654 mg, 4,73 mmol) y se hierve 30 min a reflujo. La solución marrón se enfría a temperatura ambiente y después a 0ºC y se añade gota a gota HCl al 32% hasta neutralización (pH 6-7). Se forma un sólido marrón claro que se filtra y se seca al vacío a 40ºC. Las aguas madres se extraen con acetato de etilo y las fases orgánicas se secan con Na2SO4, se filtran y se evaporan de forma que se obtiene un compuesto marrón oscuro. Se purifica mediante cromatografía en gel de sílice con una mezcla de cloruro de metileno y MeOH (97/3) obteniéndose un

35 sólido amarillo claro. Rendimiento: 90 mg (35%) EI-MS: m/z: 162 M+

RMN 1H (250 MHz, DMSO):  (ppm) = 6,20 (d, 1H, J=5,75 Hz, H-3); 6,84 (d, 1H, J=2,0 Hz, H-8); 6,91 (dd, 1H, 40 J=8,5 Hz, J=2,0Hz, H-6); 7,87 (d, 1H, J=8,5 Hz, H-5); 8,13 (d, 1H, J=5,75 Hz, H-2); 10,73 (sa, 1H, OH).

RMN 13C (75 MHz, DMSO, protones desacoplados):  (ppm) = 102,3 (CH); 111,9 (CH); 115,0 (CH); 117,0 (Ccuat.); 126,6 (CH); 156,0 (CH); 157,7 (Ccuat.); 162,5 (CH); 175,5 (Ccuat.).

45 HR-MS: (C9H6O3) Calc.: 162,0317; Encontrada: 162,0316 ± 0,1 ppm.

Ejemplo 7

- Preparación de 7,8-dihidroxicromen-4-ona (Ig)

imagen4

O

5 Se suspende 3-formil-7,8-dihidroxicromona (500 mg, 2,42 mmol) en agua (100 ml) bajo agitación a 50°C. Se añade K2CO3 (1,0 g, 7,27 mmol) y la suspensión se hierve 30 min a reflujo. La solución marrón se enfría a TA y después a 0ºC y se añade gota a gota HCl al 32% hasta neutralización (pH 6-7). Se forma un sólido marrón oscuro que se filtra

10 y se seca al vacío a 40ºC. Las aguas madres se extraen con acetato de etilo y las fases orgánicas se secan con Na2SO4, se filtran y se evaporan de forma que se obtiene un compuesto marrón oscuro. Se purifica mediante cromatografía en gel de sílice con una mezcla de cloruro de metileno y MeOH (95/5) obteniéndose un sólido amarillo claro. Rendimiento: 20 mg (47%)

15 EI-MS: m/z: 178 M+

RMN 1H (250 MHz, DMSO):  (ppm) = 6,17 (d, 1H, J=5,75 Hz, H-3); 6,93 (d, 1H, J=8,5 Hz H-6); 7,37 (d, 1H, J=8,5 Hz, H-5); 8,17 (d, 1H, J=5,75 Hz, H-2); 9,36 (sa, 1H, OH-8); 10,25 (sa, 1H, OH-7).

20 RMN 13C (75 MHz, DMSO, protones desacoplados):  (ppm) = 111,3 (CH); 113,9 (CH); 115,0 (CH); 117,8 (Ccuat.); 133,0 (Ccuat.); 146,9 (Ccuat.); 150,1 (Ccuat.); 155,8 (CH); 176,0 (Ccuat.).

HR-MS: (C9H6O4) Calc.: 178,0266; Encontrada: 178,0264 ± 0,8 ppm.

25 Ejemplo 8

- Ensayo de melanogénesis:

La eficacia de los compuestos según la fórmula I como agentes bronceadores se prueba mediante la capacidad de

30 aumentar la síntesis de melanina. Como referencia se utiliza ácido kójico, que afecta la síntesis de melanina e impide un posible bronceado de la piel. En la Tab. 1 se puede observar que los compuestos 1a hasta 1g según la invención muestran que, tras una aplicación tópica, inducen la producción de pigmentos propios de la piel, aumentan la síntesis de melanina en la piel y de este modo provocan un mayor bronceado de la piel. Son inocuos para la salud, no irritan y son fáciles de aplicar, y el tono resultante corresponde de por sí al color natural de la piel saludable. El bronceado

35 obtenido, puesto que corresponde a un bronceado natural, es resistente a la luz y no se elimina con el lavado.

