ES2230880T3 - Agentes selectivos anti-inflmatorios de glucocorticoides. - Google Patents

Agentes selectivos anti-inflmatorios de glucocorticoides.

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ES2230880T3 ES99938896T ES99938896T ES2230880T3 ES 2230880 T3 ES2230880 T3 ES 2230880T3 ES 99938896 T ES99938896 T ES 99938896T ES 99938896 T ES99938896 T ES 99938896T ES 2230880 T3 ES2230880 T3 ES 2230880T3
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Jay R. Luly
Jeffrey M. Schkeryantz
Alan X. Wang
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Abstract

Uso de un compuesto de **fórmula** o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo para fabricar un medicamento para tratar una enfermedad seleccionada entre inflamación y enfermedades inmunes, autoinmunes, inflamatorias, de desequilibrio adrenal, procesos cognitivos y conductuales en un mamífero, en la que R1 se selecciona entre (1) hidrógeno y (2) -OH; L1 se selecciona entre (1) un enlace covalente, (2) -O-; (3) -S(O)t- en la que t es un entero entre 0 y 2, y (4) -NR9- en la que R9 se selecciona entre (a) hidrógeno y (b) alquilo de uno a cuatro carbonos; R2 y R3 se seleccionan independientemente entre (1) hidrógeno, (2) un grupo amino-protector, (3) alquilo de uno a seis carbonos, y (4) alquilo de uno a seis carbonos sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre (a) fenilo y (b) -OR10 en la que R10 se selecciona entre (i) hidrógeno, (ii) alquilo de uno a seis carbonos, (iii) un grupo hidroxi-protector, y (iv) -C(O)R11 en la que R11se selecciona entre alquilo de uno a seis carbonos, fenilo y fenilo sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados entre -NO2, alquilo de uno a seis carbonos, y halógeno.

Description

Agentes anti-inflamatorios selectivos de glucocorticoides.
Campo técnico
La presente invención se refiere a compuestos que son selectivos para receptores de glucocorticoides, a composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos, y a usos de dichos compuestos para fabricar un medicamento para tratar enfermedades inmunes, autoinmunes, inflamatorias, de desequilibrio adrenal, cognitivas y conductuales.
Antecedentes de la invención
Los receptores intracelulares (IR) son una clase de proteínas relacionadas estructuralmente implicadas en la regulación de la expresión génica. Los receptores de la hormona esteroidea son un subconjunto de esta superfamilia cuyos ligandos naturales están compuestos típicamente por esteroides endógenos tales como estradiol, progesterona y cortisol. Los ligandos preparados artificialmente para estos receptores juegan un papel importante en la salud humana y, de estos receptores, el receptor glucocorticoide (GR) tiene un papel esencial en la regulación de la fisiología humana y la respuesta inmune. Se ha demostrado que los esteroides que interactúan con GR son agentes antiinflamatorios potentes. A pesar de este beneficio, los ligandos de GR esteroideos no son selectivos. Se cree que los efectos secundarios asociados con la dosificación crónica son el resultado de la reactividad cruzada con otros receptores esteroides tales como estrógeno, progesterona, andrógeno y receptores mineralocorticoides que tienen dominios de unión a ligando homólogo.
Un ligando que es selectivo para GR sobre los otros IR podría modular (es decir, reprimir, agonizar, agonizar parcialmente o antagonizar) y por lo tanto puede usarse para influir en sistemas básicos que sostienen la vida del cuerpo incluyendo metabolismo de carbohidratos, proteínas y lípidos y las funciones de los sistemas cardiovascular, riñón, nervioso central, inmune, musculoesquelético y otros órganos y tejidos. En este aspecto, se ha probado que los moduladores de GR son útiles en el tratamiento de inflamación, rechazo de tejidos, auto-inmunidad, cánceres tales como leucemias y linfomas, síndrome de Cushing, insuficiencia adrenal aguda, hiperplasia adrenal congénita, fiebre reumática, poliarteritis nudosa, poliarteritis granulomatosa, inhibición de líneas celulares mieloides, proliferación/apoptosis inmune, supresión y regulación del eje HPA, hipercortisolemia, modulación del equilibrio de citoquina Th1/Th2, enfermedad crónica del riñón, apoplejía y lesión de la médula espinal, hipercalcemia, hiperglucemia, insuficiencia adrenal aguda, insuficiencia adrenal primaria crónica, insuficiencia adrenal secundaria, hiperplasia adrenal congénita, edema cerebral, trombocitopenia, y síndrome de Little.
Los moduladores de GR son especialmente útiles en afecciones que implican la inflamación sistémica tales como enfermedad inflamatoria intestinal, lupus eritematoso sistémico, poliartritis nudosa, granulomatosis de Wegener, arteritis de células gigantes, artritis reumatoide, osteoartritis, fiebre del heno, rinitis alérgica, urticaria, edema angioneurótico, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, asma, tendinitis, bursitis, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, hepatitis activa crónica autoinmune, transplante de órganos, hepatitis y cirrosis. Los compuestos GR activos también se han usado como inmunoestimulantes, represores y como agentes para curación de heridas y reparación de tejidos.
También se ha descubierto utilidad de los moduladores de GR en diversas enfermedades tópicas tales como alopecia con inflamación del cuero cabelludo, paniculitis, psoriasis, lupus eritematoso sistémico, quistes inflamados, dermatitis atópica, pioderma gangrenosa, pénfigo vulgar, pénfigo bulloso, lupus eritematoso sistémico, dermatomiositis, herpes gestacional, fascitis eosinófila, policondritis recidivante, vasculitis inflamatoria, sarcoidosis, enfermedad de Sweet, lepra reactiva de tipo 1, hemangioma capilar, dermatitis de contacto, dermatitis atópica, liquen plano, dermatitis exfoliativa, eritema nudoso, acné, hirsutismo, necrólisis epidérmica tóxica, eritema multiforme y linfoma cutáneo de células T.
Los antagonistas selectivos del receptor glucocorticoide se han buscado infructuosamente durante décadas. Estos agentes potencialmente encontrarían aplicación en diversas patologías asociadas con el Virus de Inmunodeficiencia Humana (VIH), apoptosis celular y cáncer, incluyendo, aunque sin limitación, sarcoma de Kaposi, activación y modulación del sistema inmune, desensibilización de respuestas inflamatorias, expresión de IL-1, terapia anti-retroviral, desarrollo de células asesinas naturales, leucemia linfocítica y tratamiento de retinitis pigmentosa. Los procesos cognitivos y conductuales también son susceptibles a la terapia glucocorticoide en la que los antagonistas serían potencialmente útiles en el tratamiento de procesos tales como función cognitiva, potenciación de la memoria y el aprendizaje, depresión, adicción, trastornos del humor, síndrome de fatiga crónica, esquizofrenia, apoplejía, trastornos del sueño y ansiedad.
El documento WO 97/34589 se refiere a compuestos de triarilmetano que son inhibidores específicos del canal de potasio activado con Ca^{2+} (canal Gardos) de proliferación de eritrocitos y/o células de mamífero. Los compuestos del documento WO 97/34589 se usan para tratar trastornos relacionados con una actividad anormal de los canales Gardos en proliferación de eritrocitos y/o células de mamífero.
La técnica antecedente describe también diversos triarilmetanos incluyendo trifenilmetanos útiles como colorantes o pigmentos. Inesperadamente, se ha descubierto una serie de compuestos de trifenilmetano que modulan selectivamente el receptor glucocorticoide con respecto al receptor de progesterona, receptor de minerocorticoides, receptor de andrógenos y receptor de estrógenos alfa. Además, se proporciona una serie de compuestos novedosos que son selectivos para GR. Significativamente, no se conocía anteriormente que los compuestos de trifenilmetano de esta invención son útiles como modulares selectivos del receptor de glucocorticoide.
Los ejemplos de la técnica anterior incluyen:
Aoyama et al. (solicitud de Patente Europea 85301391.0, publicada el 04 de septiembre de 1985) describe compuestos de triarilmetano que incluyen compuestos de trifenilmetano que funcionan como pigmentos durante el proceso de determinación de la forma reducida de nicotinamida adenina dinucleótico (fosfato);
Aoyama et al. (solicitud de Patente Europea 85302562.5, publicada el 30 de octubre de 1985) describe compuestos de trifenilmetano que funcionan como pigmentos durante el proceso de determinación de los compuestos que contiene un grupo mercapto;
Nieto et al. (Biochemistry Internacional, 1990, Vol. 21, Nº 2, 305-311) describe que la fenolftaleína, un colorante que contiene una estructura de trifenilmetano, o un derivado de fenolftaleína interactúan con el receptor de estrógeno de rata;
Kinoshita et al. (Patente de Estados Unidos Nº 5.112.867, expedida el 12 de mayo de 1992) describe compuestos de trifenilmetano que son útiles para tratar osteoporosis; y
Brugnara et al. (solicitud de Patente Internacional 97/34589, publicada el 25 de septiembre de 1997) describe compuestos de trifenilmetano que tienen utilidad para inhibir o tratar enfermedades de drepanocitos y enfermedades de proliferación celular en mamíferos.
Sumario de la invención
En la realización principal de la presente invención se describe un uso de una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula I
1
o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptables del mismo, para fabricar un medicamento para la modulación selectiva del receptor de glucocorticoide en un mamífero, donde
R^{1} se selecciona entre
(1)
hidrógeno y
(2)
-OH;
L^{1} se selecciona entre
(1)
un enlace covalente,
(2)
-O-;
(3)
-S(O)_{t}- en la que t es un entero entre 0 y 2, y
(4)
-NR^{9}- en la que R^{9} se selecciona entre
(a)
hidrógeno y
(b)
alquilo de uno a cuatro carbonos;
R^{2} y R^{3} se seleccionan independientemente entre
(1)
hidrógeno,
(2)
un grupo amino-protector,
(3)
alquilo de uno a seis carbonos, y
(4)
alquilo de uno a seis carbonos sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre
(a)
fenilo y
(b)
-OR^{10} en la que R^{10} se selecciona entre
(i)
hidrógeno,
(ii)
alquilo de uno a seis carbonos,
(iii)
un grupo hidroxi-protector, y
(iv)
-C(O)R^{11} en la que R^{11} se selecciona entre alquilo de uno a seis carbonos, fenilo y fenilo sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre
\quad
-NO_{2},
\quad
alquilo de uno a seis carbonos, y
\quad
halógeno, o
R^{2} y R^{3} junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo de 4 a 8 miembros seleccionado entre el grupo compuesto por heterociclo;
R^{4} y R^{5} se seleccionan independientemente entre
(1)
hidrógeno,
(2)
halógeno,
(3)
-NR^{12}R^{13} en la que R^{12} y R^{13} se seleccionan independientemente entre
(a)
hidrógeno,
(b)
un grupo protector de amino,
(c)
alquilo de uno a seis carbonos, y
(d)
alquilo de uno a seis carbonos sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre
(i)
-OR^{10} y
(ii)
fenilo, o
R^{12} y R^{13} junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo de 4 a 8 miembros seleccionado entre el grupo compuesto por heterociclo,
(4)
alquilo de uno a seis carbonos, y
(5)
alquilo de uno a seis carbonos sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre
(a)
halógeno,
(b)
-OR^{10},
(c)
-CN, y
(d)
-CO_{2}R^{14} en la que R^{14} se selecciona entre
(i)
hidrógeno
(ii)
alquilo de uno a seis carbonos, y
(iii)
alquilo de uno a seis carbonos sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre
\quad
fenilo y
\quad
fenilo sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre
\quad
-NO_{2},
\quad
alquilo de uno a seis átomos de carbono, y
\quad
halógeno, y
(e)
-NR^{15}R^{16} en la que R^{15} y R^{16} se seleccionan independientemente entre
(i)
hidrógeno,
(ii)
un grupo amino-protector,
(iii)
alquilo de uno a seis carbonos, y
(iv)
alquilo de uno a seis carbonos sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre
\quad
fenilo y
\quad
fenilo sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre
\quad
-NO_{2},
\quad
alquilo de uno a seis carbonos, y
\quad
halógeno,
R^{6}, R^{7} y R^{8} se seleccionan independientemente entre
(1)
hidrógeno,
(2)
halógeno,
(3)
alquilo de uno a seis carbonos.
(4)
alquilo de uno a seis carbonos sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre
(a)
halógeno,
(b)
-OR^{10},
(c)
-CN,
(d)
-CO_{2}R^{14}, y
(e)
-NR^{15}R^{16},
(5)
perfluoroalquilo de uno a seis carbonos,
(6)
-NR^{17}R^{18} en la que R^{17} y R^{18} se seleccionan independientemente entre
(a)
hidrógeno,
(b)
un grupo amino-protector,
(c)
alquilo de uno a seis carbonos,
(d)
alquilo de uno a seis carbonos sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre
(i)
fenilo,
(ii)
heterociclo, y
(iii)
-OR^{10},
(e)
-C(O)R^{19} en la que R^{19} se selecciona entre
(i)
alquilo de uno a seis carbonos,
(ii)
alquilo de uno a seis carbonos sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre
\quad
heterociclo,
\quad
fenilo, y
\quad
fenilo sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre
\quad
alquilo de uno a seis carbonos,
\quad
halógeno,
\quad
-NO_{2},
\quad
-CF_{3},
\quad
-CN,
\quad
-C(O)R^{20} en la que R^{20} se selecciona entre
\quad
hidrógeno,
\quad
alquilo de uno a seis carbonos,
\quad
-NR^{21}R^{22} en la que R^{21} y R^{22} se seleccionan independientemente entre
\quad
hidrógeno,
\quad
un grupo amino-protector, y
\quad
alquilo de uno a seis carbonos, y
\quad
-OR^{23} en la que R^{23} se selecciona entre
\quad
alquilo de uno a seis carbonos y
\quad
alquilo de uno a seis carbonos sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por halógeno,
(iii)
cicloalquilo de tres a seis carbonos,
(iv)
cicloalquilo de tres a seis carbonos sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre
\quad
heterociclo,
\quad
fenilo,
\quad
fenilo sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre
\quad
-NO_{2},
\quad
alquilo de uno a seis carbonos, y
\quad
halógeno,
\quad
halógeno,
\quad
-CN,
\quad
-CO_{2}R^{14},
\quad
alquilo de uno a seis carbonos, y
\quad
alquilo de uno a seis carbonos sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por halógeno,
(v)
alquenilo de dos a seis carbonos,
(vi)
alquenilo de dos a seis carbonos sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre
\quad
heterociclo,
\quad
fenilo, y
\quad
fenilo sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre
\quad
alquilo de uno a seis carbonos,
\quad
halógeno,
\quad
-NO_{2},
\quad
-CF_{3},
\quad
-CN, y
\quad
-CO_{2}R^{14},
(vii)
fenilo,
(viii)
fenilo sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre
\quad
halógeno,
\quad
alquilo de uno a seis carbonos,
\quad
-NO_{2},
\quad
-CF_{3},
\quad
-CN, y
\quad
-CO_{2}R^{14}, y
(ix)
-OR^{11}, y
(f)
-SO_{2}R^{24} en la que R^{24} se selecciona entre
(i)
alquilo de uno a seis carbonos,
(ii)
fenilo, y
(iii)
fenilo sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre
\quad
alquilo de uno a seis carbonos y
\quad
-NO_{2},
(7)
-OR^{25} en la que R^{25} se selecciona entre
(a)
perfluoroalquilo de uno a seis carbonos,
(b)
alquilo de uno a seis carbonos,
(c)
alquilo de uno a seis carbonos sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre
(i)
halógeno y
(ii)
fenilo,
(d)
un grupo hidroxi-protector, y
(e)
-C(O)R^{14},
(8)
-CN,
(9)
-C(O)R^{19},
(10)
-CO_{2}R^{14},
(11)
-C(O)R^{20},
(12)
-SO_{2}NR^{26}R^{27} en la que R^{26} y R^{27} se seleccionan independientemente entre,
(a)
alquilo de uno a seis carbonos,
(b)
fenilo, y
(c)
fenilo sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre
(i)
alquilo de uno a seis carbonos,
(ii)
halógeno, y
(iii)
-NO_{2},
(13)
-S(O)_{t}R^{28} en la que t se ha definido anteriormente y R^{28} se selecciona entre
(a)
hidrógeno,
(b)
perfluoroalquilo de uno a seis carbonos,
(c)
alquilo de uno a seis carbonos,
(d)
alquilo de uno a seis carbonos sustituidos con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre
(i)
fenilo y
(ii)
fenilo sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre
\quad
alquilo de uno a seis carbonos,
\quad
halógeno, y
\quad
-NO_{2},
(e)
fenilo, y
(f)
fenilo sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre
(i)
alquilo de uno a seis carbonos,
(ii)
halógeno, y
(iii)
-NO_{2},
(14)
-NO_{2},
(15)
-N=CHR^{29} en la que R^{29} se selecciona entre
(a)
fenilo,
(b)
arilo, y
(c)
heterociclo, y
(16)
2
en la que X se selecciona entre -CH_{2}-, -CH_{2}O- y -O-, e Y se selecciona entre -C(O)- y -(C(R'')_{2})_{v}-, en la que R'' es hidrógeno o alquilo de uno a cuatro carbonos, y v es un entero de 1 a 3.
En otra realización más de la presente invención se describe un uso de una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula I para fabricar un medicamento para tratar inflamación y enfermedades inmunes, autoinmunes e inflamatorias en un mamífero.
En otra realización más de la presente invención se describe un uso de una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula I para fabricar un medicamento para tratar el desequilibrio adrenal en un mamífero.
En otra realización más de la presente invención se describe un uso de una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula I para fabricar un medicamento para tratar procesos cognitivos y conductuales susceptibles a terapia con glucocorticoides donde los antagonistas serían útiles en el tratamiento de procesos tales como función cognitiva, potenciación de la memoria y el aprendizaje, depresión, adicción, trastornos del humor, síndrome de fatiga crónica, esquizofrenia, apoplejía, trastornos del sueño y ansiedad en un mamífero.
En otra realización más de la presente invención se describen composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptables del mismo, donde las variables del compuesto de Fórmula I son como se definen en la reivindicación 4 adjunta.
