ES2270541T3

ES2270541T3 - Derivados (de benzodioxano, benzofurano o benzopirano) que tienen propiedades de relajacion fundica.

Info

Publication number: ES2270541T3
Application number: ES98966603T
Authority: ES
Inventors: Piet Tom Bert Paul Wigerinck; Wim Gaston Verschueren; Marc Francis Josephine Schroven; Marcel Frans Leopold De Bruyn
Original assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Current assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Priority date: 1997-12-05
Filing date: 1998-11-27
Publication date: 2007-04-01
Anticipated expiration: 2018-11-27
Also published as: KR20010031010A; EE200000328A; JP2001525407A; BG104372A; ID24616A; TW577886B; US6495547B1; HUP0004492A3; US6852714B2; US6747045B2; ATE334125T1; BG64624B1; BR9814256A; NZ503603A; HRP20000340A2; IL136529A0; AU2412799A; PL191144B1; EP1036073B1; HU224813B1

Abstract

Un compuesto de fórmula (I) (Ver fórmula) forma estereoquímicamente isomérica del mismo, forma N-óxido del mismo o sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo en el que: Alk1 es alquil(C1_4)carbonilo, alquil(C1_4)carbonilalquilo(C1_4), carbonilo, carbonilalquilo(C1_4), o alcano(C1_6) diilo sustituido opcionalmente con hidroxilo, alquil(C1_4)oxilo, alquil(C1_4)carboniloxilo, alquil(C1_4)carboniloxialquil(C1_4)oxicarboniloxilo o cicloalquil(C3_6)carboniloxialquil(C1_4)oxicarboniloxilo; -Z1-Z2 es un radical bivalente de fórmula -CH2- (e-1), -CH= (e-6), -O-CH2- (e-2), -CH2-CH= (e-7), -S-CH2- (e-3), -CH2-CH2-CH= (e-8), -CH2-CH2- (e-4), -CH=CH- (e-9); -CH2-CH2-CH2- (e-5), R1, R2 y R3 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo(C1_6), alquenilo(C3_6), alquil(C1_6)oxilo, trihalometilo, trihalometoxilo, halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, amino, alquil(C1_6)carbonilamino, alquil(C1_6)oxicarbonilo, alquil(C1_4)carboniloxilo, aminocarbonilo, mono o di(alquil(C1_6))aminocarbonilo, aminoalquilo(C1_6), mono o di(alquil(C1_6))aminoalquilo(C1_6), alquil(C1_4)carboniloxialquil(C1_4)oxicarboniloxilo, o cicloalquil (C3_6)carboniloxilalquil(C1, 4)oxicarboniloxilo; o cuando R1 y R2 están en átomos de carbono adyacentes, R1 y R2 tomados juntos pueden formar un radical bivalente de fórmula -CH2-CH2-CH2- (a-1), -O-CH2-CH2- (a-6), -CH2-CH2-CH2-CH2- (a-2), -O-CH2-CH2-O- (a-7), -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- (a-3), -O-CH2-CH2-CH2- (a-8), -CH=CH-CH=CH- (a-4), -O-CH2-CH2-CH2-CH2- (a-9), -O-CH2-O- (a-5), en el que opcionalmente pueden sustituirse uno o dos átomos de hidrógeno en el mismo átomo de carbono o en uno diferente por hidroxilo, alquilo(C1_4) o CH2OH; R4 es hidrógeno, alquilo(C1_66), o un enlace directo cuando el radical bivalente -Z1-Z2- es de fórmula ((e-6), (e-7)(e-8); A es un radical bivalente de fórmula (Ver fórmula) en el que el átomo de nitrógeno está conectado a Alk1 y,m es 0 ó 1.

Description

Derivados (de benzodioxano, benzofurano o benzopirano) que tienen propiedades de relajación fúndica.

La presente invención se refiere a compuestos novedosos de aminometilcromano que tienen propiedades de relajación fúndica. Además la invención se refiere a métodos para preparar tales compuestos, a composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos, así como al uso de dichos compuestos como una medicina.

En el documento US-5.541.199 se describen derivados de aminometilcromanos estructuralmente relacionados como agonistas de autorreceptor selectivos útiles como agentes antipsicóticos. En el documento US-5.137.901 se describen otros derivados del aminometilcromano estructuralmente relacionados que tienen afinidad para los receptores cerebrales de 5-hidroxitriptamina del tipo 5-HT_{1} y, por tanto, adecuados para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central.

El documento EP-0.546.388, publicado el 16 de junio de 1993, describe derivados de aminometilcromano estructuralmente reaccionados que tienen afinidad para los receptores cerebrales de 5-hidroxitriptamina del tipo 5-HT_{1} y para los receptores de la dopamina del tipo D_{2}. El documento EP-0.628.310, publicado el 14 de diciembre de 1994, engloba el uso de los mismos derivados del aminometilcromano para la inhibición de la proteasa del VIH.

El documento DE-2.400.094, publicado el 18 de julio de 1974, describe 1-[1-[2-(1,4-benzodioxan-2-il)-2-hidroxietil]-4-piperidil-2-bencimidazolinonas que tienen actividad de reducción de la tensión arterial.

El documento WO-93/17017, publicado el 2 de septiembre de 1993, describe guanidina sustituida con [(benzodioxano, benzofurano o benzopirano)alquilamino]alquilo como vasoconstrictores selectivos útiles para tratar estados relacionados con la vasodilatación tales como, por ejemplo, migraña, cefalea en brotes y cefalea asociada con trastornos vasculares.

El documento WO-95/05383, publicado el 23 de febrero de 1995, engloba derivados de la dihidrobenzopirano-pirimidina que también tienen actividad vasoconstrictiva.

En el documento WO-97/28157, publicado el 7 de agosto de 1997, se describen otros derivados del aminometilcromano estructuralmente relacionados como antagonistas del receptor \alpha_{2}-andrenérgico útiles para el tratamiento de estados neurológicos degenerativos.

Los compuestos de la presente invención difieren estructuralmente de los compuestos conocidos en la técnica citados, en la naturaleza del sustituyente R^{5}, y farmacológicamente por el hecho de que, inesperadamente, estos compuestos tienen propiedades de relajación fúndica. Además los compuestos de la presente invención tienen propiedades farmacológicas beneficiosas adicionales porque tienen poca o ninguna actividad vasoconstrictora.

Durante el consumo de un alimento el fondo gástrico, es decir la parte proximal del estómago, se relaja y proporciona una función de "reserva". Pacientes que tienen una afección de la relajación adaptativa del fondo gástrico al ingerir alimentos han demostrado ser hipersensibles a la distensión gástrica y muestran síntomas dispépticos. Por tanto se cree, que compuestos son capaces de normalizar una afección de la relajación fúndica son útiles para aliviar a los pacientes que padecen de dichos síntomas dispépticos.

La presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I)

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una forma estereoquímicamente isomérica de los mismos, una forma N-óxido de los mismos o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la que:

Alk^{1} es alquil(C_{1-4})carbonilo, alquil(C_{1-4})carbonilalquilo(C_{1-4}), carbonilo, carbonilalquilo(C_{1-4}), o alcano(C_{1-6})diilo sustituido opcionalmente con hidroxilo, alquil(C_{1-4})oxilo, alquil(C_{1-4})carboniloxilo, alquil(C_{1-4})carboniloxialquil(C_{1-4})oxicarboniloxilo o cicloalquil(C_{3-6})carboniloxialquil(C_{1-4})oxicarboniloxilo;

-Z^{1}-Z^{2} es un radical bivalente de fórmula

-CH_{2}-	(e-1),	-CH=	(e-6),
-O-CH_{2}-	(e-2),	-CH_{2}-CH=	(e-7),
-S-CH_{2}-	(e-3),	-CH_{2}-CH_{2}-CH=	(e-8),
-CH_{2}-CH_{2}-	(e-4),	-CH=CH-	(e-9);
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-	(e-5),

R^{1}, R^{2} y R^{3} se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo(C_{1-6}), alquenilo(C_{3-6}), alquil(C_{1-6})oxilo, trihalometilo, trihalometoxilo, halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, amino, alquil(C_{1-6})carbonilamino, alquil(C_{1-6})oxicarbonilo, alquil(C_{1-4})carboniloxilo, aminocarbonilo, mono o di(alquil(C_{1-6}))aminocarbonilo, aminoalquilo(C_{1-6}), mono o di(alquil(C_{1-6}))aminoalquilo(C_{1-6}), alquil(C_{1-4})carboniloxialquil(C_{1-4})oxicarboniloxilo, o cicloalquil(C_{3-6})carboniloxilalquil(C_{1-4})oxicarboniloxilo, o

cuando R^{1} y R^{2} están en átomos de carbono adyacentes, R^{1} y R^{2} tomados juntos pueden formar un radical bivalente de fórmula

-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-	(a-1),	-O-CH_{2}-CH_{2}-	(a-6),
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-	(a-2),	-O-CH_{2}-CH_{2}-O-	(a-7),
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-	(a-3),	-O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-	(a-8),
-CH=CH-CH=CH-	(a-4),	-O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-	(a-9),
-O-CH_{2}-O-	(a-5),

en el que opcionalmente pueden sustituirse uno o dos átomos de hidrógeno en el mismo átomo de carbono o en uno diferente por hidroxilo, alquilo(C_{1-4}) o CH_{2}OH;

R^{4} es hidrógeno, alquilo(C_{1-6}), o un enlace directo cuando el radical bivalente -Z^{1}-Z^{2}- es de fórmula (e-6), (e-7) o (e-8);

A es un radical bivalente de fórmula

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en el que el átomo de nitrógeno está conectado a Alk^{1} y, m es 0 ó 1;