Para ello se cultivan melanocitos humanos primarios normales (R6-NHEM-2)* en 24 placas de microtitulación (96 pocillos, 120.000 células por tubo). Se llevan a cabo dos placas adicionales: una para evaluar la viabilidad de las células (ensayo estándar MTT) y otra para analizar las proteínas (con el uso de un protocolo colorimétrico estándar).

40 Tras una confluencia del 50%, el medio de cultivo se sustituye por uno nuevo, el cual contiene la solución de control (KA o IBMX) o las 7 soluciones a analizar. Cada experimento se repite 3 veces. Las células se incuban a 37ºC (y 5% de CO2) 240 horas, cambiándose el medio cada 3 días. Tras la incubación, las monocapas se enjuagan, se destruyen las células y se extrae la melanina mediante una solución de NaOH 0,5M.

45 Se mide la densidad óptica (DO) de cada resultado calculado experimentalmente a 405 nm frente al estándar de melanina (curva estándar de 0,39 hasta 100 µg/ml de melanina, Sigma M8631). Los resultados de la medición se dan en µg/ml de melanina y en porcentaje del control negativo no tratado.

* NHEM-2 = melanocitos epidérmicos humanos normales (tipo celular) 50

Tabla 1: Resultados del ensayo de melanogénesis

Compuestos Concentración Melanina μg/ml % de control

IBMX 1) 200μM 15,39 166

Ácido kójico: 560μM 5,55 55

imagen3
imagen3: 450μM 19,98 215

imagen3: 150μM 22,14 239

1 a: 50μM 17,87 192

imagen10

imagen15

200μM 25,2 128 40μM 23,7 120

1b

8μM 20,9 106

imagen5

200μM 27,6 139

OH

40μM 23,8 120

1c

8μM 20,8 105

imagen16

40μM 27,0 137 8μM 22,0 112

1d

1,6μM 20,8 106

imagen4

200μM 27,2 138

OHO 40μM 23,9 121 1e 8μM 20,6 104

imagen2

40μM 24,7 124 8μM 20,3 102

1f

1,6μM 19,9 100

imagen2

OH 8μM 19,8 100 1,6μM 19,9 100 1g 0,32μM 20,7 104

5 1)IBMX significa 3-isobutil-1-metilxantina

Ejemplo 9: Preparaciones

A continuación se presentan a modo de ejemplo recetas para preparaciones cosméticas que contienen los com10 puestos según los ejemplos 1-3. Por lo demás, se presentan las nomenclaturas INCI de los compuestos comerciales. UV-Pearl, OMC representa la preparación con la nomenclatura INCI:

agua (para UE: aqua), metoxicinamato de etilhexilo, silica, PVP, chlorphenesin, BHT; esta preparación se comercializa con la denominación Eusolex®UV Pearl™OMC de Merck KGaA, Darmstadt.

Los otros UV-Pearl que aparecen en las tablas presentan una composición análoga, donde se cambia OMC por el filtro UV específico indicado.

Tabla 1 Emulsiones W/O (números en % en peso) Tabla 1 (continuación) Tabla 1 (continuación) Tabla 2: Emulsiones O/W, números en % en peso Tabla 2 (continuación) Tabla 2 (continuación) Tabla 3: Geles, números en % en peso

1-1: 1-2 1-3 1-4 1-5 1-6 1-7 1-8 1-9 1-10

Dióxido de titanio: 2 5 3

5,7-Dihidroxi-2-metilcromen-4ona: 5 3 2 1 2 1 1

5,7-Dihidroxi-3-metoxi-2: 1 2 1

metoximetilcromona

Óxido de cinc: 5 2

UV-Pearl, OMC: 30 15 15 15 15 15 15 15 15 15

Poligliceril-3-dimerato: 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3

Cera amarilla: 0,3 0,3 0,3 0,3 0,3 0,3 0,3 0,3 0,3 0,3

Aceite de ricino hidrogenado: 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2

Aceite mineral: 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7

Triglicéridos de ácido octanoico/decanoico: 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7

Laurato de hexilo: 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4

Copolímero de PVP/eicoseno: 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2

Propilenglicol: 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4

Sulfato de magnesio: 0,6 0,6 0,6 0,6 0,6 0,6 0,6 0,6 0,6 0,6

Tocoferol: 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5

Acetato de tocoferilo: 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5

Ciclometicona: 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5

Propilparabeno: 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05

Metilparabeno: 0,15 0,15 0,15 0,15 0,15 0,15 0,15 0,15 0,15 0,15

Agua destilada: hasta 100 hasta 100 hasta 100 hasta 100 hasta 100 hasta 100 hasta 100 hasta 100 hasta 100 hasta 100

