ES2231189T3 - Derivados de benzodioxano o benzopirano sustituidos con pirrolidinilo, piperidinilo u homopiperidinilo. - Google Patents

Derivados de benzodioxano o benzopirano sustituidos con pirrolidinilo, piperidinilo u homopiperidinilo.

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ES2231189T3 ES00927243T ES00927243T ES2231189T3 ES 2231189 T3 ES2231189 T3 ES 2231189T3 ES 00927243 T ES00927243 T ES 00927243T ES 00927243 T ES00927243 T ES 00927243T ES 2231189 T3 ES2231189 T3 ES 2231189T3
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Kristof Van Emelen
Piet Tom Bert Paul Wigerinck
Wim Gaston Verschueren
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Abstract

Un compuesto de fórmula (I) **(Fórmula)** una forma estereoquímicamente isómera del mismo, una forma de N-óxido del mismo, una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo, o una sal de amonio cuaternario del mismo, en cuya fórmula Alk es C1-4alquilcarbonilo, C1-4alquilcarbonilC1-4alquilo, carbonilo, carbonilC1-4alquilo, o C1-6alcanodiílo sustituido opcionalmente con hidroxi, halo, amino, hidroxiC1-4alquilo, C1-4alquiloxi, C1-4alquiloxiC1-4-alquilo, C1-4alquilcarboniloxi, C1-4alquilcarboniloxi-C1-4alquiloxicarboniloxi, o C3-6cicloalquilcarboniloxiC1-4alquiloxicarboniloxi; -Z1-Z2- es un radical bivalente de fórmula -O-CH(R4)-CH2 (a-1, -O-CH(R4)-CH2 (a-2), O--O-CH(R4)-CH2-S (a-3), -O-CH(R4)-CH2 (a-4), CH2--O-CH(R4)-CH2-CH2 (a-5), CH2--O-C(R4)=CH (a-6), O-C(R4)=CH (a-7), CH2--O-C(R4)=CH-CH2-CH2--O-CH(R4)-CH=CH (a-8), o (a-9), n en las cuales opcionalmente uno o dos átomos de hidrógeno en el mismo o diferentes átomos de carbono pueden estar reemplazados por hidroxi; R1, R2 y R3 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, C1-6alquilo, C3-6alquenilo, C1-6alquiloxi, trihalometilo, trihalometoxi, halo, hidroxi, ciano, nitro, amino, C1-6alquilcarbonilamino, C1-6alquiloxi-car -bonilo, C1-4alquilcarboniloxi, aminocarbonilo, mono- o o di(C1-6alquil)aminocarbonilo, aminoC1-6alquilo, mono- o o di(C1-6alquil)aminoC1-6alquilo, C1, 4alquil-carboniloxiC1, 4alquiloxicarboniloxi, o C3-6cicloalquilcarboniloxiC1-4alquiloxicarboniloxi; o cuando R1 y R2 están situados en átomos de carbono adyacentes, R1 y R2 considerados juntos pueden formar un radical bivalente de fórmula -CH2-CH2-CH2 (b-1), -O-CH2-CH2- (b-6), -C H2-CH2-CH2-CH2- (b-2), -O-CH2-CH2O (b-7), -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- (b-3), -O-CH2-CH2-CH2- (b-8).

Description

Derivados de benzodioxano, benzofurano o benzopirano sustituidos con pirrolidinilo, piperidinilo u homopiperidinilo.
La presente invención se refiere a nuevos compuestos de aminometilcromano que tienen propiedades de relajación fúndica. La invención se refiere adicionalmente a métodos para preparar tales compuestos, composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos y al uso como medicamento de dichos compuestos.
Derivados de aminometilcromano estructuralmente afines se exponen en el documento US-5.541.199 como agonistas selectivos de autorreceptores útiles como agentes antipsicóticos. Otros derivados de aminometilcromano estructuralmente afines que tienen afinidad para los receptores cerebrales de 5-hidroxitriptamina del tipo 5-HT_{1} y que son por consiguiente adecuados para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central se exponen en el documento US-5.137.901.
El documento EP-0.546.388, publicado en fecha 16 de junio de 1993, da a conocer derivados de aminometilcromano estructuralmente afines que tienen afinidad para los receptores cerebrales de 5-hidroxitriptamina del tipo 5-HT_{1} y para receptores de dopamina del tipo D_{2}. El documento EP-0.628.310, publicado en fecha 14 de diciembre de 1994, abarca el uso de los mismos derivados de aminometilcromano para la inhibición de la HIV-proteasa.
El documento DE-2.400.094, publicado en fecha 18 de julio de 1974, da a conocer 1-[1-[2-(1,4-benzodioxan-2-il)-2-hidroxietil]-4-piperidil-2-bencimidazolinonas que poseen actividad de disminución de la presión sanguínea.
El documento DE-2.852.945, publicado en fecha 26 de junio de 1980, da a conocer benzodioaxanilhidroxietil-piperidilimidazolidinonas que tienen actividad antihipertensiva.
El documento EP-0.004.358, publicado en fecha 3 de octubre de 1979, da a conocer N-oxacicloalquilalquil-piperidinas útiles como antidepresivos y psicoestimulantes.
El documento EP-0.048.218, publicado en fecha 24 de marzo de 1982 da a conocer N-óxidos de N-oxacicloalquil-alquilpiperidinas que tienen actividad antidepresiva.
El documento WO-93/17017, publicado en fecha 2 de septiembre de 1993, da a conocer guanidinas sustituidas con [(benzodioxano, benzofurano o benzopirano)alquil-amino]alquilo como vasoconstrictores útiles para tratar afecciones relacionadas con la vasodilatación tales como, v.g., migraña, dolor de cabeza en racimo y dolor de cabeza asociado con trastornos vasculares.
El documento WO-95/053837, publicado en fecha 23 de febrero de 1995, abarca derivados de dihidrobenzopiran-pirimidina que tienen también actividad vasoconstrictora.
Otros derivados de aminometilcromano estructuralmente afines se exponen en el documento WO-97/28157, publicado en fecha 7 de agosto de 1997, como antagonistas de los receptores \alpha_{2}-adrenérgicos útiles en el tratamiento de afecciones neurológicas degenerativas.
Los compuestos de la presente invención difieren de los compuestos citados conocidos en la técnica estructuralmente, por la naturaleza del sustituyente R^{5}, y farmacológicamente por el hecho de que, inesperadamente, estos compuestos tienen propiedades de relajación fúndica. Ulteriormente, los compuestos de la presente invención tienen propiedades farmacológicas beneficiosas adicionales en el sentido de que tienen poca o ninguna actividad vasoconstrictora.
Durante la ingestión de una comida, el fundus, es decir la parte proximal del estómago, se relaja y proporciona una función "de depósito". Se ha demostrado que los pacientes que tienen una relajación adaptativa deteriorada del fundus durante la ingestión de alimentos, son hipersensibles a la distensión gástrica y presentan síntomas de dispepsia. Por esta razón, se cree que los compuestos que son capaces de normalizar una relajación fúndica deteriorada son útiles para aliviar a los pacientes que padecen dichos síntomas dispépticos.
La presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I)
1
una forma estereoquímicamente isómera de los mismos, una forma de N-óxido de los mismos, una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de los mismos, o una sal de amonio cuaternario de los mismos, en cuya fórmula
Alk
es C_{1-4}alquilcarbonilo, C_{1-4}alquilcarbonilC_{1-4}alquilo, carbonilo, carbonilC_{1-4}alquilo, o C_{1-6}alcanodiílo sustituido opcionalmente con hidroxi, halo, amino, hidroxiC_{1-4}alquilo, C_{1-4}alquiloxi, C_{1-4}alquiloxiC_{1-4}-alquilo, C_{1-4}alquilcarboniloxi, C_{1-4}alquilcarboniloxi-C_{1-4}alquiloxicarboniloxi, o C_{3-6}cicloalquilcarboniloxi-C_{1-4}alquiloxicarboniloxi;
-Z^{1}-Z^{2}- es un radical bivalente de fórmula
-O-CH(R^{4})-CH_{2}- (a-1),
-O-CH(R^{4})-CH_{2}-O- (a-2),
-O-CH(R^{4})-CH_{2}-S- (a-3),
-O-CH(R^{4})-CH_{2}-CH_{2}- (a-4),
-O-CH(R^{4})-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}- (a-5),
-O-C(R^{4})=CH- (a-6),
-O-C(R^{4})=CH-CH_{2}- (a-7),
-O-C(R^{4})=CH-CH_{2}-CH_{2}- (a-8), \hskip0,5cm o
-O-CH(R^{4})-CH=CH- (a-9), 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
en las cuales opcionalmente uno o dos átomos de hidrógeno en el mismo o diferentes átomos de carbono pueden estar reemplazados por hidroxi;
R^{1}, R^{2} y R^{3} se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, C_{1-6}alquilo, C_{3-6}alquenilo, C_{1-6}alquiloxi, trihalometilo, trihalometoxi, halo, hidroxi, ciano, nitro, amino, C_{1-6}alquilcarbonilamino, C_{1-6}alquiloxi-carbonilo, C_{1-4}alquilcarboniloxi, aminocarbonilo, mono- o di(C_{1-6}alquil)aminocarbonilo, aminoC_{1-6}alquilo, mono- o di(C_{1-6}alquil)aminoC_{1-6}alquilo, C_{1-4}alquil-carboniloxiC_{1-4}alquiloxicarboniloxi, o C_{3-6}cicloalquil-carboniloxiC_{1-4}alquiloxicarboniloxi; o
cuando R^{1} y R^{2} están situados en átomos de carbono adyacentes, R^{1} y R^{2} considerados juntos pueden formar un radical bivalente de fórmula
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}- (b-1), -O-CH_{2}-CH_{2}- (b-6),
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}- (b-2), -O-CH_{2}-CH_{2}-O- (b-7),
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}- (b-3), -O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}- (b-8),
-CH=CH-CH=CH- (b-4), -O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}- (b-9),
-O-CH_{2}-O- (b-5), 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
en las cuales opcionalmente uno o dos átomos de hidrógeno en el mismo o diferentes átomos de carbono pueden estar reemplazados por hidroxi, C_{1-4}alquilo o CH_{2}OH;
R^{4}
es hidrógeno, C_{1-6}alquilo, fenilmetilo, hidroxi-C_{1-4}alquilo, C_{1-4}alquiloxiC_{1-4}alquilo, C_{1-4}alquiloxi-carbonilo, C_{1-4}alquilcarboniloxiC_{1-4}alquiloxicarbonilo, C_{3-6}cicloalquilcarboniloxiC_{1-4}alquiloxicarboniloxi, o un enlace directo cuando el radical bivalente -Z^{1}-Z^{2}- es de fórmula (a-6), (a-7) o (a-8);
2 es un radical bivalente de fórmula
3
en las cuales m es 0 ó 1;
R^{6}
es C_{1-4}alquilo, halo, hidroxi, hidroxiC_{1-4}alquilo, C_{1-4}alquiloxi, aminoC_{1-4}alquilo, C_{1-4}alquiloxicarbonilo, C_{1-4}alquilcarboniloxiC_{1-4}alquiloxicarbonilo, o C_{3-6}-cicloalquilcarboniloxiC_{1-4}alquiloxicarboniloxi;
R^{11}
es hidrógeno, C_{1-4}alquilo, halo, hidroxi, hidroxi-C_{1-4}alquilo, C_{1-4}alquiloxi, aminoC_{1-4}alquilo, C_{1-4}alquil-oxicarbonilo, C_{1-4}alquilcarboniloxiC_{1-4}alquiloxi-carbonilo, o C_{3-6}cicloalquilcarboniloxiC_{1-4}alquiloxi-carboniloxi;
R^{5}
es un radical de fórmula
4
en donde n es 1 ó 2;
p^{1}
es 0, y p^{2} es 1 ó 2; o p^{1} es 1 ó 2, y p^{2} es 0;
X
es oxígeno, azufre, NR^{9} o CHNO_{2};
Y
es oxígeno o azufre;
R^{7}
es hidrógeno, C_{1-6}alquilo, C_{3-6}cicloalquilo, fenilo o fenilmetilo;
R^{8}
es C_{1-6}alquilo, C_{3-6}cicloalquilo, fenilo o fenilmetilo;
R^{9}
es ciano, C_{1-6}alquilo, C_{3-6}cicloalquilo, C_{1-6}alquiloxi-carbonilo o aminocarbonilo;
R^{10}
es hidrógeno o C_{1-6}alquilo;
\quad
o R^{9} y R^{10}, considerados junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, pueden formar un grupo pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, o morfolinilo, sustituido opcionalmente con C_{1-4}alquilo o C_{1-4}alquiloxi; y
Q
es un radical bivalente de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
-CH_{2}-CH_{2} (e-1), -CO-CH_{2}- (e-6),
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2} (e-2), -(CH_{2})_{2}-CO- (e-7),
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}- (e-3), -CO-(CH_{2})_{2}- (e-8),
-CH=CH- (e-4) -CO-CH_{2}-CO- (e-9),
-CH_{2}-CO- (e-5), -CH_{2}-CO-CH_{2}- (e-10)
\quad
en las cuales opcionalmente uno o dos átomos de hidrógeno en el mismo o diferentes átomos de carbono pueden estar reemplazados por C_{1-4}alquilo, hidroxi o fenilo, o
Q
es un radical bivalente de fórmula
5
Tal como se utiliza en las definiciones que anteceden, halo es genérico para fluoro, cloro, bromo y yodo; C_{1-4}alquilo define radicales hidrocarbonados saturados de cadena lineal y ramificada que tienen de 1 a 4 átomos de carbono tales como, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, butilo, 1-metiletilo, 2-metilpropilo y análogos; C_{1-6}alquilo tiene por objeto incluir C_{1-4}alquilo y los homólogos superiores del mismo que tienen 5 ó 6 átomos de carbono, tales como, por ejemplo, 2-metilbutilo, pentilo, hexilo y análogos; C_{3-6}cicloalquilo es genérico para ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo; C_{3-6}alquenilo define radicales hidrocarbonatos insaturados de cadena lineal y ramificada que tienen de 3 a 6 átomos de carbono, tales como propenilo, butenilo, pentenilo o hexenilo; C_{1-2}alcanodiílo define metileno o 1,2-etano-diílo; C_{1-5}alcanodiílo define radicales hidrocarbonados bivalentes de cadena lineal o ramificada que contienen de 1 a 5 átomos de carbono tales como, por ejemplo, metileno, 1,2-etanodiílo, 1,3-propanodiílo, 1,4-butanodiílo, 1,5-dipentanodiílo, y los isómeros ramificados de los mismos; C_{1-6}alcanodiílo incluye C_{1-5}alcanodiílo y los homólogos superiores del mismo que tienen 6 átomos de carbono tales como, por ejemplo, 1,6-hexanodiílo y análogos. El término "CO" hace referencia a un grupo carbonilo.
En los compuestos de fórmula (I) en la cual el radical bivalente -Z^{1}-Z^{2}- es de la fórmula (a-6), (a-7) o (a-8), el sustituyente R^{4} es un enlace directo al resto 6 . La expresión "formas estereoquímicamente isómeras" tal como se utiliza anteriormente en esta memoria define todas las formas isómeras posibles que pueden poseer los compuestos de fórmula (I). A no ser que se mencione o indique otra cosa, la designación química de los compuestos denota la mezcla de todas las formas estereoquímicamente isómeras posibles, conteniendo dichas mezclas todos los diastereoisómeros y enantiómeros de la estructura molecular básica. De modo más particular, los centros estereogénicos pueden tener la configuración R o S; los sustituyentes en radicales bivalentes cíclicos (parcialmente) saturados pueden tener la configuración cis o trans. Los compuestos que contienen enlaces dobles pueden tener una estereoquímica E o Z en dicho enlace doble. Evidentemente, debe entenderse que las formas estereoquímicamente isómeras de los compuestos de fórmula (I) quedan comprendidas dentro del alcance de esta invención. El resto tropano (b-3) puede tener una configuración endo o exo.
Algunos ejemplos del resto R^{5} son:
7
Debe entenderse que las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables como se mencionan anteriormente en esta memoria comprenden las formas de sal de adición de ácido terapéuticamente activas y no tóxicas que pueden formar los compuestos de fórmula (I). Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables pueden obtenerse convenientemente por tratamiento de la forma de base con un ácido apropiado de este tipo. Ácidos apropiados comprenden, por ejemplo, ácidos inorgánicos tales como hidrácidos halogenados, v.g. ácido clorhídrico o bromhídrico, sulfúrico, nítrico, fosfórico y los ácidos análogos; o ácidos orgánicos tales como, por ejemplo, los ácidos acético, propanoico, hidroxiacético, láctico, pirúvico, oxálico (es decir etanodioico), masónico, succínico (es decir ácido butanodioico), maleico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico, p-toluenosulfónico, ciclámico, salicílico, p-aminosalicílico, pamoico y ácidos análogos.
Inversamente, dichas formas de sal pueden convertirse por tratamiento con una base apropiada en la forma de base libre.
La expresión sales de amonio cuaternario de los compuestos de fórmula (I) tal como se utiliza en esta memoria, define las que son capaces de formar los compuestos de fórmula (I) por reacción entre un nitrógeno básico de un compuesto de fórmula (I) y un agente de cuaternización apropiado, tal como, por ejemplo, un haluro de alquilo, haluro de arilo o haluro de arilalquilo opcionalmente sustituido, v.g. yoduro de metilo o yoduro de bencilo. Otras sustancias reaccionantes con grupos satisfactoriamente lábiles pueden utilizarse también, tales como trifluorometanosulfonatos de alquilo, metanosulfonatos de alquilo, y p-toluenosulfonatos de alquilo. Una sal de amonio cuaternario tiene un nitrógeno cargado positivamente. Iones de carga opuesta farmacéuticamente aceptables incluyen cloro, bromo, yodo, trifluoroacetato y acetato. El ion de carga opuesta de elección puede obtenerse utilizando columnas de resina de intercambio de iones.