Alk^{2} es alcano(C_{1-6})diilo;

R^{6} es hidrógeno, alquilo(C_{1-6}), alquil(C_{1-4})carbonilo, alquil(C_{1-4})oxicarbonilo, fenilmetilo, alquil(C_{1-4})aminocarbonilo, alquil(C_{1-4})carboniloxialquil(C_{1-4})oxicarbonilo, o cicloalquil(C_{3-6})carboniloxialquil(C_{1-4})oxicarboniloxilo;

R^{5} es un radical de fórmula

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en el que n es 1 ó 2;

p^{1} es 0, y p^{2} es 1 ó 2, o

p^{1} es 1 ó 2, y p^{2} es 0;

X es oxígeno, azufre, NR^{9} o CHNO_{2};

Y es oxígeno o azufre;

R^{7} es hidrógeno, alquilo(C_{1-6}), cicloalquilo(C_{3-6}), fenilo o fenilmetilo;

R^{8} es alquilo(C_{1-6}), cicloalquilo(C_{3-6}), fenilo o fenilmetilo;

R^{9} es ciano, alquilo(C_{1-6}), cicloalquilo(C_{3-6}), alquil(C_{1-6})oxicarbonilo o aminocarbonilo;

R^{10} es hidrógeno o alquil(C_{1-6}); y

Q es un radical bivalente de fórmula

-CH_{2}-CH_{2}-	(d-1),	-CH=CH-	(d-4),
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-	(d-2),	-CH_{2}-CO-	(d-5),
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-	(d-3),	-CO-CH_{2}-	(d-6),

en el que pueden sustituirse opcionalmente uno o dos átomos de hidrógeno en el mismo átomo de carbono o en uno diferente por alquilo(C_{1-4}), hidroxilo o fenilo, o

Q es un radical bivalente de fórmula

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siempre que, cuando el radical bivalente -Z^{1}-Z^{2} es de fórmula (e-2) o (e-3) y el radical bivalente Q es de fórmula (d-1) o (d-2), entonces se sustituyen uno o dos átomos de hidrógeno en el mismo átomo de carbono o en uno diferente en dicho radical bivalente (d-1) o (d-2) por alquilo(C_{1-4}), hidroxilo o fenilo.

Tal como se utilizó en las definiciones anteriores halógeno (halo) es genérico a fluor, cloro, bromo y yodo; alquilo(C_{1-4}) define radicales de hidrocarburos saturados de cadena lineal o ramificada que tienen de desde 1 hasta 4 átomos de carbono tales como, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, butilo 1-metiletilo, 2 metilpropilo y similares; alquilo(C_{1-6}) pretende incluir alquilo(C_{1-4}) y los homólogos superiores de los mismos que tienen 5 ó 6 átomos de carbono, tales como, por ejemplo 2-metilbutilo, pentilo, hexilo y similares; cicloalquilo(C_{3-6}) hace referencia a ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo; alquenilo(C_{3-6}) define radicales de hidrocarburos insaturados de cadena lineal y ramificada que tienen de desde 3 hasta 6 átomos de carbono, tales como propenilo, butenilo, pentenilo o hexenilo; alcano(C_{1-2})diilo define metileno o 1,2-etanodiilo; alcano(C_{2-4})diilo define radicales bivalentes de hidrocarburos de cadena lineal o ramificada que contienen de desde 2 hasta 4 átomos de carbono tales como por ejemplo, 1,2-etanodiilo, 1,3-propanodiilo, 1,4-butanodiilo, y los isómeros ramificados de los mismos; alcano(C_{1-5})diilo define radicales bivalentes de hidrocarburos de cadena lineal o ramificada que contienen de desde 1 hasta 5 átomos de carbono tales como por ejemplo, metileno, 1,2-etanodiilo, 1,3-propanodiilo, 1,4-butanodiilo, 1,5-pentanodiilo, y los isómeros ramificados de los mismos; alcano(C_{1-6})diilo incluye alcano(C_{1-5})diilo y los homólogos superiores de los mismos que tienen 6 átomos de carbono tales como, por ejemplo, 1,6-hexanodiilo y similares. El término "CO" hace referencia a un grupo carbonilo.

Algunos de los ejemplos de los restos R^{5} son:

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El término "formas estereoquímicamente isoméricas" tal como se utilizó anteriormente en el presente documento define todas las formas isoméricas posibles que los compuestos de fórmula (I) pueden tener. A menos que se mencione o indique lo contrario, la designación química de las compuestos denota la mezcla de todas las formas estereoquímicamente isoméricas posibles, conteniendo dichas mezclas todos los diastereómeros y enantiómeros de la estructura molecular básica. Más en particular, los centros estereogénicos pueden tener la configuración R o S; los sustituyentes en radicales cíclicos bivalentes saturados (parcialmente) pueden tener o bien la configuración cis o bien la trans. Los compuestos que engloban dobles enlaces pueden tener en dicho doble enlace la estereoquímica E o Z. Se intenta obviamente abarcar dentro del alcance de esta invención las formas estereoquímicamente isoméricas de los compuestos de fórmula (I).

Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables tal como se mencionaron anteriormente en el presente documento pretenden comprender las formas de sal de adición de ácido no tóxicas terapéuticamente activas que pueden formar los compuestos de fórmula (I). Pueden obtenerse convenientemente las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables mediante el tratamiento de la forma de base con un ácido apropiado de este tipo. Los ácidos apropiados comprenden, por ejemplo, ácidos inorgánicos tales como los ácidos hidrácidos, por ejemplo, ácido clorhídrico o bromhídrico, ácidos sulfúrico, nítrico, fosfórico y similares; o ácidos orgánicos tales como, por ejemplo, ácidos acético, propanoico, hidroxiacético, láctico, pirúvico, oxálico (es decir etanodioico), malónico, succínico (es decir ácido butanodioico), maleico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico, p-toluenosulfónico, ciclámico, salicílico, p-aminosalicílico, pamoico y similares.

A la inversa pueden convertirse dichas formas salinas mediante el tratamiento con una base apropiada en la forma de la base libre.

El término sal de adición tal como se utilizó anteriormente en el presente documento también comprende los solvatos que pueden formar los compuestos de fórmula (I) así como las sales de los mismos. Tales solvatos son por ejemplo hidratos, alcoholatos y similares.

Las formas de N-óxido de los compuestos de fórmula (I) que pueden prepararse de maneras conocidas en la técnica, pretenden comprender aquellos compuestos de fórmula (I) en los que el radical bivalente de fórmula A representa un radical de fórmula (b-1) en el que R^{6} es distinto de hidrógeno, o el radical bivalente de fórmula A representa un radical de fórmula (b-2), en el que el átomo de nitrógeno en éstos se oxida a N-óxido.

Los compuestos interesantes son aquellos compuestos de fórmula (I) en los que se aplica una o más de las siguientes restricciones:

a) el radical bivalente -Z^{1}-Z^{2}-es un radical de fórmula (e-4);

b) R^{1}, R^{2} y R^{3} se seleccionan independientemente cada uno de hidrógeno, alquilo(C_{1-6}), hidroxilo o halógeno;

c) R^{4} es hidrógeno; y/o

d) Alk^{1} es alcano(C_{1-2})diilo opcionalmente sustituido con hidroxilo en particular Alk^{1} es CH_{2}.

Un primer grupo de compuestos particulares consiste en aquellos compuestos de fórmula (I) en los que el radical bivalente A es de fórmula (b-1).

Un segundo grupo de compuestos particulares consiste en aquellos compuestos de fórmula (I) en los que el radical bivalente A es de fórmula (b-2).

Los compuestos preferidos son aquellos compuestos de fórmula (I) en los que R^{5} es un radical de fórmula (c-1) en el que X es oxígeno, y Q es un radical (d-1) o (d-2) en el que puede sustituirse opcionalmente uno o dos átomos de hidrógeno en el mismo átomo de carbono o en uno diferente por alquilo(C_{1-4}).

Compuestos más preferidos son aquellos compuestos de fórmula (I) en los que R^{4} es hidrógeno; A es un radical bivalente de fórmula (b-1) en el que R^{6} es hidrógeno o alquilo(C_{1-6}), y Alk^{2} es alcano(C_{2-4})diilo; R^{5} es un radical de fórmula (c-1) en el que X es oxígeno, R^{7} es hidrógeno, y Q es (d-2).

Otros compuestos más preferidos son aquellos compuestos de fórmula (I) en los que R^{4} es hidrógeno, A es un radical de fórmula (b-2); y R^{5} es un radical de fórmula (c-1) en el que X es oxígeno, R^{7} es hidrógeno, y Q es (d-2).

Los compuestos más preferidos son 1-[3-[[(3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-il)metil]amino]-propil]-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona; una forma estereoisomérica del mismo o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable; (R)-1-[3-[[(3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-il)metil]amino]-propil]-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona; o una sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable del mismo; y (R)-1-[3-[[(3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-il)metil]amino]propil]tetrahidro-2(1H)-pirimidinona [R-(R*,R*)]-2,3-dihidroxibutanodioato.

Pueden prepararse generalmente los compuestos de la presente invención mediante alquilación de un producto intermedio de fórmula (III) con un producto intermedio de fórmula (II), en el que W es un grupo saliente adecuado tal como por ejemplo, halógeno, por ejemplo, fluor, cloro, bromo, yodo, o en algunos casos W puede ser también un grupo sulfoniloxilo, por ejemplo, metanosulfoniloxilo, bencenosulfoniloxilo, trifluorometanosulfoniloxilo y grupos salientes reactivos similares. Puede llevarse a cabo la reacción en un disolvente que es inerte en la reacción tal como, por ejemplo, acetonitrilo o tetrahidrofurano, y opcionalmente en presencia de una base adecuada tal como, por ejemplo, carbonato de sodio, carbonato de potasio, óxido de calcio, o trietilamina. Agitar puede potenciar la velocidad de la reacción. La reacción puede realizarse convenientemente a una temperatura que oscila entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción y, si se desea, puede llevarse a cabo la reacción en un autoclave a una presión elevada.