1-11: 1-12 1-13 1-14 1-15 1-16 1-17 1-18

Dióxido de titanio: 3 2 3 2 5

Polisiloxano de malonato de bencilideno: 1 0,5

Tetrametilbutilfenol de metilen-bisbenzotriazolilo: 1 1 0,5

5,7-Dihidroxi-3-metoxi-2metoximetilcromona: 5 3 2 5 1 3 7 2

Poligliceril-3-dimerato: 3 3 3 3

Cera amarilla: 0,3 0,3 0,3 0,3 2 2 2 2

Aceite de ricino hidrogenado: 0,2 0,2 0,2 0,2

Aceite mineral: 7 7 7 7

Triglicéridos de ácido octanoico/decanoico: 7 7 7 7

Laurato de hexilo: 4 4 4 4

Copolímero de PVP/eicoseno: 2 2 2 2

Propilenglicol: 4 4 4 4

Sulfato de magnesio: 0,6 0,6 0,6 0,6

Tocoferol: 0,5 0,5 0,5 0,5

Acetato de tocoferilo: 0,5 0,5 0,5 0,5 1 1 1 1

Ciclometicona: 0,5 0,5 0,5 0,5

Propilparabeno: 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05

Metilparabeno: 0,15 0,15 0,15 0,15 0,15 0,15 0,15 0,15

Citrato de dicocoilpentaeritritol (y) sesquiolato de sorbitano (y) cera amarilla (y) estearato de aluminio: 6 6 6 6

Aceite de ricino hidrogenado PEG-7: 1 1 1 1

Estearato de cinc: 2 2 2 2

Erucato de oleilo: 6 6 6 6

Oleato de decilo: 6 6 6 6

Dimeticona: 5 5 5 5

Trometamina: 1 1 1 1

Glicerina: 5 5 5 5

Alantoina: 0,2 0,2 0,2 0,2

Agua destilada: hasta 100 hasta 100 hasta 100 hasta 100 hasta 100 hasta 100 hasta 100 hasta 100

1-19: 1-20 1-21 1-22 1-23 1-24 1-25 1-26 1-27 1-28 1-29

Dióxido de titanio: 2 5 3 3

Polisiloxano de malonato de bencilideno: 1 1 1

Óxido de cinc: 5 2

5,7-Dihidroxi-2-metilcromen-4-ona: 5 5 5 5 7 5 5 5 5 5 8

UV-Pearl, OCR: 10 5

UV-Pearl, EtilhexildimetilPABA: 10

UV-Pearl, Homosalato: 10

UV-Pearl, Salicilato de etilhexilo: 10

UV-Pearl , OMC, BP-3: 10

UV-Pearl , OCR, BP-3: 10

UV-Pearl, EtilhexildimetilPABA, BP-3: 10

UV-Pearl, Homosalato, BP-3: 10

UV-Pearl, Salicilato de etilhexilo, BP-3: 10

BMDBM: 2

UV-Pearl OMC, 4-Metilbencilidenalcamnor: 25

Poligliceril-3-dimerato: 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3

Cera amarilla: 0,3 0,3 0,3 0,3 0,3 0,3 0,3 0,3 0,3 0,3 0,3

Aceite de ricino hidrogenado: 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2

Aceite mineral: 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7

Triglicéridos de ácido octanoico/decanoico: 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7

Laurato de hexilo: 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4

Copolímero de PVP/eicoseno: 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2

Propilenglicol: 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4

Sulfato de magnesio: 0,6 0,6 0,6 0,6 0,6 0,6 0,6 0,6 0,6 0,6 0,6

Tocoferol: 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5

Acetato de tocoferilo: 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5

Ciclometicona: 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5

Propilparabeno: 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05

Metilparabeno: 0,15 0,15 0,15 0,15 0,15 0,15 0,15 0,15 0,15 0,15 0,15

Agua destilada: hasta 100

2-1: 2-2 2-3 2-4 2-5 2-6 2-7 2-8 2-9 2-10

Dióxido de titanio: 2 5 3

Tetrametilbutilfenol de metilen-bisbenzotriazolilo: 1 2 1

5,7-Dihidroxi-3-metoxi-2-metoximetilcromona: 1 2 1 1

4‘-Metoxi-6-hidroxiflavona: 1 3 2 5 5 2

5,7-Dihidroxi-2-metilcromen-4-ona: 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5