La expresión sal de adición, tal como se utiliza anteriormente en esta memoria, comprende también los solvatos que son capaces de formar los compuestos de fórmula (I), así como las sales de los mismos. Tales solvatos son por ejemplo hidratos, alcoholatos y análogos.
Debe entenderse que las formas de N-óxido de los compuestos de fórmula (I), que se pueden preparar de maneras conocidas en la técnica, comprenden aquellos compuestos de fórmula (I) en la cual el átomo de nitrógeno en el radical bivalente de fórmula 8 se oxida al N-óxido.
Compuestos interesantes son aquellos compuestos de fórmula (I) en la cual se aplican una o más de las restricciones siguientes:
a)
el radical bivalente -Z^{1}-Z^{2}- es de fórmula (a-1), o (a-6); o
b)
el radical bivalente -Z^{1}-Z^{2}- es de fórmula (a-2) (a-3), (a-4), o (a-9); en particular el radical bivalente -Z^{1}-Z^{2}- es de fórmula (a-3), o (a-4); o
c)
el radical bivalente -Z^{1}-Z^{2}- es de fórmula (a-4);
d)
R^{1}, R^{2} y R^{3} se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, C_{1-6}alquilo, hidroxi o halo;
e)
R^{4} es hidrógeno;
f)
Alk es C_{1-2}alcanodiílo, en particular Alk es -CH_{2}-; o Alk es C_{1-2}alcanodiílo sustituido con hidroxi;
g)
el radical bivalente 8 es de fórmula (c-1)
en la cual R^{6} es hidroxi, metoxi, o hidroximetilo, y m = 0, o de fórmula (c-2) y m = 0.
Compuestos particulares son aquellos compuestos de fórmula (I) en la cual R^{5} es un radical de fórmula (d-1) en la cual X es oxígeno, y Q es un radical de fórmula (e-1) o (e-2).
Compuestos preferidos son aquellos compuestos de fórmula (I) en la cual R^{4} es hidrógeno; -Z^{1}-Z^{2}- es de fórmula
-CH_{2}-CH_{2}- (a-4), Alk es -CH_{2}-; el radical bivalente 8 es de fórmula (c-1) en la cual R^{11} es hidroxi o metoxi y m = 0; y R^{5} es un radical de fórmula (d-1) en la cual X es oxígeno, R^{7} es hidrógeno, y Q es (e-2).
Otros compuestos preferidos son aquellos compuestos de fórmula (I) en la cual R^{4} es hidrógeno; -Z^{1}-Z^{2}- es de fórmula -CH_{2}-CH_{2}- (a-4), Alk es -CH_{2}-; el radical bivalente 8 es de fórmula (c-2) y m = 0; y R^{5} es un radical de fórmula (d-1) en la cual X es oxígeno, R^{7} es hidrógeno, y Q es (e-2).
Otros compuestos preferidos adicionales son aquellos compuestos de fórmula (I) en la cual R^{4} es hidrógeno; -Z^{1}-Z^{2}- es de fórmula -CH_{2}-CH_{2}- (a-4), Alk es -CH(OH)-CH_{2}-;
el radical bivalente 8 es de fórmula (c-1), m = 0, R^{6} es hidrógeno o hidroximetilo; y R^{5} es un radical de fórmula (d-1) en la cual X es oxigeno, R^{7} es hidrógeno, y Q es (e-2).
Los compuestos de la presente invención pueden prepararse generalmente por alquilación de un compuesto intermedio de fórmula (III) con un compuesto intermedio de fórmula (II), en la cual W es un grupo lábil apropiado tal como, por ejemplo, halo, v.g. fluoro, cloro, bromo, yodo, o en algunos casos W puede ser también un grupo sulfoniloxi, v.g. metanosulfoniloxi, bencenosulfoniloxi, trifluorometanosulfoniloxi y grupos lábiles reactivos análogos. La reacción puede realizarse en un disolvente inerte en la reacción tal como, por ejemplo, acetonitrilo o tetrahidrofurano, y opcionalmente en presencia de una base adecuada tal como, por ejemplo, carbonato de sodio, carbonato de potasio, óxido de calcio o trietilamina. La agitación puede aumentar la velocidad de la reacción. La reacción puede llevarse a cabo convenientemente a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción y, en caso deseado, la reacción puede llevarse a cabo en un autoclave a una presión incrementada.
9
Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar también por alquilación reductora de un compuesto intermedio de fórmula (IV), en la cual Alk^{1} representa un enlace directo o C_{1-5}alcanodiílo, siguiendo procedimientos de alquilación reductora conocidos en la técnica con un compuesto intermedio (III).
10
Dicha alquilación reductora puede efectuarse en un disolvente inerte en la reacción tal como, por ejemplo, diclorometano, etanol, tolueno o una mezcla de los mismos, y en presencia de un agente reductor tal como, por ejemplo, un borohidruro, v.g. borohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio o triacetoxi-borohidruro. Puede ser conveniente también utilizar hidrógeno como agente reductor en combinación con un catalizador adecuado tal como, por ejemplo, paladio sobre carbón vegetal, rodio sobre carbono o platino sobre carbón vegetal. En el caso de que se utilice hidrógeno como agente reductor, puede ser ventajoso añadir un agente deshidratante a la mezcla de reacción tal como, por ejemplo, terc-butóxido de aluminio. Con objeto de prevenir la hidrogenación adicional indeseada de ciertos grupos funcionales en las sustancias reaccionantes y los productos de reacción, puede ser también ventajoso añadir un veneno apropiado del catalizador a la mezcla de reacción, v.g., tiofeno o quinolina-azufre. Para aumentar la velocidad de reacción, la temperatura puede elevarse dentro de un intervalo comprendido entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción, y opcionalmente la presión del hidrógeno gaseoso puede aumentarse.
Alternativamente, los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar también por reacción de un cloruro de ácido de fórmula (V), en la cual Alk^{1} representa C_{1-5}alcanodiílo o un enlace directo, con un compuesto intermedio de fórmula (III) en condiciones de reacción adecuadas.
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Dicha reacción puede efectuarse en condiciones de hidrogenación con hidrógeno gaseoso en presencia de un catalizador adecuado tal como, por ejemplo, paladio sobre carbón vegetal, rodio sobre carbono o platino sobre carbón vegetal, en un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, acetato de etilo y en presencia de óxido de magnesio. Con objeto de prevenir la hidrogenación adicional no deseada de ciertos grupos funcionales en las sustancias reaccionantes y los productos de reacción, puede ser también ventajoso añadir un veneno apropiado del catalizador a la mezcla de reacción, v.g. tiofeno o quinolina-azufre. Para aumentar la velocidad de la reacción, la temperatura puede elevarse dentro de un intervalo comprendido entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción, y opcionalmente puede aumentarse la presión del hidrógeno gaseoso.
Los compuestos de fórmula (I-a), definidos como compuestos de fórmula (I) en la cual Alk representa -CH(OH)-CH_{2}-, se pueden preparar por reacción de compuestos intermedios de fórmula (VI) con compuestos intermedios de fórmula (III) en un disolvente inerte en la reacción, tal como metanol, y opcionalmente en presencia de una base inorgánica, tal como carbonato de sodio.
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Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar adicionalmente por conversión de compuestos de fórmula (I) unos en otros de acuerdo con reacciones de transformación de grupos conocidas en la técnica.
Los compuestos de la fórmula (I) se pueden convertir también en las formas de N-óxido correspondientes siguiendo procedimientos conocidos en la técnica para conversión en un nitrógeno trivalente en su forma de N-óxido. Dicha reacción de oxidación en N se puede llevar a cabo generalmente por reacción del material de partida de fórmula (I) con un peróxido orgánico o inorgánico apropiado. Peróxidos inorgánicos apropiados comprenden, por ejemplo, peróxido de hidrógeno, peróxidos de metal alcalino o de metal alcalinotérreo, v.g. peróxido de sodio, peróxido de potasio; peróxidos orgánicos apropiados pueden comprender peroxi-ácidos tales como, por ejemplo, ácido bencenocarboperoxoico o ácido bencenocarboperoxoico sustituido con halógeno, v.g. ácido 3-clorobenceno-carboperoxoico, ácidos peroxoalcanoicos, v.g. ácido per-oxoacético, hidroperóxidos de alquilo, v.g. hidroperóxido de terc-butilo. Ingredientes adecuados son, por ejemplo, agua, alcanoles inferiores, v.g. etanol y análogos, hidrocarburos, v.g. tolueno, cetonas, v.g. 2-butanona, hidrocarburos halogenados, v.g. diclorometano, y mezclas de tales disolventes.