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También pueden prepararse los compuestos de fórmula (I) alquilando de manera reductora un producto intermedio de fórmula (IV), en el que Alk^{1'} representa un enlace directo o alcano(C_{1-5})diilo, siguiendo procedimientos de alquilación reductiva conocidos en la técnica con un producto intermedio de fórmula (III).

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Dicha alquilación reductora puede llevarse a cabo en un disolvente que es inerte en la reacción tal como, por ejemplo, diclorometano, etanol, tolueno o una mezcla de los mismos, y en presencia de un agente reductor tal como, por ejemplo, un borohidruro, por ejemplo, borohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio o borohidruro triacetoxilo. Puede ser también conveniente utilizar hidrógeno como agente reductor en combinación con un catalizador adecuado tal como, por ejemplo, paladio sobre carbón, rodio sobre carbono o platino sobre carbón. En caso de que se utilice hidrógeno como agente reductor puede ser ventajoso añadir un agente deshidratante a la mezcla de reacción tal como, por ejemplo terc-butóxido de aluminio. Para evitar la hidrogenación adicional indeseada de ciertos grupos funcionales en los reactivos y en los productos de reacción, puede ser también ventajoso añadir un veneno de catalizador adecuado a la mezcla de reacción, por ejemplo, tiofeno o quinolina-azufre. Para potenciar la velocidad de la reacción puede elevarse la temperatura en un intervalo de desde temperatura ambiente hasta temperatura de reflujo de la mezcla de reacción y puede elevarse opcionalmente la presión del gas de hidrógeno.

Alternativamente, pueden prepararse también los compuestos de fórmula (I) haciendo reaccionar un cloruro ácido de fórmula (V), en el que Alk1' representa un alcano(C_{1-5})diilo o un enlace directo, con un producto intermedio de fórmula (III) en condiciones de reacción adecuadas.

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Puede llevarse a cabo dicha reacción en condiciones de hidrogenación con gas de hidrógeno en presencia de un catalizador adecuado tal como, por ejemplo, paladio sobre carbón, rodio sobre carbono o platino sobre carbón, en un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, acetato de etilo, y en presencia de óxido de magnesio. Para evitar la hidrogenación adicional no deseada de ciertos grupos funcionales en los reactivos y en los productos de reacción, puede ser también ventajoso añadir un veneno de catalizador adecuado a la mezcla de reacción, por ejemplo, tiofeno o quinolina-azufre. Para potenciar la velocidad de la reacción puede elevarse la temperatura en un intervalo de desde temperatura ambiente hasta temperatura de reflujo de la mezcla de reacción y puede elevarse opcionalmente la presión del gas de hidrógeno.

Pueden prepararse los compuestos de fórmula (I-a), definidos como compuestos de fórmula (I) en los que R^{5} es un radical de fórmula (c-1) en el que R^{7} es hidrógeno, X^{1} representa oxígeno o azufre y Q es un radical bivalente de fórmula (d-2) haciendo reaccionar un producto intermedio de fórmula (VI) con un producto intermedio de fórmula (VII) en un disolvente inerte en la reacción tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano y similares.

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Pueden prepararse además los compuestos de fórmula (I) por conversión de los compuestos de fórmula (I) unos en otros según las reacciones de transformación en grupo conocidas en la técnica. Por ejemplo pueden convertirse los compuestos de fórmula (I) en los que R^{6} es fenilmetilo en los compuestos correspondientes de fórmula (I) en los que R^{6} es hidrógeno mediante procedimientos de desbencilación conocidos en la técnica. Dicha desbencilación puede llevarse a cabo siguiendo los procedimientos conocidos en la técnica tal como hidrogenación catalítica utilizando los catalizadores adecuados, por ejemplo, platino sobre carbón, paladio sobre carbón, en disolventes adecuados tales como metanol, etanol, 2-propanol, dietil éter, tetrahidrofurano, y similares. Además pueden alquilarse los compuestos de fórmula (I) en los que R^{6} es hidrógeno utilizando procedimientos conocidos en la técnica tales como, por ejemplo, N-alquilación reductora con una cetona o aldehído adecuado, o los compuestos de fórmula (I) en los que R^{6} es hidrógeno, pueden hacerse reaccionar con un halogenuro de acilo o un anhídrido de ácido.

Pueden convertirse también los compuestos de fórmula (I) en las correspondientes formas de N-óxido siguiendo los procedimientos conocidos en la técnica para la conversión de un nitrógeno trivalente en su forma de N-óxido. Dicha reacción de N-óxido puede llevarse a cabo generalmente haciendo reaccionar el material de partida de fórmula (I) con un peróxido apropiado orgánico o inorgánico. Los peróxidos inorgánicos apropiados comprenden por ejemplo peróxido de hidrógeno, peróxidos de metales alcalinos o alcalinotérreos, por ejemplo, peróxido de sodio, peróxido de potasio; peróxidos orgánicos apropiados, pueden comprender peroxiácidos tales como por ejemplo el ácido bencenocarboperoxoico o el ácido bencenocarboperoxoico sustituido con halógeno, por ejemplo, el ácido 3-clorobencenocarboperoxoico, ácidos peroxoalcanoicos, por ejemplo, ácido peroxoacético, alquilhidroperóxidos, por ejemplo hidroperóxido de terc-butilo. Son disolventes adecuados por ejemplo agua, alcanoles inferiores, por ejemplo, etanol y similares, hidrocarburos, por ejemplo, tolueno, cetonas, por ejemplo, 2-butanona, hidrocarburos halogenados, por ejemplo, diclorometano, y mezclas de tales disolventes.

Los materiales de partida y algunos de los productos intermedios son compuestos conocidos y están disponibles comercialmente o pueden prepararse según procedimientos de reacción convencionales conocidos generalmente en la técnica. Por ejemplo, pueden prepararse varios productos intermedios de fórmula (II), (VI) o (V) según las metodologías conocidas en la técnica descritas en los documentos WO-93/17017 y WO-95/053837.

Los compuestos de formula (I) y algunos de los productos intermedios pueden tener en sus estructuras uno o más centros estereogénicos presentes en una configuración R o una S, tales como, por ejemplo, el átomo de carbono que contiene el sustituyente R^{4} y el átomo de carbono unido al resto -Alk^{1}-A-R^{5}.

Los compuestos de fórmula (I) tal como se prepararon en los procedimientos descritos anteriormente en el presente documento pueden sintetizarse en la forma de mezclas racémicas de enantiómeros que pueden separarse entre sí siguiendo los procedimientos de resolución conocidos en la técnica. Pueden convertirse los compuestos racémicos de fórmula (I) en las formas salinas diastereoméricas correspondientes mediante la reacción con un ácido quiral adecuado. Dichas formas salinas diastereoméricas se separan posteriormente, por ejemplo, mediante cristalización selectiva o fraccionada y los enantiómeros se liberan del mismo mediante álcali. Una manera alternativa para separar las formas enantioméricas de los compuestos de fórmula (I) implica cromatografía de líquidos utilizando una fase estacionaria quiral. Pueden derivarse también dichas formas estereoquímicamente isoméricas puras de las formas estereoquímicamente isoméricas puras correspondientes del material de partida apropiado, siempre que la reacción tenga lugar de manera estereoespecífica. Preferiblemente si se desea un estereoisómero específico, dicho compuesto se sintetizará por métodos estereoespecíficos de preparación. Estos métodos emplearán de manera ventajosa materiales de partida enantioméricamente puros.

Los compuestos de fórmula (I), las formas de N-óxido, las sales farmacéuticamente aceptables y las formas estereoisoméricas de los mismos tienen propiedades de relajación fúndica favorables tal como se evidencia en el ejemplo fármacológico C-1, la prueba de "tono gástrico medido mediante un barostato electrónico en perros conscientes".

Además, tal como se demuestra en el ejemplo farmacológico C.2 "actividad vasoconstrictora en la arteria basilar", los compuestos de la presente invención tienen propiedades farmacológicas beneficiosas adicionales porque tienen poca o ninguna actividad vasoconstrictora. La actividad vasoconstrictora puede provocar efectos secundarios no deseados tales como espasmos coronarios que pueden inducir dolor torácico.

En vista de la capacidad de los compuestos de la presente invención de relajar el fondo gástrico, los compuestos en cuestión son útiles para tratar los estados relacionados con una relajación dificultada o trastornada del fondo gástrico tal como, por ejemplo, dispepsia, saciedad prematura, meteorismo, y anorexia.

La dispepsia se define como un trastorno de movilidad. Los síntomas pueden provocarse por un vaciado gástrico retardado o relajación trastornada del fondo gástrico con respecto a la ingestión de alimento. Los animales de sangre caliente, incluyendo los seres humanos, (en el presente documento generalmente denominados pacientes) que padecen de síntomas de dispepsia como un resultado del vaciado gástrico retardado normalmente tienen una relajación fúndica retardada y pueden aliviarse sus síntomas dispépticos mediante la administración de un agente procinético tal como, por ejemplo, cisapride. Los pacientes pueden tener síntomas dispépticos sin tener un vaciado gástrico trastornado. Sus síntomas dispépticos pueden resultar de un fondo gástrico hipercontraído o hipersensibilizado dando como resultado una distensibilidad disminuida y anomalías en la relajación adaptativa fúndica. Un fondo gástrico hipercontraido da como resultado una distensibilidad disminuida del estómago. La "distensibilidad del estómago" puede expresarse como la razón del volumen del estómago con respecto a la presión ejercida por la pared del estómago. La distensibilidad del estómago se refiere al tono gástrico, que es el resultado de la concentración del tono de las fibras musculares del estómago proximal. Esta parte proximal del estómago realiza mediante el ejercicio de una contracción del tono regulada (tono gástrico) la función de reserva del estómago.

