JP2000509016A - ニトロ化およびニトロシル化化合物、および組成物、並びに呼吸器障害の治療のためのそれらの使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （i）NOもしくはNO₂基または生体内でNOもしくはEDRFの体内生産を刺激する基が直接または間接的に結合したステロイド、β-作動薬、抗コリン作動薬、肥満細胞安定剤およびホスホジエステラーゼ（PDE）阻害剤を含む化合物；（ii）少なくとも1つのNOもしくはNO₂基または生体内でNOもしくはEDRFの体内生産を刺激する基で置換されていてもよいステロイド、β-作動薬、抗コリン作動薬、肥満細胞安定剤およびPDE阻害剤と、酸化窒素を荷電種すなわちニトロソニウム（NO⁺）またはニトロキシル（NO^-）として、または中性種一酸化窒素（NO・）として供与、転移または放出するか、生体内でNOもしくはEDRFの体内生産を刺激する化合物とを含む組成物；および（iii）呼吸器障害の予防および／または治療のためのそれらの使用を開示する。

Description

【発明の詳細な説明】 ニトロ化およびニトロシル化化合物、および組成物、並びに呼吸器障害の治療 のためのそれらの使用 本発明は、化合物、組成物および呼吸器障害の経口および/または経鼻投与予 防および/または治療におけるそれらの使用の分野に関する。具体的には、本発 明は、ニトロ化およびニトロシル化化合物；少なくとも1つのNOまたはNO₂成分で 置換されていてもよく置換されていなくてもよい化合物と、酸化窒素を荷電種す なわちニトロソニウム（NO⁺）またはニトロキシル（NO^-）として、または中性種 一酸化窒素（NO・）として供与、転移または放出する化合物とを含む組成物；お よびそれら各々の使用に関する。 呼吸器疾患および呼吸器障害には様々な形態が認められており、それらの多く は部分的に重複し相互作用する病因を持っている。これらの疾患のうち酉洋人に 最も広く蔓延しているもの一つは「喘息」と呼ばれる慢性疾患である。そのよう な他の障害は、急性肺血管収縮、例えば肺炎、外傷、吸引または吸入損傷、肺で の脂肪塞栓、アシドーシス、肺の炎症、成人型呼吸窮迫症候群、急性肺浮腫、急 性高山病、心臓手術後、急性肺高血圧症、新生児の持続性肺高血圧症、周産期吸 引症候群、硝子膜症、急性肺血栓塞栓症、ヘパリン-プロタミン反応、敗血症、 喘息発作重積状態または低酸素症（医原性低酸素症を含む）などから起こりうる ものや、その他の形態の可逆的肺血管収縮により特徴付けられる。このような肺 障害は肺の炎症（種々の白血球サブクラスを含む非在住細胞タイプの肺への移行 を伴うものを含む）をも特徴とする。また、想定される呼吸器障害には、嚢胞性 線維症疾患や過剰な粘液分泌を特徴とするその他の疾患も含まれる。処置の対象 になりうるその他の生理学的事象としては、肺での血小板活性化が挙げられる。 喘息は、かなりの罹患率と死亡率を伴い、重大な損傷を与える閉塞性呼吸器疾 患である。「喘息」という用語は、短時間に気管支気道の直径または内径が広範 に変動して肺機能の変化をもたらすことを特徴とする状態の記述に使用されてい る。その結果生じる気流に対する抵抗の増大は、息切れ（呼吸困難）、胸部の収 縮または「緊張（tightness）」および喘鳴などの症状をもたらす。この用語は 、 現在では何か特定の原因に起因する障害または疾患に限定されているのではなく 、その臨床症状によって特徴づけられている。真の免疫学的機構は個々の喘息状 態の病因の一要素であってもよいし、そうでなくてもよい。また空気の輸送が完 全に遮断されるとりわけ重症な発作では、特徴的な喘鳴が認められない場合もあ る。その原因とは無関係に、どの患者の喘息でも、気管気管支平滑筋の可逆的過 敏状態がその収縮と正常な呼吸の妨害をもたらすことを特徴とする。喘息で死亡 した患者の肺は通常淡いピンク色で、過剰に膨張していて、胸部からの摘出後も 虚脱しえない。その気道の多くは気管支樹じゅうが、肥満細胞を含む様々なタイ プの白血球が浸潤した濃稠な粘液栓で閉塞されている。気道の平滑筋は肥大して いる。喘息発作を特徴とする気管支収縮または気管支痙攣は気流にとって障害と なり、気道を開いておくためには、強制的呼気と人工的に増大させた機能的空気 保持量の維持が必要である。その結果起こる肺の過剰膨張は心血管系（とくに右 心室）に、結果として心血管事故を引き起こしうる重大なストレスを与える。考 えうる結果の一つは「心肺タンポナーデ」と呼ばれる心拍出量の漸進的減少であ る。喘息による死亡の大半は「喘息発作重積状態」と呼ばれる状態によって起こ り、基本的にこの状態は治療に対して応答しない極めて重症な気管支痙攣である 。 様々なカテゴリーの薬物が、喘息治療用吸入剤として有用であることが知られ ている。これらの薬物には、β₂作動薬（サルメテロール、アルブテロール、メ タプロテルノール（metaproternol）、テルブタリン、ピルブテロール、リミテ ロール、クレンブテロール、ビトルテロールとレプレテロール（repreterol）、 アドレナリン、イソプロテレノール、エフェドリン、オルシプレンライン（orci prenlaine）、フェノテロールおよびイソエタリンなど）、抗コリン作動薬（ア トロピン、イプラトロピウム、フルトロピウム、チオトロピウム（tiotropium） およびリスペンゼピン（rispenzepine）など）および肥満細胞安定剤（クロモリ ン（chromolyn）とネドクロミル）がある。過去に使用されていたものよりも強 心性副作用が少ない選択的β作動薬が最近開発され、現在これらは、以前には好 適で有効な治療法がなかった気管支炎と特に気腫に好適な治療薬であるとみなさ れている。 コルチコステロイドは一般的には、急性であれ慢性であれ喘息の治療における 日常的な使用を指示されていないが、これらは喘息発作重積状態の治療には高用 量で使用される。それにもかかわらず、気管支喘息の治療にコルチコステロイド 吸入剤を使用することは、近年増大している。（とくに小児の治療において）経 口コルチコステロイド治療を減らすか、代替するには、最も多くの場合、ジプロ ピオン酸ベクロメタゾン、トリアムシノロンアセトニドまたはフルニソリドを使 用することができる。これにより、気管支反応性と行動毒性が回避または軽減さ れる。CottおよびCherniack，Steroids and "Steroid-sparing Agents in Asthm a"，New Engl．J．Med.，318:634-636，1988を参照されたい。 