Los compuestos de esta invención incluyen, aunque sin limitación,
4',4''bis(dimetilamino)-2-cloro-5-nitrotrifenilmetano,
4',4''bis(dimetilamino)-4-cloro-3-nitrofenilmetano,
4',4''bis(dimetilamino)-5-acetamido-2-clorotrifenilmetano,
4',4''bis(dimetilamino)-4-nitrofenilmetano,
4',4''bis(dimetilamino)-4-clorotrifenilmetano,
4',4''bis(dimetilamino)-3-clorotrifenilmetano,
4',4''bis(dimetilamino)-2-clorotrifenilmetano,
4',4''bis(dimetilamino)-2-metoxitrifenilmetano,
4',4''bis(dimetilamino)-3-nitrotrifenilmetano,
4',4''bis(dimetilamino)-2-trifluorometiltrifenilmetano,
4',4''bis(dimetilamino)trifenilmetano,
4',4''bis(dimetilamino)-2-cloro-6-nitrotrifenilmetano,
4',4''bis(N-piperidinil)-2-cloro-5-nitrotrifenilmetano,
4',4''bis(dimetilamino)-2-bromotrifenilmetano,
4',4''bis(dimetilamino)-2-metiltrifenilmetano,
4',4''bis(dimetilamino)-2,3,5-triclorotrifenilmetano,
4',4''bis(dimetilamino)-2-cloro-5-trifluorometiltrifenilmetano,
4',4''bis(dimetilamino)-2,4-diclorotrifenilmetano,
4',4''bis(dimetilamino)-2-cloro-4,5-metilendioxitrifenilmetano,
4',4''bis(dimetilamino)-2,6-diclorotrifenilmetano,
4',4''bis(dimetilamino)-2,3-diclorotrifenilmetano,
4',4''bis(N-morfolinil)-2-cloro-5-nitrotrifenilmetano,
4',4''bis(metilamino)-2-cloro-5-nitrotrifenilmetano,
4',4''bis(dimetilamino)-2,5-diclorotrifenilmetano,
4',4''bis(dimetilamino)-2-fluorotrifenilmetano,
4',4''bis(dimetilamino)-2-yodotrifenilmetano,
4',4''bis(metilamino)-2,5-diclorotrifenilmetano,
4',4''bis(N-morfolinil)-2,3,5-triclorotrifenilmetano,
4',4''bis(N-pirrolidinil)-2-cloro-5-nitrotrifenilmetano,
4',4''bis(di-n-butilamino)-2-cloro-5-nitrotrifenilmetano,
4',4''bis(N-(2-acetoxietil) N-metilamino)-2-cloro-5-nitrotrifenilmetano,
4',4''bis(N-(2-hidroxietil) N-metilamino)-2-cloro-5-nitrotrifenilmetano,
4',4''bis(dimetilamino)-2-cloro-5-yodotrifenilmetano,
4',4''bis(dimetilamino)-5-bromo-2-clorotrifenilmetano,
4',4''bis(N-(t-butoxicarbonil) N-metilamino)-2-cloro-5-nitrotrifenilmetano,
4',4''bis(N-bencilamino)-2-cloro-5-nitrotrifenilmetano,
4',4''bis(N-bencilamino)-2,5-diclorotrifenilmetano,
4',4''bis(dimetilamino)-4-metoxitrifenilmetano,
4'-dimetilamino-4''-metilamino-2-cloro-5-nitrotrifenilmetano,
4'-dimetilamino-4''-(N-morfolinil)-2-cloro-5-nitrotrifenilmetano,
4'-dimetilamino-4''-(N-pirrolidinil)-2-cloro-5-nitrotrifenilmetano,
4'-dimetilamino-4''-(N-metil-N-(2-hidroxietil)amino)-2-cloro-5-nitrotrifenilmetano,
4'-dimetilamino-4''-(di-n-butilamino)-2-cloro-5-nitrotrifenilmetano,
3'-metil-4',4''-bis(dimetilamino)-2-cloro-5-nitrotrifenilmetano,
4'-dimetilamino-4''-(N-piperidinil)-2-cloro-5-nitrotrifenilmetano,
4'-metilamino-4''-(t-butoxicarbonilamino)-2-cloro-5-nitrotrifenilmetano,
4'-metilamino-4''-(N-(2-acetoxietil)-N-metilamino)-2-cloro-5-nitrotrifenilmetano,
4'-dimetilamino-4''-(N-metil-N-(2-benzoiloxietil)amino)-2-cloro-5-nitrotrifenilmetano,
4'-dimetilamino-4''-(N-metil-N-(2-acetoxietil)amino-2-cloro-5-nitrotrifenilmetano,
fenil-[(4'-dimetilaminofenil)-(2-cloro-5-nitrotrifenil)metil] éter,
4-clorofenil-[(4'-dimetilaminofenil)-(2-cloro-5-nitrotrifenil)metil] éter,
fenil-[(4'-dimetilaminofenil)-(2-cloro-5-nitrotrifenil)metil] tioéter,
fenil-[(4'-dimetilaminofenil)-(2-cloro-5-nitrotrifenil)metil] amina,
4'-dimetilamino-2-cloro-5-nitrotrifenilmetano,
4'-dimetilamino-2-clorotritrifenilmetanol,
4'-dimetilamino-2-clorotrifenilmetano,
4',4''bis(dimetilamino)-5-amino-2-clorotrifenilmetano,
4',4''bis(dimetilamino)-2-cloro-5-(4-nitrobenzamido)trifenilmetano,
4',4''bis(dimetilamino)-2-cloro-5-(4-nitrocinnamido)trifenilmetano,
4',4''bis(dimetilamino)-2-cloro-5-(ciclopropilcarbamido)trifenilmetano,
4',4''bis(dimetilamino)-2-cloro-5-(dimetilsulfonimido)trifenilmetano,
4',4''bis(dimetilamino)-2-cloro-5-(metoxicarbonilamino)trifenilmetano,
4',4''bis(dimetilamino)-2-cloro-5-(2-furanilmetilimino)trifenilmetano, y
4',4''bis(dimetilamino)-2-cloro-5-(2-furanilmetilamino)trifenilmetano.
Descripción detallada de la invención Definición de los términos
La expresión "alquenilo de dos a seis carbonos" se refiere a un radical hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que contiene de dos a seis átomos de carbono y también contiene al menos un doble enlace carbono-carbono. Los ejemplos representativos de "alquenilo de dos a seis carbonos" incluyen, aunque sin limitación, grupos tales como etenilo, propenilo, isobutenilo, 1-butenilo, 1,3-butadienilo, 2-pentenilo, 2-hexenilo, 1,5-hexadienilo y similares.
La expresión "alquilo de uno a cuatro carbonos" se refiere a un radical hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que contiene de uno a cuatro átomos de carbono. Los ejemplos representativos de "alquilo de uno a cuatro carbonos" incluye, aunque sin limitación, grupos tales como metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, sec-butilo, iso-butilo, terc-butilo y similares. La expresión "alquilo de uno a seis carbonos" se refiere a un radical hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que contiene de uno a seis átomos de carbono. Los ejemplos representativos de "alquilo de uno a seis carbonos" incluyen, aunque sin limitación, grupos tales como los de los ejemplos anteriores así como n-pentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo y similares.
El término "amino" se refiere a -NH_{2}.
La expresión "grupo amino-protector" se refiere a grupos deseados para proteger a un grupo amino contra reacciones indeseables durante los procedimientos de síntesis. Los grupos N-protectores usados habitualmente se describen en Green, T.W. & Wuts P.G.M (1991). Protective Groups In Organic Synthesis (2ª ed.). Nueva York: John Wiley & Sons. Los grupos N-protectores preferidos son formilo, acetilo, benzoílo, pivaloílo, t-butilacetilo, fenilsulfonilo, bencilo, t-butoxicarbonilo (Boc) y benciloxicarbonilo (Cbz).
El término "arilo" como se usa en este documento se refiere a un sistema de anillo carbocíclico que tiene de 6 a 10 átomos en el anillo y uno o dos anillos aromáticos. Los ejemplos representativos de grupos arilo incluyen grupos tales como, por ejemplo, fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indanilo, indenilo y similares. Los grupos arilo de esta invención pueden estar opcionalmente sustituidos.
La expresión "cicloalquilo de tres a seis carbonos" se refiere a un radical hidrocarburo cíclico saturado que contiene de tres a seis átomos de carbono. Los ejemplos representativos de "cicloalquilo de tres a seis carbonos" incluyen, aunque sin limitación, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y similares.
El término "halógeno" se refiere a F, Cl, Br o I.
El término "heterociclo" representa un anillo de 4, 5, 6, 7 u 8 miembros que contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por nitrógeno, oxígeno y azufre. Los anillos de 4 y 5 miembros tienen de cero a dos dobles enlaces, los anillos de 6 y 7 miembros tienen de cero a tres dobles enlaces y los anillos de 8 miembros tienen de cero a cuatro dobles enlaces. El término "heterociclo" incluye también grupos bicíclicos, tricíclicos y tetracíclicos donde cualquiera de los anillos heterocíclicos anteriores está condensado con uno o dos anillos seleccionados independientemente entre un anillo de arilo, un anillo de ciclohexano, un anillo de ciclohexeno, un anillo de ciclopentano, un anillo de ciclopenteno u otro anillo heterocíclico monocíclico. Los heterociclos incluyen acridinilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, benzotiazolilo, benzotienilo, benzoxazolilo, biotinilo, cinnolinilo, dihidrofurilo, dihidroindolilo, dihidropiranilo, dihidrotienilo, ditiazolilo, furilo, homopiperidinilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo, indolilo, isoquinolilo, isotiazolidinilo, isotiazolilo, isoxazolidinilo, isoxazolilo, morfolinilo, oxadiazolilo, oxazolidinilo, oxazolilo, piperazinilo, piranilo, pirazolidinilo, pirazinilo, pirazolilo, pirazolinilo, piridazinilo, piridilo, pirimidinilo, pirimidilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, pirrolilo, quinolinilo, quinoxaloílo, tetrahidrofurilo, tetrahidroisoquinolilo, tetrahidroquinolilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, tiazolidinilo, tiazolilo, tienilo, tiomorfolinilo, triazolilo y similares.
Los heterociclilos incluyen también grupos bicíclicos enlazados donde un grupo heterocíclico monocíclico está enlazado mediante un grupo alquileno tal como
3 y similares.
Los heterociclilos incluyen también compuestos de la fórmula
4 en la que X se selecciona entre -CH_{2}-, -CH_{2}O-, -O-, e Y se selecciona entre -C(O)- y -(C(R'')_{2})_{v}-, en la que R'' es hidrógeno o alquilo de uno a cuatro carbonos y v es 1-3. Estos heterociclos incluyen 1,3-benzodioxolilo, 1,4-benzodioxanilo y similares.
La expresión "grupo hidroxi-protector" se refiere a sustituyentes que protegen grupos hidroxilo contra reacciones indeseables durante los procedimientos de síntesis. Los ejemplos de grupos hidroxi-protectores incluyen, aunque sin limitación, éteres, por ejemplo, metilo, etilo, t-butilo, bencilo y alilo; éteres metílicos sustituidos, por ejemplo, metoximetilo, benciloximetilo, 2-metoxietoximetilo, 2-(trimetilsilil)-etoximetilo, y trifenilmetilo; éteres etílicos sustituidos, por ejemplo, 2,2,2-tricloroetilo y t-butilo; éteres de tetrahidropiranilo; éteres de sililo, por ejemplo, trimetilsililo, t-butildimetilsililo y t-butildifenilsililo; ésteres, por ejemplo, formiato, acetato, trifluoroacetato, pivalato, benzoato, y adamantoato; carbonatos, por ejemplo, de metilo, etilo, isobutilo, t-butilo, vinilo, alilo, y bencilo; sulfonatos, por ejemplo, metanosulfonato, bencilsulfonato y p-toluenosulfonato. Los grupos hidroxi-protectores usados habitualmente se describen en Green, T.W. & Wuts P.G.M (1991). Protective Groups In Organic Synthesis (2ª ed.). Nueva York: John Wiley & Sons.
La expresión "ácido de Lewis" se refiere a cualquier especie química que tiene un orbital libre y que por lo tanto actúa como un aceptor de un par de electrones. Los ejemplos representativos de un "ácido de Lewis" incluyen, aunque sin limitación, trifluoruro de boro, tricloruro de aluminio, tetracloruro de titanio y tetracloruro estánnico.
La expresión "perfluoroalquilo de uno a seis carbonos" se refiere a un grupo alquilo que contiene de uno a seis átomos de carbono donde todos los hidrógenos se han sustituido con fluoruros.
La expresión "profármacos farmacéuticamente aceptables" representa aquellos profármacos de los compuestos de la presente invención que son, dentro del alcance del juicio médico, adecuados para usarlos en contacto con los tejidos de seres humanos y animales inferiores sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica, y similares, con una proporción razonable beneficio/riesgo, y eficaces para su uso pretendido, así como formas zwitteriónicas, cuando sea posible, de los compuestos de la invención.
El término "profármaco" representa compuestos que se transforman rápidamente in vivo en el compuesto precursor de la fórmula anterior, por ejemplo, por hidrólisis en sangre. Se proporciona un análisis minucioso en T. Higuchi y V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 de la serie de simposios A.C.S. y en Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Desig, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, incorporándose ambos a este documento como referencia.
La expresión "sal farmacéuticamente aceptable" representa aquellas sales que son, dentro del alcance del juicio médico, adecuados para usar en contacto con los tejidos de seres humanos y animales inferiores sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica, y similares, con una proporción razonable beneficio/riesgo. Las sales farmacéuticamente aceptables se conocen bien en la técnica. Por ejemplo, S.M. Berge, et al. describen sales farmacéuticamente aceptables con detalle en J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66:1 - 19. Las sales pueden prepararse in situ durante el aislamiento y purificación final de los compuestos de la invención, o por separado haciendo reaccionar la función de base libre con un ácido orgánico adecuado. las sales de adición de ácidos representativas incluyen sales de acetato, adipato, alginato, ascorbato, aspartato, bencenosulfonato, benzoato, bisulfato, borato, butirato, canforato, canfersulfonato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato, fumarato, glucoheptanoato, glicerofosfato, hemisulfato, heptonato, hexanoato, bromhidrato, clorhidrato, yodhidrato, 2-hidroxi-etanosulfonato, lactobionato, lactato, laurato, lauril sulfato, malato, maleato, malonato, metanosulfonato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, toluenosulfonato, undecanoato, valerato y similares. Las sales de metales alcalinos o alcalinotérreos representativas incluyen sales de sodio, litio, potasio, calcio, magnesio y similares, así como cationes no tóxicos de amonio, amonio cuaternario y amina, incluyendo, aunque sin limitación, amonio, tetrametilamonio, tetraetilamonio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, etilamina y similares.
Los compuestos de la presente invención pueden existir como estereoisómeros en los que están presentes centros asimétricos o quirales. Estos compuestos se denominan mediante los símbolos "R" o "S", dependiendo de la configuración de los sustituyentes alrededor del átomo de carbono quiral. La presente invención contempla diversos estereoisómeros y mezclas de los mismos. Los estereoisómeros incluyen enantiómeros y diastereómeros, y las mezclas equitativas de enantiómeros se denominan (\pm). Los estereoisómeros individuales de los compuestos de la presente invención pueden prepararse sintéticamente a partir de materiales de partida disponibles en el mercado que contienen centros asimétricos o quirales o preparando mezclas racémicas seguido de resolución bien conocida por los especialistas habituales en la técnica. Estos métodos de resolución se ejemplifican en (1) unión de una mezcla de enantiómeros a un agente auxiliar quiral, separación de la mezcla resultante de diastereómeros por recristalización o cromatografía y liberación del producto ópticamente puro del agente auxiliar o (2) separación directa de la mezcla de enantiómeros en columnas cromatográficas quirales.
Determinación de la actividad biológica
Para ensayos de unión al receptor de glucocorticoides (GR) citosólico, se usó el procedimiento descrito en Anal. Biochem. 1970, 37, 244-252, que se incorpora a este documento como referencia. Brevemente, se obtuvieron preparaciones citosólicas de la isoforma [GRX] del receptor \alpha de glucocorticoides humano y la isoforma [PRA] del receptor-A de progesterona humano en Ligand Pharmaceuticals (San Diego, CA). Los ADNc de los dos receptores se clonaron en vectores de expresión de baculovirus y se expresaron en células SF21 de insecto. [^{3}H]-dexametasona (Dex, actividad específica 82-86 Ci/mmol) y [^{3}H]-progesterona (Prog, actividad específica 97-102 Ci/mmol) se adquirieron en Amersham Life Sciences (Arlington Heights, IL). Las placas de multidetección MAFC NOB de fibra de vidrio de tipo C eran de Millipore (Burlington, MA). El gel Bio-Gel HTP de hidroxiapatita se obtuvo de Bio-Rad Laboratories (Hercules, CA). El tris(hidroximetil)aminometano (Tris), el ácido etilendiaminotetraacético (EDTA), el glicerol, el ditiotreitol (DTT) y el molibdato sódico se obtuvieron en Sigma Chemicals (St. Louis, MO). El fluido de centelleo Microscint-20 se obtuvo en Packard Instrument (Meriden, CT).
Se prepararon soluciones madre (32 mM) de los compuestos en dimetilsulfóxido (DMSO), y se prepararon soluciones 50X de los compuestos de ensayo a partir de la solución 32 mM con una mezcla 50:50 de DMSO/etanol. La solución 50X se diluyó después con tampón de ensayo que contenía Tris-HCl 10 mM, EDTA 1,5 mM, glicerol al 10%, DTT 1 mM, molibdato sódico 20 mM, pH 7,5 a 4ºC. También estaba presente DMSO al 1%/etanol en el ensayo de unión.
Las reacciones de unión a GRX y PRA se realizaron en placas de multidetección Millipore. Para los ensayos de unión a GR, se mezclaron [^{3}H]-Dex (\sim35.000 dpm (\sim0,9 nM), citosol GRX (\sim35 \mug proteína), compuestos de ensayo y, tampón de unión en un volumen total de 200 \mul y se incubaron a 4ºC durante una noche en un agitador de placas. La unión específica se definió como la diferencia entre la unión de [^{3}H]Dex en ausencia y en presencia de 1 \muM de Dex no marcado.
Para ensayos de unión al receptor de progesterona citosólico (PR), se mezclaron [^{3}H]-Prog (\sim36.000 dpm (\sim0,8 nM), citosol PRA (\sim40 \mug proteína), compuestos de ensayo y, tampón de unión en un volumen total de 200 \mul y se incubaron a 4ºC durante una noche en un agitador de placas. La unión específica se definió como la diferencia entre la unión de [^{3}H]Prog en ausencia y en presencia de 3 \muM de Prog no marcado.
Después de una noche de incubación, se añadieron 50 \mul de suspensión de hidroxiapatita (25% peso/volumen) a cada pocillo y las placas se incubaron durante 10 minutos a 4ºC en un agitador de placas. Las placas se succionaron con un colector de vacío Millipore y cada pocillo se enjuagó con 300 \mul de tampón de unión enfriado con hielo. Se añadió una alícuota de 250 \mul de Packard Microscint-20 a cada pocillo y los pocillos se agitaron a temperatura ambiente durante 20 minutos. La cantidad de radiactividad se determinó con un lector de placas Packard TopCount.
Para la determinación de las constantes de inhibición de GR y PR (K_{i}), se determinó la concentración de los compuestos de ensayo que inhibía el 50% de la unión específica (IC_{50}) a partir de un análisis de Hill de los experimentos de unión competitiva. La K_{i} de los compuestos de ensayo se determinó usando la ecuación de Cheng-Prusoff K_{i} = IC_{50}/ (1 + [L*] / [K_{L}]) en la que L* es la concentración de radioligando y K_{L} es la constante de disociación del radioligando determinada a partir del análisis de saturación. Para GRX, K_{L} era de \sim1,5 nM, y para PRA, K_{L} era de \sim4,5 nM.
Para ensayos de unión al receptor de minerocorticoides (MR) soluble, la [^{3}H]-aldosterona (75-85 Ci/mmol) se adquirió en New England Nuclear (Boston, MA), la aldosterona se adquirió en Sigma Chemical Co. (St. Louis, MO), CHAPS y DTT se adquirieron en Boehringer Mannhein GMBH (W. Germany) y todos los demás reactivos se adquirieron en Sigma.
El receptor de andrógenos humano de longitud completa se obtuvo a partir de ADNc expresado en un sistema de expresión de baculovirus. Los métodos relacionados con el crecimiento, purificación y ensayos de virus recombinantes siguieron el protocolo descrito en Summers, M.D., Smith, G.E., A Manual of Methods for Baculovirus Vectors and Insect Cell Culture Procedures, Tex. Agric. Exp. Stn. [Bull], 1987, Nº 155, que se incorpora aquí como referencia. Los plásmidos recombinantes se cotransfectaron en células SF21 con ADN de AcNPV de tipo silvestre, y los virus recombinantes se purificaron en la placas.