Los pacientes que padecen de saciedad prematura no pueden finalizar una comida normal dado que se sienten saturados antes de que sean capaces de terminar dicha comida normal. Normalmente cuando un sujeto comienza a comer, el estómago mostrará una relajación adaptativa, es decir, el estómago se relajará para aceptar la comida que es ingerida. Esta relajación adaptativa no es posible cuando la distensibilidad del estómago está dificultada dando como resultado una relajación trastornada del fondo gástrico.

A la vista de la utilidad de los compuestos de fórmula (I), se sigue que la presente invención proporciona también un método para el tratamiento de animales de sangre caliente, incluyendo seres humanos (en el presente documento generalmente denominados pacientes) que padecen de relajación trastornada del fondo gástrico con respecto a la comida ingerida. Consiguientemente se proporciona un método de tratamiento para aliviar a pacientes que padecen de estados, tales como, por ejemplo, dispepsia, saciedad prematura, meteorismo, y anorexia.

Por tanto, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) como medicina, y en particular el uso de un compuesto de fórmula (I) para la fabricación de una medicina para el tratamiento de estados que implican una relajación trastornada del fondo gástrico con respecto a la ingestión. Están previstos tanto tratamientos profilácticos como terapéuticos.

Los síntomas de la relajación fúndica trastornada pueden producirse también debido a la ingestión de sustancias químicas, por ejemplo inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (SSRI), tales como fluoxetina, paroxetina, fluvoxamina, citalopram y sertralina.

Otro trastorno gastrointestinal funcional más es el síndrome del intestino irritable en el que se cree que uno de sus rasgos está relacionado con la hipersensbilidad del intestino a distenderse. Por tanto se cree por eso que, por medio de los compuestos de la presente invención que tienen propiedades de relajación fúndica, la modulación de dicha hipersensibilidad puede dar como resultado una reducción de los síntomas en los sujetos que padecen de SII. Por consiguiente se proporciona la utilización de un compuesto de fórmula (I) para la fabricación de una medicina para el tratamiento de SII (síndrome del intestino irritado).

Para preparar las composiciones farmacéuticas de esta invención, una cantidad eficaz del compuesto particular en forma de sal de adición de base o de ácido, como principio activo se combina en una mezcla a fondo con un vehículo farmacéuticamente aceptable, vehículo que puede tomar una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para la administración. Estas composiciones farmacéuticas se encuentran deseablemente en formas farmacéuticas unitarias adecuadas, preferiblemente, para la administración por vía oral, vía rectal, o por inyección parenteral. Por ejemplo, en la preparación de las composiciones en formas farmacéuticas orales, pueden emplearse cualquiera de los medios farmacéuticos habituales, tales como por ejemplo agua, glicoles, aceites, alcoholes y similares en el caso de preparaciones líquidas orales, tales como suspensiones, jarabes, elixires, y disoluciones; o vehículos sólidos tales como almidones, azúcares, caolín, lubricantes, aglutinantes, agentes de disgregación y similares en el caso de polvos, píldoras, cápsulas, y comprimidos. Debido a su facilidad en la administración, los comprimidos y cápsulas representan la forma de unidad de dosificación por vía oral más ventajosa, en cuyo caso se emplean obviamente vehículos farmacéuticos sólidos. Para composiciones parenterales, el vehículo comprenderá habitualmente agua esterilizada, al menos en gran parte, aunque pueden incluirse otros ingredientes, por ejemplo, para ayudar a la solubilidad. Pueden prepararse por ejemplo disoluciones inyectables en las cuales el vehículo comprende una disolución salina, disolución de glucosa o una mezcla de disolución salina o de glucosa. Pueden preparase también suspensiones inyectables en cuyo caso pueden emplearse vehículos líquidos apropiados, agentes de suspensión y similares. En las composiciones adecuadas para la administración por vía percutánea, el vehículo comprende opcionalmente un agente potenciador de la penetración y/o un agente humectante adecuado, combinados opcionalmente en proporciones menores con aditivos adecuados de cualquier naturaleza, aditivos que no provocan efectos nocivos significativos a la piel. Dichos aditivos pueden facilitar la administración sobre la piel y/o pueden ser útiles para la preparación de las composiciones deseadas. Estas composiciones pueden administrarse por varias vías, por ejemplo, como un parche transdermal, como aplicación por mancha ("spot-on"), como una pomada. Sales de adición de ácido de (I) debido a su aumento de solubilidad en agua con respecto a la forma básica correspondiente, son obviamente más adecuadas en la preparación de composiciones acuosas.

Es especialmente ventajoso formular las composiciones farmacéuticas anteriormente mencionadas en una forma de unidad de dosificación para la facilidad de administración y la uniformidad de dosificación. La forma de unidad de dosificación tal como se utiliza en la memoria descriptiva y las reivindicaciones del presente documento se refieren a unidades diferenciadas físicamente adecuadas como dosis unitarias, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada del principio activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado en asociación con el vehículo farmacéutico requerido. Ejemplos de tales formas de unidad de dosificación son comprimidos (incluyendo comprimidos ranurados o recubiertos), cápsulas, píldora, paquetes de polvo, obleas, disoluciones o suspensiones inyectables, cucharaditas, cucharadas y similares y múltiples segregados de los mismos.

Para la administración por vía oral las composiciones farmacéuticas pueden tomar la forma de formas farmacéuticas sólidas, por ejemplo, comprimidos (tanto en formas sólo tragables como masticables), cápsulas o cápsulas de gelatina, preparados por medios convencionales con excipientes farmacéuticamente aceptables tales como agentes aglutinantes (por ejemplo, almidón de maíz pregelatinizado, polivinilpirrolidona, o hidroxipropilmetilcelulosa); productos de relleno (por ejemplo, lactosa, celulosa microcristalina o fosfato de calcio); lubricantes por ejemplo estearato de magnesio, talco o sílice); disgregadores (por ejemplo, almidón de patata o glicolato de almidón de sodio); o agentes humectantes (por ejemplo laurilsufato de sodio). Los comprimidos pueden recubrirse por métodos bien conocidos en la técnica.

Las preparaciones líquidas para la administración por vía oral pueden tomar la forma de, por ejemplo, disoluciones, jarabes o suspensiones, o pueden presentarse como producto seco para su constitución con agua u otros vehículos adecuados antes de su uso. Pueden prepararse tales preparaciones líquidas por medios convencionales, opcionalmente con aditivos farmacéuticamente aceptables tales como agentes de suspensión (por ejemplo, jarabe de sorbitol, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa o grasas hidrogenadas comestibles); agentes emulsionantes (por ejemplo, lecitina o goma arábiga); vehículos no acuosos (por ejemplo, aceite de almendra, ésteres de aceite, alcohol etílico); y conservantes (por ejemplo, p-hidroxibenzoatos de metilo o propilo o ácido sórbico).

Los edulcorantes farmacéuticamente aceptables comprenden preferiblemente al menos un edulcorante intenso tal como la sacarina, sacarina de calcio o de sodio, aspartamo, acesulfamo de potasio, ciclamato de sodio, alitamo, un edulcorante de dihidrochalcona, monelina, esteviósido, o sucralosa ((4,1',6'-tricloro-4,1',6'-tridesoxigalactosacarosa), preferiblemente sacarina, sacarina de calcio o sodio, y opcionalmente un edulcorante a granel tal como sorbitol, manitol, fructosa, sacarosa, maltosa, isomalta, glucosa, glucosa hidrogenada, jarabe, xilitol, caramelo o miel.

Se emplean habitualmente edulcorantes intensos en bajas concentraciones. Por ejemplo en el caso de sacarina de sodio, la concentración puede oscilar desde el 0,04% hasta el 0,1% (p/v) en base al volumen total de la formulación final, y preferiblemente es aproximadamente del 0,06% en las formulaciones de baja dosificación y aproximadamente del 0,08% en las de dosificación alta. El edulcorante a granel puede utilizarse en cantidades mayores que oscilan desde aproximadamente el 10% hasta aproximadamente el 35% preferiblemente desde aproximadamente el 10% hasta el 15% (p/v).

Los sabores farmacéuticamente aceptables que pueden encubrir los componentes de sabor amargo en las formulaciones de dosificación baja son preferiblemente sabores de fruta tales como cereza, frambuesa, grosella negra o sabor de fresa. Una combinación de dos sabores puede generar muy buenos resultados. En las formulaciones de alta dosificación pueden requerirse sabores más fuertes tales como sabor de caramelo chocolate, sabor de menta refrescante, sabor de fantasía y sabores farmacéuticamente aceptables similares. Cada sabor estar presente en la composición final en una concentración que oscila desde el 0,05% hasta el 1% (p/v). Se utilizan ventajosamente combinaciones de dichos sabores fuertes. Se usa preferiblemente un sabor que no sufre ninguna modificación o pérdida del sabor y color en las condiciones ácidas de la formulación.