Los materiales de partida y algunos de los compuestos intermedios son compuestos conocidos y están disponibles comercialmente o se pueden preparar de acuerdo con procedimientos de reacción convencionales conocidos generalmente en la técnica. Por ejemplo, cierto número de compuestos intermedios de fórmula (II) o (V) se pueden preparar de acuerdo con metodologías conocidas en la técnica descritas en los documentos WO-93/17017 y WO-95/053837.
Los compuestos de fórmula (I) y algunos de los compuestos intermedios pueden tener uno o más centros estereogénicos en su estructura, presentes en una configuración R o S, tales como, v.g. el átomo de carbono que lleva el sustituyente R^{4}, y el átomo de carbono unido al resto -Alk^{1}-A-R^{5}.
Los compuestos de fórmula (I) tal como se preparan en los procesos descritos anteriormente en esta memoria pueden sintetizarse en la forma de mezclas racémicas de enantiómeros que se pueden separar unos de otros siguiendo procedimientos de resolución conocidos en la técnica. Los compuestos racémicos de fórmula (I) se pueden convertir en las formas diastereoisómeras de sal correspondientes por reacción con un ácido quiral adecuado. Dichas formas diastereoisómeras de sal se separan subsiguientemente, por ejemplo, por cristalización selectiva o fraccionada y los enantiómeros se liberan de las mismas por medio de álcali. Una manera alternativa de separar las formas enantiómeras de los compuestos de fórmula (I) implica cromatografía líquida utilizando una fase estacionaria quiral. Duchas formas estereoquímicamente isómeras puras pueden obtenerse también a partir de las formas estereoquímicamente isómeras puras correspondientes de los materiales de partida apropiados, con tal que la reacción ocurra estereoespecíficamente. De modo preferible, si se desea un estereoisómero específico, dicho compuesto se sintetizará por métodos estereoespecíficos de preparación. Estos métodos emplearán ventajosamente materiales de partida enantioméricamente
puros.
Los compuestos de fórmula (I), las formas de N-óxido, las sales farmacéuticamente aceptables y formas estereo-isómeras de los mismos poseen propiedades favorables de relajación fúndica como se demuestran en el ejemplo farmacológico C-1, el ensayo de "tono gástrico medido por un barostato electrónico en perros conscientes".
Ulteriormente, los compuestos de la presente invención tienen propiedades farmacológicas beneficiosas adicionales en el sentido de que exhiben poca o ningunaactividad vasoconstrictora, como puede demostrarse en el ejemplo farmacológico C.2, "Actividad vasoconstrictora sobre la arteria basilar". La actividad vasoconstrictora puede causar efectos secundarios indeseables tales como efectos coronarios que pueden inducir dolor torácico.
Teniendo en cuenta la capacidad de los compuestos de la presente invención para relajar el fundus, los presentes compuestos son útiles para tratar afecciones relacionadas con una relajación dificultada o deteriorada del fundus tales como, v.g. dispepsia, saciedad precoz, hinchamiento y anorexia.
La dispepsia se describe como un trastorno de la motilidad. Los síntomas pueden estar causados por un vaciado gástrico retardado o por relajación deteriorada del fundus a la ingestión de alimentos. Los animales de sangre caliente, con inclusión de los humanos (denominados generalmente en esta memoria pacientes) que padecen síntomas de dispepsia como resultado del vaciado gástrico retardado, tienen usualmente una relajación fúndica normal y pueden aliviarse de sus síntomas de dispepsia por la administración de un agente procinético tal como, v.g. cisaprida. Los pacientes pueden tener síntomas de dispepsia sin tener un vaciado gástrico alterado. Sus síntomas de dispepsia pueden ser resultado de un fundus hipercontraído o hipersensibilidad que dé como resultado una aceptación disminuida y anormalidades en la relajación fúndica adaptativa. Un fundus hipercontraído da como resultado una aceptación disminuida del estómago. La "aceptación del estómago" puede expresarse como la relación del volumen del estómago a la presión ejercida por la pared estomacal. La aceptación del estómago hace referencia al tono gástrico, que es el resultado de la contracción tónica de las fibras musculares del estómago proximal. Esta parte proximal del estómago, por ejercer una contracción tónica regulada (tono gástrico), realiza la función de depósito del estómago.
Los pacientes que sufren saciedad precoz no pueden acabar una comida normal dado que se sienten saturados antes que sean capaces de acabar dicha comida normal. Normalmente, cuando un individuo comienza a comer, el estómago exhibirá una relajación adaptativa, es decir el estómago se relajará para aceptar el alimento que se ingiere. Esta relajación adaptativa no es posible cuando la aceptación del estómago está deteriorada, lo que da como resultado una relajación deteriorada del fundus.
Teniendo en cuenta la utilidad de los compuestos de fórmula (I), se sigue que la presente invención proporciona también un método de tratamiento de los animales de sangre caliente, con inclusión de los humanos (denominados generalmente en esta memoria pacientes) que sufren relajación deteriorada del fundus a la ingestión de alimentos. Por consiguiente, se proporciona un método de tratamiento para aliviar a los pacientes que sufren afecciones tales como, por ejemplo, dispepsia, saciedad precoz, hinchamiento y anorexia.
Por tanto, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) como medicamento, y en particular el uso de un compuesto de fórmula (I) para la fabricación de un medicamento para tratar afecciones que implican una relajación deteriorada del fundus a la ingestión de alimentos. Se contemplan tanto el tratamiento profiláctico como el terapéutico.
Los síntomas de la relajación fúndica deteriorada pueden presentarse también debido a la ingestión de sustancias químicas, v.g. los Inhibidores Selectivos de la Reabsorción de Serotonina (SSRI's), tales como fluoxetina, paroxetina, fluvoxamina, citalopram y sertralina.
Para preparar las composiciones farmacéuticas de esta invención, una cantidad eficaz del compuesto particular, en forma de base o sal de adición de ácido, como el ingrediente activo se combina en mezcla íntima con un vehículo farmacéuticamente aceptable, vehículo que puede tomar una gran diversidad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para administración. Estas composiciones farmacéuticas se encuentran deseablemente en forma de dosificación unitaria adecuada, preferiblemente, para administración por vía oral, rectal, o por inyección parenteral. Por ejemplo, en la preparación de las composiciones en forma de dosificación oral, puede emplearse cualquiera de los medios farmacéuticos usuales, tales como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes y análogos en el caso de preparaciones orales líquidas tales como suspensiones, jarabes, elixires y soluciones; o vehículos sólidos tales como almidones, azúcares, caolín, lubricantes, aglomerantes, agentes desintegrantes y análogos en el caso de polvos, píldoras, cápsulas y tabletas. Debido a su facilidad de administración, tabletas y cápsulas representan la forma unitaria de dosificación oral más ventajosa, en cuyo caso se emplean obviamente vehículos farmacéuticos sólidos. Para composiciones parenterales, el vehículo comprenderá usualmente agua estéril, al menos en gran parte, aunque pueden incluirse otros ingredientes, por ejemplo, para favorecer la solubilidad. Pueden prepararse, por ejemplo, soluciones inyectables en las cuales el vehículo comprende solución salina, solución de glucosa o una mezcla de solución salina y solución de glucosa. Pueden prepararse también suspensiones inyectables en cuyo caso se pueden emplear vehículos líquidos apropiados, agentes de suspensión y análogos. En las composiciones adecuadas para administración percutánea, el vehículo comprende opcionalmente un agente mejorador de la penetración y/o un agente humectante adecuado, combinado opcionalmente con aditivos adecuados de cualquier naturaleza en menores proporciones, aditivos que no causan un efecto deletéreo significativo a la piel. Dichos aditivos pueden facilitar la administración a la piel y/o pueden ser útiles para preparar las composiciones deseadas. Estas composiciones pueden administrarse de diversas maneras, v.g., como un parche transdérmico, como un toque, o como un ungüento. Las sales de adición de ácido de (I), debido a su solubilidad incrementada en agua con respecto a la forma de base correspondiente, son evidentemente más adecuadas en la preparación de composiciones acuosas.
Es especialmente ventajoso formular las composiciones farmacéuticas mencionadas anteriormente en forma unitaria de dosificación para facilidad de administración y uniformidad de dosificación. La forma unitaria de dosificación, tal como se utiliza en la memoria descriptiva y las reivindicaciones adjuntas, hace referencia a unidades físicamente discretas adecuadas como dosificaciones unitarias, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de ingrediente activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado en asociación con el vehículo farmacéutico requerido. Ejemplos de tales formas unitarias de dosificación son tabletas (con inclusión de tabletas ranuradas o recubiertas), cápsulas, píldoras, paquetes de polvos, pastillas, soluciones o suspensiones inyectables, cucharaditas de té, cucharadas de mesa y análogas, y sus múltiplos segregados.