Se preparó un extracto de receptor a partir del sistema de baculovirus, y se almacenaron alícuotas a -80ºC hasta su uso. Las concentraciones típicas de proteína para estos extractos eran entre 10 y 20 mg/ml. Se prepararon soluciones madre de aldosterona u otros compuestos competitivos como soluciones madre de 5 mM de etanol o DMSO y se realizaron diluciones en serie en DMSO:etanol 1:1. El tampón de ensayo constaba de lo siguiente: fosfato sódico 25 mM, fluoruro potásico 10 mM, molibdato sódico 20 mM, glicerol al 10%, DTT 2 mM y CHAPS 0,25 mM, pH=7,3 a temperatura ambiente.
Los ensayos del receptor se realizaron con un volumen final de 250 \mul que contenía 50-75 \mul de la proteína extraída, más [^{3}H]-aldosterona 3-4 nM y concentraciones variables de ligando competitivo (de 0 a 10.000 nM). Los ensayos se prepararon usando un sistema de minitubo de 96 pocillos y las incubaciones se realizaron a 4ºC durante 18 horas. El equilibrio en estas condiciones de tampón y temperatura se consiguió en 6-8 horas. La unión no específica se definió como la unión que quedaba en presencia de aldosterona 1000 nM no marcada. Al final del periodo de incubación, se añadieron 200 \mul de hidroxiapatita al 6,25% en tampón de lavado (tampón de ensayo en ausencia de DTT y CHAPS). La unión específica del ligando al receptor se determinó mediante un ensayo de unión a hidroxiapatita de acuerdo con el protocolo mostrado en Wecksler, W.R., Norman, A.W., An Hydroxylapatite Batch Assay for the Quantitation of 1\alpha-25-Dihydroxyvitamen D_{3}-Receptor Complexes, Anal. Biochem. 1979, 92, 314-323, que se incorpora a este documento como referencia. La hidroxiapatita absorbe el complejo receptor-ligando, permitiendo la separación de ligando radiomarcado unido y libre. La mezcla se agitó con vórtice, se incubó durante 10 minutos a 4ºC, se centrifugó y el sobrenadante se retiró. El sedimento de hidroxiapatita se lavó dos veces más con el tampón de lavado. La cantidad de complejo receptor-ligando se determinó por recuento de centello líquido del sedimento de hidroxiapatita después de la adición de cóctel de centelleo EcoScint A 0,5 mM de National Diagnostics (Atlanta, GA.).
Después de corregir la unión no específica, se determinaron los valores de IC_{50}. El valor de IC_{50} se define como la concentración de ligando competitivo necesaria para disminuir la unión específica en un 50%. Los valores de IC_{50} se determinaron de manera gráfica a partir de la representación log-logit de los datos. Los valores de K_{i} para los análogos se calcularon aplicando la ecuación de Cheng-Prussof descrita en Cheng, Y.-C., Prussoff, W.F., Relationship Between the Inhibition Constant (K_{i}) and the Concentration of Inhibitor Which Causes 50% Inhibition (IC_{50}) of an Enzymatic Reaction, Biochem. Pharmacol. 1973, 22, 3099-3108, que se incorpora a este documento como referencia. Se incluyen patrones en este ensayo y los valores de K_{i} resultantes se determinan usando una ecuación de Cheng-Prusoff modificada y se usan para calcular los valores de K_{i} para "análogos desconocidos" como se describe en DeBlasi, A., O'Reilly, K., Motulsky, H.J., Calculatin Receptor Number from Binding Experiments Using Same Compound As Radioligand and Competidor. TIPS 1989, 10, 227-229, que se incorpora a este documento como referencia.
Para los ensayos de unión al receptor citosólico de andrógenos (AR) humano, se adquirió [^{3}H]-dihidrotestosterona (DHT) (120-140 C_{i}/mmol) en Amersham Life Science (Arlington Heights, IL), se adquirió DHT en Sigma Chemical Co. (St. Louis, MO), y se adquirieron CHAPS y DTT en Boehringer Mannheim GmbH (W. Germany), y todos los demás reactivos se adquirieron en Sigma. El receptor de andrógenos (AR) humano de longitud completa se obtuvo a partir de ADNc expresado en un sistema de expresión de baculovirus de Ligand Pharmaceuticals (San Diego, CA). Los métodos relacionados con el crecimiento, purificación y ensayos de virus recombinantes siguieron el protocolo descrito en Summers, M.D., Smith, G.E., A Manual of Methods for Baculovirus Vectors and Insect Cell Culture Procedures, Tex. Agric. Especialistas en la técnica. Stn. [Bull], 1987, Nº 155, que se incorpora aquí como referencia. Los plásmidos recombinantes se cotransfectaron en células SF21 con ADN de AcNPV de tipo silvestre, y los virus recombinantes se purificaron en placa.
Se preparó un extracto de receptor a partir del sistema de baculovirus, y se almacenaron alícuotas a -80ºC hasta su uso. Las concentraciones típicas de proteína para estos extractos estaban entre 10 y 20 mg/ml. Las soluciones madre de DHT u otros compuestos competitivos se prepararon como soluciones madre 5 mM de etanol al 100% o DMSO y se realizaron diluciones en serie en DMSO:etanol 1:1. El tampón de ensayo constaba de lo siguiente: fosfato sódico 25 mM, fluoruro potásico 10 mM, molibdato sódico 10 mM, glicerol al 10%, EDTA 1,5 mM, DTT 2 mM, CHAPS 2 mM y PMSF 1 mM, pH=7,4 a temperatura ambiente.
Los ensayos del receptor se realizaron con un volumen final de 250 \mul que contenía 50-75 \mul de la proteína extraída, más [^{3}H]-DHT 1-2 nM y concentraciones variables de ligando competitivo (0-10-5 nM). Los ensayos se prepararon usando un sistema de minitubo de 96 pocillos y las incubaciones se realizaron a 4ºC durante 18 horas. El equilibrio en estas condiciones de tampón y temperatura se consiguió en 6-8 horas. La unión no específica se definió como la unión remanente en presencia de DHT 1000 nM no marcado. Al final del periodo de incubación, se añadieron 200 \mul de hidroxiapatita al 6,25% en tampón de lavado (tampón de ensayo en ausencia de DTT y PMSF). La unión específica del ligando al receptor se determinó mediante un ensayo de unión a hidroxiapatita de acuerdo con el protocolo mostrado en Wecksler, W.R., Norman, A.W., An Hydroxylapatite Batch Assay for the Quantitation of 1\alpha-25-Dihydroxyvitamin D_{3}-Receptor Complexes, Anal. Biochem. 1979, 92, 314-323, que se incorpora a este documento como referencia. La hidroxiapatita absorbe el complejo receptor-ligando, permitiendo la separación de ligando radiomarcado unido y libre. La mezcla se agitó con vórtice, se incubó durante 10 minutos a 4ºC, se centrifugó y el sobrenadante se retiró. El sedimento de hidroxiapatita se lavó dos veces más con el tampón de lavado. La cantidad de complejo receptor-ligando se determinó por recuento de centello líquido del sedimento de hidroxiapatita después de la adición de cóctel de centelleo EcoScint A 0,5 mM de National Diagnostics (Atlanta, GA.).
Después de corregir la unión no específica, se determinaron los valores de IC_{50}. El valor de IC_{50} se define como la concentración de ligando competitivo necesaria para disminuir la unión específica en un 50%. Los valores de IC_{50} se determinaron de manera gráfica a partir de la representación log-logit de los datos. Los valores de K_{i} para los análogos se calcularon aplicando la ecuación de Cheng-Purssof descrita en Cheng, Y.-C., Prussoff, W.F., Relationship Between the Inhibition Constant (K_{i}) and the Concentration of Inhibitor Which Causes 50% Inhibition (IC_{50}) of an Enzymatic Reaction, Biochem. Pharmacol. 1973, 22, 3099-3108, que se incorpora a este documento como referencia. Se incluyen patrones en cada ensayo y los valores de K_{i} resultantes se determinan usando una ecuación de Cheng-Prusoff modificada y se usan para calcular los valores de K_{i} para "análogos desconocidos" como se describe en DeBlasi, A., O'Reilly, K., Motulsky, H.J., Calculating Receptor Number from Binding Experiments Using Same Compound As Radioligand and Competidor, TIPS 1989, 10, 227-229, que se incorpora a este documento como referencia.
Para los ensayos de unión al receptor \alpha de estrógenos (ER-\alpha) soluble, se adquirió [^{3}H]-Estradiol (120-140 Ci/mmol) en New England Nuclear (Boston, MA), se adquirió 17-beta estradiol en Sigma Chemical Co. (St. Louis, MO), se adquirieron CHAPS y DTT en Boehringer Mannhein GmbH (W. Germany) y todos los demás reactivos se adquirieron en Sigma.
El ADNc del receptor alfa de estrógenos humano se clonó en un vector de levadura denominado pYhER\alpha y se usó para transformar la cepa BJ2168 de levadura de tipo silvestre siguiendo el protocolo descrito por Pham, T.A., Hwung Y.P., Santiso-Mere, D., McDonnell D.P., O'Malley, B.W., Ligand-Dependent and Independent Function of the Transactivation Regions of the Human Estrogen Receptor in Yeast, Mol. Endocrinol. 1992, 6, 1043-1050, que se incorpora a este documento como referencia. La levadura se indujo con cobre durante 16 horas, después de las cuales las células se cultivaron, se lavaron y el extracto de receptor se preparó en tampón frío mediante un Bead Beater (BioSpec Products, Bartlesville, OK). Las alícuotas del receptor contenían típicamente 5-10 mg/ml de la proteína total y se almacenaron a -80ºC hasta su uso. El estradiol u otros compuestos competitivos se prepararon como soluciones madre 5 mM en 100% de etanol o DMSO y se realizaron diluciones en serie en DMSO:etanol 1:1. El tampón de ensayo constaba de lo siguiente: cloruro potásico 300 mM, Trizma Base 10 mM, DTT 2 mM y CHAPS 5 mM, pH=7,5 a temperatura ambiente.
Los ensayos del receptor se realizaron en un volumen final de 250 \mul que contenía 5-10 \mul de la proteína extraída, más [^{3}H]-estradiol 2-3 nM y concentraciones variables de ligando competitivo (de 0 a 10.000 nM). Los ensayos se prepararon usando un sistema de minitubo de 96 pocillos y las incubaciones se realizaron a 4ºC durante 18 horas. El equilibrio en estas condiciones de tampón y temperatura se consiguió en 6-8 horas. La unión no específica se definió como la unión que quedaba en presencia de estradiol 1000 nM no marcado. Al final del periodo de incubación, se añadieron 200 \mul de hidroxiapatita al 6,25% en tampón de lavado (tampón de unión en ausencia de DTT pero que contenía CHAPS 1 mM). La unión específica del ligando al receptor se determinó mediante un ensayo de unión a hidroxiapatita de acuerdo con el protocolo mostrado en Wecksler, W.R., Norman, A.W., An Hydroxylapatite Batch Assay for the Quantitation of 1\alpha-25-Dihydroxyvitamen D_{3}-Receptor Complexes. Anal. Biochem. 1979, 92, 314-323, que se incorpora a este documento como referencia. La hidroxiapatita absorbe el complejo receptor-ligando, permitiendo la separación de ligando radiomarcado unido y libre. La mezcla se agitó con vórtice, se incubó durante 10 minutos a 4ºC, se centrifugó y el sobrenadante se retiró. El sedimento de hidroxiapatita se lavó dos veces más con el tampón de lavado. La cantidad de complejo receptor-ligando se determinó por recuento de centello líquido del sedimento de hidroxiapatita después de la adición de cóctel de centelleo EcoScint A 0,5 mM de National Diagnostics (Atlanta, GA.).
Después de corregir la unión no específica, se determinaron los valores de IC_{50}. El valor de IC_{50} se define como la concentración de ligando competitivo necesaria para disminuir la unión específica en un 50%. Los valores de IC_{50} se determinaron de manera gráfica a partir de la representación log-logit de los datos. Los valores de K_{i} para los análogos se calcularon aplicando la ecuación de Cheng-Purssof descrita en Cheng, Y.-C., Prussoff, W.F., Relationship Between the Inhibition Constant (K_{i}) and the Concentration of Inhibitor Which Causes 50% Inhibition (IC_{50}) of an Enzymatic Reaction, Biochem. Pharmacol. 1973, 22, 3099-3108, que se incorpora a este documento como referencia. Se incluyen patrones en cada ensayo y los valores de K_{i} resultantes se determinan usando una ecuación de Cheng-Prusoff modificada y se usan para calcular los valores de K_{i} para "análogos desconocidos", DeBlasi, A., O'Reilly, K., Motulsky, H.J., Calculating Receptor Number from Binding Experiments Using Same Compound As Radioligand and Competidor. TIPS 1989, 10, 227-229, que se incorpora a este documento como referencia.
La K_{i} de los compuestos de ensayo para MR, AR y ER-\alpha se determinó usando la ecuación de Cheng-Prusoff, K_{i \ análogo} = IC_{50 \ análogo} / (1 + [L] / K_{d(L)}) en la que [L] es la concentración de ligando marcado, K_{d(L)} es la K_{d} del ligando marcado e IC_{50} es la concentración de análogo para desplazar el 50% del ligando marcado (determinado gráficamente mediante la representación log-logit de la curva de unión).
Las potencias de inhibición de los compuestos de esta invención y su selectividad para los receptores GR, PR, MR, AR y ER-\alpha se muestran en la Tabla 1.
TABLA 1
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Sorprendentemente, los compuestos de esta invención modulan selectivamente el receptor de glucocorticoide en relación con el receptor de progesterona, el receptor de minerocorticoide, el receptor de andrógeno y el receptor de estrógeno alfa. Por lo tanto, estos compuestos son útiles para el tratamiento de enfermedades inflamatorias, inmunes, de desequilibrio adrenal, cognitivas y conductuales.
La presente invención proporciona también composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos de la presente invención formulados junto con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables no tóxicos. Las composiciones farmacéuticas pueden formularse especialmente para administración oral en forma sólida o líquida, para inyección parenteral, o para administración rectal.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden administrarse a seres humanos y a otros animales por vía oral, rectal, parenteral, intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, tópica (como en polvos, pomadas o gotas), bucal, o como un pulverizador oral o nasal. El término administración "parenteral" se refiere a los modos de administración que incluyen inyección intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, intraesternal, subcutánea e intraarticular e infusión.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención para inyección parenteral comprenden soluciones, dispersiones, suspensiones o emulsiones estériles, acuosas o no acuosas, farmacéuticamente aceptables así como polvos estériles para reconstitución en soluciones o dispersiones inyectables estériles justo antes de su uso. Los ejemplos de vehículos, diluyentes, disolventes o vehículos acuosos y no acuosos adecuados incluyen agua, etanol, polioles (tales como glicerol, propilenglicol, polietilenglicol, y similares), y mezclas adecuadas de los mismos, aceites vegetales (tales como aceite de oliva), y ésteres orgánicos inyectables tales como oleato de etilo. Puede mantenerse la fluidez apropiada, por ejemplo, usando materiales de recubrimiento tales como lecitina, manteniendo el tamaño de partícula necesario en el caso de dispersiones y usando tensioactivos. A la inversa, un tamaño de partícula reducido puede mantener la actividad biológica.
Las composiciones también pueden contener adyuvantes tales como conservantes, agentes humectantes, agentes emulsionantes y agentes dispersantes. La prevención de la acción de los microorganismos puede asegurarse incluyendo diversos agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabeno, clorobutanol, ácido fenol sórbico y similares. También puede ser deseable incluir agentes isotónicos tales como azúcares, cloruro sódico y similares. La absorción prolongada de la forma farmacéutica inyectable puede conseguirse incluyendo agentes que retrasan la absorción tales como monoestearato de aluminio y gelatina.
En algunos casos, para prolongar el efecto del fármaco, es deseable ralentizar la absorción del fármaco desde la inyección subcutánea o intramuscular. Esto puede conseguirse usando una suspensión líquida un material cristalino o amorfo con poca solubilidad en agua. La velocidad de absorción del fármaco depende entonces de su velocidad de disolución que, a su vez, depende del tamaño del cristal y de la forma cristalina. Como alternativa, la absorción retardada de un fármaco administrado por vía parenteral se consigue disolviendo o suspendiendo el fármaco en un vehículo oleoso.
Las formas de depósito inyectables se preparan formando matrices microencapsuladas del fármaco en polímeros biodegradables tales como polilactida-poliglicolida. Dependiendo de la proporción de fármaco a polímero y de la naturaleza del polímero particular empleado, puede controlarse la velocidad de liberación del fármaco. Los ejemplos de otros polímeros biodegradables incluyen poli(ortoésteres) y poli(anhídridos). Las formulaciones de depósito inyectables se preparan también atrapando el fármaco en liposomas o microemulsiones que son compatibles con tejidos corporales.
Las formulaciones inyectables pueden esterilizarse, por ejemplo, filtrando a través de un filtro de retención de bacterias, o incorporando agentes de esterilización en forma de composiciones sólidas estériles que pueden disolverse o dispersarse en agua estéril u otro medio inyectable estéril junto antes de su uso.
Las formas de dosificación sólidas para administración oral incluyen cápsulas, comprimidos, píldoras, polvos y gránulos. En dichas formas de dosificación sólidas, el compuesto activo se mezcla con al menos un excipiente o vehículo inerte, farmacéuticamente aceptable, tal como citrato sódico o fosfato dicálcico y/o a) cargas o prolongadores tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y ácido silícico, b) aglutinantes tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa y goma arábiga, c) humectantes tales como glicerol, d) agentes disgregantes tales como agar-agar, carbonato cálcico, almidón de patata o tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos y carbonato sódico, e) agentes retardadores de solución tales como parafina, f) aceleradores de absorción tales como compuestos de amonio cuaternarios, g) agentes humectantes tales como, por ejemplo, alcohol cetílico y monoestearato de glicerol, h) absorbentes tales como caolín y arcilla de bentonita, y i) lubricantes tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, lauril sulfato sódico, y mezclas de los mismos. En el caso de cápsulas, comprimidos y píldoras, la forma de dosificación puede comprender también agentes de tamponación.
Pueden emplearse composiciones sólidas de un tipo similar como cargas en cápsulas duras y blandas de gelatina rellenas usando excipientes tales como lactosa o azúcar de leche así como polietilenglicoles de alto peso molecular y similares.
Las formas de dosificación de comprimidos, grageas, cápsulas, píldoras y gránulos pueden prepararse con recubrimientos y envueltas tales como recubrimientos entéricos y otros recubrimientos bien conocidos en la técnica de la formulación farmacéutica. Opcionalmente pueden contener agentes opacificantes y también pueden estar en una composición que libera el o los ingredientes activos solo, o preferiblemente, en una cierta parte del tracto intestinal, opcionalmente de una manera retardada. Los ejemplos de composición embebidas que pueden usarse incluyen sustancias poliméricas y ceras.
Los compuestos activos pueden estar también en forma micro-encapsulada, si fuera apropiado, con uno o más de los excipientes mencionados anteriormente.
Las formas de dosificación líquidas para administración oral incluyen emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables. Además de los compuestos activos, las formas de dosificación líquidas contienen diluyentes inertes usados habitualmente en la técnica tales como, por ejemplo, agua u otros disolventes, agentes solubilizantes y emulsionantes tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, dimetilformada, aceites (en particular aceites de semilla de algodón, cacahuete, maíz, germen, oliva, ricino y sésamo), glicerol, alcohol tetrahidrofurfurílico, polietilenglicoles y ésteres de ácido graso de sorbitán y mezclas de los mismos.