4-Metilbencilidenalcanfor: 2 3 4 3 2

BMDBM: 1 3 3 3 3 3 3

Alcohol estearílico (y) Steareth-7 (y) Steareth-10: 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3

Estearato de glicerilo (y) Ceteth-20: 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3

Estearato de glicerilo: 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3

Cera microcristalina: 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1

Octanoato de cetearilo: 11,5 11,5 11,5 11,5 11,5 11,5 11,5 11,5 11,5 11,5

Triglicéridos de ácido octanoico/decanoico: 6 6 6 6 6 6 6 6 6 6

Oleato de oleilo: 6 6 6 6 6 6 6 6 6 6

Propilenglicol: 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4

Estearato de glicerilo SE

Ácido esteárico

Aceites de aguacate

Propilparabeno: 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05

Metilparabeno: 0,15 0,15 0,15 0,15 0,15 0,15 0,15 0,15 0,15 0,15

Trometamina: 1,8

Glicerina

2-11: 2-12 2-13 2-14 2-15 2-16 2-17 2-18

Dióxido de titanio: 3 2 2 5

Polisiloxano de malonato de bencilideno: 1 0,5

Tetrametilbutilfenol de metilen-bisbenzotriazolilo: 1 1 0,5

4´-Metoxi-7-ß-glucosidflavona: 1 2

5,7-Dihidroxi-3-metoxi-2: 1 3 2 5 5

metoximetilcromona

5,7-Dihidroxi-3-metoxi-2-metil-cromen4-ona: 5 5 5 5 5 5 5 5

5,7-Dihidroxi-3-hidroxi-2-hidroximetil: 1 5 4 6 7

cromona

Óxido de cinc: 2

UV-Pearl, OMC: 15 15 15 30 30 30 15 15

4-Metilbencilidenalcanfor: 3

BMDBM: 1

Ácido fenilbencimidazolsulfónico: 4

Alcohol estearílico (y) Steareth-7 (y) Steareth-10: 3 3 3 3

Estearato de glicerilo (y) Ceteth-20: 3 3 3 3

Estearato de glicerilo: 3 3 3 3

Cera microcristalina: 1 1 1 1

Octanoato de cetearilo: 11,5 11,5 11,5 11,5

Triglicéridos de ácido octanoico/decanoico: 6 6 6 6 14 14 14 14

Oleato de oleilo: 6 6 6 6

Propilenglicol: 4 4 4 4

Estearato de glicerilo SE: 6 6 6 6

Ácido esteárico: 2 2 2 2

Aceites de aguacate: 8 8 8 8

Propilparabeno: 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05

Metilparabeno: 0,15 0,15 0,15 0,15 0,15 0,15 0,15 0,15

Trometamina: 1,8

Glicerina: 3 3 3 3

2-19: 2-20 2-21 2-22 2-23 2-24 2-25 2-26 2-27 2-28

Dióxido de titanio: 3 3 2

Polisiloxano de malonato de bencilideno: 1 2 1 1 1 0,5

7,8,3',4´-Tetrahidroxiflavona: 1 2 1 1

5,7-Dihidroxi-3-metoxi-2-metilcromen-4-ona: 1 3 2 5 5 2

7,8-Dihidroxicromen-4-ona: 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5

Tetrametilbutilfenol de metilen-bis: 1 2 1 1 1 0,5

benzotriazolilo

Óxido de cinc: 5 2 2

UV-Pearl, OMC: 15 15 15 15 15 15 15 15 15 15

Triglicéridos de ácido octanoico/decanoico: 14 14 14 14 14 14 14 14 14 14

Oleato de oleilo

Propilenglicol

Estearato de glicerilo SE: 6 6 6 6 6 6 6 6 6 6

Ácido esteárico: 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2

Aceites de aguacate: 8 8 8 8 8 8 8 8 8 8

Propilparabeno: 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05

Metilparabeno: 0,15 0,15 0,15 0,15 0,15 0,15 0,15 0,15 0,15 0,15

Estearato de glicerilo, Ceteareth20, Ceteareth-10, Alcohol cetearílico, Palmitato de cetilo