嚢胞性線維症は先天的で致命的な外分泌腺の多臓器障害であって、あらゆる集 団（とくに欧州人と北アメリカ人）をおかしている。嚢胞性線維症は主に分泌腺 、とくに粘液分泌に影響する。嚢胞性線維症に最もおかされる気管系の一つは肺 と呼吸路である。根底にある遺伝的欠損がまだ特徴づけられていないので、その 治療法は今のところ対症治療でしかない。 本発明は、NOもしくはNO₂基または生体内でNOもしくは血管内皮由来拡張因子 （EDRF）の体内生産を刺激する基を、ステロイド、β-作動薬、抗コリン作動薬 、肥満細胞安定剤またはホスホジエステラーゼ（PDE）阻害剤に直接または間接 的に結合することができ、それによって得られた化合物がステロイド、β-作動 薬、抗コリン作動薬、肥満細胞安定剤またはPDE阻害剤とNO供与体または刺激剤 の両方の有益な治療作用を持つという、本発明者らの発見に基づいている。 したがって本発明はその一側面として、少なくとも1つのNOもしくはNO₂基また は生体内でNOもしくはEDRFの体内生産を刺激する基が直接または間接的に結合し たステロイド、β-作動薬、抗コリン作動薬、肥満細胞安定剤またはPDE阻害剤を 含む化合物を提供する。これらの基は酸素（ヒドロキシル縮合）、硫黄（スルフ ヒドリル縮合）、炭素および窒素などの部位を介して結合できる。 さらに本発明は、ステロイド、β-作動薬、抗コリン作動薬、肥満細胞安定剤 またはPDE阻害剤を、酸化窒素を供与、転移または放出する化合物および/または 生体内でNOまたはEDRFの体内生産を刺激する化合物と共に投与することができる という、本発明者らの発見に基づいている。酸化窒素供与体とは、酸化窒素成分 を含有し、かつ、酸化窒素を放出するか、酸化窒素を別の分子に化学的に転移さ せる化合物である。酸化窒素供与体には、S-ニトロソチオール類、ニトリット類 、2-ヒドロキシ-2-ニトロソヒドラジン類、種々の形態の酸化窒素シンターゼの 基質などがあるが、これらに限るわけではない。生体内で酸化窒素またはEDRFの 体内生産を刺激する化合物には、酸化窒素シンターゼの基質L-アルギニン、サイ トカイン類、アデノシン、ブラジキニン、カルレティキュリン、ビサコジル、フ ェノールフタレインおよびエンドセレイン（endothelein）が含まれる。 したがって本発明は、もう1つの側面として、（i）治療有効量のステロイド、 β-作動薬、抗コリン作動薬、肥満細胞安定剤および/またはPDE阻害剤を（ii） 酸化窒素を供与、転移または放出する化合物および/または生体内でNOまたはEDR Fの体内生産を刺激する化合物と共に含む組成物を提供する。 もう1つの側面として、本発明は、（i）少なくとも1つのNOもしくはNO₂基また は生体内でNOもしくはEDRFの体内生産を刺激する基が直接または間接的に結合し たステロイド、β-作動薬、抗コリン作動薬、肥満細胞安定剤またはPDE阻害剤の 治療有効量と（ii）酸化窒素を供与、転移または放出する化合物および/または 生体内でNOまたはEDRFの体内生産を刺激する化合物とを含む組成物を提供する。 本発明は、製薬上許容できる担体中の上記組成物をも提供する。 もう1つの側面として本発明は、喘息などの呼吸器障害の治療を必要とする個 体の呼吸器障害を治療する方法であって、その個体に、少なくとも1つのNOもし くはNO₂基および/または生体内でNOもしくはEDRFの体内生産を刺激する基が直接 または間接的に結合したステロイド、β-作動薬、抗コリン作動薬、肥満細胞安 定剤またはPDE阻害剤の治療有効量を投与することからなる方法を提供する。 もう1つの側面として本発明は、喘息などの呼吸器障害の治療を必要とする個 体の呼吸器障害を治療する方法であって、その個体に（i）少なくとも1つのNOも しくはNO₂基または生体内でNOもしくはEDRFの体内生産を刺激する基で置換され ていてもよいステロイド、β-作動薬、抗コリン作動薬、肥満細胞安定剤またはP DE阻害剤の治療有効量と（ii）酸化窒素を供与、転移または放出する化合物お よび/または生体内でNOまたはEDRFの体内生産を刺激する化合物とを投与するこ とからなる方法を提供する。 ステロイド、β-作動薬、抗コリン作動薬、肥満細胞安定剤またはPDE阻害剤と 、酸化窒素を供与、転移または放出する化合物および/または生体内でNOまたはE DRFの体内生産を刺激する化合物は、個別に投与してもよいし、1またはそれ以上 の製薬上許容できる担体中の同じ組成物の成分として投与してもよい。 次の図面は本発明の態様を例示するものであって、請求の範囲に規定する本発 明の範囲を制限するものではない。 図1は、ステロイド誘導体を含有するニトリットを製造するための合成経路を 表わす。 図2は、ステロイド誘導体を含有するニトロソチオールを製造するための合成 経路を表わす。 図3は、ステロイド誘導体を含有するニトレートを製造するための合成経路を 表わす。 図4は、ステロイド誘導体を含有する2-ヒドロキシ-2-ニトロソヒドラジンを製 造するための合成経路を表わす。 図5は、β-作動薬誘導体を含有するニトリットを製造するための合成経路を表 わす。 図6は、β-作動薬誘導体を含有するニトロソチオールを製造するための合成経 路を表わす。 図7は、β-作動薬誘導体を含有するニトレートを製造するための合成経路を表 わす。 図8は、β-作動薬誘導体を含有する2-ヒドロキシ-2-ニトロソヒドラジンを製 造するための合成経路を表わす。 図9は、抗コリン作動薬誘導体を含有するニトリットを製造するための合成経 路を表わす。 図10は、抗コリン作動薬誘導体を含有するニトロソチオールを製造するための 合成経路を表わす。 図11は、抗コリン作動薬誘導体を含有するニトレートを製造するための合成経 路を表わす。 図12は、抗コリン作動薬誘導体を含有する2-ヒドロキシ-2-ニトロソヒドラジ ンを製造するための合成経路を表わす。 図13は、リスペンゼピン誘導体を含有するニトリットを製造するための合成経 路を表わす。 図14は、リスペンゼピン誘導体を含有するニトロソチオールを製造するための 合成経路を表わす。 図15は、リスペンゼピン誘導体を含有するニトレートを製造するための合成経 路を表わす。 図16は、リスペンゼピン誘導体を含有する2-ヒドロキシ-2-ニトロソヒドラジ ンを製造するための合成経路を表わす。 図17は、リスペンゼピン誘導体を含有するニトリットを製造するための合成経 路を表わす。 図18は、リスペンゼピン誘導体を含有するニトロソチオールを製造するための 合成経路を表わす。 図19は、リスペンゼピン誘導体を含有するニトレートを製造するための合成経 路を表わす。 