Además de los diluyentes inertes, las composiciones orales pueden incluir también adyuvantes tales como agentes humectantes, agentes emulsionantes y de suspensión, edulcorantes, aromatizantes y agentes perfumantes.
Las suspensiones, además de los compuestos activos pueden contener agentes de suspensión, como por ejemplo, alcoholes isostearílicos etoxilados, polioxietilensorbitol y ésteres de sorbitán, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita, agar-agar y tragacanto y mezclas de los mismos.
Las composiciones para administración rectal y vaginal son preferiblemente supositorios que pueden prepararse mezclando los compuestos de esta invención con excipientes o vehículos no irritantes adecuados tales como manteca de cacao, polietilenglicol o una cera de supositorio que son sólidos a temperatura ambiente pero líquidos a la temperatura del cuerpo y, por lo tanto, se funden en el recto o en la cavidad vaginal y liberan el compuesto activo.
Los compuestos de la presente invención pueden administrarse también en forma de liposomas. Como se sabe en la técnica, los liposomas generalmente provienen de fosfolípidos u otras sustancias lipídicas. Los liposomas están formados por cristales líquidos mono- o multi-lamelares hidratados que se dispersan en un medio acuoso. Puede usarse cualquier lípido no tóxico, fisiológicamente aceptable y metabolizable que pueda formar liposomas. Las composiciones de la presente invención en forma de liposomas contienen, además de un compuesto de la presente invención, estabilizadores, conservantes, excipientes y similares. Los lípidos preferidos son fosfolípidos y fosfatidilcolinas (lecitinas), tanto naturales como sintéticas.
Los métodos de formación de liposomas se conocen en la técnica. Véase, por ejemplo, Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volumen XIV, Academic Press, Nueva York, N.Y. (1976), pág. 33 y siguientes.
Las formas de dosificación para administración tópica de un compuesto de esta invención incluyen polvos, pulverizadores, pomadas e inhaladores. El compuesto activo se mezcla en condiciones estériles con un vehículo farmacéuticamente aceptable y cualquier conservante, tampón o propulsar necesario que pueda necesitarse. También se contemplan las formulaciones oftálmicas, pomadas para los ojos, polvos y soluciones como parte del alcance de esta invención.
Los niveles de dosificación reales de ingredientes activos en las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden variarse para obtener una cantidad del o los compuestos activos que sea eficaz para conseguir la respuesta terapéutica deseada para un paciente, composiciones y modo de administración particulares. El nivel de dosificación seleccionado dependerá de la actividad del compuesto particular, de la vía de administración, la gravedad de la afección a tratar y del estado e historial médico anterior del paciente a tratar. Sin embargo, queda a discreción del especialista en la técnica el empezar con dosis del compuesto a niveles menores de los necesarios para conseguir el efecto terapéutico deseado y aumentar gradualmente la dosificación hasta que se consigue el efecto deseado.
Generalmente, se administran por vía oral niveles de dosificación de aproximadamente 1 a aproximadamente 50, más preferiblemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 20 mg de compuesto activo por kilogramo de peso corporal por día a un paciente mamífero. Si se desea, la dosis diaria eficaz puede dividirse en múltiples dosis con propósito de administración, por ejemplo, de dos a cuatro dosis diferentes al día.
Abreviaturas
Las abreviaturas que se han usado en las descripciones del esquema y los ejemplos que le siguen son: BF_{3}\cdotOEt_{2} para dietil eterato de trifluoruro de boro; DMF para N,N-metilformamida, DMSO para dimetilsulfóxido y THF para tetrahidrofurano.
Métodos de síntesis
Los compuestos y los procesos de la presente invención se entenderán mejor en relación a los siguientes esquemas de síntesis que ilustran los métodos por los que se preparan los compuestos de la invención.
La síntesis de los compuestos de la presente invención se describe en el Esquema 1. El Esquema 2 representa un esquema comparativo que lleva a compuestos que no son parte de la presente invención.
Esquema 1
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Como se ejemplifica en el Esquema 1, los benzaldehídos 1 pueden tratarse con dos equivalentes de una anilina u otro compuesto aromático rico en electrones en presencia de ácidos de Lewis tales como cloruro de aluminio para dar triarilmetanos A simétricos. En condiciones similares usando un equivalente de anilina o un compuesto aromático rico en electrones a una temperatura de reacción mucho menor, podrían formarse los benzhidroles IB. Los alcoholes benzhidrílicos B se trataron después con un nucleófilo aromático diferente tal como otra anilina en presencia de ácido de Lewis tal como tricloruro de aluminio para dar triarilmetanos C. Los alcoholes B podrían condensarse también con fenoles usando las condiciones de Mitsunobu con reactivos tales como tributilfosfina y dietilazodicarboxilato para formar ésteres fenílicos D. El tratamiento de IB con tiofenoles en presencia de ácidos próticos tales como ácido p-toluenosulfónico como catalizador dio también tioéteres fenílicos E. La desprotonación de B con una base seguido de la inactivación con isocianatos aromáticos proporcionó análogos de aminofenilo F.
Esquema 2
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Como se ejemplifica en el Esquema 2, las benzofenonas G pueden tratarse con NaBH_{4} u otros reactivos reductores para formar benzhidroles H, que después se trataron con compuestos aromáticos ricos en electrones tales como anilinas en presencia de POCl_{3} u otro ácido de Lewis para dar triarilmetanos I. Como alternativa, las benzofenonas G se trataron con reactivos de Grignard para formar carbinoles J, que se redujeron con agentes tales como ácido fórmico para dar triarilmetanos H.
Los compuestos y procesos de la presente invención se entenderán mejor en relación a los siguientes ejemplos, que pretenden ilustrar y no limitar el alcance de la invención como se define en las reivindicaciones adjuntas.
Ejemplo 1 4',4''bis(dimetilamino)-2-cloro-5-nitrotrifenilmetano
Una solución de 2-cloro-5-nitrobenzaldehído (17,28 g, 93,1 mmol) y N,N-dimetilanilina (24,78 g, 205 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (200 mL) a 0ºC se trató con AlCl_{3} (13,60 g, 102 mmol) en una porción. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente durante una noche y se inactivó con NaOH 1M acuoso. La fase orgánica se lavó con salmuera y se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró. El sólido bruto se purificó por trituración con acetato de etilo/CH_{2}Cl_{2} 5:1 para proporcionar el compuesto del título.
p.f. 188-190ºC;
^{1}H RMN (300 M Hz, DMSO-d_{6}) \delta 8,11 (dd, 1H), 7,74 (dd, 2H), 6,87 (d, 4H), 6,68 (d, 4H), 5,70 (s, 1H), 2,87 (s, 12H);
MS (DCI/NH_{3}) m/e 410 (M+H)^{+};
Análisis calculado para C_{23}H_{24}ClN_{3}O_{2}: C, 65,94; H, 6,01; N, 10,03. Encontrado: C, 65, 86; H, 5,80; N, 9,96.
Ejemplo 2 4',4''bis(dimetilamino)-4-cloro-3-nitrofenilmetano
Usando el procedimiento descrito para el Ejemplo 1, se trataron 4-cloro-3- nitrobenzaldehído y N,N-dimetilanilina con un ácido de Lewis para proporcionar el compuesto del título.
^{1}H RMN (300 M Hz, DMSO-d_{6}) \delta 7,60 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,39 (s, J = 7,8 Hz, 1H), 7,27 (dd, J = 2,7, 7,8 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 9,0 Hz, 4H), 6,65 (d, J = 9,0 Hz, 4H), 5,37 (s, 1H), 2,93 (s, 8H);
MS (DCI/NH_{3}) m/e 410 (M+H)^{+}.
Ejemplo 3 4',4''bis(dimetilamino)-5-acetamido-2-clorotrifenilmetano
Usando el procedimiento descrito para el Ejemplo 1, se trataron 5-acetamido-2-clorobenzaldehído y N,N-dimetilanilina con un ácido de Lewis para proporcionar el compuesto del título.
^{1}H RMN (300 M Hz, DMSO-d6) \delta 7,75 (dd, J = 2,7, 9,0 Hz, 1H), 7,28 (m, 3H), 6,95 (m, 5H), 6,63 (d, J = 8,7 Hz, 4H), 5,71 (s, 1H), 2,94 (s, 12H), 2,08 (s, 3H);
MS (DCI/NH_{3}) m/e 422 (M+H)^{+};
Análisis calculado para C_{25}H_{28}ClN_{3}O: C, 71,16; H, 6,69; N 9,96; Encontrado: C, 71,81; H, 6,76; N, 9,96.
Ejemplo 4 4',4''bis(dimetilamino)-4-nitrotrifenilmetano
Usando el procedimiento descrito para el Ejemplo 1, se trataron 4-nitrobenzaldehído y N,N-dimetilanilina con un ácido de Lewis para proporcionar el compuesto del título.
p.f. 181-183ºC;
^{1}H RMN (300 M Hz, DMSO-d_{6)}\delta 8,11 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,27 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,94 (d, J = 8,7 Hz, 4H), 6,68 (d, J = 8,7 Hz, 4H), 5,43 (s, 1H), 2,44 (s, 12H);
MS (DCI/NH_{3}) m/e 376 (M+H)^{+};
Análisis calculado para C_{23}H_{25}N_{3}O_{2}: C, 73,58; H, 6,71; N, 11,19. Encontrado: C, 73,55; H, 6,75; N, 11,16.
Ejemplo 5 4',4''bis(dimetilamino)-4-clorotrifenilmetano
Usando el procedimiento descrito para el Ejemplo 1, se trataron 4-clorobenzaldehído y N,N-dimetilanilina con un ácido de Lewis para proporcionar el compuesto del título.
p.f. 98-100ºC;
^{1}H RMN (300 M Hz, DMSO-d_{6}) \delta 2,89 (s, 12H), 5,35 (s, 1H), 6,67 (dd, 4H), 6,94 (dd, 4H), 7,11 (dd, 2H), 7,28 (dd, 2H);
MS (DCI/NH_{3}) m/e 365 (M+H)^{+};
Análisis calculado para C_{23}H_{25}ClN_{2}: C, 75,70; H, 6,90; N, 7,67. Encontrado: C, 75,76; H, 6,91; N, 7,54.
Ejemplo 6 4',4''bis(dimetilamino)-3-clorotrifenilmetano
Usando el procedimiento descrito para el Ejemplo 1, se trataron 3-clorobenzaldehído y N,N-dimetilanilina con un ácido de Lewis para proporcionar el compuesto del título.
p.f. 102-104ºC;
^{1}H RMN (300 M Hz, DMSO-d_{6}) \delta 3,35 (s, 12H), 5,82 (s, 1H), 7,13 (dt, 4H), 7,40 (dt, 4H), 7,51-7,75 (m, 4H);
MS (DCI/NH_{3}) m/e 365 (M+H)^{+};
Análisis calculado para C_{23}H_{25}ClN_{2}: C, 75,70; H, 6,90; N, 7,67. Encontrado: C, 75,76; H, 6,87; N, 7,62.
Ejemplo 7 4',4''bis(dimetilamino)-2-clorotrifenilmetano
Usando el procedimiento descrito para el Ejemplo 1, se trataron 2-clorobenzaldehído y N,N-dimetilanilina con un ácido de Lewis para proporcionar el compuesto del título.
p.f. 144-145ºC;
^{1}H RMN (300 M Hz, DMSO-d_{6}) \delta 2,90 (s, 6H), 5,74 (s, 1H), 6,67 (d, J = 9 Hz, 4H), 6,89 (d, J = 9 Hz, 4H), 7,03 (m, 1H), 7,22 (m, 2H), 7,37 (m, 1H);
MS (DCI/NH_{3}) m/e 382 (M+NH_{4})^{+}, 365 (M+H)^{+};
Análisis calculado para C_{23}H_{25}ClN_{2}: C, 75,70; H, 6,90; N, 7,67. Encontrado: C, 75,76; H, 6,81; N, 7,57.
Ejemplo 8 4',4''bis(dimetilamino)-2-metoxitrifenilmetano
Usando el procedimiento descrito para el Ejemplo 1, se trataron 2-etoxibenzaldehído y N,N-dimetilanilina con un ácido de Lewis para proporcionar el compuesto del título.
p.f. 151-153ºC;
MS (DCI/NH_{3}) m/e 361 (M+H)^{+};
Análisis calculado para C_{24}H_{28}N_{2}O: C, 79,96; H, 7,82; N, 7,77. Encontrado: C, 79,85; H, 7,71; N, 7,70.
Ejemplo 9 4',4''bis(dimetilamino)-3-nitrotrifenilmetano
Usando el procedimiento descrito para el Ejemplo 1, se trataron 3-nitrobenzaldehído y N,N-dimetilanilina con un ácido de Lewis para proporcionar el compuesto del título.
p.f. 141-142ºC;
^{1}H RMN (300 M Hz, DMSO-d_{6}) \delta 8,08 (dt, J = 6,3, 2,7 Hz, 1H), 7,90 (m, 1H), 7,58 (m, 2H), 6,91 (d, J = 9,0 Hz, 4H), 6,63 (d, J = 9,0 Hz, 4H), 5,54 (s, 1H), 2,83 (s, 12H);
MS (DCI/NH_{3}) m/e 376 (M+H)^{+};
Análisis calculado para C_{23}H_{25}N_{3}O_{2}: C, 72,70; H, 6,76; N, 11,05. Encontrado: C, 72,83; H, 6,62; N, 11,02.
Ejemplo 10 4',4''bis(dimetilamino)-2-trifluorometiltrifenilmetano
Usando el procedimiento descrito para el Ejemplo 1, se trataron 2-trifluorometilbenzaldehído y N,N-dimetilanilina con un ácido de Lewis para proporcionar el compuesto del título.
p.f. 94-96ºC;
Análisis calculado para C_{24}H_{25}F_{3}N_{2}: C, 72,34; H, 6,32; N, 7,03. Encontrado: C, 72,12; H, 6,29; N, 7,00.
Ejemplo 11 4',4''bis(dimetilamino)trifenilmetano
Usando el procedimiento descrito para el Ejemplo 1, se trataron benzaldehído y N,N-dimetilanilina con un ácido de Lewis para proporcionar el compuesto del título.
p.f. 100-102ºC
Ejemplo 12 4',4''bis(dimetilamino)-2-cloro-6-nitrotrifenilmetano
Usando el procedimiento descrito para el Ejemplo 1, se trataron 2-cloro-6-nitrobenzaldehído y N,N-dimetilanilina con un ácido de Lewis para proporcionar el compuesto del título.
^{1}H RMN (300 M Hz, DMSO-d_{6}) \delta 7,57 (dd, J = 1,5, 8,4 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 1,5, 8,4 Hz, 1H), 7,28 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 9,0 Hz, 4H), 6,64 (d, J = 9,0 Hz, 4H), 6,02 (s, 1H), 2,42 (s, 12H);
MS (DCI/NH_{3}) m/e 410 (M+H)^{+};
Análisis calculado para C_{23}H_{24}ClO_{2}N_{3}: C, 67,39; H, 5,9; N, 10,25. Encontrado: C, 67,29; H, 5,87; N, 10,07.
Ejemplo 13 4',4''bis(N-piperidinil)-2-cloro-5-nitrofenilmetano
Usando el procedimiento descrito para el Ejemplo 1, se trataron 2-cloro-5-nitrobenzaldehído y N-fenilpiperidina con un ácido de Lewis para proporcionar el compuesto del título.
^{1}H RMN (300 M Hz, DMSO-d_{6}) \delta 8,02 (dd, J = 3,0, 9,0 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 9,0 Hz, 4H), 6,83 (d, J = 9,0 Hz, 4H), 5,77 (s, 1H), 3,15 (t, J = 5,4 Hz, 8H), 1,70 (m, 8H), 1,55 (m, 4H);
MS (DCI/NH_{3}) m/e 490 (M+H)^{+};
Análisis calculado para C_{29}H_{32}N_{3}ClO_{2}: C, 71,08; H, 6,56; N, 8,57. Encontrado: C, 70,94; H, 6,48; N, 8,47.
Ejemplo 14 4',4''bis(dimetilamino)-2-bromotrifenilmetano
Usando el procedimiento descrito para el Ejemplo 1, se trataron 2-bromobenzaldehído y N,N-dimetilanilina con un ácido de Lewis para proporcionar el compuesto del título.
p.f. 152-153ºC;
Análisis calculado para C_{23}H_{25}BrN_{2}: C, 67,48; H, 6,15; N, 6,84. Encontrado: C, 67,28; H, 6,21; N, 6,84.
Ejemplo 15 4',4''bis(dimetilamino)-2-metiltrifenilmetano
Usando el procedimiento descrito para el Ejemplo 1, se trataron o-tolualdehído y N,N-dimetilanilina con un ácido de Lewis para proporcionar el compuesto del título.
p.f. 98-100ºC;
Análisis calculado para C_{24}H_{28}N_{2}: C, 83,67; H, 8,19; N, 8,13. Encontrado: C, 83,72; H, 8,31; N, 8,07.
Ejemplo 16 4',4''bis(dimetilamino)-2,3,5-triclorotrifenilmetano
Usando el procedimiento descrito para el Ejemplo 1, se trataron 2,3,5-triclorobenzaldehído y N,N-dimetilanilina con un ácido de Lewis para proporcionar el compuesto del título.
p.f. 149-151ºC;
Análisis calculado para C_{23}H_{23}Cl_{3}N_{2}: C, 63,68; H, 5,34; N, 6,45. Encontrado: C, 63,39; H, 5,11; N, 6,35.
Ejemplo 17 4',4''bis(dimetilamino)-2-cloro-5-trifluorometiltrifenilmetano
Usando el procedimiento descrito para el Ejemplo 1, se trataron 2-cloro-5-trifluorometilbenzaldehído y N,N-dimetilanilina con un ácido de Lewis para proporcionar el compuesto del título.
p.f. 143-145ºC;
Análisis calculado para C_{24}H_{24}ClF_{3}N_{2}: C, 66,58; H, 5,58; N, 6,47. Encontrado: C, 66,40; H, 5,78; N, 6,37.
Ejemplo 18 4',4''bis(dimetilamino)-2,4-diclorotrifenilmetano
Usando el procedimiento descrito para el Ejemplo 1, se trataron 2,4-diclorobenzaldehído y N,N-dimetilanilina con un ácido de Lewis para proporcionar el compuesto del título.
p.f. 104-105ºC;
Análisis calculado para C_{23}H_{24}Cl_{2}N_{2}: C, 69,17; H, 6,05; N, 7,01. Encontrado: C, 69,17; H, 5,83; N, 6,90.
Ejemplo 19 4',4''bis(dimetilamino)-2-cloro-4,5-metilendioxitrifenilmetano
Usando el procedimiento descrito para el Ejemplo 1, se trataron 1,2-cloro-4,5-metilengioxibenzaldehído y N,N-dimetilanilina con un ácido de Lewis para proporcionar el compuesto del título.
p.f. 168-170ºC;
Análisis calculado para C_{24}H_{25}Cl_{3}N_{2}O_{2}: C, 70,49; H, 6,16; N, 6,85. Encontrado: C, 70,19; H, 5,99; N, 6,63.
Ejemplo 20 4',4''bis(dimetilamino)-2,6-diclorotrifenilmetano
Usando el procedimiento descrito para el Ejemplo 1, se trataron 2,6-diclorobenzaldehído y N,N-dimetilanilina con un ácido de Lewis para proporcionar el compuesto del título.
p.f. 134-136ºC;
Análisis calculado para C_{23}H_{24}Cl_{2}N_{2}: C, 69,17; H, 6,05; N, 7,01. Encontrado: C, 68,95; H, 5,93; N, 6,81.