Para administración oral, las composiciones farmacéuticas pueden presentarse como formas de dosificación sólidas, por ejemplo, tabletas (tanto formas que deben tragarse sólo como formas masticables), cápsulas ordinarias o cápsulas de gel, preparadas por medios convencionales con excipientes farmacéuticamente aceptables tales como agentes aglomerantes (v.g. almidón de maíz pregelatinizado, polivinilpirrolidona o hidroxipropil-metil-celulosa); cargas (v.g. lactosa, celulosa microcristalina o fosfato de calcio); lubricantes (v.g. estearato de magnesio, talco o sílice); desintegrantes (v.g. almidón de patata o almidón-glicolato de sodio); o agentes humectantes (v.g. lauril-sulfato de sodio). Las tabletas pueden recubrirse por métodos bien conocidos en la técnica.
Las preparaciones líquidas para administración oral pueden tomar la forma de, por ejemplo, soluciones, jarabes o suspensiones, o las mismas pueden presentarse como un producto seco para reconstitución con agua u otro vehículo adecuado antes de su uso. Tales preparaciones líquidas se pueden preparar por medios convencionales, opcionalmente con aditivos farmacéuticamente aceptables tales como agentes de suspensión (v.g. jarabe de sorbitol, metilcelulosa, hidroxipropil-metilcelulosa o grasas comestibles hidrogenadas); agentes emulsionantes (v.g. lecitina o goma arábiga); vehículos no acuosos (v.g. aceite de almendras, ésteres aceitosos o alcohol etílico); y conservantes (v.g. p-hidroxibenzoatos de metilo o propilo o ácido sórbico).
Los edulcorantes farmacéuticamente aceptables comprenden preferiblemente al menos un edulcorante intenso tal como sacarina, sacarina sódica o cálcica, aspartamo, acesulfamo potásico, ciclamato de sodio, alitama, un edulcorante de dihidrocalcona, monelina, esteviosido o sucralosa (4,1',6'-tricloro-4,1',6'-tridesoxigalacto-sacarosa), preferiblemente sacarina, sacarina sódica o cálcica y opcionalmente un edulcorante a granel tal como sorbitol, manitol, fructosa, sacarosa, maltosa, isomalta, glucosa, jarabe de glucosa hidrogenado, xilitol, caramelo o miel.
Los edulcorantes intensos se emplean convencionalmente en bajas concentraciones. Por ejemplo, en el caso de la sacarina sódica, la concentración puede abarcar desde 0,04% a 0,1% (p/v) basado en el volumen total de la formulación final, y con preferencia es aproximadamente 0,06% en las formulaciones de dosificación baja y aproximadamente 0,08% en las de dosificación alta. El edulcorante a granel puede utilizarse eficazmente en cantidades mayores que van desde aproximadamente 10% a aproximadamente 35%, con preferencia desde aproximadamente 10% a 15% (p/v).
Los sabores farmacéuticamente aceptables que pueden enmascarar los ingredientes de sabor amargo en las formulaciones de dosificación baja son preferiblemente sabores frutales tales como sabor de cereza, frambuesa, grosella negra o fresa. Una combinación de dos sabores puede producir resultados muy satisfactorios. En las formulaciones de dosificación alta, pueden requerirse sabores más fuertes tales como un sabor de Caramelo-Chocolate, sabor de Menta Fresca, sabor de Fantasía y sabores fuertes farmacéuticamente aceptables análogos. Cada saborizante puede estar presente en la composición final en una concentración que comprende desde 0,05% a 1% (p/v). Se utilizan ventajosamente combinaciones de dichos saborizantes fuertes. Con preferencia se utiliza un saborizante que no sufre cambio o pérdida alguno(a) de sabor y color en las condiciones ácidas de la formulación.
Los compuestos de la invención se pueden formular también como preparaciones de acción prolongada. Tales formulaciones de acción duradera se pueden administrar por implantación (por ejemplo subcutánea o intramuscularmente) o por inyección intramuscular. Así, por ejemplo, los compuestos se pueden formular con materiales polímeros o hidrófobos adecuados (por ejemplo como una emulsión en un aceite aceptable) o resinas de intercambio iónico, o como derivados poco solubles, por ejemplo como una sal poco soluble.
Los compuestos de la invención se pueden formular para administración parenteral por inyección, convenientemente inyección intravenosa, intramuscular o subcutánea, por ejemplo por inyección de tipo bolus o infusión intravenosa continua. Las formulaciones para inyección se pueden presentar en forma unitaria de dosificación, v.g. en ampollas o en envases multidosis, con un conservante añadido. Las composiciones pueden presentar formas tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos aceitosos o acuosos, y pueden contener agentes de formulación tales como agentes isotónicos, agentes de suspensión, estabilizadores y/o dispersantes. Alternativamente, el ingrediente activo puede encontrarse en forma de polvo para reconstitución con un vehículo adecuado, v.g. agua estéril exenta de pirógenos antes de su empleo.
Los compuestos de la invención pueden formularse también en composiciones rectales tales como supositorios o enemas de retención, v.g. que contienen bases convencionales de supositorio tales como manteca de cacao u otros glicéridos.
Para administración intranasal, los compuestos de la invención se pueden utilizar, por ejemplo, como una pulverización líquida, en forma de polvo o en forma de gotas.
Las formulaciones de la presente invención pueden incluir opcionalmente un agente anti-flatulento, tal como simeticona, alfa-D-galactosidasa y análogos.
Por regla general se contempla que una cantidad terapéuticamente eficaz podría ser desde aproximadamente 0,001 mg/kg a aproximadamente 2 mg/kg de peso corporal, con preferencia desde aproximadamente 0,02 mg/kg a aproximadamente 0,05 mg/kg de peso corporal. Un método de tratamiento puede incluir también la administración del ingrediente activo en un régimen comprendido entre 2 ó 4 tomas por día.
Parte experimental
En los procedimientos que se describen más adelante en esta memoria se utilizaron las abreviaturas siguientes: "ACN" significa acetonitrilo; "THF", que significa tetrahidrofurano; "DCM" significa diclorometano; y "MIK" significa metil-isobutil-cetona.
Para algunos compuestos químicos, se utilizó la fórmula química, v.g. CH_{2}Cl_{2} para diclorometano, CH_{3}OH para metanol, NH_{3} para amoníaco, HCl para ácido clorhídrico, NaOH para hidróxido de sodio, y Na_{2}CO_{3} carbonato de sodio.
En dichos casos la forma estereoquímicamente isómera que se aisló primeramente se designa como "A" y la segunda como "B", sin referencia adicional a la configuración estereoquímica real.
A. Preparación de los compuestos intermedios
Ejemplo A.1
a) Una mezcla de 3-metoxi-4-oxo-1-piperidina-carboxilato de etilo (0,248 mol) y N,N-bis(fenilmetil)-1,3-propanodiamina (0,248 mol) en metanol (600 ml) se hidrogenó a 50ºC con platino sobre carbono activado (5%, 5 g) como catalizador en presencia de tiofeno (4%, 5 ml). Después de la absorción de hidrógeno (1 equivalente), se separó el catalizador por filtración y se evaporó el filtrado, obteniéndose 109,8 g de (\pm) 4-[[3-[bis-(fenilmetil)amino]propil]amino]-3-metoxi-1-piperidina-carboxilato de etilo (compuesto intermedio 1).
b) Una mezcla de compuesto intermedio (1) (0,25 mol) en metanol (500 ml) se hidrogenó a 50ºC con paladio sobre carbono activado (5,0 g) como catalizador. Después de la absorción de hidrógeno (2 equivalentes), el catalizador se separó por filtración y se evaporó el filtrado, obteniéndose 66,3 g (102%) de (\pm)-4-[(3-aminopropil)amino]-3-metoxi-1-piperidina-carboxilato de etilo (compuesto intermedio 2).
c) Una mezcla de compuesto intermedio (2) (0,13 mol) y 1,1'-carbonilbis-1H-imidazol (0,13 mol) en THF (500 ml) se agitó y se calentó a reflujo durante una noche. Se evaporó el disolvente. El residuo se cristalizó en ACN. El precipitado se separó por filtración y se secó, obteniéndose 20,0 g de (\pm)-3-metoxi-4-(tetrahidro-2-oxo-1(2H)pirimidinil)-1-piperidinacarboxilato de etilo (compuesto intermedio 3).
d) Una mezcla de compuesto intermedio (3) (0,0105 mol) en ácido clorhídrico (50 ml) y ácido acético (5 ml) se agitó y se calentó a reflujo durante una noche. Se evaporó el disolvente. El residuo se secó, obteniéndose 2,05 g (68%) de (\pm)-dihidrocloruro de tetrahidro-1-(3-metoxi-4-piperidinil)-2(1H)pirimidinona (compuesto intermedio
4).