図20は、リスペンゼピン誘導体を含有する2-ヒドロキシ-2-ニトロソヒドラジ ンを製造するための合成経路を表わす。 図21は、肥満細胞安定剤誘導体を含有するニトリットを製造するための合成経 路を表わす。 図22は、肥満細胞安定剤誘導体を含有するニトロソチオールを製造するための 合成経路を表わす。 図23は、肥満細胞安定剤誘導体を含有するニトレートを製造するための合成経 路を表わす。 図24は、肥満細胞安定剤誘導体を含有する2-ヒドロキシ-2-ニトロソヒドラジ ンを製造するための合成経路を表わす。 図25は、肥満細胞安定剤誘導体を含有するシドノンイミンを製造するための合 成経路を表わす。 図26は、ホスホジエステラーゼ阻害剤誘導体を含有するニトリットを製造する ための合成経路を表わす。 図27は、ホスホジエステラーゼ阻害剤誘導体を含有するニトロソチオールを製 造するための合成経路を表わす。 図28は、ホスホジエステラーゼ阻害剤誘導体を含有するニトレートを製造する ための合成経路を表わす。 図29は、ホスホジエステラーゼ阻害剤誘導体を含有する2-ヒドロキシ-2-ニト ロソヒドラジンを製造するための合成経路を表わす。 次に、本明細書とくに実施例で頻繁に使用するいくつかの用語を容易に理解で きるように、例示的な説明を行なう。これらの説明は便宜上記載するのであって 、本発明を限定するものではない。 本明細書において「低級アルキル」という用語は、1ないし10個の炭素原子を 含む分枝鎖または直鎖アルキル基を指し、メチル、エチル、プロピル、イソプロ ピル、n-ブチル、t-ブチル、ネオペンチルなどを含む。 本明細書において「アルコキシ」という用語はR₅₀O-（ここにR₅₀は上に定義し た低級アルキルである）を指す。アルコキシ基の代表例には、メトキシ、エトキ シ、t-ブトキシなどがある。 本明細書において「アルコキシアルキル」という用語は、上記アルキル基に結 合した上記アルコキシ基を指す。アルコキシアルキルの例には、メトキシメチル 、メトキシエチル、イソプロポキシメチルなどがあるが、これらに限るわけでは ない。 本明細書において「ヒドロキシ」という用語は-OHを指す。 本明細書において「ヒドロキシアルキル」という用語は、上記低級アルキル基 に結合した上記ヒドロキシ基を指す。 本明細書において「アルケニル」という用語は、1個またはそれ以上の炭素− 炭素二重結合を含有する分枝鎖または直鎖C₂-C₁₀炭化水素を指す。 本明細書において「アミノ」という用語は-NH₂を指す。 本明細書において「カルボキシ」という用語は-C（O）O-を指す。 本明細書において「ニトレート」という用語は-O-NO₂を指す。 本明細書において「ニトリット」という用語は-O-NOを指す。 本明細書において「アルキルアミノ」という用語はR₅₁NH-（ここにR₅₁は上記 低級アルキル基である）を指し、例えばメチルアミノ、エチルアミノ、ブチルア ミノなどである。 本明細書において「ジアルキルアミノ」という用語はR₅₂R₅₃N-（ここにR₅₂とR₅₃ は上記低級アルキル基から独立して選択される）を指し、例えばジメチルアミ ノ、ジエチルアミノ、メチルプロピルアミノなどである。 本明細書において「ニトロ」という用語は-NO₂基を指し、「ニトロ化〜」はニ トロ基で置換されている化合物を指す。 本明細書において「ニトロソ」という用語は-NO基を指し、「ニトロシル化〜 」はニトロソ基で置換された化合物を指す。 本明細書において「アリール」という用語は、1個または2個の芳香族環を持つ 単環式または二環式の炭素環系を指し、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフ チル、インダニル、インデニルなどを含むが、これらに限らない。アリール基（ 二環式アリール基を含む）は非置換であってもよいし、低級アルキル、ハロアル キル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、 ハロ、およびニトロから独立して選択される1個、2個または3個の置換基で置換 されていてもよい。また置換アリール基には、テトラフルオロフェニルとペンタ フルオロフェニルも含まれる。 本明細書において「アリールアルキル」という用語は、アリール基が結合した 低級アルキル基を指す。代表的アリールアルキル基には、ベンジル、フェニルエ チル、ヒドロキシベンジル、フルオロベンジル、フルオロフェニルエチルなどが ある。 本明細書において「アリールアルコキシ」という用語は、アリール基が結合し たアルコキシ基を指す。代表的アリールアルコキシ基には、ベンジルオキシ、フ ェニルエトキシ、クロロフェニルエトキシなどがある。 本明細書において「シクロアルキル」という用語は、3ないし7個の炭素原子を 含む脂環式基を指し、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロ ヘキシルなどを含むが、これらに限らない。 本明細書において「架橋シクロアルキル」という用語は、隣接または非隣接炭 素原子において縮合した2個またはそれ以上のシクロアルキル基を指し、アダマ ンチルおよびデカヒドロナフチルを含むが、これらに限らない。 本明細書において「シクロアルコキシ」という用語は、R₅₄O-（ここにR₅₄は上 記シクロアルキルである）を指す。アルコキシ基の代表例は、シクロプロポキシ 、シクロペンチルオキシおよびシクロヘキシルオキシなどを含む。 本明細書において「アリールチオ」という用語は、R₅₅S-（ここにR₅₅はアリー ル基である）を指す。 本明細書において「アルキルスルフィニル」という用語は、R₅₅-S(O)₂−（こ こにR₅₅は上記と同意義である）を指す。 本明細書において「カルボキシアミド」という用語は、-C(O)NH-を指す。 本明細書において「カルバモイル」という用語は、-O-C(O)NH₂を指す。 本明細書において「カルボキシ」という用語は、-CO₂Hを指す。 本明細書において「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、I、Br、Clまた はFを指す。本明細書において「ハロアルキル」という用語は、少なくとも1つの ハロゲン置換基を持つ上記の低級アルキル基、例えばクロロメチル、フルオロエ チルまたはトリフルオロメチルなどを指す。 本明細書において「ハロアルキル」という用語は、１個またはそれ以上のハロ ゲンが結合した低級アルキル基を指す。ハロアルキル基の代表例は、トリフルオ ロメチル、クロロメチル、2-ブロモブチル、1-ブロモ-2-クロロペンチルなどを 含む。 本明細書において「ハロアルコキシ」という用語は、アルコキシ基が結合した ハロアルキル基を指す。