Ejemplo 21 4',4''bis(dimetilamino)-2,3-diclorotrifenilmetano
Usando el procedimiento descrito para el Ejemplo 1, se trataron 2,3-diclorobenzaldehído y N,N-dimetilanilina con un ácido de Lewis para proporcionar el compuesto del título.
p.f. 172-174ºC;
Análisis calculado para C_{23}H_{24}Cl_{2}N_{2}: C, 69,17; H, 6,05; N, 7,01. Encontrado: C, 69,08; H, 5,98; N, 6,89.
Ejemplo 22 4',4''bis(dimetilamino)-2-cloro-5-nitrotrifenilmetano
Usando el procedimiento descrito para el Ejemplo 1, se trataron 2-cloro-5-nitrobenzaldehído y N,N-dimetilanilina con un ácido de Lewis para proporcionar el compuesto del título.
p.f. 126-128ºC;
^{1}H RMN (300 M Hz, DMSO-d_{6}) \delta 8,02 (dd, J = 3,0, 9,0 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 8,8 Hz, 4H), 6,83 (d, J = 8,8 Hz, 4H), 3,88 (t, J = 4,5 Hz, 8H), 3,15 (t, J = 4,5 Hz, 8H);
MS (DCI/NH_{3}) m/e 494 (M+H)^{+};
Análisis calculado para C_{27}H_{28}N_{3}O_{4}Cl: C, 65,65; H, 5,71; N 8,51. Encontrado: C, 65,49; H, 5,65; N, 8,24.
Ejemplo 23 4',4''bis(dimetilamino)-2-cloro-5-nitrofenilmetano
Usando el procedimiento descrito para el Ejemplo 1, se trataron 2-cloro-5-nitrobenzaldehído y N,N-dimetilanilina con un ácido de Lewis para proporcionar el compuesto del título.
^{1}H RMN (300 M Hz, DMSO-d_{6}) \delta 8,01 (dd, J = 3,0, 9,0 Hz, 1H), 8,89 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 8,8 Hz, 4H), 6,55 (d, J = 8,8 Hz, 4H), 5,75 (s, 1H), 3,70 (sa, 2H), 2,84 (s, 12H);
MS (DCI/NH_{3}) m/e 382 (M+H)^{+}; 399 (M+NH_{4})^{+};
Análisis calculado para C_{21}H_{20}N_{3}O_{2}Cl: C, 66,05; H, 5,28; N, 11,00. Encontrado: C, 66,01; H, 5,09; N, 10,63.
Ejemplo 24 4',4''bis(dimetilamino)-2,5-diclorotrifenilmetano
Usando el procedimiento descrito para el Ejemplo 1, se trataron 2,5-diclorobenzaldehído y N,N-dimetilanilina con un ácido de Lewis para proporcionar el compuesto del título.
p.f. 181-183ºC;
Análisis calculado para C_{23}H_{24}Cl_{2}N_{2}: C, 69,17; H, 6,05; N, 7,01. Encontrado: C, 69,23; H, 6,05; N, 7,00.
Ejemplo 25 4',4''bis(dimetilamino)-2-fluorotrifenilmetano
Usando el procedimiento descrito para el Ejemplo 1, se trataron 2-fluorobenzaldehído y N,N-dimetilanilina con un ácido de Lewis para proporcionar el compuesto del título.
p.f. 129-131ºC;
Análisis calculado para C_{23}H_{25}FN_{2}: C, 79,27; H, 7,23; N, 8,03. Encontrado: C, 79,32; H, 7,17; N, 7,96.
\newpage
Ejemplo 26 4',4''bis(dimetilamino)-2-yodotrifenilmetano
Usando el procedimiento descrito para el Ejemplo 1, se trataron 2-yodobenzaldehído y N,N-dimetilanilina con un ácido de Lewis para proporcionar el compuesto del título.
p.f. 143-145ºC;
Análisis calculado para C_{23}H_{25}IN_{2}: C, 60,53; H, 5,52; N, 6,13. Encontrado: C, 60,68; H, 5,54; N, 6,17.
Ejemplo 27 4',4''bis(dimetilamino)-2,5-diclorotrifenilmetano
Usando el procedimiento descrito para el Ejemplo 1, se trataron 2,5-diclorobenzaldehído y N-metilanilina con un ácido de Lewis para proporcionar el compuesto del título.
p.f. 135-140ºC;
^{1}H RMN (300 M Hz, DMSO-d_{6}) \delta 7,48 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,31 (dd, J = 3,0, 9,0 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 8,8 Hz, 4H), 6,45 (d, J = 8,8 Hz, 4H), 5,58 (sa, 2H), 5,55 (s, 1H), 2,65 (s, 6H);
MS (DCI/NH_{3}) m/e 371 (M+H)^{+};
Análisis calculado para C_{21}H_{20}N_{2}Cl_{2}: C, 68,09; H, 5,45; N, 7,57. Encontrado: C, 67,83; H, 5,19; N, 7,52.
Ejemplo 28 4',4''bis(N-morfolinil)-2,3,5-triclorotrifenilmetano
Usando el procedimiento descrito para el Ejemplo 1, se trataron 2,3,5-triclorobenzaldehído y N-fenilmorfolina con un ácido de Lewis para proporcionar el compuesto del título.
p.f. 102-104ºC;
Análisis calculado para C_{27}H_{27}N_{2}O_{2}Cl_{3}: C, 62,78; H, 5,27; N, 5,43. Encontrado: C, 63,19; H, 5,16; N, 4,99.
Ejemplo 29 4',4''bis(N-pirrolidinil)-2-cloro-5-nitrotrifenilmetano
Usando el procedimiento descrito para el Ejemplo 1, se trataron 2-cloro-5-nitrobenzaldehído y N-fenilpirrolidina con un ácido de Lewis para proporcionar el compuesto del título.
p.f. > 200ºC;
Análisis calculado para C_{27}H_{28}ClN_{3}O_{2}: C, 70,19; H, 6,10; N, 9,09. Encontrado: C, 70,45; H, 6,03; N, 8,83.
Ejemplo 30 4',4''bis(di-n-butilamino)-2-cloro-5-nitrofenilmetano
Usando el procedimiento descrito para el Ejemplo 1, se trataron 2-cloro-5-nitrobenzaldehído y N,N-dibutilanilina con un ácido de Lewis para proporcionar el compuesto del título.
p.f. 69-71ºC;
Análisis calculado para C_{35}H_{48}ClN_{3}O_{2}: C, 72,70; H, 8,36; N, 7,26. Encontrado: C, 73,04; H, 8,62; N, 7,32.
Ejemplo 31 4',4''bis(N-(2-acetoxietil)N-metilamino)-2-cloro-5-nitrotrifenilmetano
Usando el procedimiento descrito para el Ejemplo 1, se trataron 2-cloro-5-nitrobenzaldehído y N-(2-acetoxietil)-N-metilanilina con un ácido de Lewis para proporcionar el compuesto del título.
p.f. 100-102ºC;
Análisis calculado para C_{29}H_{32}ClN_{3}O_{6}: C, 62,86; H, 5,82; N, 7,58. Encontrado: C, 62,92; H, 5,79; N, 7,49.
Ejemplo 32 4',4''bis(N-(2-hidroxietil)N-metilamino)-2-cloro-5-nitrotrifenilmetano
Usando el procedimiento descrito para el Ejemplo 1, se trataron 2-cloro-5-nitrobenzaldehído y N-(2-hidroxietil)-N-metilanilina con un ácido de Lewis para proporcionar el compuesto del título.
p.f. 150-152ºC;
Análisis calculado para C_{25}H_{28}ClN_{3}O_{4}: C, 63,89; H, 6,00; N, 8,94. Encontrado: C, 63,72; H, 5,76; N, 8,72.
Ejemplo 33 4',4''bis(dimetilamino)-2-cloro-5-yodotrifenilmetano
Usando el procedimiento descrito para el Ejemplo 1, se trataron 2-cloro-5-yodobenzaldehído y N,N-dimetilanilina con un ácido de Lewis para proporcionar el compuesto del título.
Análisis calculado para C_{23}H_{24}N_{2}ClI: C, 56,28; H, 4,93; N, 5,71. Encontrado: C, 56,23; H, 4,79; N, 5,58.
Ejemplo 34 4',4''bis(dimetilamino)-5-bromo-2-clorotrifenilmetano
Usando el procedimiento descrito para el Ejemplo 1, se trataron 5-bromo-2-clorobenzaldehído y N,N-dimetilanilina con un ácido de Lewis para proporcionar el compuesto del título.
p.f. 177-178ºC;
^{1}H RMN (300 M Hz, DMSO-d_{6}) \delta 7,26 (dd, J = 2,7, 8,3 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 9,0 Hz, 4H), 6,67 (d, J = 9,0 Hz, 4H), 5,70 (s, 1H), 3,92 (s, 12H);
MS (DCI/NH_{3}) m/e 445 (M+H)^{+};
Análisis calculado para C_{23}H_{24}N_{2}ClBr: C, 62,25; H, 5,45; N, 6,31. Encontrado: C, 62,06; H, 5,24; N, 6,18.
Ejemplo 35 4',4''bis(N-(t-butoxicarbonil) N-metilamino)-2-cloro-5-nitrotrifenilmetano
Usando el procedimiento descrito para el Ejemplo 1, se trataron 2-cloro-5-nitrobenzaldehído y N-(t-butoxicarbonil) N-metilanilina con un ácido de Lewis para proporcionar el compuesto del título.
p.f. 180-183ºC;
^{1}H RMN (300 M Hz, DMSO-d_{6}) \delta 8,08 (dd, J = 3,0, 8,7 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 8,7 Hz, 4H), 7,04 (d, J = 8,7 Hz, 4H), 5,92 (s, 1H), 3,27 (s, 6H), 1,47 (s, 19H);
MS (DCI/NH_{3}) m/e 599 (M+H)^{+}.
Ejemplo 36 4',4''bis(N-bencilamino)-2-cloro-5-nitrotrifenilmetano
Usando el procedimiento descrito para el Ejemplo 1, se trataron 2-cloro-5-nitrobenzaldehído y N-bencilanilina con un ácido de Lewis para proporcionar el compuesto del título.
p.f. 158-160ºC;
^{1}H RMN (300 M Hz, DMSO-d_{6}) \delta 8,00 (dd, J = 3,0, 8,8 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,3 (m, 10H), 6,85 (d, J = 9,0 Hz, 4H), 6,59 (d, J = 9,0 Hz, 4H), 5,74 (s, 1H), 4,30 (s, 4H), 4,08 (sa, 2H);
MS (DCI/NH_{3}) m/e 551 (M+NH_{4})^{+}, 534 (M+H)^{+};
Análisis calculado para C_{33}H_{26}N_{3}O_{2}Cl: C, 74,50; H, 4,93; N, 7,01. Encontrado: C, 74,60; H, 4,95; N, 6,70.
Ejemplo 37 4',4''bis(N-bencilamino)-2,5-diclorotrifenilmetano
Usando el procedimiento descrito para el Ejemplo 1, se trataron 2,5-diclorobenzaldehído y N-bencilanilina con un ácido de Lewis para proporcionar el compuesto del título.
^{1}H RMN (300 M Hz, DMSO-d_{6}) \delta 7,30 (m, 11H), 7,11 (dd, J = 3,0, 8,8 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 9,0 Hz, 4H), 6,59 (d, J = 9,0 Hz, 4H), 6,59 (s, 1H), 4,30 (s, 4H), 4,02 (sa, 2H);
MS (DCI/NH_{3}) m/e 523 (M+H)^{+};
Análisis calculado para C_{33}H_{28}N_{2}Cl_{2}: C, 75,71; H, 5,39; N, 5,35. Encontrado: C, 75,41; H, 5,24; N, 5,17.
Ejemplo 38 4',4''bis(dimetilamino)-4-metoxitrifenilmetano
Usando el procedimiento descrito para el Ejemplo 1, se trataron p-anisaldehído y N,N-dimetilanilina con un ácido de Lewis para proporcionar el compuesto del título.
p.f. 101-103ºC;
Análisis calculado para C_{24}H_{28}N_{2}O: C, 79,96; H, 7,82; N, 7,77. Encontrado: C, 79,90; H, 7,76; N, 7,74.
Ejemplo 39 4'-dimetilamino-4''-metilamino-2-cloro-5-nitrotrifenilmetano
Ejemplo 39A
4'-dimetilamino-2-cloro-5-nitrodifenilmetanol
Se trató una solución de 2-cloro-5-nitrobenzaldehído (2,09 g, 11 mmol) y N,N-dimetilanilina (1,21 g, 10 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (50 ml) a -78ºC con AlCl_{3} sólido (1,33 g, 10 ml) en porciones. La mezcla se mantuvo a esta temperatura durante 4 horas y se inactivó con NaOH 1 M acuoso. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró hasta sequedad. El residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con acetato de etilo al 10-20%/hexano para proporcionar el compuesto del título.
Método C
Ejemplo 39B
4'-dimetilamino-4''-metilamino-2-cloro-5-nitrotrifenilmetano
Se trató una solución del Ejemplo 39A (0,31 g, 1 mmol) y N-metilanilina (0,21 g, 2 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (15 ml) a 0ºC con AlCl_{3} sólido (0,40 g, 3 mmol) en porciones. La mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente durante una noche y se inactivó con NaOH 1 M acuoso. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con acetato de etilo al 10-20% para proporcionar el compuesto del título.
p.f. 152-153ºC;
Análisis calculado para C_{22}H_{22}ClN_{3}O_{2}: C, 66,74; H, 5,60; N, 10,61. Encontrado: C, 66,74; H, 5,70; N, 10,68.
Ejemplo 40 4'-dimetilamino-4''-(N-morfolinil)-2-cloro-5-nitrotrifenilmetano
Usando el procedimiento descrito para el Ejemplo 39B, se trató una solución del Ejemplo 39A con N-fenilmorfolina y un ácido de Lewis para proporcionar el compuesto del título.
p.f. 194-196ºC;
Análisis calculado para C_{25}H_{26}ClN_{3}O_{3}: C, 66,43; H, 5,79; N, 9,29. Encontrado: C, 66,52; H, 5,43; N, 9,19.
Ejemplo 41 4'-dimetilamino-4''-(N-pirrolidinil)-2-cloro-5-nitrotrifenilmetano
Usando el procedimiento descrito para el Ejemplo 39B, se trató una solución del Ejemplo 39A con N-fenilpirrolidina y un ácido de Lewis para proporcionar el compuesto del título.
p.f. 157-158ºC;
Análisis calculado para C_{25}H_{26}ClN_{3}O_{2}: C, 68,87; H, 6,01; N, 9,63. Encontrado: C, 68,92; H, 6,02; N, 9,65.
Ejemplo 42 4'-dimetilamino-4''-(N-metil-N-(2-hidroxietil)amino)-2-cloro-5-nitrotrifenilmetano
Usando el procedimiento descrito para el Ejemplo 39B, se trató una solución del Ejemplo 39A con N-(2-hidroxietil)-N-metil anilina y un ácido de Lewis para proporcionar el compuesto del título.
p.f. 136-148ºC;
Análisis calculado para C_{24}H_{26}ClN_{3}O_{3}: C, 65,52; H, 5,95; N, 9,55. Encontrado: C, 65,50; H, 5,86; N, 9,64.
Ejemplo 43 4'-dimetilamino-4''-(di-n-butilamino)-2-cloro-5-nitrotrifenilmetano
Usando el procedimiento descrito para el Ejemplo 39B, se trató una solución del Ejemplo 39A con dibutilanilina y un ácido de Lewis para proporcionar el compuesto del título.
p.f. 115-118ºC;
Análisis calculado para C_{29}H_{36}ClN_{3}O_{2}: C, 70,49; H, 7,34; N, 8,50. Encontrado: C, 70,40; H, 7,34; N, 8,58.
Ejemplo 44 3'-metil-4',4''-bis(dimetilamino)-2-cloro-5-nitrotrifenilmetano
Usando el procedimiento descrito para el Ejemplo 39B, se trató una solución del Ejemplo 39A con N,N-2-trimetilanilina y un ácido de Lewis para proporcionar el compuesto del título.
p.f. 174-176ºC;
Análisis calculado para C_{24}H_{26}ClN_{3}O_{2}: C, 67,89; H, 6,18; N, 9,91. Encontrado: C, 67,73; H, 5,82; N, 10,08.
Ejemplo 46 4'-dimetilamino-4''-(N-piperidinil)-2-cloro-5-nitrotrifenilmetano
Usando el procedimiento descrito para el Ejemplo 39B, se trató una solución del Ejemplo 39A con N-fenilpiperidina y un ácido de Lewis para proporcionar el compuesto del título.
p.f. 166-168ºC;
Análisis calculado para C_{26}H_{26}ClN_{3}O_{2}: C, 69,40; H, 6,27; N, 9,33. Encontrado: C, 69,44; H, 6,19; N, 9,20.
Ejemplo 48 4'-metilamino-4''-(t-butoxicarbonilamino)-2-cloro-5-nitrotrifenilmetano
Ejemplo 48A
4'-metilamino-2-cloro-5-nitrodifenilmetanol
Usando el procedimiento descrito para el Ejemplo 39A, se trató 2-cloro-5-nitrobenzaldehído con N-metilanilina para proporcionar el compuesto del título.
\newpage
Ejemplo 48B
Usando el procedimiento descrito para el Ejemplo 39B, se trató una solución del Ejemplo 48A con N-metil-N-(t-butoxicarbonil)anilina y un ácido de Lewis para proporcionar el compuesto del título.
p.f. 141-144ºC;
^{1}H RMN (300 M Hz, DMSO-d_{6}) \delta 8,04 (dd, J = 3,0, 9,0 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,02 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,88 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,54 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 5,42 (s, 1H), 3,72 (sa, 1H), 3,27 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 1,48 (s, 9H);
MS (DCI/NH_{3}) m/e 499 (M+NH_{4})^{+}, 481 (M+H)^{+}.
Ejemplo 49 4'-metilamino-4''-(N-(2-acetoxietil)-N-metilamino)-2-cloro-5-nitrotrifenilmetano
Usando el procedimiento descrito para el Ejemplo 39B, se trató una solución del Ejemplo 48A con N-metil-N-(2-acetoxietil)anilina y un ácido de Lewis para proporcionar el compuesto del título.
p.f. 117-119ºC;
Análisis calculado para C_{25}H_{26}ClN_{3}O_{4}: C, 64,16; H, 5,60; N, 8,97. Encontrado: C, 64,22; H, 5,64; N, 8,91.
Ejemplo 50 4'-dimetilamino-4''-(N-metil-N-(2-benzoiloxietil)amino)-2-cloro-5-nitrotrifenilmetano
Usando el procedimiento descrito para el Ejemplo 60, se trató una solución del Ejemplo 42 con cloruro de benzoílo en diclorometano para proporcionar el compuesto del título.
p.f. 143-145ºC;
Análisis calculado para C_{31}H_{30}ClN_{3}O_{4}: C, 68,43; H, 5,55; N, 7,72. Encontrado: C, 68,79; H, 5,62; N, 7,60.