También pueden formularse los compuestos de la invención como preparaciones de depósito. Pueden administrarse tales formulaciones de larga actuación mediante implantación (por ejemplo vía subcutánea o vía muscular) o mediante inyección intramuscular. Así, por ejemplo, pueden formularse los ejemplos con materiales poliméricos o hidrófobos adecuados (por ejemplo como una emulsión en un aceite aceptable) o resinas de intercambio iónico, o como derivados apenas solubles, por ejemplo como una sal apenas soluble.

Pueden formularse los compuestos de la invención para la administración parenteral, mediante inyección, convenientemente inyección por vía intravenosa, intramuscular, o subcutánea, por ejemplo mediante inyección en bolo o infusión intravenosa continua. Las formulaciones para la inyección pueden presentarse en forma farmacéutica unitaria, es decir, en ampollas o en envases de dosis múltiples, con un conservante añadido. Las composiciones pueden tomar formas tales como suspensiones, disoluciones o emulsiones en vehículos acuosos o aceitosos, y pueden contener agentes de formulación tales como agentes isotónicos, de suspensión, de estabilización y/o dispersantes. Alternativamente el principio activo puede estar en forma de polvo para su constitución con un vehículo adecuado, por ejemplo, agua estéril sin pirógenos antes de uso.

Pueden formularse también los compuestos de la invención en composiciones rectales tales como supositorios o enemas de retención, por ejemplo, que contienen las bases de supositorio convencionales tales como manteca de cacao u otros glicéridos.

Pueden usarse los compuestos de la invención para la administración por vía intranasal, por ejemplo, como un aerosol líquido, como un polvo o en la forma de gotas.

Las formulaciones de la presente invención pueden incluir opcionalmente un antiflatulento tal como simeticona, alfa-D-galactosidasa y similares.

Se contempla en general que una cantidad terapéuticamente eficaz sería desde aproximadamente 0,001 mg/kg hasta aproximadamente 2 mg/kg de peso corporal, preferiblemente desde aproximadamente 0,02 mg/kg hasta aproximadamente 0,5 mg/kg de peso corporal. Un método de tratamiento también puede incluir la administración del principio activo en un régimen de entre dos o cuatro tomas por día.

Parte experimental

En los procedimientos descritos a continuación en el presente documento se utilizaron las siguientes abreviaturas: "ACN" significa acetonitrilo; "THF", que significa tetrahidrofurano; "DCM", significa diclorometano; "DIPE" significa diisopropil éter; y "DMF" significa N,N-dimetilformamida.

Se usaron para algunas sustancias químicas la fórmula química, es decir, H_{2} para gas hidrógeno, N_{2} para gas nitrógeno, CH_{2}Cl_{2} para diclorometano, CH_{3}OH para metanol, NH_{3} para amoniaco, HCl para ácido clorhídrico, y NaOH para hidróxido de sodio.

En esos casos, se designó como "A" la forma estereoquímicamente isomérica que se aisló en primer lugar y como "B" la segunda, sin referencia adicional a la configuración estereoquímica real.

A. Preparación de los productos intermedios

Ejemplo A.1

a) Se añadió una disolución de (+)-(R)-\alpha-metilbencilamina (0,37 mol) en etanol (100 ml) a una disolución de ácido 3,4-dihidro-2H-1-benzopirano-2-carboxílico (0,36 mol) en etanol (200 ml). Se dejó cristalizar la mezcla. Se eliminó por filtración el precipitado y se secó. Se cristalizó el residuo 4 veces en etanol. Se eliminó por filtración el precipitado y se secó. Se llevó a agua el residuo, se trató con HCl al 10% y se extrajo con dietil éter. Se separó la fase orgánica, se secó, se filtró y se evaporó el disolvente produciendo 8,6 g de ácido (-)-(R)-3,4-dihidro-2H-1-benzopirano-2-carboxílico (pf. 85,5°C, [\alpha]^{20}_{D} =-6,7º (c = 100 mg/10 ml en metanol)) (producto intermedio 1).

b) Se agitó bajo atmósfera inerte el producto intermedio (1) (2,14 mol) en tolueno (1280 ml). Se añadieron etanol (640 ml) y ácido sulfúrico (21 ml, 96%) a temperatura ambiente. Se agitó la mezcla de reacción y se puso a reflujo durante 3,5 horas. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente. Se añadió lentamente una disolución de NaHCO_{3} (68 g) en agua (1900 ml) y se agitó esta mezcla durante 15 minutos. Se separó la fase orgánica, se secó, se filtró y se concentró el filtrado hasta un volumen de 600 ml. El concentrado, éster etílico del ácido (-)-(R)-3,4-dihidro-2H-1-benzopirano-2-carboxílico, se utilizó como tal en la siguiente etapa de reacción (producto intermedio 2).

c) Se agitó una mezcla de tolueno (1000 ml) y etanol (absoluto, 520 ml). Se añadieron bajo atmósfera inerte a temperatura ambiente borohidruro de sodio (2,13 mol). Se calentó la mezcla hasta 50°C. Se añadió el producto intermedio (2) (2,14 mol) gota a gota a 50°C durante un periodo de 90 minutos (aumento de temperatura exotérmico de 15°C; requiriéndose enfriamiento). Se agitó la mezcla de reacción durante 90 minutos a 50°C. Se añadió agua (1500 ml) mientras se agitaba. Luego, se añadieron gota a gota con enfriamiento suave, 2-propanona (100 ml). Se descompuso la mezcla con HCl (180 ml). Se separó la fase orgánica, se secó, se filtró y se evaporó el disolvente, produciendo 295 g de (-)-(R)-3,4-dihidro-2H-1-benzopirano-2-metanol (producto intermedio 3).

d) Se agitó una mezcla de producto intermedio (3) (0,18 mol) en tolueno (110 ml) y N,N-dietil-etanamina (29 ml) y se enfrió en un baño de hielo. Se añadió gota a gota cloruro de metilsulfonilo (0,20 mol) y se agitó la mezcla de reacción durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se añadió agua. Se separó la fase orgánica, se lavó con agua, se secó, se filtró y se evaporó el disolvente. Se cristalizó el residuo en DIPE. Se eliminó por filtración el precipitado y se secó (a vacío), produciendo 31,4 g (72,0%) de metanosulfonato (éster) de (R)-3,4-dihidro-2H-1-benzopirano-2-metanol (producto intermedio 4).

Ejemplo A.2

a) Se hidrogenó una mezcla de cloruro de (\pm)-3,4-dihidro-2H-benzopirano-2-carbonilo (0,5 mol) en N,N-dimetilacetamida (150 ml) y DIPE (350 ml) con paladio sobre carbono activado (10%, 5,0 g) como catalizador en presencia de una disolución de tiofeno en metanol (4%, 4 ml). Tras la captación de H_{2} (1 equivalente), se eliminó por filtración el catalizador. Se añadió al filtrado acetato de potasio (5 g). Se añadió metanol (100 ml), para dar la mezcla (A). Se hidrogenó una mezcla de éster 1,1-dimetiletílico del ácido [1-(fenilmetil)-4-piperidinil]-carbámico (0,45 mol) en metanol (500 ml) con paladio sobre carbono activado (10%, 5 g) como catalizador. Tras la captación de hidrógeno (1 eq.), se eliminó por filtración el catalizador y se evaporó el filtrado, para dar el residuo (B). Se hidrogenó una mezcla del residuo (B) en la mezcla (A) y metanol (100 ml) con paladio sobre carbono activado (5 g) como catalizador en presencia de una disolución de tiofeno en metanol (4%, 3 ml). Tras la captación de hidrógeno (1 eq.), se eliminó por filtración el catalizador y se evaporó el filtrado. Se llevó el residuo a agua, y se extrajo con dietil éter. Se secó la fase orgánica separada, se filtró y se trató el filtrado con carbono activado, luego se filtró sobre Dicalite, y se evaporó el disolvente. Se cristalizó el residuo en DIPE, se filtró y se secó, produciendo 64,4 g (41,8%) de producto (fracción 1). Se recristalizó parte (6,3 g) de esta fracción en DIPE, se filtró y se secó, produciendo 4,53 g de producto. Se concentró el filtrado, se agitó y se eliminó por filtración el precipitado resultante, produciendo 35 g (22,4%) de (\pm)-[1-[(3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-il)metil]-4-piperidinil]carbamato de 1,1-dimetiletilo (fracción 2) (producto intermedio 5).

b) Se agitó durante la noche a temperatura ambiente una mezcla del producto intermedio (5) (fracciones 1 + 2) en metanol (1300 ml) y una disolución de ácido clorhídrico en 2-propanol (400 ml). Se eliminó por filtración el precipitado y se secó, produciendo 72,4 g de producto. Se disolvió parte de esta fracción en agua, se alcalinizó, y se extrajo con dietil éter. Se secó la fase orgánica separada, se filtró y se evaporó el disolvente, produciendo 36,9 g de (\pm)-1-[(3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-il)metil]-4-piperidinamina (producto intermedio 6).

c) Se agitó y se puso a reflujo durante la noche una mezcla del producto intermedio (6) (0,047 mol) y acrilonitrilo (0,047 mol) en etanol (250 ml). Se evaporó el disolvente. Se purificó el residuo sobre gel de sílice en un filtro de vidrio (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH desde 95/5 hasta 90/10). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente. Se añadió tolueno y se formó la mezcla azeotrópica en el evaporador giratorio, produciendo 11,5 g (81,9%) de (\pm)-3-[[1-[(3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-il)metil]-4-piperidinil]amino]propanonitrilo (producto intermedio 7).

d) Se hidrogenó una mezcla del producto intermedio (7) (0,013 mol) en una disolución de amoniaco en metanol (200 ml) con níquel Raney (3,0 g) como catalizador. Tras la captación de hidrógeno (2 eq.), se eliminó por filtración el catalizador y se evaporó el filtrado, produciendo 3,6 g de (\pm)-N-[1-[(3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-il)metil]-4-piperidinil]-1,3-propanodiamina (producto intermedio. 8).