ハロアルコキシ基の代表例は、フルオロメトキシ、1,1, 1-トリクロロエトキシ、2-ブロモブトキシなどを含む。 本明細書において「ハライド」という用語は、一価陰イオンであるクロリド、 ブロミドおよびヨーダイドを指す。 本明細書において「ヘテロアリール」という用語は、1個または2個の芳香族環 を含み、かつ、芳香族環内に少なくとも一つの窒素、酸素または硫黄原子を含有 する単環系または二環系を指す。ヘテロアリール基（二環式ヘテロアリール基を 含む）は非置換であってもよいし、低級アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、 アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、ハロおよびニトロか ら独立して選択される1個、2個または3個の置換基で置換されていてもよい。ヘ テロアリール基の例には、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラ ゾール、トリアゾール、チアゾール、イソチアゾール、ベンゾチアゾール、ベン ゾオキサゾール、チアジアゾール、オキサゾール、ピロール、イミダゾールおよ びイソオキサゾールなどがあるが、これらに限らない。 「複素環」という用語は、少なくとも1つの窒素原子、酸素または硫黄を含有 する任意の3員、4員、5員、6員または7員非芳香族環を指す。 本明細書において「アリール複素環」という用語は、上記複素環に上記アリー ル環が当該アリール基の隣接する2つの炭素を介して結合してなる二環式または 三環式の環を指す。 本明細書において「複素環式化合物」という用語は、少なくとも1つのヘテロ アリール環または複素環を含有する単環式および多環式化合物を指す。 想定されるステロイドの例には、ベクラメタゾン（beclamethasone）、フルチ カゾン、フルニソリド、トリアムシノロン、ブチキソコルト（butixocort）、デ キサメタゾン、フルオコルチン（fluocortin）、ブデソニド、チキソコルタル（ tixocortal）、チプレダン（tipredane）およびモメタゾンがある。想定される β-作動薬の例には、サルメテロール、アルブテロール、メタプロテレノール、 テルブタリン、ピトブテロール（pitbuterol）、リミテロール、クレンブテロー ル、ビトテロール（bitoterol）およびレプロテロール（reproterol）がある。 想定される抗コリン作動薬の例には、イプラトロピウム、フルトロピウム、チオ トロピウム（tiotropium）およびリスペンゼピンがある。想定される肥満細胞安 定剤の例には、クロマリン（cromalyn）とネドクロミルがある。想定されるPDE 阻害剤の例には、フィラミナスト（filaminast）、デンブフィレン（denbufylle ne）、ピクラミラスト（piclamilast）、ザルダベリン（zardaverine）およびロ リプラムがある。 上記の薬物に関する情報源としては、GoodmanおよびGliman「The Pharmacolog ical Basis of Therapeutics」（第8版，McGraw-Hill社，1993）、「Physician' s Desk Reference」（第49版，Medical Economics社，1995）、「Drug Facts an d Comparisons」（1993年版）、「Facts and Comparisons」（1993）、「The Me rck Index」（第11版，Merck & Co社，1989）があり、これらの刊行物はすべて 参考文献としてそのまま本明細書の一部を構成するものとする。 本発明の主要な側面は、新規ニトロ化および/またはニトロシル化化合物に関 する。 この側面の一態様は、次の構造を持つ化合物を与える： ［式中、 Aは-CH=CH-または-CH₂-CH₂-から選択される； R₁は、 （1）-C（O）CH₂-B-D（ただしBは酸素または硫黄であり、Dは（i）-NO、 （ii）-NO₂、（iii）-C（R_d）-O-C（O）-Y-［C（R_e）（R_f）］_p-T-Q(R_dは水素、 低級アルキル、シクロアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールまたは ヘテロアリールである。Yは酸素、硫黄またはNR_i（R_iは水素、低級アルキル、低 級ハロアルキルまたはヘテロアリール）である。R_eとR_fはその存在ごとに独立し て水素、低級アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール アルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、カルボキシアミド から選択されるか、全体としてカルボニル、シクロアルキルまたは架橋シクロア ルキルを表わす。pは1から6までの整数である。Tは共有結合、酸素、硫黄または 窒素である。Qは-NOまたは-NO₂から選択される）、（iv）-C（O）-T¹-［C（R_e） （R_f）］_p-T²-Q（T¹とT²は独立してTから選択される。R_e、R_f、p、QおよびTは上 と同意義である）、（v）-C（O）-T［C（R_y）（R_z）］_p（R_yとR_zは独立して-T¹- ［C（R_e）（R_f）］_p-G-［C（R_e）（R_f）］_p-T²-Qから選択され、ここにGは（i） 共有結合、（ii）-T-C（O）-、（iii）-C（O）-Tまたは（iv）Yである。またR_d 、R_e、R_f、p、Q、TおよびYは上と同意義である）から選択される） （2）-C（O）-C（O）-O-R_i（R_iは上と同意義である） （3）-C（O）-B-R_i（BとR_iは上と同意義である） （4）-C（O）-CH₂-B-C（O）-R_i（BとR_iは上と同意義である） （5）-C（O）-CH₂-X（Xはハロゲンである） （6）-S-R_i（R_iは上と同意義である） （7）-C（O）CH₂-B-M（Mは-C（O）T-[C（R_e）（R_f）］_p-G-[C（R_e）（R_f）］_p-N [N-（O^-）N=O］-R_iまたは-C（R_d）-O-C（O）T-[C（R_e）（R_f）］_p-G-［C（R_e） （R_f）］_p-N［N-（O^-）N=O］-R_i（R_e、R_f、R_i、p、GおよびTは上と同意義である ） から選択される； R₂とR₃は独立して水素、ヒドロキシル、低級アルキル、-O（O）C-R_iまたは-SR_i （R_iは上と同意義である）から選択されるか、R₂とR₃が全体として、 （R¹ _iとR² _iは独立してR_iから選択され、そのR_iは上と同意義である） を表わす； R₄とR₅は独立して水素またはハロゲンから選択される； R₆は水素、DまたはMから選択され、ここにDとMは上と同意義である。