Ejemplo A.2
a) Una mezcla de (S)-1-(fenilmetil)-3-pirrolidinamina (0,115 mol) y 2-propenonitrilo (0,115 mol) en etanol (250 ml) se agitó y se calentó a reflujo durante 2 horas. Se añadió 2-propenonitrilo (1 g) y la mezcla de reacción se agitó y se calentó a reflujo durante 2 horas más. Se evaporó el disolvente, obteniéndose 27,0 g de (S)-3-[[1-(fenilmetil)-3-pirrolidinil]amino]propanonitrilo (compuesto intermedio 5).
b) Una mezcla de compuesto intermedio (5) (max. 0,115 mol) en una solución de amoníaco en metanol (400 ml) se hidrogenó a una temperatura inferior a 20ºC con níquel Raney (3,0 g) como catalizador. Después de la absorción de hidrógeno (2 equivalentes), el catalizador se separó por filtración y se evaporó el filtrado, obteniéndose 28,0 g de (S)-N-[1-(fenilmetil)-3-pirrolidinil]-1,3-propanodiamina (compuesto intermedio 6).
c) Una mezcla de compuesto intermedio (6) (0,12 mol) y 1,1'-carbonilbis-1H-imidazol (0,12 mol) en THF (500 ml) se agitó y se calentó a reflujo durante una noche. Se evaporó el disolvente, obteniéndose 22,5 g de (S)-1-[1-(fenilmetil)-3-pirrolidinil]-2(1H)pirimidinona (compuesto intermedio 7).
d) Una mezcla de compuesto intermedio (7) (0,087 mol) en metanol (400 ml) se hidrogenó con paladio sobre carbono activado (3,0 g) como catalizador. Después de la absorción de hidrógeno (1 equivalente), se separó el catalizador por filtración y se evaporó el filtrado, obteniéndose 14,3 g de (S)-1-(3-pirrolidinil)-2(1H)-pirimidinona (compuesto intermedio 8).
De manera análoga, se preparó (R)-1-(3-pirrolidinil)-2(1H)pirimidinona (compuesto intermedio 9).
Ejemplo A.3
a) Una mezcla de 4-amino-1-(fenilmetil)-4-piperidina-metanol (0,0182 mol) y 2-propenonitrilo (0,0304 mol) en etanol (80 ml) se agitó y se calentó a reflujo durante un fin de semana. Se añadió 2-propenonitrilo (2 ml). Se agitó la mezcla y se calentó a reflujo durante 5 horas. Se añadió de nuevo 2-propenonitrilo (2 ml). Se agitó la mezcla y se calentó a reflujo durante una noche. Se evaporó el disolvente. El residuo se purificó sobre gel de sílice en un filtro de vidrio (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/(CH_{3}OH/NH_{3}) 95/5). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente, obteniéndose 3-[[4-(hidroximetil)-1-(fenilmetil)-4-piperidinil]amino]-propanonitrilo (compuesto intermedio
10).
b) Una mezcla de compuesto intermedio (10) (0,0159 mol) en metanol saturado con NH_{3} (150 ml) se hidrogenó a 14ºC con níquel Raney (media cucharada) como catalizador. Después de la absorción de hidrógeno (2 equivalentes), se separó el catalizador por filtración y se evaporó el filtrado, obteniéndose 3,8 g de 4-[(3-aminopropil)amino]-1-(fenilmetil)-4-piperidinametanol (compuesto intermedio 11).
c) Se añadió 1,1'-carbonilbis-1H-imidazol (0,0149 mol) a una mezcla de compuesto intermedio (11) (0,0137 mol) en THF (40 ml). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante una noche. Se separó el precipitado por filtración, se cristalizó en ACN, se filtró, se lavó con ACN y DIPE y se secó luego, obteniéndose 2,05 g de tetrahidro-1-[4-(hidroximetil)-1-(fenilmetil)-4-piperidin-il]-2(1H)-pirimidinona (compuesto intermedio 12, pf. 210ºC).
d) Una mezcla de compuesto intermedio (12) (0,0059 mol) en metanol (100 ml) se hidrogenó con paladio sobre carbono (1 g) como catalizador. Después de la absorción de hidrógeno (1 equivalente) se separó el catalizador por filtración, se evaporó el filtrado y se cristalizó en ACN, obteniéndose 0,6 g de tetrahidro-1-[4-(hidroxi-metil)-4-piperidinil]-2(1H)-pirimidinona (compuesto intermedio 13, pf. 162ºC).
Ejemplo A.4
a) Una mezcla de 4-(aminometil)-4-hidroxi-1-piperidinacarboxilato de etilo (0,0248 mol) y 2-propenonitrilo (0,0414 mol) en etanol (110 ml) se agitó y se calentó a reflujo durante 5 horas. Se evaporó el disolvente. Se añadió DCM. Se evaporó el disolvente. Se añadió tolueno. Se evaporó el disolvente. Se añadieron de nuevo 2-propenonitrilo (1,35 ml) y etanol (110 ml). La mezcla se agitó y se calentó a reflujo durante una noche. Se añadió nuevamente 2-propenonitrilo (1,35 ml). Se agitó la mezcla y se calentó a reflujo durante 2 días. Se evaporó el disolvente, obteniéndose 5,5 g de 4-[[(2-cianoetil)amino]metil]-4-hidroxi-1-piperidinacarboxilato de etilo (compuesto intermedio
14).
b) Una mezcla de compuesto intermedio (14) (0,0216 mol) en metanol saturado con NH_{3} (150 ml) se hidrogenó con níquel Raney (media cucharada) como catalizador. Después de la absorción de hidrógeno (2 equivalentes), se separó el catalizador por filtración, se evaporó el filtrado y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/(CH_{3}OH/NH_{3}) 90/10). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente, obteniéndose 3,8 g de 4-[[(3-aminopropil)-amino]metil]-4-hidroxi-1-piperidinacarboxilato de etilo (compuesto intermedio 15).
c) Se añadió 1,1'-carbonilbis-1H-imidazol (0,016 mol) a una mezcla de compuesto intermedio (15) (0,0147 mol) en THF (50 ml). Se agitó la mezcla a la temperatura ambiente durante una noche. Se evaporó el disolvente. Se añadieron agua y DIPE. La mezcla se separó en sus capas. Se extrajo la capa acuosa con DCM. La capa orgánica se secó, se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/(CH_{3}OH/NH_{3}) 97/3). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente. El residuo se recogió en DIPE. Se añadió ACN. La mezcla se calentó hasta disolución completa y se enfrió luego en un baño de hielo. El precipitado se separó por filtración y se secó, obteniéndose 1,5 g de 4-hidroxi-4-[(tetrahidro-2-oxo-1(2H)-pirimidinil)metil]-1-piperidinacarboxilato de etilo (compuesto intermedio 16).
d) Una mezcla de compuesto intermedio (16) (0,1007 mol) e hidróxido de potasio (1,0 mol) en 2-propanol (1200 ml) se agitó y se calentó a reflujo durante una noche. Se evaporó el disolvente. Se añadió agua. Se evaporó parcialmente el disolvente. Se añadió DCM. Se separó la capa orgánica, se secó, se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se recogió en ACN. El precipitado se separó por filtración y se secó, obteniéndose tetrahidro-1-[(4-hidroxi-4-piperidinil)metil]-2(1H)-pirimidinona (compuesto intermedio 17).
B. Preparación de los compuestos finales
Ejemplo B.1
Una mezcla de compuesto intermedio (4) (0,0072 mol) y (-)-(R)-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-carboxaldehído (0,0092 mol) en metanol (100 ml) se hidrogenó con paladio sobre carbono activado (2 g) como catalizador en presencia de tiofeno (4%, 1 ml). Después de la absorción de hidrógeno (1 equivalente), se separó el catalizador por filtración y se evaporó el filtrado. El residuo se repartió entre agua y DCM. La mezcla bifásica se alcalinizó con NaOH al 50%, se filtró luego sobre Dicalita y se separó el filtrado bifásico en sus capas. Se secó la capa orgánica, se filtró y se evaporó el disolvente, para dar un residuo. Este residuo se separó y se purificó por cromatografía líquida en fase inversa sobre RP-18 (BDS, 8 \mum; eluyente: (NH_{4}OAc al 0,5% en H_{2}O)/CH_{3}CN/CH_{3}OH 63/7/30). Se recogieron 4 grupos de fracciones puras y se evaporó su disolvente, obteniéndose 0,4 g de [1(R),[A-(3\alpha,4\alpha)]]-1-[1-[(3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-il)metil]-3-metoxi-4-piperidinil]-2(1H)-pirimidinona (compuesto 1), 0,4 g de [1(R),[B-(3\alpha,4\alpha)]]-1-[1-[(3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-il)metil]-3-metoxi-4-piperidinil]-2(1H)-pirimidinona (compuesto 2), 0,1 g de [1(R),[A-(3\alpha,4\alpha)]]-1-[1-[(3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-il)metil]-3-hidroxi-4-piperidinil]-2(1H)pirimidinona (compuesto 3) y 0,1 g de [1(R),[B-(3\alpha,4\alpha)]]-1-[1-[(3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-il)metil]-3-hidroxi-4-piperidinil]-2(1H)pirimidinona (compuesto 4).