Ejemplo A.3

a) Se añadió gota a gota una mezcla de 1-[2-hidroxi-3-metil-4-(fenilmetoxi)fenil]-etanona (0,098 mol) y éster dietílico del ácido etanodioico, (0,11 mol) en tolueno (100 ml) a una mezcla de metóxido de sodio (0,22 mol) en tolueno (150 ml). Se agitó la mezcla de reacción y se puso a reflujo durante 2 horas. Se evaporó el disolvente. Se añadió el residuo a una mezcla de ácido acético (150 ml) y ácido clorhídrico (50 ml). Se agitó la mezcla de reacción y se puso a reflujo durante 1 hora. Se vertió la mezcla sobre hielo. Se filtró y se secó el precipitado resultante (a vacío; 70°C), produciendo 29 g (95,4%) de ácido 8-metil-4-oxo-7-(fenilmetoxi)-4H-1-benzopirano-2-carboxílico (producto intermedio. 9).

b) Se hidrogenó una mezcla del producto intermedio (9) (0,093 mol) y ácido metanosulfónico (11 g) en metanol (500 ml) con paladio sobre carbono activado (3 g) como catalizador. Tras la captación de H_{2} (4 eq.), se eliminó por filtración el catalizador. Se evaporó el filtrado. Se disolvió el residuo en DCM y se lavó la disolución orgánica con agua, se secó, se filtró y se evaporó el disolvente, produciendo 19,2 g de (\pm)-3,4-dihidro-7-hidroxi-8-metil-2H-1-benzopirano-2-carboxilato de metilo (producto intermedio 10).

c) Reacción bajo flujo de N_{2}. Se añadió gota a gota una disolución de hidruro de diisobutilaluminio en tolueno (25%) a una mezcla del producto intermedio (10) (0,077 mol) en tolueno (250 ml) y THF (20 ml), se agitó a -70°C. Se agitó la mezcla de reacción durante una hora a -70°C, luego se decompuso con metanol (35 ml). Se vertió la mezcla de reacción en agua y se acidificó esta mezcla con ácido clorhídrico. Se separó y se lavó con agua la fase orgánica. Se extrajo la fase acuosa con DCM. Se secaron las fases orgánicas combinadas, se filtraron y se evaporó el disolvente, produciendo 13 g (87,8%) de (\pm)-3,4-dihidro-7-hidroxi-8-metil-2H-1-benzopirano-2-carboxaldehído (producto intermedio 11).

Ejemplo A.4

a) Se agitó y se puso a reflujo durante la noche una mezcla de N-[1-(fenilmetil)-4-piperidinil]-1,3-propanodiamina (0,035 mol) y 2,2-dióxido-1,3,2-benzodioxatiol (0,035 mol) en 1,4-dioxano (250 ml), luego se agitó durante 2 días a 20°C. Se evaporó el disolvente. Se cristalizó el residuo en ACN/H_{2}O. Se eliminó por filtración y se secó el precipitado, produciendo 7,65 g de 1,1-dióxido de tetrahidro-2-[1-(fenilmetil)-4-piperidinil]-2H-1,2,6-tiadiazina (producto intermedio 12).

b) Se hidrogenó una mezcla del producto intermedio (12) (0,021 mol) en metanol (150 ml) con paladio sobre carbono activado (2,0 g) como catalizador. Tras la captación de H_{2} (1 eq.), se eliminó por filtración el catalizador y se evaporó el filtrado. Se cristalizó el residuo en ACN. Se eliminó por filtración y secó el precipitado, produciendo 2,3 g (50,3%) de producto. Se evaporó el filtrado. Se añadió tolueno y se formó la mezcla azeotrópica en el evaporador giratorio, produciendo 1,4 g (30,6%) de 1,1-dióxido de tetrahidro-2-(4-piperidinil)-2H-1,2,6-tiadiazina (producto intermedio 13).

Ejemplo A.5

a) Se agitó y se puso a reflujo durante 4 horas una mezcla de 1-(fenilmetil)-4-piperidinmetanamina (0,076 mol) y acrilonitrilo (0,076 mol) en etanol (250 ml). Se evaporó el disolvente, produciendo 20,0 g (102,4%, residuo bruto, utilizado en la siguiente etapa de reacción sin purificación adicional) de 3-[[[1-(fenilmetil)-4-piperidinil]metil]-amino]-propanonitrilo (producto intermedio 14).

b) Se hidrogenó una mezcla de producto intermedio (14) (0,078 mol) en una disolución de amoniaco en metanol (400 ml) con níquel Raney (3 g) como catalizador. Tras la captación de hidrógeno (2 eq.), se eliminó por filtración el catalizador y se evaporó el filtrado, produciendo 20,2 g (99,4%, utilizado en la siguiente etapa de reacción sin purificación adicional) de N-[[1-(fenil-metil)-4-piperidinil]metil]-1,3-propanodiamina (producto intermedio 15).

c) Se agitó y se puso a reflujo durante la noche una mezcla del producto intermedio (15) (0,027 mol) y 1,1'-carbonilbis-1H-imidazol (0,027 mol). Se evaporó el disolvente. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/(CH_{3}OH/NH_{3}) 93/7). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente, produciendo 2,9 g de producto. Se recristalizó parte de esta fracción (0,5 g) en ACN, se eliminó por filtración y se secó, produciendo 0,14 g de tetrahidro-1-[[1-(fenilmetil)-4-piperidinil]-metil]-2(1H)-pirimidinona (producto intermedio 16).

d) Se hidrogenó una mezcla del producto intermedio (16) (0,0084 mol) en metanol (150 ml) con paladio con carbono activado (1 g) como catalizador. Tras la captación de H_{2} (1 eq.), se eliminó por filtración el catalizador y se evaporó el filtrado, produciendo 1,25 g (75,9%) de tetrahidro-1-(4-piperidinilmetil)-2-(1H)-pirimidinona (producto intermedio 17).

B. Preparación de los compuestos finales

Ejemplo B.1

Se agitó durante la noche a 100°C (autoclave) una mezcla del producto intermedio (4) (0,011 mol), 1-(3-aminopropil)tetrahidro-2(1H)pirimidinona (0,011 mol) y óxido de calcio (1 g) en THF (50 ml). Se filtró la mezcla de reacción sobre Dicalite y se evaporó el filtrado. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/(CH_{3}OH/NH_{3}) 95/5). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. Se disolvió el residuo en etanol y se convirtió en la sal del ácido etanodioico (1:1). Se eliminó por filtración el precipitado y se secó (a vacío), produciendo 2,2 g (50,8%) de etanodioato de (R)-1-[3-[[(3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-il)metil]amino]propil]-tetrahidro-2(1H)pirimidinona (1:1); [\alpha] = -54,56° (c = 0,1% en DMF) (compuesto 3).

Ejemplo B.2

Se hidrogenó una mezcla de 3,4-dihidro-2H-1-benzopirano-2-carboxaldehído (0,015 mol) y 1-(3-aminopropil)tetrahidro-2(1H)-pirimidintiona (0,01 mol) en metanol (150 ml) durante 2 días a temperatura ambiente (presión atmosférica) con paladio sobre carbono activado (2 g) como catalizador. Tras la captación de H_{2} (1 eq.), se eliminó por filtración el catalizador y se evaporó el filtrado. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/(CH_{3}OH/NH_{3}) 95/5). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. Se disolvió el residuo (0,3 g) en etanol (30 ml) y se convirtió en la sal del ácido etanodioico (1:1) con ácido etanodioico (0,3 g; 0,0124 mol). Se eliminó por filtración el precipitado y se secó (a vacío), produciendo 0,3 g (7%) de etanodioato de (\pm)-1-[3-[[(3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-il)-metil]amino]propil]tetrahidro-2(1H)-pirimidintiona (1:1); pf. 217,6°C (compuesto 14).

Ejemplo B.3

Se hidrogenó una mezcla de cloruro de (-)-(R)-3,4-dihidro-2H-1-benzopirano-2-carbonilo (0,2 mol) y óxido de magnesio (40 g) en acetato de etilo (350 ml) a 25°C con paladio sobre carbono activado (10%) (5 g) como catalizador en presencia de una disolución (4%) de tiofeno en metanol (5 ml). Tras la captación de H_{2} (1 eq.), se eliminó por filtración el catalizador y se recogió el filtrado en una mezcla de acetato de potasio (7 g) en metanol (200 ml). Se añadió una mezcla de 1-(3-aminopropil)-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona (0,2 mol) en metanol (200 ml) y se hidrogenó la mezcla (16 horas a 25°C; 16 horas a 50°C) con rodio sobre carbono activado (5%, 3 g) como catalizador en presencia de una disolución (4%) de tiofeno en metanol (3 ml). Tras la captación de hidrógeno, se eliminó por filtración el catalizador y se evaporó el filtrado. Se agitó el residuo en agua, se trató con NaOH al 50%, y se extrajo con DCM. Se secó la fase orgánica separada, se filtró y se evaporó el disolvente. Se dejó reposar el residuo durante la noche en 2-propanona (500 ml). Se eliminó por decantación el sobrenadante y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/(CH_{3}OH/NH_{3}) 95/5). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó su disolvente, produciendo (R)-1-[3-[[(3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-il)-metil]amino]propil]tetrahidro-2(1H)-pirimidinona (compuesto 2).