ただし選 択したR₁にDまたはMが含まれていない場合は、R₆はDまたはMでなければならない ものとする。］。 この側面のもう1つの態様は、次の構造を持つ化合物を与える： ［式中、 Eは窒素またはC-R₇である。ただしR₇は水素、ハロゲン、-CH₂-O-R_jまたは-O-R_j であり、R_jは水素、DまたはMであって、DとMは上と同意義である； R₈とR₉は独立してアミノ、水素、-CH₂O-R_jまたは-O-R_k（ただしR_kは-C（O）-R_d またはR_jであって、R_dとR_jは上と同意義である）から選択される； Sは（1）-CH₂-N（Z）-R₁₀（Zは水素、-［N（O^-）N=O］またはMであって、Mは 上と同意義である。R₁₀は （i）低級アルキル （ii）-（CH₂）_p-O-（CH₂）_a-C₆H₅（aは1から4までの整数。pは上と同意義で ある） （iii） から選択される） または（2） （Zは上と同意義である） である； R₁₁は水素、DまたはMから選択される。ただしR₈またはR₉がどちらもDまたはM を含まず、Zが水素である場合は、R₁₁はDまたはMでなければならないものとする 。］。 この側面のもう1つの態様は、次の構造を持つ化合物を与える： ［式中、 Kは、ハライド、ニトレートまたはニトリットから選択される一価陰イオンで ある； R₁₂とR₁₃は水素であるか、全体として酸素を表わす； R₁₄は低級アルキルまたはハロアルキルである； R₁₅は次に挙げる基から選択される：（R_vはDまたはMから選択され、DとMは上と同意義である）。］。 この側面のもう1つの態様は、次の構造を持つ化合物を与える： ［式中、 R₁₄は上と同意義である； R₁₆は水素、-C（R_d）-O-C（O）-Y-［C（R_e）（R_f）］_p-T-Q、-C（O）-T¹-[C（ R_e）（R_f）］_p-T²-Q、またはM（R_d、R_e、R_f、M、p、T、T¹、T²、QおよびYは上と 同意義）である； R₁₇とR₁₈は独立して孤立電子対、-C（R_d）-O-C（O）-Y-［C（R_e）（R_f）］_p-T -Q、またはM（R_d、R_e、R_f、M、p、T、QおよびYは上と同意義である）から選択さ れる。ただし、R₁₆が水素である場合、R₁₇および/またはR₁₈は-C（R_d）-O-C（O ）-Y-［C（R_e）（R_f）］_p-T-QまたはMでなければならないものとする。］。 この側面のもう1つの態様は、次の構造を持つ化合物を与える：［式中、R₁₉は-［C（R_e）（R_f）］_p-G-［C（R_e）（R_f）］_p-T-Qまたは-S（O₂）- ［C（R_e）（R_f）］_p-G-［C（R_e）（R_f）］_p-N［N-（O^-）N=O］-R_i（R_e、R_f、R_i 、p、G、QおよびTは上と同意義である）から選択される；またR₁₄、R₁₇およびR_{1 8} は上と同意義である。］。 この側面のもう1つの態様は、次の構造を持つ化合物を与える： ［式中、 Fは酸素またはNR_i（R_iは上と同意義である）から選択される； R₂₀とR₂₁は独立して（1）-Y-［C（R_e）（R_f）］_p-H-［C（R_e）（R_f）］_p-T-Q （ただしHは（i）共有結合、（ii）-T-C（O）-、（iii）-C（O）-T、（iv）-C（ Y-C （O）-R_m）-であって、R_mはヘテロアリールまたは複素環、Y、R_d、R_e、R_f、p、Q およびTは上と同意義である）、（2）T-［C（R_e）（R_f）］_p-H-［C（R_e）（R_f） ］_p-N［N-（O^-）N=O］-R_i（R_d、R_e、R_f、R_i、p、HおよびTは上と同意義である） 、 （3） （式中、Wは複素環またはNR_sR'_sであって、R_sとR'_sは独立して低級アルキル、ア リールまたはアルケニルから選択される）、 （4）ナトリウムまたは（5）水素から選択される； R₂₂は水素、MまたはDである。ただし、R₂₀とR₂₁をナトリウムまたは水素とし た場合、R₂₂はMまたはDでなければならないものとする。］。 この側面のもう1つの態様は、次の構造を持つ化合物を与える： ［式中、 R₂₃はアルコキシ、シクロアルコキシ、またはハロゲンである； R₂₄は水素、アルコキシ、またはハロアルコキシである； R₂₅は次に挙げる基から選択される：（式中、Xはハロゲンであり、R₂₆はDまたはMから選択される。またR₁₆、R₁₈およ びR₁₉は上と同意義である）。］。 1個またはそれ以上の不斉炭素原子を持つ本発明の化合物は、光学的に純粋な 鏡像異性体、純粋なジアステレオマー、鏡像異性体の混合物、ジアステレオマー の混合物、鏡像異性体のラセミ混合物、ジアステレオマーラセミ体、もしくはジ アステレオマーラセミ体の混合物として存在しうる。本発明はそれらの異性体お よびその混合物をすべて想定しており、そのすべてを包含すると解釈すべきであ る。 本発明はそのもう1つの側面として、本発明の新規化合物の製造法とそのよう な製造法に役立つ中間体に至る方法を提供する。 本発明化合物のいくつかは添付の図1〜29に示すように合成される。これらの 図では、構造I〜VIIに関してA、E、F、W、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、R₉、R₁₀、R₁₂、 R₁₃、 R₁₄、R₁₇、R₁₈、R₂₁、R₂₂、R₂₃、R₂₄、R_e、R_f、pおよびZは上と同意義であるか 、各反応式に記述した通りであり、P¹は酸素保護基、P²は硫黄保護基、P³は窒素 保護基である。これらの反応はその試薬に適した溶媒中で行われ、使用する物質 は達成しようとする変換に適したものである。分子中に存在する官能基が意図す る化学変換と相反してはならないことは、有機合成分野の当業者にとっては、言 うまでもないことである。これは時として、合成段階の順序、必要な保護基およ び脱保護条件に関する従業者の判断を必要とするだろう。出発物質上の置換基は 、記述する方法の一部に必要な一部の反応条件には適合しないかもしれないが、 その反応条件に適合する代替法と代替置換基は、当業者には容易にわかるだろう 。チオール基、アルコール基およびアミノ基を合成操作中の望ましくない反応か ら保護するために硫黄保護基、酸素保護基および窒素保護基を使用することは当 技術分野ではよく知られており、そのような保護基は数多く知られている（T.H ．