Ejemplo 51 4'-dimetilamino-4''-(N-metil-N-(2-acetoxietil)-2-cloro-5-nitrotrifenilmetano
Usando el procedimiento descrito para el Ejemplo 60, se trató una solución del Ejemplo 42 con cloruro de benzoílo en diclorometano para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 52 fenil-[(4'-dimetilaminofenil)-(2-cloro-5-nitrotrifenil)metil] éter
Se trató una solución del Ejemplo 39A (0,31 g, 1 mmol), fenol (0,10 g, 1,1 mmol) y trifenilfosfina (0,39 g, 1,5 mmol) en THF (10 ml) a 0ºC con dietilazodicarboxilato (0,27 g, 1,5 mmol). La solución final se dejó calentar a temperatura ambiente durante una noche y se inactivó con H_{2}O y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera y se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró hasta sequedad. El aceite viscoso bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice con acetato de etilo al 20-30%/hexano para proporcionar el compuesto del título.
p.f. 126-128ºC;
Análisis calculado para C_{21}H_{19}ClN_{2}O_{3}: C, 65,88; H, 5,00; N, 7,31. Encontrado: C, 65,50; H, 4,89; N, 7,11.
Ejemplo 53 4-clorofenil-[(4'-dimetilaminofenil)-(2-cloro-5-nitrotrifenil)metil] éter
Usando el procedimiento descrito para el Ejemplo 52, se trató una solución del Ejemplo 39A con 4-clorofenol para proporcionar el compuesto del título.
p.f. 135-137ºC;
Análisis calculado para C_{21}H_{18}Cl_{2}N_{2}O_{3}: C, 60,44; H, 4,34; N, 6,71. Encontrado: C, 60,10; H, 4,24; N, 6,56.
Ejemplo 54 fenil-[(4'-dimetilaminofenil)-(2-cloro-5-nitrotrifenil)metil] tioéter
Se calentó a reflujo una solución del Ejemplo 39A (0,31 g, 1 mmol), tiofenol (1,10 g, 10 mmol) y ácido p-toluenosulfónico (19 mg, 0,1 mmol) en tolueno (10 ml) durante 4 horas. Después de enfriar, la solución se lavó con NaOH 1 M (ac) y salmuera, respectivamente, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró. El sólido bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice con acetato de etilo al 10-20%/hexano para proporcionar el compuesto del título.
p.f. 134-136ºC;
Análisis calculado para C_{21}H_{19}ClN_{2}O_{2}S: C, 63,23; H, 4,80; N, 7,02. Encontrado: C, 63,08; H, 4,54; N, 6,85.
Ejemplo 55 fenil-[(4'-dimetilaminofenil)-(2-cloro-5-nitrotrifenil)metil] amina
Se trató una solución del Ejemplo 39A (0,31 g, 1 mmol) y fenilisocianato (0,14 g, 1,2 mmol) en THF (10 ml) a 0ºC con t-butóxido potásico (1 M en THF, 0,11 ml, 1,1 mmol). La solución resultante se dejó calentar a temperatura ambiente durante una noche, se inactivó con H_{2}O, y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera y se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró. El sólido bruto se purificó por recristalización en etanol para proporcionar el compuesto del título.
p.f. 195-197ºC;
Análisis calculado para C_{21}H_{20}ClN_{3}O_{2}: C, 65,28; H, 5,34; N, 10,87. Encontrado: C, 65,53; H, 5,11; N, 10,79.
Ejemplo 56 4'-dimetilamino-2-cloro-5-nitrotrifenilmetano
Ejemplo 56A
2-cloro-5-nitrodifenilmetanol
A una solución de 2-cloro-5-nitrobenzofenona (2,62 g, 10 mmol) en metanol(20 ml) a 0ºC se le añadió NaBH_{4} sólido (170 mg, 4,5 mmol) en porciones. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente durante 4 horas, se inactivó con NH_{4}Cl saturado (ac) y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera y se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró. El sólido bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida con acetato de etilo/hexanos 1:5 para proporcionar el compuesto del título.
MS (DCI/NH_{3}) m/e 264 (M+H)^{+}.
Ejemplo 56B
4'-dimetilamino-2-cloro-5-nitrotrifenilmetanol
Se calentó una solución del Ejemplo 56A (0,66 g, 2,50 mmol) y POCl_{3} en N,N-dimetilanilina (15 ml) a 100ºC durante 12 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la solución se lavó con NaOH 1 M (ac) y salmuera, respectivamente y se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró. El sólido bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida con acetato de etilo/hexanos 1:5 para proporcionar el compuesto del título.
p.f. 127-129ºC;
^{1}H RMN (300 M Hz, DMSO-d_{6}) \delta 8,13 (dd, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,37-7,23 (m, 3H), 7,13 (d, 2H), 6,96 (d, 2H), 6,73 (d, 2H), 5,92 (s, 1H), 2,93 (s, 6H);
MS (DCI/NH_{3}) m/e 367 (M+H)^{+}.
Análisis calculado para C_{21}H_{19}ClN_{2}O_{2}: C, 68,75; H, 5,22; N, 7,63. Encontrado: C, 68,87; H, 5,18; N, 7,60.
Ejemplo 57 4'-dimetilamino-2-clorotrifenilmetanol
Se calentó a reflujo una solución de N,N-dimetil-4-bromoanilina (2,00 g, 10 mmol) y Mg (0,24 g, 10 mmol) en THF (40 ml) hasta que se convirtió en una solución transparente. A esta solución enfriada con hielo se le añadió 2-clorobenzofenona (2,17 g, 10 mmol) en porciones. La solución resultante se dejó calentar a temperatura ambiente durante 12 horas, se inactivó con NH_{4}Cl (ac) saturado y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera y se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró. El sólido bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida con acetato de etilo/hexanos 1:5 para proporcionar el compuesto del título.
p.f. 130-133ºC;
^{1}H RMN (300 M Hz, acetona-d_{6}) \delta 7,40-7,19 (m, 8H), 7,08-7,02 (m, 3H), 6,66 (d, 2H), 2,94 (s, 6H), 2,78 (s, 1H);
MS (DCI/NH_{3}) m/e 338 (M+H)^{+}.
Análisis calculado para C_{21}H_{20}ClNO: C, 74,65; H, 5,96; N, 4,14. Encontrado: C, 74,69; H, 5,91; N, 4,15.
Ejemplo 58 4'-dimetilamino-2-clorotrifenilmetano
Se calentó a reflujo una solución del Ejemplo 57 (0,50 g, 1,48 mmol), Na_{2}CO_{3} saturado (2 ml) y ácido fórmico (10 m) durante 12 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la solución se inactivó con Na_{2}CO_{3} saturado y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con NaOH 1 M (ac) y salmuera, respectivamente y se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró. El residuo se trató adicionalmente con LiAlH_{4} (1 M en THF, 5 ml) y se inactivó con NH_{4}Cl saturado (ac) seguido de otra extracción con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó de nuevo con salmuera y se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró. El sólido bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida con acetato de etilo/hexanos 1:5 para proporcionar el compuesto del título.
p.f. 122-124ºC;
^{1}H RMN (300 M Hz, acetona-d_{6}) \delta 7,40-6,90 (m, 11H), 6,69 (dd, 2H), 5,84 (s, 1H), 2,90 (6H);
MS (DCI/NH_{3}) m/e 322 (M+H)^{+}.
Ejemplo 59 4'4''bis(dimetilamino)-5-amino-2-clorotrifenilmetano
Una suspensión del Ejemplo 1 (5,0 g, 12,2 mmol) y Pd/C (al 5%, 0,5 g) se suspendió en 200 ml de metanol y se desgasificó al vacío. Se fijó un balón de gas hidrógeno al matraz y la solución se agitó vigorosamente durante 2 horas. El balón se retiró y la solución se desgasificó de nuevo y después se filtró a través de celite. La solución se concentró al vacío y el producto bruto se cristalizó en hexano:cloruro de metileno (2:1) para proporcionar el compuesto del título.
p.f. 194-197ºC;
^{1}H RMN (300 M Hz, DMSO-d_{6}) \delta 6,97 d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 8 Hz, 4H), 6,65 (d, J = 9,0 Hz, 4H), 6,49 (dd, J = 3,0, 8,7 Hz, 1H), 6,22 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 5,50 (s, 1H), 5,10 (sa, 2H), 2,45 (s, 12H);
MS (DCI/NH_{3}) m/e 380 (M+H)^{+}.
Análisis calculado para C_{23}H_{26}N_{3}Cl: C, 72,71; H, 6,90; N, 11,06. Encontrado: C, 72,16; H, 6,87; N, 10,66.
Ejemplo 60 4',4''bis(dimetilamino)-2-cloro-5-(4-nitrobenzamido)trifenilmetano
Una solución del Ejemplo 59 (0,20 g, 0,53 mmol) en cloruro de metileno (5 ml) se enfrió a 0ºC. Se añadió diisopropiletilamina (85 mg, 0,66 mmol) seguido de cloruro de 4-nitrobenzoílo (0,11 g, 0,58 mmol). La solución se agitó durante 24 horas y se filtró a través de una columna de sílice taponada con MgSO_{4} usando cloruro de metileno como eluyente. El filtrado se concentró al vacío, y el producto bruto se cristalizó en cloroformo:hexano 1:3 para proporcionar el compuesto del título.
^{1}H RMN (300 M Hz, DMSO-d_{6}) \delta 8,32 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,98 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,90 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,38 (d, J = 8,7 Hz, 11H), 6,95 (d, J = 9,0 Hz, 4H), 6,82 (d, J = 3,0 Hz, 6,65 (d, J = 9,0 Hz, 4H), 5,78 (s, 1H), 2,95 (s, 12H), ppm;
Análisis calculado para C_{30}H_{29}N_{4}O_{3}Cl: C, 68,11; H, 5,53; N, 10,59. Encontrado: C, 68,31; H, 5,45; N, 10,47.
Ejemplo 61 4',4''bis(dimetilamino)-2-cloro-5-(4-nitrocinnamido)trifenilmetano
Usando el procedimiento descrito para el Ejemplo 60, se trató una solución del Ejemplo 59 con cloruro de 4-nitrocinnamoilo para proporcionar el compuesto del título.
^{1}H RMN (300 M Hz, DMSO-d_{6}) \delta 10,39 (s, 1H), 8,29 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,85 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,81 (dd, J = 3,0, 8,7 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 9,0 Hz, 4H), 6,67 (d, J = 9,0 Hz, 4H), 5,62 (s, 1H), 2,85 (s, 12H);
MS (DCI/NH_{3}) m/e 555 (M+H)^{+}.
Análisis calculado para C_{32}H_{31}N_{4}O_{3}Cl: C, 69,24; H, 5,63; N, 10,09. Encontrado: C, 68,95; H, 5,45; N, 9,80.
Ejemplo 62 4',4''bis(dimetilamino)-2-cloro-5-(ciclopropilamido)trifenilmetano
Usando el procedimiento descrito para el Ejemplo 60, se trató una solución del Ejemplo 59 con cloruro de ciclopropanocarbonilo para proporcionar el compuesto del título.
^{1}H RMN (300 M Hz, DMSO-d_{6}) \delta 7,82 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,23 (s, 1H), 6,93 (d, J = 9,0 Hz, 4H), 6,68 (d, J = 9,0 Hz, 4H), 6,62 (s, 1H), 5,73 (s, 1H), 2,92 (s, 12H), 1,38 (m, 1H), 1,05 (m, 2H), 0,80 (m, 2H);
MS (DCI/NH_{3}) m/e 448 (M+H)^{+}.
Análisis calculado para C_{27}H_{30}N_{3} ClO: C, 72,39; H, 6,75; N, 9,38. Encontrado: C, 72,18; H, 6,66; N, 9,25.
Ejemplo 63 4',4''bis(dimetilamino)-2-cloro-5-(dimetilsulfonimido)trifenilmetano
Usando el procedimiento descrito para el Ejemplo 60, se trató una solución del Ejemplo 59 con cloruro de metanosulfonilo para proporcionar el compuesto del título.
^{1}H RMN (300 M Hz, DMSO-d_{6}) \delta 7,43 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,14 (dd, J = 3,0, 8,8 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 9,0 Hz, 4H), 6,68 (d, J = 9,0 Hz, 4H), 3,25 (s, 6H), 2,93 (s, 12H);
MS (DCI/NH_{3}) m/e 536 (M+H)^{+}.
Análisis calculado para C_{25}H_{30}N_{3}S_{2}O_{4}Cl: C, 56,01; H, 5,64; N, 7,84. Encontrado: C, 55,92; H, 5,64; N, 7,73.
Ejemplo 64 4',4''bis(dimetilamino)-2-cloro-5-(metoxicarbonilamino)trifenilmetano
Usando el procedimiento descrito para el Ejemplo 60, se trató una solución del Ejemplo 59 con cloroformiato de metilo para proporcionar el compuesto del título.
^{1}H RMN (300 M Hz, DMSO-d_{6}) \delta 7,5 (sa, 1H), 7,30 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 9,0 Hz, 4H), 6,68 (d, J = 9,0 Hz, 4H), 6,61 (dd, J = 3,0, 8,8 Hz, 1H), 6,45 (s, 1H), 5,73 (s, 1H), 3,73 (s, 3H), 2,94 (s, 12H);
MS (DCI/NH_{3}) m/e 438 (M+H)^{+}.
Análisis calculado para C_{25}H_{28}N_{3}O_{2}Cl: C, 68,62; H, 6,45; N, 9,61. Encontrado: C, 68,96; H, 6,70; N, 9,42.
Ejemplo 65 4',4''bis(dimetilamino)-2-cloro-5-(2-furanilmetilimino)trifenilmetano
Una solución del Ejemplo 59 (0,20 g, 0,53 mmol), furfural (63 mg, 0,66 mmol) y p-TsOH\cdotH2O se disolvió en tolueno (2 ml) y se calentó a 120ºC. La solución se agitó a esta temperatura durante 2 horas seguido de enfriamiento a temperatura ambiente. El disolvente se retiró al vacío, y el producto bruto se cristalizó en hexano:cloruro de metileno (2:1) para proporcionar 0,11 g del compuesto del título.
^{1}H RMN (300 M Hz, DMSO-d_{6}) \delta 8,38 (s, 1H), 7,89 (d, J = 1,0 Hz), 7,43 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,16 (m, 2H), 6,85 (d, J = 9,0 Hz, 4H), 6,77 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 6,70 (m, 1H), 6,64 (d, J = 9,0 Hz, 4H), 5,64 (s, 1H), 2,88 (s, 12H);
MS (DCI/NH_{3}) m/e 458 (M+H)^{+}.
Análisis calculado para C_{28}H_{28}N_{3}OCl: C, 73,43; H, 6,16; N, 9,17. Encontrado: C, 73,31; H, 6,12; N, 8,99.
Ejemplo 66 4',4''bis(dimetilamino)-2-cloro-5-(2-furanilmetilamino)trifenilmetano
Una solución del Ejemplo 65 (52 mg, 0,11 mmol) y cianoborohidruro sódico (7,1 mg, 0,11 mmol) se suspendió en metanol (2 ml) y ácido acético (1 ml) y se agitó durante 12 horas. Se añadió agua después de la extracción con cloruro de metileno (10 ml, 3X). La solución se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se redujo al vacío. El producto bruto se cristalizó en hexano:cloruro de metileno (1:1) para dar 29 mg del compuesto del título.
^{1}H RMN (300 M Hz, DMSO-d_{6}) \delta 7,33 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 9,0 Hz, 4H), 6,68 (d, J = 9,0 Hz, 4H), 6,45 (dd, J = 3,0, 8,7 Hz, 1H), 6,39 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 3,92 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 2,92 (s, 12H);
MS (DCI/NH_{3}) m/e 460 (M+H)^{+}.

Claims (16)

1. Uso de un compuesto de Fórmula I o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo para fabricar un medicamento para tratar una enfermedad seleccionada entre inflamación y enfermedades inmunes, autoinmunes, inflamatorias, de desequilibrio adrenal, procesos cognitivos y conductuales en un mamífero,
11
en la que
R^{1} se selecciona entre
(1)
hidrógeno y
(2)
-OH;
L^{1} se selecciona entre
(1)
un enlace covalente,
(2)
-O-;
(3)
-S(O)_{t}- en la que t es un entero entre 0 y 2, y
(4)
-NR^{9}- en la que R^{9} se selecciona entre
(a)
hidrógeno y
(b)
alquilo de uno a cuatro carbonos;
R^{2} y R^{3} se seleccionan independientemente entre
(1)
hidrógeno,
(2)
un grupo amino-protector,
(3)
alquilo de uno a seis carbonos, y
(4)
alquilo de uno a seis carbonos sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre
(a)
fenilo y
(b)
-OR^{10} en la que R^{10} se selecciona entre
(i)
hidrógeno,
(ii)
alquilo de uno a seis carbonos,
(iii)
un grupo hidroxi-protector, y
(iv)
-C(O)R^{11} en la que R^{11} se selecciona entre alquilo de uno a seis carbonos, fenilo y fenilo sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre
\quad
-NO_{2},
\quad
alquilo de uno a seis carbonos, y
\quad
halógeno, o
R^{2} y R^{3} junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo de 4 a 8 miembros seleccionado entre el grupo compuesto por heterociclo;
R^{4} y R^{5} se seleccionan independientemente entre
(1)
hidrógeno,
(2)
halógeno,
(3)
-NR^{12}R^{13} en la que R^{12} y R^{13} se seleccionan independientemente entre
(a)
hidrógeno,
(b)
un grupo protector de amino,
(c)
alquilo de uno a seis carbonos, y
(d)
alquilo de uno a seis carbonos sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre
(i)
-OR^{10} y
(ii)
fenilo, o
R^{12} y R^{13} junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo de 4 a 8 miembros seleccionado entre el grupo compuesto por heterociclo,
(4)
alquilo de uno a seis carbonos, y
(5)
alquilo de uno a seis carbonos sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre
(a)
halógeno,
(b)
-OR^{10},
(c)
-CN, y
(d)
-CO_{2}R^{14} en la que R^{14} se selecciona entre
(i)
hidrógeno
(ii)
alquilo de uno a seis carbonos, y
(iii)
alquilo de uno a seis carbonos sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre
\quad
fenilo y
\quad
fenilo sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre
\quad
-NO_{2},
\quad
alquilo de uno a seis átomos de carbono, y
\quad
halógeno, y
(e)
-NR^{15}R^{16} en la que R^{15} y R^{16} se seleccionan independientemente entre
(i)
hidrógeno,
(ii)
un grupo amino-protector,
(iii)
alquilo de uno a seis carbonos, y
(iv)
alquilo de uno a seis carbonos sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre
\quad
fenilo y
\quad
fenilo sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre
\quad
-NO_{2},
\quad
alquilo de uno a seis carbonos, y
\quad
halógeno,
R^{6}, R^{7} y R^{8} se seleccionan independientemente entre
(1)
hidrógeno,
(2)
halógeno,
(3)
alquilo de uno a seis carbonos.