\newpage
Ejemplo B.2
Una mezcla de compuesto intermedio (9) (0,030 mol) y 3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-carboxaldehído (0,028 mol) en metanol (100 ml) se hidrogenó a 50ºC con paladio sobre carbono activado (2,0 g) como catalizador en presencia de tiofeno (4%, 1 ml). Después de la absorción de hidrógeno (1 equivalente) se separó el catalizador por filtración y se evaporó el filtrado. Esta fracción se purificó previamente por cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución en gradiente con CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente. El residuo (\pm 5 g) se separó y se purificó por cromatografía en columna quiral sobre Chiralcel OD (eluyente: hexano/etanol 80/20). Se recogieron los dos grupos de fracciones puras y se evaporó su disolvente, obteniéndose 1,75 g de una primera fracción y 1,97 g de [3R(B)]-1-[1-[(3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-il)metil]-3-pirrolidinil]-2(1H)pirimidinona (compuesto 6). Dicha primera fracción se modificó ulteriormente por cromatografía en columna sobre gel de sílice RP BDS Spherical (Hyperprep C18 BDS 120 \ring{A}, 8 \mum (Shandon); eluyente: [(NH_{4}OAc al 0,5% en H_{2}O)/CH_{3}CN 90/10]/CH_{3}OH/CH_{3}CN 75/25/0; 0/50/50; 0/0/100; 75/25/0), obteniéndose 0,45 g de [3R(A)]-1-[1-[(3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-il)metil]-3-pirrolidinil]-2-(1H)pirimidinona (compuesto 5).
Ejemplo B.3
Una mezcla de compuesto intermedio (9) (0,031 mol) y 2H-1-benzopiran-3-carboxaldehído (0,031 mol) en metanol (150 ml) se hidrogenó con paladio sobre carbono activado (2 g) como catalizador en presencia de tiofeno (4%, 1 ml). Después de la absorción de hidrógeno (2 equivalentes), se separó el catalizador por filtración y se evaporó el filtrado. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH, elución en gradiente). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente. El residuo se separó en los enantiómeros por cromatografía en columna quiral sobre Chiralcel OD (eluyente: hexano/etanol 50/50) y se purificó ulteriormente por cromatografía líquida de alta resolución en fase inversa sobre RP-18 (eluyente: ((NH_{4}OAc al 0,5% en H_{2}O)/CH_{3}CN 90/10)/CH_{3}OH/CH_{3}CN (0 min) 68/27/5, (24 min) 38/37/25). Se recogieron las fracciones más puras y se evaporó el disolvente. Se secó el residuo, obteniéndose 0,90 g de (3R)-1-[1-[(3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-3-il)metil]-3-pirrolidinil]-2(1H)pirimidinona (compuesto 19).
Ejemplo B.4
Se añadió compuesto intermedio (13) (0,0094 mol) a una mezcla de (R)-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-metanol-metanosulfonato (éster) (0,0094 mol) y Na_{2}CO_{3} (0,0282 mol) en MIK (160 ml). Se agitó la mezcla y se calentó a reflujo durante una semana utilizando un separador de agua. Se evaporó el disolvente. Se añadieron agua y DCM. Se separó la capa orgánica, se lavó con agua varias veces, se secó, se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/(CH_{3}OH/NH_{3}) 90/10). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente. El residuo se recogió en ACN. Se calentó la mezcla hasta disolución completa y se enfrió luego en un baño de hielo. El precipitado se separó por filtración y se secó, obteniéndose 0,3 g de compuesto (20) (p.f. 180ºC).
Ejemplo B.5
Una mezcla de [S]-(R*,R*)]-3,4-dihidro-2-oxiranil-2H-1-benzopirano (0,0047 mol), compuesto intermedio (17) (0,0047 mol) y Na_{2}CO_{3} (0,0042 mol) en etanol (150 ml) se agitó y se calentó a reflujo durante 2 noches. Se evaporó el disolvente. Se añadieron agua y DCM. Se separó la capa orgánica, se secó, se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se recogió en una pequeña cantidad de ACN. Se calentó la mezcla hasta disolución completa y se enfrió luego en un baño de hielo. Se separó el precipitado por filtración y se secó, obteniéndose 0,9 g de compuesto (30).
Las Tablas F-1 y F-2 enumeran los compuestos que se prepararon de acuerdo con uno de los ejemplos anteriores. En las tablas se utilizaron las abreviaturas siguientes: C_{2}H_{2}O_{4} significa la sal etanodioato.
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(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA F-1 
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13
14
TABLA F-2
15
16
C. Ejemplos farmacológicos C.1. Tono gástrico medido por un barostato electrónico en los perros conscientes
El tono gástrico no puede medirse por métodos manométricos. Por esta razón se utilizó un barostato electrónico. Esto permite el estudio del patrón fisiológico y la regulación del tono gástrico en perros conscientes y la influencia de los compuestos de ensayo sobre dicho tono.
El barostato consiste en un sistema de inyección de aire que está conectado por un tubo de polivinilo 14-French de doble lumen a una bolsa de polietileno ultrafina flácida (volumen máximo: \pm 700 ml). Las variaciones en el tono gástrico se midieron registrando los cambios en el volumen de aire dentro de una bolsa intragástrica, mantenida a una presión constante. El barostato mantiene una presión constante (preseleccionada) dentro de una bolsa flácida llena de aire introducida en el estómago, cambiando el volumen de aire dentro de la bolsa por medio de un sistema de retroalimentación electrónico.
De este modo, el barostato mide la actividad motora (contracción o relajación) gástrica como cambios en el volumen intragástrico (aumento o disminución respectivamente) para una presión intragástrica constante. El barostato consiste en un medidor de deformación unido por un relé electrónico a un sistema de inyección-aspiración de aire. Tanto el medidor de deformación como el sistema de inyección están conectados por medio de tubo de polivinilo de doble lumen a una bolsa de polietileno ultrafina. Un dial en el barostato permite la selección del nivel de presión a mantener dentro de la bolsa intragástrica.
Perros beagle hembra, que pesaban 7-17 kg, se adiestraron para mantenerse tranquilos en marcos Pavlov. Se les implantaron sendas cánulas gástricas bajo anestesia general y con precauciones asépticas. Después de una laparotomía mediana, se practicó una incisión a través de la pared gástrica en dirección longitudinal entre la curva mayor y la menor, 2 cm por encima de los nervios de Latarjet. La cánula se fijó a la pared gástrica por medio de una sutura doble en bolsa de tabaco y se sacó al exterior por la vía de una herida saliente en el cuadrante izquierdo del hipocondrio. Se dejó a los perros un periodo de recuperación de 2 semanas.
Al comienzo del experimento, se abrió la cánula a fin de eliminar cualquier cantidad de jugo gástrico o residuos de alimentos. En caso necesario, se limpió el estómago con 40 a 50 ml de agua tibia. La bolsa ultrafina del barostato se posicionó en el fundus del estómago a través de la cánula gástrica. Con objeto de asegurar un despliegue fácil de la bolsa intragástrica durante el experimento, se inyectó un volumen de 300-400 ml dos veces en la bolsa.
Cuando, durante un periodo de estabilización de 90 minutos como máximo, el volumen gástrico se mantiene estable durante 15 minutos a una presión constante de 6 mm Hg (aproximadamente 0,81 kPa), se administró el compuesto de ensayo por vía subcutánea (S.C.), o intraduodenal (I.D.). Los compuestos de ensayo se clasificaron, es decir se midieron los cambios en el volumen gástrico, usualmente a 0,63 mg/kg. Se ensayaron otras dosis y rutas si se demostró que un compuesto de ensayo era activo durante el procedimiento de clasificación. La Tabla C-1 resume el cambio máximo medio de volumen en la relajación del fundus, durante el periodo de observación de 1 hora después de la administración S.C. o I.D. del compuesto de ensayo (0,63 mg/kg).
TABLA C-1
17
C.2 Actividad vasoconstrictora en la arteria basilar
Segmentos de arterias basilares tomados de cerdos (anestesiados con pentobarbital sódico) se montaron para registro de la tensión isométrica en baños de órganos. Las preparaciones se bañaron en solución Krebs-Henseleit. La solución se mantuvo a 37ºC y se gasificó con una mezcla de 95% O_{2}-5% CO_{2}. Las preparaciones se tensaron hasta que se obtuvo una tensión basal estable de 2 gramos.
Se provocó la constricción de las preparaciones con serotonina (3 x 10^{-7} M). Se midió la respuesta a la adición de serotonina y subsiguientemente se eliminó la serotonina por lavado. Se repitió este procedimiento hasta que se obtuvieron respuestas estables. Subsiguientemente, se administró el compuesto de ensayo al baño de órganos y se midió la constricción de la preparación. La respuesta constrictiva se expresó como porcentaje de la respuesta a la serotonina como se había medido previamente.
El valor DE_{50} (concentración molar) se define como la concentración para la cual un compuesto de ensayo causa 50% de la respuesta constrictiva obtenida con serotonina. Dichos valores DE_{50} se estiman a partir de experimentos sobre 3 preparaciones diferentes.