GreeneおよびP.G.M．Wuts著Protective Groups in Organic Synthesis（John Wiley & Sons社，ニューヨーク，1991）を参照されたい）。 この側面の一態様は、次に示すように、構造Iを持つ化合物の製造法とそのよ うな製造法に役立つ中間体に至る方法を与える。 A、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、R_e、R_fおよびpが上と同意義であって、O-ニトロシル 化エステルが上に定義したR₁基の代表である式（I）のニトロソ化合物は、図1に 概略を示すように製造できる。式1のアルコール基を、適当な保護アルコール含 有活性アシル化剤（P¹は上と同意義）との反応により、式2のエステル（p、R_eお よびR_fは上と同意義）に変換する。好ましいエステル形成法は、そのアルコール を予め調製しておいた保護アルコール含有酸の酸塩化物または対称無水物と反応 させるか、そのアルコールと保護アルコール含有酸をジシクロヘキシルカルボジ イミド（DCC）または1-エチル-3（3-ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド 塩酸塩（EDAC・HCl）などの脱水剤の存在下に、ジメチルアミノピリジン（DMAP） や1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（HOBt）などの触媒を使用して、または使用 しないで縮合することである。このアルコール部分に好適な保護基は、トリメチ ルシリルエーテルまたはtert-ブチルジメチルシリルエーテルなどのシリルエー テ ルである。そのヒドロキシル部分を脱保護した後（シリルエーテル保護基の除去 法としてはフロリドイオンが好ましい）、ジクロロメタン、THF、DMFまたはアセ トニトリルなどの適当な無水溶媒中で、ピリジンやトリエチルアミンなどのアミ ン塩基の存在下または不在下に、亜硝酸塩化チオニル、二亜硝酸チオニルまたは テトラフルオロホウ酸ニトロソニウムなどの適当なニトロシル化剤と反応させて 、式IAの化合物を得る。 A、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、R_e、R_fおよびpが上と同意義であって、S-ニトロシル 化エステルが上に定義したR₁基の代表である式（I）のニトロソ化合物は、図2に 概略を示すように製造できる。式1のアルコール基を、適当な保護チオール含有 活性アシル化剤（P²は上と同意義）との反応により、式3のエステル（p、R_eおよ びR_fは上と同意義）に変換する。好ましいエステル形成法は、そのアルコールを 予め調製しておいた保護チオール含有酸の酸塩化物または対称無水物と反応させ るか、そのアルコールと保護チオール含有酸をDCCまたはEDAC・HClなどの脱水剤 の存在下に、DMAPやHOBtなどの触媒を使用して、または使用しないで縮合するこ とである。このチオール部分に好適な保護基は、チオ酢酸エステルやチオ安息香 酸エステルなどのチオエステル、ジスルフィド、N-メトキシメチルチオカルバメ ートなどのチオカルバメート、またはパラメトキシベンジルチオエーテル、テト ラヒドロピラニルチオエーテルもしくは2,4,6-トリメトキシベンジルチオエーテ ルなどのチオエーテルとしての保護である。そのチオール部分を脱保護した後（ ジスルフィド基の還元法としては希酸水溶液中の亜鉛、水中のトリフェニルホス フィンおよびホウ水素化ナトリウムが好ましいが、チオエステルとN-メトキシメ チルチオカルバメートの加水分解には通例、塩基水溶液を使用し、パラメトキシ ベンジルチオエーテル、テトラヒドロピラニルチオエーテルまたは2,4,6-トリメ トキシベンジルチオエーテル基の除去には、トリフルオロ酢酸第二水銀、硝酸銀 またはトリフルオロ酢酸や塩化水素酸などの強酸と加熱を使用する）、塩化メチ レン、THF、DMFまたはアセトニトリルなどの適当な無水溶媒中で、ピリジンやト リエチルアミンなどのアミン塩基の存在下または不在下に、亜硝酸塩化チオニル 、二亜硝酸チオニル、亜硝酸tert-ブチルなどの亜硝酸低級アルキル、またはテ ト ラフルオロホウ酸ニトロソニウムなどの適当なニトロシル化剤と反応させて式IB の化合物を得る。別法として、化合物3を酸性水溶液または酸性アルコール溶液 中、化学量論量の亜硝酸ナトリウムで処理することにより、式IBの化合物を得る 。 A、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、R_e、R_fおよびpが上と同意義であり、O-ニトロ化エス テルが上に定義したR₁基の代表である式（I）のニトロ化合物は、図3に概略を示 すように製造できる。式1のアルコール基を、適当なニトレート含有活性アシル 化剤との反応により、式ICのエステル（p、R_eおよびR_fは上と同意義）に変換す る。好ましいエステル形成法は、そのアルコールを予め調製しておいたニトレー ト含有酸の酸塩化物または対称無水物と反応させるか、そのアルコールとニトレ ート含有酸をDCCまたはEDAC・HClなどの脱水剤の存在下に、DMAPやHOBtなどの触 媒を使用して、または使用しないで縮合し、式ICの化合物を得ることである。 A、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、R_e、R_f、R_iおよびpが上と同意義であり、2-ヒドロキ シ-2-ニトロソヒドラジンエステルが上に定義したR₁基の代表である式（I）の2- ヒドロキシ-2-ニトロソヒドラジン化合物は、図4に概略を示すように製造できる 。式1のアルコール基を、適当な保護アミノ含有活性アシル化剤（P³は上と同意 義）との反応により、式4のエステル（p、R_e、R_fおよびR_iは上と同意義）に変換 する。好ましいエステル形成法は、そのアルコールを予め調製しておいた保護ア ミノ含有酸の酸塩化物または対称無水物と反応させるか、そのアルコールと保護 アミン含有酸をDCCまたはEDAC・HClなどの脱水剤の存在下に、DMAPやHOBtなどの 触媒を使用して、または使用しないで縮合することである。このアミンに好適な 保護基は、t-ブチルカルバメートや9-フルオレニルメチルカルバメートなどのカ ルバメートまたはトリフルオロアセトアミドなどのアミドとしての保護である。 