Ejemplo B.4

Se añadió 1,1'-carbonilbis-1H-imidazol (0,02 mol) a una disolución de (\pm)-N-(3-aminopropil)-N'-[(3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-il)metil]-N'-(fenilmetil)-1,3-propanodiamina (0,02 mol) en THF (100 ml). Se agitó la disolución de reacción durante 17 horas a temperatura ambiente. Se evaporó el disolvente. Se añadió agua al residuo y se extrajo la mezcla con tolueno. Se separó la fase orgánica, se secó, se filtró y se evaporó el disolvente. Se cristalizó el residuo en acetato de etilo (50 ml). Se eliminó por filtración el precipitado y se secó, produciendo 3,3 g (42%) de (\pm)-1-[3-[[(3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-il)metil](fenilmetil)amino]propil]-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona (compuesto 13); pf. 94,7°C

Ejemplo B.5

Se añadió éster difenílico del ácido cianocarbonimídico (0,01 mol) a una disolución de (\pm)-N-(3-aminopropil)-N'-[(3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-il)metil]-1,3-propanodiamina (0,01 mol) en DCM (100 ml), se agitó a temperatura ambiente. Se agitó la mezcla de reacción durante 17 horas a temperatura ambiente. Se evaporó el disolvente. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/(CH_{3}OH/NH_{3}) 95/5). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. Se disolvió el residuo en etanol (50 ml) y se convirtió en la sal del ácido etanodioico (1:1) con ácido etanodioico (1,27 g; 0,01 mol). Se eliminó por filtración el precipitado y se secó (a vacío), produciendo 2,5 g (59,9%) de etanodioato de (\pm)-[1-[3-[[(3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-il)-metil]-amino]propil]hexahidro-2-pirimidiniliden]cianamida (1:1) (compuesto 21); pf. 177,5°C

Ejemplo B.6

Se hidrogenó una disolución del compuesto (13) (0,009 mol) en metanol (150 ml) a 50°C con paladio sobre carbono activado (2 g) como catalizador. Tras la captación de H_{2} (1 eq.), se eliminó por filtración el catalizador y se evaporó el filtrado. Se disolvió el residuo en etanol (100 ml) y se convirtió en la sal del ácido etanodioico (1:1) con ácido etanodioico (1,16 g; 0,009 mol). Se eliminó por filtración el precipitado y se secó al vacío, produciendo 2,8 g (79,1%) de etanodioato de (\pm)-1-[3-[[(3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-il)metil]amino]-propil]-tetrahidro-2-(1H)-pirimidinona (1:1) (compuesto 1); pf. 226,3°C.

Ejemplo B.7

Se hidrogenó una mezcla del compuesto (2) (0,0125 mol) y 2-propanona (0,017 mol) en metanol (150 ml) a 50°C con paladio sobre carbono activado (2 g) como catalizador en presencia de una disolución (4%) de tiofeno en metanol (2 ml). Tras la captación de H_{2} (1 eq.), se eliminó por filtración el catalizador y se evaporó el filtrado. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/(CH_{3}OH/NH_{3}) 94/5/1). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. Se secó el residuo, produciendo 2,226 g de (R)-1-[3-[[(3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-il)metil](1-metiletil)amino]propil]tetrahidro-2(1H)-pirimidinona (compuesto 12).

Ejemplo B.8

Se agitó durante 16 horas a la temperatura de reflujo una disolución de (RR,SS)-3,4-dihidro-2-oxiranil-2H-1-benzopirano (2,5 g) y 1-(4-piperidinil)-2-imidazolidinona (2,4 g) en etanol (70 ml). Se dejó enfriar la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se evaporó hasta sequedad, produciendo 3,7 g de (RR,SS)-1-[1-[2-(3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-il)-2-hidroxietil]-4-piperidinil]-2-imidazolidinona (compuesto 20).

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Ejemplo B.9

Se agitó y se puso a reflujo durante 100 minutos una mezcla de N''-ciano-N-[1-[(3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-il)metil]-4-piperidinil]-N'-(2,2-dimetoxietil)guanidina (0,0153 mol) y HCl (0,5 N, 46 ml) en THF (160 ml).Se añadió agua con hielo. Se añadió Na_{2}CO_{3} en porciones para obtener una separación clara. Se separó la fase orgánica, se añadió DCM, se lavó la totalidad con agua, se secó, se filtró y se evaporó el disolvente. Se separó y purificó el residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (separación del primer compuesto: eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 95/5); separación del segundo compuesto: CH_{2}Cl_{2}/(CH_{3}OH/NH_{3}) 90/10). Se recogieron los dos grupos de fracciones puras y se evaporó su disolvente. Se cristalizó cada residuo en ACN. Se eliminó por filtración y se secó cada precipitado, produciendo 1,75 g de [1-[1-[(3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-il)metil]-4-piperidinil]-1H-imidazol-2-il]cianamida (compuesto 59) y 0,48 g de (\pm)-[1-[1-[(3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-il)metil]-4-piperidinil]-1H-imidazol-2-il]urea (compuesto 66).

Ejemplo B.10

Se mezclaron y enfriaron en un baño de hielo los compuestos (139) (0,0039 mol), BBr_{3} (0,03 mol, 1 M en DCM, 30 ml) y DCM (50 ml). Se agitó la mezcla de reacción durante 2 horas a 20°C. Se descompuso la mezcla con H_{2}O/NH_{4}OH (50/50; 100 ml) mientras se enfriaba en un baño de hielo. Se agitó la mezcla durante una hora. Se separó la fase orgánica, se secó, se filtró y se evaporó disolvente. Se cristalizó el residuo en etanol. Se eliminó por filtración el precipitado y se secó, produciendo 0,60 g (\pm)-(R*,S*)-1-[1-[2-(3,4-dihidro-8-hidroxi-2H-1-benzopiran-2-il)-2-hidroxietil]-4-piperidinil]-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona (compuesto 141).

Ejemplo B.11

Se hidrogenó una mezcla del compuesto (150) (0,0028 mol) en metanol (100 ml) con Pd/C (10%, 1,0 g) como catalizador. Tras la captación de hidrógeno (1 equivalente), se eliminó por filtración el catalizador y se evaporó el filtrado. Se disolvió el residuo en metanol/DIPE y se convirtió en la sal del ácido etanodioico (1:1). Se eliminó por filtración el precipitado y se secó, produciendo 0,56 g (46,7%) de etanodioato de [R(R*,R*)]-1-[3-[[2-(3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-il)-2-hidroxietil]amino]propil]-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona (1:1) (compuesto 145).

Ejemplo B.12

Se agitó durante la noche una mezcla del compuesto (34) (0,0066 mol), Pd(OAc)_{2} (0,050 g), 1,3-propanodiil-bis[difenilfosfina] (DPPP) (0,200 g) y NH_{3} (20 g; gas) en THF (100 ml) a 150°C con monóxido de carbono a una presión de 0,51 10^{6} Pa (5 atm). Se filtró la mezcla de reacción y se evaporó el filtrado y se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/(CH_{3}OH/NH_{3}) 95/5). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente, produciendo (\pm)-2-[[[3-(hexahidro-2-oxo-1-pirimidinil)propil](fenilmetil)amino]metil]-3,4-dihidro-2H-1-benzopirano-6-carboxamida (compuesto 51).

Ejemplo B.13

Se añadió trietilamina (0,01 mol) al compuesto (3) (0,0066 mol) en DCM (50 ml). Se añadió cloruro de acetilo (0,0066 mol) y se agitó la mezcla de reacción durante 24 horas a temperatura ambiente. Se lavó la mezcla con agua, luego se secó, se filtró y se evaporó el disolvente, produciendo 1,91 g de (R)-[(3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-il)metil][3-(hexahidro-2-oxo-1-pirimidinil)propil]carbamato de etilo (compuesto 56).

El resto 13 en el compuesto de formula (I) se numera tal como sigue:

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14

Las tablas F-1 a F-8 enumeran los compuestos que se prepararon según uno de los ejemplos anteriores. Se utilizaron las siguientes abreviaturas en las tablas: .C_{4}H_{6}O_{5} significa la sal del ácido 2-hidroxibutanodioico (sal del ácido málico), .C_{2}H_{2}O_{4} significa la sal de etanodioato, .C_{4}H_{6}O_{6} significa la sal del ácido [R-(R*,R*)]-2,3-dihidroxi-butanodioico (sal del ácido L-tartárico), .(E)-C_{4}H_{4}O_{4} significa la sal del ácido (E)-2-butenodioico (sal del ácido fumárico), .(Z)-C_{4}H_{4}O_{4} significa la sal del ácido (Z)-2-butenodioico (sal del ácido maleico), .C_{2}H_{6}O significa etanolato, .C_{3}H_{8}O significa 2-propanolato, y c.C_{6}H_{11} significa ciclohexilo.

TABLA F-1

15

16

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TABLA F-2

19

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TABLA F-3

20

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TABLA F-4

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TABLA F-5

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TABLA F-6

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TABLA F-7

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34

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TABLA F-8

35

C. Ejemplos farmacológicos C.1 Tono gástrico medido mediante un barostato electrónico en perros conscientes

No puede medirse el tono gástrico mediante métodos manométricos. Por tanto, se utilizó un barostato electrónico. Este permite el estudio del patrón fisiológico y la regulación del tono gástrico en perros conscientes y la influencia de los compuestos de prueba sobre este tono.

El barostato consiste en un sistema de inyección de aire que está conectado mediante un tubo de polivinilo de doble luz 14-French a un balón de polietileno fláccido ultrafino (volumen máximo: \pm 700 ml). Se midieron las variaciones en el tono gástrico registrando los cambios en el volumen de aire dentro de un balón intragástrico, mantenido a presión constante, o a niveles de presión variables. El barostato mantiene una presión constante (preseleccionada) dentro de un balón fláccido lleno de aire introducido dentro del estómago, cambiando el volumen de aire dentro del balón mediante un sistema electrónico de retroalimentación.