Claims (9)

1. Un compuesto de fórmula (I)
18
una forma estereoquímicamente isómera del mismo, una forma de N-óxido del mismo, una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo, o una sal de amonio cuaternario del mismo, en cuya fórmula
Alk
es C_{1-4}alquilcarbonilo, C_{1-4}alquilcarbonilC_{1-4}alquilo, carbonilo, carbonilC_{1-4}alquilo, o C_{1-6}alcanodiílo sustituido opcionalmente con hidroxi, halo, amino, hidroxiC_{1-4}alquilo, C_{1-4}alquiloxi, C_{1-4}alquiloxiC_{1-4}-alquilo, C_{1-4}alquilcarboniloxi, C_{1-4}alquilcarboniloxi-C_{1-4}alquiloxicarboniloxi, o C_{3-6}cicloalquilcarboniloxi-C_{1-4}alquiloxicarboniloxi;
-Z^{1}-Z^{2}- es un radical bivalente de fórmula
-O-CH(R^{4})-CH_{2}- (a-1), -O-CH(R^{4})-CH_{2}-O- (a-2), -O-CH(R^{4})-CH_{2}-S- (a-3), -O-CH(R^{4})-CH_{2}-CH_{2}- (a-4), -O-CH(R^{4})-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}- (a-5), -O-C(R^{4})=CH- (a-6), -O-C(R^{4})=CH-CH_{2}- (a-7), -O-C(R^{4})=CH-CH_{2}-CH_{2}- (a-8), \hskip0,5cm o -O-CH(R^{4})-CH=CH- (a-9), 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
en las cuales opcionalmente uno o dos átomos de hidrógeno en el mismo o diferentes átomos de carbono pueden estar reemplazados por hidroxi;
R^{1}, R^{2} y R^{3} se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, C_{1-6}alquilo, C_{3-6}alquenilo, C_{1-6}alquiloxi, trihalometilo, trihalometoxi, halo, hidroxi, ciano, nitro, amino, C_{1-6}alquilcarbonilamino, C_{1-6}alquiloxi-carbonilo, C_{1-4}alquilcarboniloxi, aminocarbonilo, mono- o di(C_{1-6}alquil)aminocarbonilo, aminoC_{1-6}alquilo, mono- o di(C_{1-6}alquil)aminoC_{1-6}alquilo, C_{1-4}alquil-carboniloxiC_{1-4}alquiloxicarboniloxi, o C_{3-6}cicloalquil-carboniloxiC_{1-4}alquiloxicarboniloxi; o
cuando R^{1} y R^{2} están situados en átomos de carbono adyacentes, R^{1} y R^{2} considerados juntos pueden formar un radical bivalente de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}- (b-1), -O-CH_{2}-CH_{2}- (b-6), -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}- (b-2), -O-CH_{2}-CH_{2}-O- (b-7), -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}- (b-3), -O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}- (b-8),
(Continuación)
-CH=CH-CH=CH- (b-4), -O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}- (b-9), -O-CH_{2}-O- (b-5), 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
en las cuales opcionalmente uno o dos átomos de hidrógeno en el mismo o diferentes átomos de carbono pueden estar reemplazados por hidroxi, C_{1-4}alquilo o CH_{2}OH;
R^{4}
es hidrógeno, C_{1-6}alquilo, fenilmetilo, hidroxi-C_{1-4}alquilo, C_{1-4}alquiloxiC_{1-4}alquilo, C_{1-4}alquiloxi-carbonilo, C_{1-4}alquilcarboniloxiC_{1-4}alquiloxicarbonilo, C_{3-6}cicloalquilcarboniloxiC_{1-4}alquiloxicarboniloxi, o un enlace directo cuando el radical bivalente -Z^{1}-Z^{2}- es de fórmula (a-6), (a-7) o (a-8);
19 es un radical bivalente de fórmula
20
en las cuales m es 0 ó 1;
R^{6}
es C_{1-4}alquilo, halo, hidroxi, hidroxiC_{1-4}alquilo, C_{1-4}alquiloxi, aminoC_{1-4}alquilo, C_{1-4}alquiloxicarbonilo, C_{1-4}alquilcarboniloxiC_{1-4}alquiloxicarbonilo, o C_{3-6}-cicloalquilcarboniloxiC_{1-4}alquiloxicarboniloxi;
R^{11}
es hidrógeno, C_{1-4}alquilo, halo, hidroxi, hidroxi-C_{1-4}alquilo, C_{1-4}alquiloxi, aminoC_{1-4}alquilo, C_{1-4}alquil-oxicarbonilo, C_{1-4}alquilcarboniloxiC_{1-4}alquiloxicarbonilo, o C_{3-6}cicloalquilcarboniloxiC_{1-4}alquiloxicarboniloxi;
R^{5}
es un radical de fórmula
21
en donde n es 1 ó 2;
p^{1}
es 0, y p^{2} es 1 ó 2; o p^{1} es 1 ó 2, y p^{2} es 0;
X
es oxígeno, azufre, NR^{9} o CHNO_{2};
Y
es oxígeno o azufre;
R^{7}
es hidrógeno, C_{1-6}alquilo, C_{3-6}cicloalquilo, fenilo o fenilmetilo;
R^{8}
es C_{1-6}alquilo, C_{3-6}cicloalquilo, fenilo o fenilmetilo;
R^{9}
es ciano, C_{1-6}alquilo, C_{3-6}cicloalquilo, C_{1-6}alquiloxi-carbonilo o aminocarbonilo;
R^{10}
es hidrógeno o C_{1-6}alquilo;
\quad
o R^{9} y R^{10}, considerados junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, pueden formar un grupo pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, o morfolinilo, sustituido opcionalmente con C_{1-4}alquilo o C_{1-4}alquiloxi; y
Q
es un radical bivalente de fórmula
-CH_{2}-CH_{2} (e-1), -CO-CH_{2}- (e-6), -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2} (e-2), -(CH_{2})_{2}-CO- (e-7), -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}- (e-3), -CO-(CH_{2})_{2}- (e-8), -CH=CH- (e-4) -CO-CH_{2}-CO- (e-9), -CH_{2}-CO- (e-5), -CH_{2}-CO-CH_{2}- (e-10) 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
en las cuales opcionalmente uno o dos átomos de hidrógeno en el mismo o diferentes átomos de carbono pueden estar reemplazados por C_{1-4}alquilo, hidroxi o fenilo, o
Q
es un radical bivalente de fórmula
22
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el cual R^{5} es un radical de fórmula (d-1) en la cual X es oxígeno, y Q es un radical de fórmula (e-1) o (e-2).
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en la cual R^{4} es hidrógeno; -Z^{1}-Z^{2}- es de la fórmula -CH_{2}-CH_{2}- (a-4), Alk es -CH_{2}-; el radical bivalente 23 es de fórmula (c-1) en la cual R^{11} es hidroxi o metoxi y m = 0; y R^{5} es un radical de fórmula (d-1) en la cual X es oxígeno, R^{7} es hidrógeno, y Q es (e-2).
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el cual R^{4} es hidrógeno; -Z^{1}-Z^{2}- es de la fórmula -CH_{2}-CH_{2}- (a-4), Alk es -CH_{2}-; el radical bivalente 8 es de fórmula (c-2) y m = 0; y R^{5} es un radical de fórmula (d-1) en la cual X es oxígeno, R^{7} es hidrógeno, y Q es (e-2).
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en el cual R^{4} es hidrógeno; -Z^{1}-Z^{2}- es de fórmula -CH_{2}-CH_{2}- (a-4), Alk es -CH(OH)-CH_{2}-; el radical bivalente 8 es de fórmula (c-1), m = 0, R^{6} es hidroxi o hidroximetilo; y R^{5} es un radical de fórmula (d-1) en la cual X es oxígeno, R^{7} es hidrógeno, y Q es (e-2).
6. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente activa de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5.
7. Un proceso para preparar una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 6, en el cual una cantidad terapéuticamente activa de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 se mezcla íntimamente con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
8. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para uso como medicamento.
9. Un proceso para preparar un compuesto de fórmula (I) en el cual
\newpage
a)
un compuesto intermedio de fórmula (II) se alquila con un compuesto intermedio de fórmula (III) en un disolvente inerte en la reacción y, opcionalmente, en presencia de una base adecuada,
24
b)
un compuesto intermedio de fórmula (IV), en la cual Alk^{1'} representa un enlace directo o C_{1-5}alcanodiílo, se alquila en condiciones reductoras con un compuesto intermedio de fórmula (III);
25
en donde, en los esquemas de reacción anteriores, los radicales-Z^{1}-Z^{2}-, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, Alk y el radical bivalente 8 son como se define en la reivindicación 1 y W es un grupo lábil apropiado;
c)
o bien, compuestos de fórmula (I) se convierten unos en otros siguiendo reacciones de transformación conocidas en la técnica; o si se desea, un compuesto de fórmula (I) se convierte en una sal de adición de ácido, o inversamente, una sal de adición de ácido de un compuesto de fórmula (I) se convierte en una forma de base libre con álcali; y, si se desea, se preparan formas estereoquímicamente isómeras de los mismos.
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