そのアミノ部分を脱保護した後（t-ブチルカルバメートなどの除去にはジオキサ ン中のHClやトリフルオロ酢酸の強酸を使用するが、9-フルオレニルメチルカル バメートの除去にはピペリジンを使用し、トリフルオロアセトアミド基の切断に は温和な塩基水溶液または塩基アルコール溶液を使用することができる）、その アミンをエーテルやテトラヒドロフランなどの乾燥不活性溶媒中、酸化窒素（1 〜5気圧）で処理することにより、式IDの化合物を得る。 この側面のもう1つの態様は、次に示すように、構造IIを持つ化合物の製造法 とそのような製造法に役立つ中間体に至る方法を与える。 E、R₉、R₁₀、R_e、R_fおよびpが上と同意義であって、ZとR₁₁が水素であり、O- ニトロシル化エステルが上に定義したR₈基の代表である式（II）のニトロソ化合 物は、図5に概略を示すように製造できる。式5のアミン、1級および2級アルコー ル基を保護して式6の化合物を得る。このアミンに好適な保護基は、ベンジルカ ルバメートなどのカルバメートやトリフルオロアセトアミドなどのアミドとして の保護であり、1級および2級アルコール部分に好適な保護基はベンジルエーテル としての保護である。式6のフェノール基を、適当な保護アルコール含有活性ア シル化剤（P¹は上と同意義）との反応により、式7のエステル（p、R_eおよびR_fは 上と同意義）に変換する。好ましいエステル形成法は、そのアルコールを予め調 製しておいた保護アルコール含有酸の酸塩化物または対称無水物と反応させるか 、そのアルコールと保護アルコール含有酸をDCCまたはEDAC・HClなどの脱水剤の 存在下に、DMAPやHOBtなどの触媒を使用して、または使用しないで縮合すること である。このアルコール部分に好適な保護基は、トリメチルシリルエーテルまた はtert-ブチルジメチルシリルエーテルなどのシリルエーテルである。そのヒド ロキシル部分を脱保護した後（シリルエーテル保護基の除去法としてはフロリド イオンが好ましい）、ジクロロメタン、THF、DMFまたはアセトニトリルなどの適 当な無水溶媒中で、ピリジンやトリエチルアミンなどのアミン塩基の存在下また は不在下に、亜硝酸塩化チオニル、二亜硝酸チオニルまたはテトラフルオロホウ 酸ニトロソニウムなどの適当なニトロシル化剤と反応させて式8の化合物を得る 。次に、そのアミンと残りのヒドロキシル基を脱保護することにより、式8の化 合物を式IIAの化合物に変換する。ベンジルエーテル保護基とベンジルカルバメ ート保護基の除去法としては、パラジウムや白金などの遷移金属触媒存在下の水 素が好ましい。 E、R₉、R₁₀、R_e、R_fおよびpが上と同意義であって、ZとR₁₁が水素であり、S- ニトロシル化エステルが上に定義したR₈基の代表である式（II）のニトロソ化合 物は、図6に概略を示すように製造できる。式5のアミン、1級および2級アルコー ル 基を保護して式9の化合物を得る。このアミンに好適な保護基は、t-ブチルカル バメートなどのカルバメートやトリフルオロアセトアミドなどのアミドとしての 保護であり、1級および2級アルコール部分に好適な保護基はトリメチルシリルエ ーテルまたはt-ブチルジメチルシリルエーテルなどのシリルエーテルとしての保 護である。式9のフェノール基を適当な保護チオール含有活性アシル化剤（P²は 上と同意義）との反応により、式10のエステル（p、R_eおよびR_fは上と同意義） に変換する。好ましいエステル形成法は、そのアルコールを予め調製しておいた 保護チオール含有酸の酸塩化物または対称無水物と反応させるか、そのアルコー ルと保護チオール含有酸をDCCまたはEDAC・HClなどの脱水剤の存在下に、DMAPやH OBtなどの触媒を使用して、または使用しないで縮合することである。このチオ ール部分に好適な保護基は、チオ酢酸エステルやチオ安息香酸エステルなどのチ オエステル、ジスルフイド、N-メトキシメチルチオカルバメートなどのチオカル バメート、またはパラメトキシベンジルチオエーテル、テトラヒドロピラニルチ オエーテルもしくは2,4,6-トリメトキシベンジルチオエーテルなどのチオエーテ ルとしての保護である。そのアミン部分（t-ブチルカルバメートを除去するには ジオキサン中のHClやトリフルオロ酢酸などの強酸を使用し、トリフルオロアセ トアミド基を切断するには温和な塩基水溶液または塩基アルコール溶液を使用す る）とヒドロキシル部分（シリルエーテル保護基の除去法としてはフロリドイオ ンが好ましい）を脱保護した後、チオール部分を脱保護して（ジスルフィド基の 還元法としては希酸水溶液中の亜鉛、水中のトリフェニルホスフィンおよびホウ 水素化ナトリウムが好ましいが、チオエステルとN-メトキシメチルチオカルバメ ートの加水分解には通例、塩基水溶液を使用し、パラメトキシベンジルチオエー テル、テトラヒドロピラニルチオエーテルまたは2,4,6-トリメトキシベンジルチ オエーテル基の除去にはトリフルオロ酢酸第二水銀、硝酸銀またはトリフルオロ 酢酸や塩化水素酸などの強酸と加熱を使用する）、式11の化合物を得る。塩化メ チレン、THF、DMFまたはアセトニトリルなどの適当な無水溶媒中で、ピリジンや トリエチルアミンなどのアミン塩基の存在下または不在下に、式11の化合物を、 チオールに基づいて等モル当量の適当なニトロシル化剤（亜硝酸塩化チオニル、 二亜硝酸チオニル、亜硝酸tert-ブチルなどの亜硝酸低級アルキル、またはテト ラフルオロホウ酸ニトロソニウムなど）と反応させて式IIBの化合物を得る。別 法として、化合物11を酸性水溶液または酸性アルコール溶液中、化学量論量の亜 硝酸ナトリウムで処理することにより、式IIBの化合物を得る。 E、R₉、R₁₀、R_e、R_fおよびpが上と同意義であり、ZとR₁₁が水素であり、O-ニ トロ化エステルが上に定義したR₈基の代表である式（II）のニトロ化合物は、図 7に概略を示すように製造できる。式5のアミン、1級および2級アルコール基を保 護して式12の化合物を得る。このアミンに好適な保護基は、t-ブチルカルバメー トなどのカルバメートやトリフルオロアセトアミドなどのアミドとしての保護で あり、1級および2級アルコール部分に好適な保護基はトリメチルシリルエーテル またはt-ブチルジメチルシリルエーテルなどのシリルエーテルとしての保護であ る。式12のフェノール基を、適当なニトレート含有活性アシル化剤との反応によ り、式13のエステル（p、R_eおよびR_fは上と同意義）に変換する。好ましいエス テル形成法は、そのアルコールを予め調製しておいた保護チオール含有酸の酸塩 化物または対称無水物と反応させるか、そのアルコールと保護チオール含有酸を DCCまたはEDAC・HClなどの脱水剤の存在下に、DMAPやHOBtなどの触媒を使用して 、または使用しないで縮合することである。