Así, el barostato mide la actividad motora gástrica (contracción o relajación) como cambios en el volumen intragástrico (disminución o aumento, respectivamente) a una presión intragástrica constante. El barostato consiste en un indicador de tensión unido mediante un relé electrónico a un sistema de inyección-aspiración de aire. Se conectan tanto el indicador de tensión como el sistema de inyección por medio de un tubo de polivinilo de doble luz a un balón de polietileno ultrafino. Un dial en el barostato permite la selección del nivel de presión que va a mantenerse dentro del balón intragástrico.

Se adiestraron perros Beagle hembras, que pesaban 7-17 kg, para estar inmóviles en armazones de Pavlov. Se les implantó una cánula gástrica con anestesia general y precauciones asépticas. Después de una laparotomía media, se realizó una incisión de a través de la pared gástrica en dirección longitudinal entre la curva mayor y menor, 2 cm por encima de los nervios de Latarjet. La cánula se sujetó a la pared gástrica por medio de una sutura en bolsa de tabaco doble y se sacó a través de una herida de muñón en el cuadrante izquierdo del hipocondrio. A los perros se les permitió un periodo de recuperación de dos semanas.

Se abrió la cánula al comienzo del experimento para retirar cualquier cantidad de jugo gástrico o restos de comida. Si fue necesario el estómago se lavó con de 40 a 50 ml de agua tibia. Se colocó el balón ultrafino del barostato dentro del fondo del estómago a través de la cánula gástrica. Se inyectó un volumen de 150-200 ml dentro del balón para asegurar el fácil despliegue del balón intragástrico durante el experimento, aumentando de manera muy breve la presión a lo sumo hasta 14 mm Hg (aproximadamente 1,87 kPa). Este procedimiento se repitió dos veces. Se permitió un periodo de estabilización de 1 hora.

Se construyeron las curvas presión-volumen tras un periodo de estabilización de 30 minutos a una presión intragástrica de 2 mm Hg (aproximadamente 0,27 kPa) mediante un aumento de la presión intragástrica con incrementos de 2 mm Hg (0,27 kPa) (a lo sumo 14 mm Hg (aproximadamente 1,87 kPa)) (11 minutos a 2 mm Hg (0,27 kPa) y 3 minutos a cada incremento de presión). Se pudieron establecer estos cambios en la presión o bien manualmente o bien se pudieron instalar mediante un programa informático (LabVIEW). Han de observarse al menos dos curvas estables antes de administrar el fármaco.

Entonces se administró el compuesto de prueba por vía subcutánea entre los primeros 3-5 minutos a 2 mm Hg (0,27 kPa). Se examinaron los compuestos de prueba a 0,63 mg/kg s.c. Si se demostró que el compuesto de prueba era activo durante el procedimiento de examen, se probaron otras dosis y vías. Se construyeron entonces cuatro nuevas curvas de presión-volumen para evaluar el efecto inducido por el compuesto. La tabla C-1 resume el efecto porcentual sobre la relajación del fondo gástrico, 1 hora tras la administración del compuesto de prueba

TABLA C-1

Nº de co.	% de efecto	Nº de co.	% de efecto
1	23,0	17	34,9
3	36,2	20	9,5
6	7,3	23	3,6
8	14,0	24	16,1
9	16,7	26	19,4
13	0,4	27	21,9
15	12,5

C.2 Actividad vasoconstrictora de la arteria basilar

Se montaron segmentos de las arterias basilares extraídas de cerdos (anestesiados con pentobarbital sódico) para registrar la tensión isométrica en baños de órganos. Se bañaron las preparaciones en disolución de Krebs-Henseleit. La disolución se mantuvo a 37ºC y se gasificó con una mezcla del 95% de O_{2} - 5% de CO_{2}. Se sometieron a estiramiento las preparaciones hasta que se obtuvo una tensión basal estable de 2 gramos.

Se hizo que las preparaciones se constriñeran con serotonina (3x10^{-7}). Se midió la respuesta a la adición de serotonina y posteriormente se eliminó por lavado la serotonina. Este procedimiento se repitió hasta que se obtuvieran respuestas estables. Se administró posteriormente el compuesto de prueba al baño de órganos y se midió la constricción de la preparación. Se expresó esta respuesta constrictora como un porcentaje de la respuesta a serotonina medida previamente.

Se define el valor de DE_{50} (concentración molar) como la concentración a la que un compuesto de prueba produce el 50% de la respuesta constrictora obtenida con la serotonina. Se estimaron dichos valores de DE_{50} a partir de experimentos con tres preparaciones diferentes. Se probaron un gran número de compuestos. Los siguientes compuestos tenían valores de DE_{50} superiores a 1,00x10^{-06} M: 1, 3, 6, 9, 11, 13, 14, 17, 20, 23, 26, 38, 41, 43, 45, 47, 48, 50, 52, 53, 54, 55, 59, 60, 61, 64, 65, 66, 67, 72, 73, 75, 76, 79, 80, 83, 86, 87, 88, 89, 90, 92, 93, 95, 96, 109, 114, 115, 117, 118, 119, 121, 125, 127, 128, 129, 131, 133, 137, 138, 141, 143, 147, 148, 156, 164. El compuesto 10 tenía un valor de DE_{50} de 1,13x10^{-06} M y el compuesto 21 tenía un valor de DE_{50} de 5,90x10^{-07} M.

Claims

1. Un compuesto de fórmula (I)

36

forma estereoquímicamente isomérica del mismo, forma N-óxido del mismo o sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo en el que:

-Z^{1}-Z^{2} es un radical bivalente de fórmula

R^{1}, R^{2} y R^{3} se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo(C_{1-6}), alquenilo(C_{3-6}), alquil(C_{1-6})oxilo, trihalometilo, trihalometoxilo, halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, amino, alquil(C_{1-6})carbonilamino, alquil(C_{1-6})oxicarbonilo, alquil(C_{1-4})carboniloxilo, aminocarbonilo, mono o di(alquil(C_{1-6}))aminocarbonilo, aminoalquilo(C_{1-6}), mono o di(alquil(C_{1-6}))aminoalquilo(C_{1-6}), alquil(C_{1-4})carboniloxialquil(C_{1-4})oxicarboniloxilo, o cicloalquil(C_{3-6})carboniloxilalquil(C_{1-4})oxicarboniloxilo; o

A es un radical bivalente de fórmula

37

en el que el átomo de nitrógeno está conectado a Alk^{1} y, m es 0 ó 1;

Alk^{2} es alcano(C_{1-6})diilo;

R^{5} es un radical de fórmula

38

en el que n es 1 ó 2;

p^{1} es 0, y p^{2} es 1 ó 2, o

p^{1} es 1 ó 2, y p^{2} es 0;

X es oxígeno, azufre, NR^{9} o CHNO_{2};

Y es oxígeno o azufre;

R^{8} es alquilo(C_{1-6}), cicloalquilo(C_{3-6}), fenilo o fenilmetilo;

R^{10} es hidrógeno o alquilo(C_{1-6}); y

Q es un radical bivalente de fórmula

39

2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que el radical bivalente A es de fórmula (b-1).

3. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que el radical bivalente A es de fórmula (b-2).

4. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R^{4} es hidrógeno; A es un radical de fórmula (b-1) en el que R^{6} es hidrógeno o alquilo(C_{1-6}), y Alk^{2} es alcano(C_{2-4})diilo; o A es un radical de fórmula (b-2); y R^{5} es un radical de fórmula (c-1) en el que X es oxígeno, R^{7} es hidrógeno, y Q es (d-1) o (d-2) en el que pueden sustituirse opcionalmente uno o dos átomos de hidrógeno en el mismo átomo de carbono o en uno diferente por alquilo(C_{1-4}).

5. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que el compuesto es 1-[3-[[(3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-il)metil]amino]-propil]-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona; una forma estereoisomérica o una sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable del mismo.

6. Un compuesto según la reivindicación 5, en el que el compuesto es (R)-1-[3-[[(3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-il)metil]amino]propil]tetrahidro-2(1H)-pirimidinona [R-(R*,R*)]-2,3-dihidroxibutanodioato.

7. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente activa de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6.

8. Un procedimiento para preparar una composición farmacéutica según la reivindicación 7, en el que una cantidad terapéuticamente activa de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 se mezcla a fondo con un vehículo farmacéuticamente aceptable.

9. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para su uso como una medicina.

10. Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I), en el que:

a) se alquila un producto intermedio de fórmula (II) con un producto intermedio de fórmula (III) en un disolvente que es inerte en la reacción y, en presencia de una base adecuada,

40

b) un producto intermedio de fórmula (IV), en el que Alk^{1'} representa un enlace directo o alcano(C_{1-5})diilo, se alquila de manera reductora con un producto intermedio de fórmula (III),

41

c) un producto intermedio de fórmula (V), en el que Alk^{1'} representa un enlace directo o alcano(C_{1-5})diilo, se hace reaccionar con un producto intermedio de fórmula (III),

42

en donde, en los esquemas de reacción anteriores, los radicales A, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son tal como se definen en la reivindicación 1 y W es un grupo saliente adecuado;

d) o, los compuestos de fórmula (I) se convierten unos en otros según las reacciones de transformación conocidas en la técnica; o, si se desea, se convierte un compuesto de fórmula (I) en una sal de adición ácida, o, a la inversa, se convierte una sal de adición ácida de un compuesto de fórmula (I) en una forma de base libre con álcali; y, si se desea, preparar formas estereoquímicamente isoméricas del mismo.