(4)
alquilo de uno a seis carbonos sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre
(a)
halógeno,
(b)
-OR^{10},
(c)
-CN,
(d)
-CO_{2}R^{14}, y
(e)
-NR^{15}R^{16},
(5)
perfluoroalquilo de uno a seis carbonos,
(6)
-NR^{17}R^{18} en la que R^{17} y R^{18} se seleccionan independientemente entre
(a)
hidrógeno,
(b)
un grupo amino-protector,
(c)
alquilo de uno a seis carbonos,
(d)
alquilo de uno a seis carbonos sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre
(i)
fenilo,
(ii)
heterociclo, y
(iii)
-OR^{10},
(e)
-C(O)R^{19} en la que R^{19} se selecciona entre
(i)
alquilo de uno a seis carbonos,
(ii)
alquilo de uno a seis carbonos sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre
\quad
heterociclo,
\quad
fenilo, y
\quad
fenilo sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre
\quad
alquilo de uno a seis carbonos,
\quad
halógeno,
\quad
-NO_{2},
\quad
-CF_{3},
\quad
-CN,
\quad
-C(O)R^{20} en la que R^{20} se selecciona entre
\quad
hidrógeno,
\quad
alquilo de uno a seis carbonos,
\quad
-NR^{21}R^{22} en la que R^{21} y R^{22} se seleccionan independientemente entre
\quad
hidrógeno,
\quad
un grupo amino-protector, y
\quad
alquilo de uno a seis carbonos, y
\quad
-OR^{23} en la que R^{23} se selecciona entre
\quad
alquilo de uno a seis carbonos y
\quad
alquilo de uno a seis carbonos sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por halógeno,
(iii)
cicloalquilo de tres a seis carbonos,
(iv)
cicloalquilo de tres a seis carbonos sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre
\quad
heterociclo,
\quad
fenilo,
\quad
fenilo sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre
\quad
-NO_{2},
\quad
alquilo de uno a seis carbonos, y
\quad
halógeno,
\quad
halógeno,
\quad
-CN,
\quad
-CO_{2}R^{14},
\quad
alquilo de uno a seis carbonos, y
\quad
alquilo de uno a seis carbonos sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por halógeno,
(v)
alquenilo de dos a seis carbonos,
(vi)
alquenilo de dos a seis carbonos sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre
\quad
heterociclo,
\quad
fenilo, y
\quad
fenilo sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre
\quad
alquilo de uno a seis carbonos,
\quad
halógeno,
\quad
-NO_{2},
\quad
-CF_{3},
\quad
-CN, y
\quad
-CO_{2}R^{14},
(vii)
fenilo,
(viii)
fenilo sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre
\quad
halógeno,
\quad
alquilo de uno a seis carbonos,
\quad
-NO_{2},
\quad
-CF_{3},
\quad
-CN, y
\quad
-CO_{2}R^{14}, y
(ix)
-OR^{11}, y
(f)
-SO_{2}R^{24} en la que R^{24} se selecciona entre
(i)
alquilo de uno a seis carbonos,
(ii)
fenilo, y
(iii)
fenilo sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre
\quad
alquilo de uno a seis carbonos y
\quad
-NO_{2},
(7)
-OR^{25} en la que R^{25} se selecciona entre
(a)
perfluoroalquilo de uno a seis carbonos,
(b)
alquilo de uno a seis carbonos,
(c)
alquilo de uno a seis carbonos sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre
(i)
halógeno y
(ii)
fenilo,
(d)
un grupo hidroxi-protector, y
(e)
-C(O)R^{14},
(8)
-CN,
(9)
-C(O)R^{19},
(10)
-CO_{2}R^{14},
(11)
-C(O)R^{20},
(12)
-SO_{2}NR^{26}R^{27} en la que R^{26} y R^{27} se seleccionan independientemente entre,
(a)
alquilo de uno a seis carbonos,
(b)
fenilo, y
(c)
fenilo sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre
(i)
alquilo de uno a seis carbonos,
(ii)
halógeno, y
(iii)
-NO_{2},
(13)
-S(O)_{t}R^{28} en la que t se ha definido anteriormente y R^{28} se selecciona entre
(a)
hidrógeno,
(b)
perfluoroalquilo de uno a seis carbonos,
(c)
alquilo de uno a seis carbonos,
(d)
alquilo de uno a seis carbonos sustituidos con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre
(i)
fenilo y
(ii)
fenilo sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre
\quad
alquilo de uno a seis carbonos,
\quad
halógeno, y
\quad
-NO_{2},
(e)
fenilo, y
(f)
fenilo sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre
(i)
alquilo de uno a seis carbonos,
(ii)
halógeno, y
(iii)
-NO_{2},
(14)
-NO_{2},
(15)
-N=CHR^{29} en la que R^{29} se selecciona entre
(a)
fenilo,
(b)
arilo, y
(c)
heterociclo, y
(16)
12
en la que X se selecciona entre -CH_{2}-, -CH_{2}O- y -O-, e Y se selecciona entre -C(O)- y -(C(R'')_{2})_{v}-, en la que R'' es hidrógeno o alquilo de uno a cuatro carbonos, y v es un entero de 1 a 3.
2. El uso de acuerdo con la reivindicación 1 en el que el proceso cognitivo o conductual se selecciona entre función cognitiva, potenciación de la memoria y el aprendizaje, depresión, adicción, trastornos del humor, síndrome de fatiga crónica, esquizofrenia, apoplejía, trastornos del sueño y ansiedad.
3. El uso de la reivindicación 1 en el que el compuesto de Fórmula I se selecciona entre el grupo compuesto por
4',4''bis(dimetilamino)-2-cloro-5-nitrotrifenilmetano,
4',4''bis(dimetilamino)-4-cloro-3-nitrofenilmetano,
4',4''bis(dimetilamino)-5-acetamido-2-clorotrifenilmetano,
4',4''bis(dimetilamino)-4-nitrofenilmetano,
4',4''bis(dimetilamino)-4-clorotrifenilmetano,
4',4''bis(dimetilamino)-3-clorotrifenilmetano,
4',4''bis(dimetilamino)-2-clorotrifenilmetano,
4',4''bis(dimetilamino)-2-metoxitrifenilmetano,
4',4''bis(dimetilamino)-3-nitrotrifenilmetano,
4',4''bis(dimetilamino)-2-trifluorometiltrifenilmetano,
4',4''bis(dimetilamino)trifenilmetano,
4',4''bis(dimetilamino)-2-cloro-6-nitrotrifenilmetano,
4',4''bis(N-piperidinil)-2-cloro-5-nitrotrifenilmetano,
4',4''bis(dimetilamino)-2-bromotrifenilmetano,
4',4''bis(dimetilamino)-2-metiltrifenilmetano,
4',4''bis(dimetilamino)-2,3,5-triclorotrifenilmetano,
4',4''bis(dimetilamino)-2-cloro-5-trifluorometiltrifenilmetano,
4',4''bis(dimetilamino)-2,4-diclorotrifenilmetano,
4',4''bis(dimetilamino)-2-cloro-4,5-metilendioxitrifenilmetano,
4',4''bis(dimetilamino)-2,6-diclorotrifenilmetano,
4',4''bis(dimetilamino)-2,3-diclorotrifenilmetano,
4',4''bis(N-morfolinil)-2-cloro-5-nitrotrifenilmetano,
4',4''bis(metilamino)-2-cloro-5-nitrotrifenilmetano,
4',4''bis(dimetilamino)-2,5-diclorotrifenilmetano,
4',4''bis(dimetilamino)-2-fluorotrifenilmetano,
4',4''bis(dimetilamino)-2-yodotrifenilmetano,
4',4''bis(metilamino)-2,5-diclorotrifenilmetano,
4',4''bis(N-morfolinil)-2,3,5-triclorotrifenilmetano,
4',4''bis(N-pirrolidinil)-2-cloro-5-nitrotrifenilmetano,
4',4''bis(di-n-butilamino)-2-cloro-5-nitrotrifenilmetano,
4',4''bis(N-(2-acetoxietil) N-metilamino)-2-cloro-5-nitrotrifenilmetano,
4',4''bis(N-(2-hidroxietil) N-metilamino)-2-cloro-5-nitrotrifenilmetano,
4',4''bis(dimetilamino)-2-cloro-5-yodotrifenilmetano,
4',4''bis(dimetilamino)-5-bromo-2-clorotrifenilmetano,
4',4''bis(N-(t-butoxicarbonil) N-metilamino)-2-cloro-5-nitrotrifenilmetano,
4',4''bis(N-bencilamino)-2-cloro-5-nitrotrifenilmetano,
4',4''bis(N-bencilamino)-2,5-diclorotrifenilmetano,
4',4''bis(dimetilamino)-4-metoxitrifenilmetano,
4'-dimetilamino-4''-metilamino-2-cloro-5-nitrotrifenilmetano,
4'-dimetilamino-4''-(N-morfolinil)-2-cloro-5-nitrotrifenilmetano,
4'-dimetilamino-4''-(N-pirrolidinil)-2-cloro-5-nitrotrifenilmetano,
4'-dimetilamino-4''-(N-metil-N-(2-hidroxietil)amino)-2-cloro-5-nitrotrifenilmetano,
4'-dimetilamino-4''-(di-n-butilamino)-2-cloro-5-nitrotrifenilmetano,
3'-metil-4',4''-bis(dimetilamino)-2-cloro-5-nitrotrifenilmetano,
4'-dimetilamino-4''-(N-piperidinil)-2-cloro-5-nitrotrifenilmetano,
4'-metilamino-4''-(t-butoxicarbonilamino)-2-cloro-5-nitrotrifenilmetano,
4'-metilamino-4''-(N-(2-acetoxietil)-N-metilamino)-2-cloro-5-nitrotrifenilmetano,
4'-dimetilamino-4''-(N-metil-N-(2-benzoiloxietil)amino)-2-cloro-5-nitrotrifenilmetano,
4'-dimetilamino-4''-(N-metil-N-(2-acetoxietil)amino-2-cloro-5-nitrotrifenilmetano,
fenil-[(4'-dimetilaminofenil)-(2-cloro-5-nitrotrifenil)metil] éter,
4-clorofenil-[(4'-dimetilaminofenil)-(2-cloro-5-nitrotrifenil)metil] éter,
fenil-[(4'-dimetilaminofenil)-(2-cloro-5-nitrotrifenil)metil] tioéter,
fenil-[(4'-dimetilaminofenil)-(2-cloro-5-nitrotrifenil)metil] amina,
4'-dimetilamino-2-cloro-5-nitrotrifenilmetano,
4'-dimetilamino-2-clorotritrifenilmetanol,
4'-dimetilamino-2-clorotrifenilmetano,
4',4''bis(dimetilamino)-5-amino-2-clorotrifenilmetano,
4',4''bis(dimetilamino)-2-cloro-5-(4-nitrobenzamido)trifenilmetano,
4',4''bis(dimetilamino)-2-cloro-5-(4-nitrocinnamido)trifenilmetano,
4',4''bis(dimetilamino)-2-cloro-5-(ciclopropilcarbamido)trifenilmetano,
4',4''bis(dimetilamino)-2-cloro-5-(dimetilsulfonimido)trifenilmetano,
4',4''bis(dimetilamino)-2-cloro-5-(metoxicarbonilamino)trifenilmetano,
4',4''bis(dimetilamino)-2-cloro-5-(2-furanilmetilimino)trifenilmetano,
y
4',4''bis(dimetilamino)-2-cloro-5-(2-furanilmetilamino)trifenilmetano.
4. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I
13
en una combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable, donde
R^{1} se selecciona entre
(1)
hidrógeno y
(2)
-OH;
L^{1} se selecciona entre
(1)
un enlace covalente,
(2)
-O-;
(3)
-S(O)_{t}- en la que t es un entero entre 0 y 2, y
(4)
-NR^{9}- en la que R^{9} se selecciona entre
(a)
hidrógeno y
(b)
alquilo de uno a cuatro carbonos;
R^{2} y R^{3} se seleccionan independientemente entre
(1)
hidrógeno,
(2)
un grupo amino-protector,
(3)
alquilo de uno a seis carbonos, y
(4)
alquilo de uno a seis carbonos sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre
(a)
fenilo y
(b)
-OR^{10} en la que R^{10} se selecciona entre
(i)
hidrógeno,
(ii)
alquilo de uno a seis carbonos,
(iii)
un grupo hidroxi-protector, y
(iv)
-C(O)R^{11} en la que R^{11} se selecciona entre alquilo de uno a seis carbonos, fenilo y fenilo sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre
\quad
-NO_{2},
\quad
alquilo de uno a seis carbonos, y
\quad
halógeno, o
R^{2} y R^{3} junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo de 4 a 8 miembros seleccionado entre el grupo compuesto por heterociclo;
R^{4} y R^{5} se seleccionan independientemente entre
(1)
hidrógeno,
(2)
halógeno,
(3)
-NR^{12}R^{13} en la que R^{12} y R^{13} se seleccionan independientemente entre
(a)
hidrógeno,
(b)
un grupo protector de amino,
(c)
alquilo de uno a seis carbonos, y
(d)
alquilo de uno a seis carbonos sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre
(i)
-OR^{10} y
(ii)
fenilo, o
R^{12} y R^{13} junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo de 4 a 8 miembros seleccionado entre el grupo compuesto por heterociclo,
(4)
alquilo de uno a seis carbonos, y
(5)
alquilo de uno a seis carbonos sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre
(a)
halógeno,
(b)
-OR^{10},
(c)
-CN, y
(d)
-CO_{2}R^{14} en la que R^{14} se selecciona entre
(i)
hidrógeno
(ii)
alquilo de uno a seis carbonos, y
(iii)
alquilo de uno a seis carbonos sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre
\quad
fenilo y
\quad
fenilo sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre
\quad
-NO_{2},
\quad
alquilo de uno a seis átomos de carbono, y
\quad
halógeno, y
(e)
-NR^{15}R^{16} en la que R^{15} y R^{16} se seleccionan independientemente entre
(i)
hidrógeno,
(ii)
un grupo amino-protector,
(iii)
alquilo de uno a seis carbonos, y
(iv)
alquilo de uno a seis carbonos sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre
\quad
fenilo y
\quad
fenilo sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre
\quad
-NO_{2},
\quad
alquilo de uno a seis carbonos, y
\quad
halógeno,
R^{6}, R^{7} y R^{8} se seleccionan independientemente entre
(1)
hidrógeno,
(2)
halógeno,
(3)
alquilo de uno a seis carbonos.
(4)
alquilo de uno a seis carbonos sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre
(a)
halógeno,
(b)
-OR^{10},
(c)
-CN,
(d)
-CO_{2}R^{14}, y
(e)
-NR^{15}R^{16},
(5)
perfluoroalquilo de uno a seis carbonos,
(6)
-NR^{17}R^{18} en la que R^{17} y R^{18} se seleccionan independientemente entre
(a)
hidrógeno,
(b)
un grupo amino-protector,
(c)
alquilo de uno a seis carbonos,
(d)
alquilo de uno a seis carbonos sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre
(i)
fenilo,
(ii)
heterociclo, y
(iii)
-OR^{10},
(e)
-C(O)R^{19} en la que R^{19} se selecciona entre
(i)
alquilo de uno a seis carbonos,
(ii)
alquilo de uno a seis carbonos sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre
\quad
heterociclo,
\quad
fenilo, y
\quad
fenilo sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre
\quad
alquilo de uno a seis carbonos,
\quad
halógeno,
\quad
-NO_{2},
\quad
-CF_{3},
\quad
-CN,
\quad
-C(O)R^{20} en la que R^{20} se selecciona entre
\quad
hidrógeno,
\quad
alquilo de uno a seis carbonos,
\quad
-NR^{21}R^{22} en la que R^{21} y R^{22} se seleccionan independientemente entre
\quad
hidrógeno,
\quad
un grupo amino-protector, y
\quad
alquilo de uno a seis carbonos, y
\quad
-OR^{23} en la que R^{23} se selecciona entre
\quad
alquilo de uno a seis carbonos y
\quad
alquilo de uno a seis carbonos sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por halógeno,
(iii)
cicloalquilo de tres a seis carbonos,
(iv)
cicloalquilo de tres a seis carbonos sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre
\quad
heterociclo,
\quad
fenilo,
\quad
fenilo sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre
\quad
-NO_{2},
\quad
alquilo de uno a seis carbonos, y
\quad
halógeno,
\quad
halógeno,
\quad
-CN,
\quad
-CO_{2}R^{14},
\quad
alquilo de uno a seis carbonos, y
\quad
alquilo de uno a seis carbonos sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por halógeno,
(v)
alquenilo de dos a seis carbonos,
(vi)
alquenilo de dos a seis carbonos sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre
\quad
heterociclo,
\quad
fenilo, y
\quad
fenilo sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre
\quad
alquilo de uno a seis carbonos,
\quad
halógeno,
\quad
-NO_{2},
\quad
-CF_{3},
\quad
-CN, y
\quad
-CO_{2}R^{14},
(vii)
fenilo,
(viii)
fenilo sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre
\quad
halógeno,
\quad
alquilo de uno a seis carbonos,
\quad
-NO_{2},
\quad
-CF_{3},
\quad
-CN, y
\quad
-CO_{2}R^{14}, y
(ix)
-OR^{11}, y
(f)
-SO_{2}R^{24} en la que R^{24} se selecciona entre
(i)
alquilo de uno a seis carbonos,
(ii)
fenilo, y
(iii)
fenilo sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre
\quad
alquilo de uno a seis carbonos y
\quad
-NO_{2},
(7)
-OR^{25} en la que R^{25} se selecciona entre
(a)
perfluoroalquilo de uno a seis carbonos,
(b)
alquilo de uno a seis carbonos,
(c)
alquilo de uno a seis carbonos sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre
(i)
halógeno y
(ii)
fenilo,
(d)
un grupo hidroxi-protector, y
(e)
-C(O)R^{14},
(8)
-CN,
(9)
-C(O)R^{19},
(10)
-CO_{2}R^{14},
(11)
-C(O)R^{20},
(12)
-SO_{2}NR^{26}R^{27} en la que R^{26} y R^{27} se seleccionan independientemente entre,
(a)
alquilo de uno a seis carbonos,
(b)
fenilo, y
(c)
fenilo sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre
(i)
alquilo de uno a seis carbonos,
(ii)
halógeno, y
(iii)
-NO_{2},
(13)
-S(O)_{t}R^{28} en la que t se ha definido anteriormente y R^{28} se selecciona entre
(a)
hidrógeno,
(b)
perfluoroalquilo de uno a seis carbonos,
(c)
alquilo de uno a seis carbonos,
(d)
alquilo de uno a seis carbonos sustituidos con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre
(i)
fenilo y
(ii)
fenilo sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre
\quad
alquilo de uno a seis carbonos,
\quad
halógeno, y
\quad
-NO_{2},
(e)
fenilo, y
(f)
fenilo sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre
(i)
alquilo de uno a seis carbonos,
(ii)
halógeno, y
(iii)
-NO_{2},
(14)
-NO_{2},
(15)
-N=CHR^{29} en la que R^{29} se selecciona entre
(a)
fenilo,
(b)
arilo, y
(c)
heterociclo, y
(16)
14
en la que X se selecciona entre -CH_{2}-, -CH_{2}O- y -O-, e Y se selecciona entre -C(O)- y -(C(R'')_{2})_{v}-, en la que R'' es hidrógeno o alquilo de uno a cuatro carbonos, y v es un entero de 1 a 3.