Ceteareth-30

Éter dicaprílico

Hexildecanol, Hexildexillaurato

Cocoglicéridos

Trometamina

Glicerina: 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3

3-1: 3-2 3-3 3-4 3-5 3-6 3-7 3-8 3-9 3-10

a = gel acuoso

Dióxido de titanio: 2 5 3

7,8-Dihidroxicromen-4-ona: 1 2 1 1

2-Metil-3,5,7-trihidroxicromen-4-ona: 1 3 2 5 5 2

Polisiloxano de malonato de bencilideno: 1 1 2 1 1

Tetrametilbutilfenol de metilen-bis: 1 1 2 1

benzotriazolilo

Óxido de cinc: 2 5 2

UV-Pearl , Metoxicinamato de etilhexilo: 30 15 15 15 15 15 15 15 15 15

4-Metilbencilidenalcanfor: 2

Butilmetoxidibenzoilmetano: 1

Ácido fenilbencimidazolsulfónico: 4

Almendra dulce: 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5

Acetato de tocoferilo: 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5

Triglicéridos de ácido octanoico/decanoico: 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3

Octildodecanol: 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2

Oleato de decilo: 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2

PEG-8 (y) Tocoferol (y) Palmitato de ascorbilo (y) Ácido ascórbico (y) Ácido cítrico: 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05

Sorbitol: 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4

Poliacrilamida (y) C13-14 Isoparafina (y) Laureth-7: 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3

Propilparabeno: 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05

Metilparabeno: 0,15 0,15 0,15 0,15 0,15 0,15 0,15 0,15 0,15 0,15

Trometamina: 1,8

Ejemplo 10: Crema autobronceadora con DHA (O/W)

5 La preparación de la crema autobronceadora se realiza calentando la fase A (que consiste en glyceryl stearate, stearyl alcohol, ceteraryl alcohol, cetearyl ethylhexanoate, caprylic triglyceride, stearoxy dimethicone, dimethicone, tocopheryl acetate, propylparaben) y la fase B (que consiste en propylene glycol, methylparaben y aqua). La fase B se mezcla lentamente con la fase A y se homogeneiza. Se enfría bajo agitación. Se disuelve 5,7-dihidroxi-3-metoxi-2

10 metilcromen-4-ona en agua antes que la DHA. A 40ºC se añade la fase C (que consiste en DHA, 5,7-dihidroxi-3metoxi-2-metilcromen-4-ona y agua).

INCI: [%]

Agua destilada: 69.50

Dihidroxiacetona: 2.00

5,7-Dihidroxi-3-metoxi-2-metil-cromen-4-ona: 0.50

Metilparabeno: 0.15

Propilenglicol: 3.00

Estearato de glicerilo, alcohol estearílico CETEH-20, STEARETH-25: 8.00

Alcohol cetearílico: 1.50

Etilhexanoato de cetearilo: 6.50

Triglicéridos de ácido octanoico/decanoico: 6.50

Estearoxidimeticona: 1.20

Dimeticona: 0.50

Acetato de tocoferilo: 0.50

Propilparabeno: 0.05

Perfume: 0.10

Claims

REIVINDICACIONES

1. Uso de como mínimo un compuesto de fórmula I

R5

imagen1

,

5 donde R1 y R2 pueden ser iguales o diferentes y representan H, OH, OCH3, CH3, CH2OH o CH2OCH3, R3 representa H o grupos alquilo de C1 hasta C20 de cadena lineal o ramificada, R4 representa H u OR8, R5 y R6 pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan entre

10 --H, -OH,

-

grupos alquilo de C1 hasta C20 de cadena lineal o ramificada,

-

grupos alquenilo de C3 hasta C20 de cadena lineal o ramificada,

-

grupos hidroxialquilo de C1 hasta C20 de cadena lineal o ramificada, donde el grupo hidroxilo puede estar unido a un átomo de carbono primario o secundario de la cadena y además la cadena alquílica también

15 puede estar interrumpida por oxígeno y R8 representa H o grupos alquilo de C1 hasta C20 de cadena lineal o ramificada, con la condición de que R2 no signifique H cuando R1 significa CH3 como sustancia autobronceadora.

20 2. Uso según la reivindicación 1 caracterizado porque en la fórmula I R1 representa CH2OCH3, CH2OH o CH3.
3. Uso según la reivindicación 1 caracterizado porque R2 representa H, OH u OCH3.
4. Uso según una o varias de las reivindicaciones de la 1 a la 3 caracterizado porque R3 representa H y R4 repre25 senta H u OH.
5. Uso según una o varias de las reivindicaciones de la 1 a la 4 caracterizado porque R5 representa H u OH y R6 representa H.