5. Un compuesto de Fórmula II o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo,
15
en la que
R^{1} se selecciona entre
(1)
hidrógeno y
(2)
-OH;
L^{1} se selecciona entre
(1)
un enlace covalente,
(2)
-O-;
(3)
-S(O)_{t}- en la que t es un entero entre 0 y 2, y
(4)
-NR^{9}- en la que R^{9} se selecciona entre
(a)
hidrógeno y
(b)
alquilo de uno a cuatro carbonos;
R^{2} y R^{3} se seleccionan independientemente entre
(1)
hidrógeno,
(2)
un grupo amino-protector,
(3)
alquilo de uno a seis carbonos, y
(4)
alquilo de uno a seis carbonos sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre
(a)
fenilo y
(b)
-OR^{10} en la que R^{10} se selecciona entre
(i)
hidrógeno,
(ii)
alquilo de uno a seis carbonos,
(iii)
un grupo hidroxi-protector, y
(iv)
-C(O)R^{11} en la que R^{11} se selecciona entre alquilo de uno a seis carbonos, fenilo y fenilo sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre
\quad
-NO_{2},
\quad
alquilo de uno a seis carbonos, y
\quad
halógeno, o
\newpage
R^{2} y R^{3} junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo de 4 a 8 miembros seleccionado entre el grupo compuesto por heterociclo;
R^{4} y R^{5} se seleccionan independientemente entre
(1)
hidrógeno,
(2)
halógeno,
(3)
-NR^{12}R^{13} en la que R^{12} y R^{13} se seleccionan independientemente entre
(a)
hidrógeno,
(b)
un grupo protector de amino,
(c)
alquilo de uno a seis carbonos, y
(d)
alquilo de uno a seis carbonos sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre
(i)
-OR^{10} y
(ii)
fenilo, o
R^{12} y R^{13} junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo de 4 a 8 miembros seleccionado entre el grupo compuesto por heterociclo,
(4)
alquilo de uno a seis carbonos, y
(5)
alquilo de uno a seis carbonos sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre
(a)
halógeno,
(b)
-OR^{10},
(c)
-CN, y
(d)
-CO_{2}R^{14} en la que R^{14} se selecciona entre
(i)
hidrógeno
(ii)
alquilo de uno a seis carbonos, y
(iii)
alquilo de uno a seis carbonos sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre
\quad
fenilo y
\quad
fenilo sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre
\quad
-NO_{2},
\quad
alquilo de uno a seis átomos de carbono, y
\quad
halógeno, y
(e)
-NR^{15}R^{16} en la que R^{15} y R^{16} se seleccionan independientemente entre
(i)
hidrógeno,
(ii)
un grupo amino-protector,
(iii)
alquilo de uno a seis carbonos, y
(iv)
alquilo de uno a seis carbonos sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre
\quad
fenilo y
\quad
fenilo sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre
\quad
-NO_{2},
\quad
alquilo de uno a seis carbonos, y
\quad
halógeno,
R^{6}, R^{7} y R^{8} se seleccionan independientemente entre
(1)
hidrógeno,
(2)
halógeno,
(3)
alquilo de uno a seis carbonos.
(4)
alquilo de uno a seis carbonos sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre
(a)
halógeno,
(b)
-OR^{10},
(c)
-CN,
(d)
-CO_{2}R^{14}, y
(e)
-NR^{15}R^{16},
(5)
perfluoroalquilo de uno a seis carbonos,
(6)
-NR^{17}R^{18} en la que R^{17} y R^{18} se seleccionan independientemente entre
(a)
hidrógeno,
(b)
un grupo amino-protector,
(c)
alquilo de uno a seis carbonos,
(d)
alquilo de uno a seis carbonos sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre
(i)
fenilo,
(ii)
heterociclo, y
(iii)
-OR^{10},
(e)
-C(O)R^{19} en la que R^{19} se selecciona entre
(i)
alquilo de uno a seis carbonos,
(ii)
alquilo de uno a seis carbonos sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre
\quad
heterociclo,
\quad
fenilo, y
\quad
fenilo sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre
\quad
alquilo de uno a seis carbonos,
\quad
halógeno,
\quad
-NO_{2},
\quad
-CF_{3},
\quad
-CN,
\quad
-C(O)R^{20} en la que R^{20} se selecciona entre
\quad
hidrógeno,
\quad
alquilo de uno a seis carbonos,
\quad
-NR^{21}R^{22} en la que R^{21} y R^{22} se seleccionan independientemente entre
\quad
hidrógeno,
\quad
un grupo amino-protector, y
\quad
alquilo de uno a seis carbonos, y
\quad
-OR^{23} en la que R^{23} se selecciona entre
\quad
alquilo de uno a seis carbonos y
\quad
alquilo de uno a seis carbonos sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por halógeno,
(iii)
cicloalquilo de tres a seis carbonos,
(iv)
cicloalquilo de tres a seis carbonos sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre
\quad
heterociclo,
\quad
fenilo,
\quad
fenilo sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre
\quad
-NO_{2},
\quad
alquilo de uno a seis carbonos, y
\quad
halógeno,
\quad
halógeno,
\quad
-CN,
\quad
-CO_{2}R^{14},
\quad
alquilo de uno a seis carbonos, y
\quad
alquilo de uno a seis carbonos sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por halógeno,
(v)
alquenilo de dos a seis carbonos,
(vi)
alquenilo de dos a seis carbonos sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre
\quad
heterociclo,
\quad
fenilo, y
\quad
fenilo sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre
\quad
alquilo de uno a seis carbonos,
\quad
halógeno,
\quad
-NO_{2},
\quad
-CF_{3},
\quad
-CN, y
\quad
-CO_{2}R^{14},
(vii)
fenilo,
(viii)
fenilo sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre
\quad
halógeno,
\quad
alquilo de uno a seis carbonos,
\quad
-NO_{2},
\quad
-CF_{3},
\quad
-CN, y
\quad
-CO_{2}R^{14}, y
(ix)
-OR^{11}, y
(f)
-SO_{2}R^{24} en la que R^{24} se selecciona entre
(i)
alquilo de uno a seis carbonos,
(ii)
fenilo, y
(iii)
fenilo sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre
\quad
alquilo de uno a seis carbonos y
\quad
-NO_{2},
(7)
-OR^{25} en la que R^{25} se selecciona entre
(a)
perfluoroalquilo de uno a seis carbonos,
(b)
alquilo de uno a seis carbonos,
(c)
alquilo de uno a seis carbonos sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre
(i)
halógeno y
(ii)
fenilo,
(d)
un grupo hidroxi-protector, y
(e)
-C(O)R^{14},
(8)
-CN,
(9)
-C(O)R^{19},
(10)
-CO_{2}R^{14},
(11)
-C(O)R^{20},
(12)
-SO_{2}NR^{26}R^{27} en la que R^{26} y R^{27} se seleccionan independientemente entre,
(a)
alquilo de uno a seis carbonos,
(b)
fenilo, y
(c)
fenilo sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre
(i)
alquilo de uno a seis carbonos,
(ii)
halógeno, y
(iii)
-NO_{2},
(13)
-S(O)_{t}R^{28} en la que t se ha definido anteriormente y R^{28} se selecciona entre
(a)
hidrógeno,
(b)
perfluoroalquilo de uno a seis carbonos,
(c)
alquilo de uno a seis carbonos,
(d)
alquilo de uno a seis carbonos sustituidos con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre
(i)
fenilo y
(ii)
fenilo sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre
\quad
alquilo de uno a seis carbonos,
\quad
halógeno, y
\quad
-NO_{2},
(e)
fenilo, y
(f)
fenilo sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre
(i)
alquilo de uno a seis carbonos,
(ii)
halógeno, y
(iii)
-NO_{2},
(14)
-NO_{2},
(15)
-N=CHR^{29} en la que R^{29} se selecciona entre
(a)
fenilo,
(b)
arilo, y
(c)
heterociclo,
R^{8} se selecciona entre
(1)
hidrógeno y
(2)
halógeno; o
R^{6} y R^{8} o R^{7} y R^{8} tomados conjuntamente pueden formar
16
en la que X se selecciona entre -CH_{2}-, -CH_{2}O- y -O-, e Y se selecciona entre -C(O)- y -(C(R'')_{2})_{v}-, en la que R'' es hidrógeno o alquilo de uno a cuatro carbonos, y v es un entero de 1 a 3.
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 5 en la que R^{6} es -Cl, R^{7} es -NO_{2}, y R^{8} es hidrógeno.
7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 6 seleccionado entre el grupo compuesto por:
4',4''bis(dimetilamino)-2-cloro-5-nitrotrifenilmetano,
4',4''bis(N-piperidinil)-2-cloro-5-nitrotrifenilmetano,
4',4''bis(N-morfolinil)-2-cloro-5-nitrotrifenilmetano,
4',4''bis(metilamino)-2-cloro-5-nitrotrifenilmetano,
4',4''bis(N-pirrolidinil)-2-cloro-5-nitrotrifenilmetano,
4',4''bis(di-n-butilamino)-2-cloro-5-nitrotrifenilmetano,
4',4''bis(N-(2-acetoxietil) N-metilamino)-2-cloro-5-nitrotrifenilmetano,
4',4''bis(N-(2-hidroxietil) N-metilamino)-2-cloro-5-nitrotrifenilmetano,
4',4''bis(N-(t-butoxicarbonil) N-metilamino)-2-cloro-5-nitrotrifenilmetano,
4',4''bis(N-bencilamino)-2-cloro-5-nitrotrifenilmetano,
4'-dimetilamino-4''-metilamino-2-cloro-5-nitrotrifenilmetano,
4'-dimetilamino-4''-(N-morfolinil)-2-cloro-5-nitrotrifenilmetano,
4'-dimetilamino-4''-(N-pirrolidinil)-2-cloro-5-nitrotrifenilmetano,
4'-dimetilamino-4''-(N-metil-N-(2-hidroxietil)amino)-2-cloro-5-nitrotrifenilmetano,
4'-dimetilamino-4''-(di-n-butilamino)-2-cloro-5-nitrotrifenilmetano,
3'-metil-4',4''-bis(dimetilamino)-2-cloro-5-nitrotrifenilmetano,
4'-dimetilamino-4''-(N-piperidinil)-2-cloro-5-nitrotrifenilmetano,
4'-metilamino-4''-(t-butoxicarbonilamino)-2-cloro-5-nitrotrifenilmetano,
4'-metilamino-4''-(N-(2-acetoxietil)-N-metilamino)-2-cloro-5-nitrotrifenilmetano,
4'-dimetilamino-4''-(N-metil-N-(2-benzoiloxietil)amino)-2-cloro-5-nitrotrifenilmetano,
4'-dimetilamino-4''-(N-metil-N-(2-acetoxietil)amino-2-cloro-5-nitrotrifenilmetano,
fenil-[(4'-dimetilaminofenil)-(2-cloro-5-nitrotrifenil)metil] éter,
4-clorofenil-[(4'-dimetilaminofenil)-(2-cloro-5-nitrotrifenil)metil] éter,
fenil-[(4'-dimetilaminofenil)-(2-cloro-5-nitrotrifenil)metil] tioéter,
fenil-[(4'-dimetilaminofenil)-(2-cloro-5-nitrotrifenil)metil] amina, y
4'-dimetilamino-2-cloro-5-nitrotrifenilmetano.
8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 5 en el que R^{6} es -Cl, R^{7} es -CF_{3} y R^{8} es hidrógeno.
9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 8 que es
4',4''bis(dimetilamino)-2-cloro-5-trifluorometiltrifenilmetano.
10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 5 en el que R^{6} es -Cl, R^{7} es -NR^{17}R^{18} y R^{8} es hidrógeno.
11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 10 seleccionado entre el grupo compuesto por
4',4''bis(dimetilamino)-5-acetamido-2-clorotrifenilmetano,
4',4''bis(dimetilamino)-5-amino-2-clorotrifenilmetano,
4',4''bis(dimetilamino)-2-cloro-5-(4-nitrobenzamido)trifenilmetano,
4',4''bis(dimetilamino)-2-cloro-5-(4-nitrocinnamido)trifenilmetano,
4',4''bis(dimetilamino)-2-cloro-5-(ciclopropilcarbamido)trifenilmetano,
4',4''bis(dimetilamino)-2-cloro-5-(dimetilsulfonimido)trifenilmetano,
4'4',4''bis(dimetilamino)-2-cloro-5-(metoxicarbonilamino)trifenilmetano,
4',4''bis(dimetilamino)-2-cloro-5-(2-furanilmetilimino)trifenilmetano,
12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 5 en el que R^{6} es -Cl, R^{7} es -N=CHR^{29}, y R^{8} es hidrógeno.
13. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 12 que es
4',4''bis(dimetilamino)-2-cloro-5-(2-furanilmetilamino)trifenilmetano.
14. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 5 en el que R^{6} es -Cl y R^{8} tomados juntos forman
17
en la que X es -O- e Y es -(C(R'')_{2})_{v}- en la que R'' es hidrógeno y v es 1.
15. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 14 que es
4',4''bis(dimetilamino)-2-cloro-4,5-metilendioxitrifenilmetano.
16. Un compuesto seleccionado entre el grupo compuesto por
4',4''bis(dimetilamino)-2-cloro-5-nitrotrifeniltrimetano,
4',4''bis(dimetilamino)-5-acetamido-2-clorotrifenilmetano,
4',4''bis(N-piperidinil)-2-cloro-5-nitrotrifenilmetano,
4',4''bis(dimetilamino)-2-cloro-5-trifluorometiltrifenilmetano,
4',4''bis(dimetilamino)-2,4-diclorotrifenilmetano,
4',4''bis(N-morfolinil)-2-cloro-5-nitrotrifenilmetano,
4',4''bis(metilamino)-2-cloro-5-nitrotrifenilmetano,
4',4''bis(N-pirrolidinil)-2-cloro-5-nitrotrifenilmetano,
4',4''bis(di-n-butilamino)-2-cloro-5-nitrotrifenilmetano,
4',4''bis(N-(2-acetoxietil) N-metilamino)-2-cloro-5-nitrotrifenilmetano,
4',4''bis(N-(2-hidroxietil) N-metilamino)-2-cloro-5-nitrotrifenilmetano,
4',4''bis(N-(t-butoxicarbonil) N-metilamino)-2-cloro-5-nitrotrifenilmetano,
4',4''bis(N-bencilamino)-2-cloro-5-nitrotrifenilmetano,
4'-dimetilamino-4''-metilamino-2-cloro-5-nitrotrifenilmetano,
4'-dimetilamino-4''-(N-morfolinil)-2-cloro-5-nitrotrifenilmetano,
4'-dimetilamino-4''-(N-pirrolidinil)-2-cloro-5-nitrotrifenilmetano,
4'-dimetilamino-4''-(N-metil-N-(2-hidroxietil)amino)-2-cloro-5-nitrotrifenilmetano,
4'-dimetilamino-4''-(di-n-butilamino)-2-cloro-5-nitrotrifenilmetano,
3'-metil-4',4''-bis(dimetilamino)-2-cloro-5-nitrotrifenilmetano,
4'-dimetilamino-4''-(N-piperidinil)-2-cloro-5-nitrotrifenilmetano,
4'-metilamino-4''-(t-butoxicarbonilamino)-2-cloro-5-nitrotrifenilmetano,
4'-metilamino-4''-(N-(2-acetoxietil)-N-metilamino)-2-cloro-5-nitrotrifenilmetano,
4'-dimetilamino-4''-(N-metil-N-(2-benzoiloxietil)amino)-2-cloro-5-nitrotrifenilmetano,
4'-dimetilamino-4''-(N-metil-N-(2-acetoxietil)amino-2-cloro-5-nitrotrifenilmetano,
fenil-[(4'-dimetilaminofenil)-(2-cloro-5-nitrotrifenil)metil] éter,
4-clorofenil-[(4'-dimetilaminofenil)-(2-cloro-5-nitrotrifenil)metil] éter,
fenil-[(4'-dimetilaminofenil)-(2-cloro-5-nitrotrifenil)metil] tioéter,
fenil-[(4'-dimetilaminofenil)-(2-cloro-5-nitrotrifenil)metil] amina,
4'-dimetilamino-2-cloro-5-nitrotrifenilmetano,
4'-dimetilamino-2-clorotritrifenilmetanol,
4'-dimetilamino-2-clorotrifenilmetano,
4',4''bis(dimetilamino)-5-amino-2-clorotrifenilmetano,
4',4''bis(dimetilamino)-2-cloro-5-(4-nitrobenzamido)trifenilmetano,
4',4''bis(dimetilamino)-2-cloro-5-(4-nitrocinnamido)trifenilmetano,
4',4''bis(dimetilamino)-2-cloro-5-(ciclopropilcarbamido)trifenilmetano,
4',4''bis(dimetilamino)-2-cloro-5-(dimetilsulfonimido)trifenilmetano,
4'4',4''bis(dimetilamino)-2-cloro-5-(metoxicarbonilamino)trifenilmetano,
4',4''bis(dimetilamino)-2-cloro-5-(2-furanilmetilimino)trifenilmetano,
y
4',4''bis(dimetilamino)-2-cloro-5-(2-furanilmetilamino)trifenilmetano.
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Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8026263B2 (en) 2000-01-06 2011-09-27 The Regents Of The University Of California Methods for inhibiting neoproliferative changes in blood vessel walls
DE60113032T2 (de) 2000-10-30 2006-07-06 Pfizer Products Inc., Groton Glukokortikoidrezeptor-Modulatoren
WO2002056880A1 (en) * 2001-01-19 2002-07-25 Cytokinetics, Inc. Triphenylmethane kinesin inhibitors
EP1465863B1 (en) 2002-01-04 2008-07-09 NeuroSearch A/S Potassium channel modulators
JP4745609B2 (ja) 2002-01-22 2011-08-10 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア グルココルチコイドレセプターのための非ステロイド性リガンド、その組成物および使用
AU2003230581A1 (en) 2002-03-15 2003-09-29 Eli Lilly And Company Dihydroindol-2-one derivatives as steroid hormone nuclear receptor modulators
TW200400816A (en) 2002-06-26 2004-01-16 Lilly Co Eli Tricyclic steroid hormone nuclear receptor modulators
WO2006133353A2 (en) * 2005-06-08 2006-12-14 The University Of North Carolina At Chapel Hill Methods of facilitating neural cell survival using non-peptide and peptide bdnf neurotrophin mimetics
TWI410422B (zh) 2007-01-15 2013-10-01 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp 縮合四氫喹啉衍生物及其醫藥用途
RU2015141934A (ru) * 2013-03-15 2017-04-20 Фарматрофикс, Инк. Непептидные миметики нейротрофина bdnf
JP2016519668A (ja) 2013-03-15 2016-07-07 ファーマトロフィックス， インコーポレイテッド 非ペプチドｂｄｎｆニューロトロフィン模倣化合物
JP6240769B2 (ja) * 2014-07-04 2017-11-29 富士フイルム株式会社 新規化合物、染色又は捺染用着色組成物、インクジェット用インク、布帛を捺染する方法、及び染色又は捺染された布帛

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3057881A (en) * 1958-12-11 1962-10-09 Hoechst Ag Substituted 3, 3, 3-triphenyl-propylamines and process for preparing them
GB1469481A (en) * 1974-02-01 1977-04-06 Ciba Geigy Ag Pressure-sensitive copying material
US4152341A (en) * 1975-12-29 1979-05-01 Imperial Chemical Industries Limited Triaryl or diarylpyridyl methanes
JPS5936255A (ja) * 1982-08-23 1984-02-28 Mitsubishi Paper Mills Ltd 電子写真用感光体
FR2576025B1 (fr) * 1985-01-14 1987-01-23 Roussel Uclaf Nouveaux steroides substitues en position 10, leur procede et les intermediaires de preparation, leur application comme medicaments, les compositions pharmaceutiques les contenant
CA2015473C (en) * 1989-04-28 1998-04-14 Iwao Kinoshita Triphenylmethane derivatives
WO1995004536A1 (en) * 1993-08-04 1995-02-16 Akzo Nobel N.V. Antiglucocorticoid steroids for the treatment of anxiety disorders
US6051573A (en) * 1994-06-28 2000-04-18 Alcon Laboratories, Inc. Treatment of GLC1A glaucoma with non-steroidal glucocorticoid antagonists
WO1997034589A1 (en) * 1996-03-20 1997-09-25 President And Fellows Of Harvard College Triaryl methane compounds for sickle cell disease
EP0954317B1 (en) * 1996-04-09 2007-06-06 The University Of Edinburgh Use of 7 apha-substituted steroids to treat neuropsychiatric disorders
HRP20000003A2 (en) * 1997-07-10 2000-12-31 Janssen Pharmaceutica Nv Il-5 inhibiting 6-azauracil derivatives

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