30 6. Uso según una o varias de las reivindicaciones de la 1 a la 5 caracterizado porque el compuesto según la fórmula I se trata de un compuesto seleccionado entre los compuestos con las fórmulas Ia hasta Ig:

Ia

imagen2

OH O

HO imagen3 O

O

imagen3

Ib

O

OH O

OH

Ic

OH O

imagen4

HO imagen3 O

Id

O

OH O

Ie

OH O

If

imagen4

imagen2

imagen2

OH

Ig
7.

Uso de los compuestos de fórmula I según una o varias de las reivindicaciones de la 1 a la 6 para aumentar la síntesis de melanina en la piel.
8.

Compuestos según la fórmula I R5

imagen1

, donde R1 significa CH2OH o CH2OCH3, R2 significa OH u OCH3,

10 R3 representa H o grupos alquilo de C1 hasta C20 de cadena lineal o ramificada, R4 representa H u OR8, R5 y R6 pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan entre --H, -OH,

-grupos alquilo de C1 hasta C20 de cadena lineal o ramificada, 15 -grupos alquenilo de C3 hasta C20 de cadena lineal o ramificada,

- grupos hidroxialquilo de C1 hasta C20 de cadena lineal o ramificada, donde el grupo hidroxilo puede estar unido a un átomo de carbono primario o secundario de la cadena y además la cadena alquílica también puede estar interrumpida por oxígeno y

R8 representa H o grupos alquilo de C1 hasta C20 de cadena lineal o ramificada. 20
9.

Compuestos según la reivindicación 8 caracterizados porque R3 representa H.
10.

Compuestos según la reivindicación 8 o 9 caracterizados porque R4 representa H u OH.

25 11. Compuestos según una o varias de las reivindicaciones de la 8 a la 10 caracterizados porque R5 representa H u OH y R6 representa H.

imagen5
12. Compuestos según una o varias de las reivindicaciones de la 8 a la 11 que se seleccionan entre el compuesto de fórmula Ib o Ic.

HO imagen3 O O

imagen3

Ib

O OH O

OH

Ic
13. Preparación cosmética y/o dermatológica que contiene como mínimo un compuesto de fórmula I según una o 5 varias de las reivindicaciones de la 8 a la 12 y como mínimo un vehículo adecuado para aplicaciones tópicas.
14. Preparación autobronceadora que contiene como mínimo un compuesto de fórmula I según una o varias de las reivindicaciones de la 1 a la 12 y como mínimo un vehículo adecuado para aplicaciones tópicas.

10 15. Preparación según la reivindicación 13 o 14 caracterizada porque contiene uno o varios compuestos de fórmula I en una cantidad de 0,01 hasta 10% en peso.
16. Preparación según una o varias de las reivindicaciones de la 13 a la 15 caracterizada porque contiene como

mínimo otra sustancia autobronceadora. 15
17. Preparación según la reivindicación 16 caracterizada porque la sustancia autobronceadora se escoge entre el grupo glicerolaldehído, hidroximetilglioxal, -dialdehído, eritrulosa, 6-aldo-D-fructosa, ninhidrina, 5-hidroxi-1,4naftoquinona, 2-hidroxi-1,4-naftoquinona, 1,3-dihidroxiacetona, dihidroxiacetona fosfato, gliceraldehído fosfato o eritrosa.

20
18. Preparación según una o varias de las reivindicaciones de la 13 a la 17 caracterizada porque contiene uno o varios antioxidantes.
19. Preparación según una o varias de las reivindicaciones de la 13 a la 18 caracterizada porque contiene una o 25 varias vitaminas.
20. Preparación según una o varias de las reivindicaciones de la 13 a la 19 caracterizada porque contiene uno o varios filtros UV.

30 21. Procedimiento para la elaboración de una preparación según una o varias de las reivindicaciones de la 13 a la 20 caracterizado porque se mezcla como mínimo un compuesto de fórmula I con un vehículo adecuado para aplicaciones tópicas.
22. Procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula I según una o varias de las reivindicaciones de la

35 8 a la 12 caracterizado porque la preparación se lleva a cabo mediante la ciclación de una o-hidroxiacetofenona con un anhídrido adecuado o con un cloruro de acilo adecuado.