そのアミン部分（t-ブチルカルバメ ートの除去にはジオキサン中のHClやトリフルオロ酢酸などの強酸を使用する） とヒドロキシル部分（シリルエーテル保護基の除去法としてはフロリドイオンが 好ましい）を脱保護して、式IICの化合物を得る。 E、Z、R₉、R₁₀、R_e、R_f、R_iおよびpが上と同意義であり、2-ヒドロキシ-2-ニ トロソヒドラジンエステルが上に定義したR₈基の代表である式（II）の2-ヒドロ キシ-2-ニトロソヒドラジン化合物は、図8に概略を示すように製造できる。式5 のアミン、1級および2級アルコール基を保護して式12の化合物を得る。このアミ ンに好適な保護基は、t-ブチルカルバメートなどのカルバメートやトリフルオロ アセトアミドなどのアミドとしての保護であり、1級および2級アルコール部分に 好適な保護基はトリメチルシリルエーテルまたはt-ブチルジメチルシリルエーテ ルなどのシリルエーテルとしての保護である。式12のフェノール基を、適当な保 護 アミノ含有活性アシル化剤（P³は上と同意義）との反応により、式14のエステル （p、R_eおよびR_fは上と同意義）に変換する。好ましいエステル形成法は、その アルコールを予め調製しておいた保護アミノ含有酸の酸塩化物または対称無水物 と反応させるか、そのアルコールと保護アミン含有酸をDCCまたはEDAC・HClなど の脱水剤の存在下に、DMAPやHOBtなどの触媒を使用して、または使用しないで縮 合することである。このアミンに好適な保護基は、t-ブチルカルバメートなどの カルバメートまたはトリフルオロアセトアミドなどのアミドとしての保護である 。そのアミノ部分（t-ブチルカルバメートの除去にはジオキサン中のHCｌやトリ フルオロ酢酸などの強酸を使用するが、トリフルオロアセトアミド基の切断には 温和な塩基水溶液または塩基アルコール溶液を使用する）とヒドロキシル部分（ シリルエーテル保護基の除去法としてはフロリドイオンが好ましい）を脱保護し た後、そのアミンをエーテルやテトラヒドロフランなどの乾燥不活性溶媒中、酸 化窒素（1〜5気圧）で処理することにより、式IIDの化合物を得る。 この側面のもう1つの態様は、次に示すように、構造IIIを持つ化合物の製造法 とそのような製造法に役立つ中間体に至る方法を与える。 アリール、ヘテロアリール、R₁₂、R₁₃、R₁₄、R_e、R_fおよびpが上と同意義であ って、O-ニトロシル化エステルが上に定義したR₁₅基の代表である式（III）のニ トロソ化合物は、図9に概略を示すように製造できる。式15のアルコール基を適 当な保護アルコール含有活性アシル化剤（P¹は上と同意義）との反応により、式 16のエステル（p、R_eおよびR_fは上と同意義）に変換する。好ましいエステル形 成法は、そのアルコールを予め調製しておいた保護アルコール含有酸の酸塩化物 または対称無水物と反応させるか、そのアルコールと保護アルコール含有酸をDC CまたはEDAC・HClなどの脱水剤の存在下に、DMAPやHOBtなどの触媒を使用して、 または使用しないで縮合することである。このアルコール部分に好適な保護基は 、tert-ブチルジメチルシリルエーテルなどのシリルエーテルとしての保護であ る。そのヒドロキシル部分を脱保護した後（シリルエーテル保護基の除去法とし てはフロリドイオンが好ましい）、ジクロロメタン、THF、DMFまたはアセトニト リルなどの適当な無水溶媒中で、ピリジンやトリエチルアミンなどのアミン塩基 の存 在下または不在下に、亜硝酸塩化チオニル、二亜硝酸チオニルまたはテトラフル オロホウ酸ニトロソニウムなどの適当なニトロシル化剤と反応させて式IIIAの化 合物を得る。 アリール、ヘテロアリール、R₁₂、R₁₃、R₁₄、R_e、R_fおよびpが上と同意義であ って、S-ニトロシル化エステルが上に定義したR₁₅基の代表である式（III）のニ トロソ化合物は、図10に概略を示すように製造できる。式15のアルコール基を適 当な保護チオール含有活性アシル化剤（P²は上と同意義）との反応により、式17 のエステル（p、R_eおよびR_fは上と同意義）に変換する。好ましいエステル形成 法は、そのアルコールを予め調製しておいた保護チオール含有酸の酸塩化物また は対称無水物と反応させるか、そのアルコールと保護チオール含有酸をDCCまた はEDAC・HClなどの脱水剤の存在下に、DMAPやHOBtなどの触媒を使用して、または 使用しないで縮合することである。このチオール部分に好適な保護基は、チオ酢 酸エステルやチオ安息香酸エステルなどのチオエステル、ジスルフィド、N-メト キシメチルチオカルバメートなどのチオカルバメート、またはパラメトキシベン ジルチオエーテル、テトラヒドロピラニルチオエーテルもしくは2,4,6-トリメト キシベンジルチオエーテルなどのチオエーテルとしての保護である。そのチオー ル部分を脱保護した後（ジスルフィド基の還元法としては希酸水溶液中の亜鉛、 水中のトリフェニルホスフィンおよびホウ水素化ナトリウムが好ましいが、チオ エステルとN-メトキシメチルチオカルバメートの加水分解には通例、塩基水溶液 を使用し、パラメトキシベンジルチオエーテル、テトラヒドロピラニルチオエー テルまたは2,4,6-トリメトキシベンジルチオエーテル基の除去にはトリフルオロ 酢酸第二水銀、硝酸銀またはトリフルオロ酢酸や塩化水素酸などの強酸と加熱を 使用する）、塩化メチレン、THF、DMFまたはアセトニトリルなどの適当な無水溶 媒中で、ピリジンやトリエチルアミンなどのアミン塩基の存在下または不在下に 、亜硝酸塩化チオニル、二亜硝酸チオニル、亜硝酸tert-ブチルなどの亜硝酸低 級アルキル、またはテトラフルオロホウ酸ニトロソニウムなどの適当なニトロシ ル化剤と反応させて式IIIBの化合物を得る。別法として、化合物17を酸性水溶液 または酸性アルコール溶液中、化学量論量の亜硝酸ナトリウムで処理することに よ り、式IIIBの化合物を得る。 アリール、ヘテロアリール、R₁₂、R₁₃、R₁₄、R_e、R_fおよびpが上と同意義であ り、O-ニトロ化エステルが上に定義したR₁₅基の代表である式（III）のニトロ化 合物は、図11に概略を示すように製造できる。式15のアルコール基を適当なニト レート含有活性アシル化剤との反応により、式IIICのエステル（p、R_eおよびR_f は上と同意義）に変換する。好ましいエステル形成法は、そのアルコールを予め 調製しておいたニトレート含有酸の酸塩化物または対称無水物と反応させるか、 そのアルコールとニトレート含有酸をDCCまたはEDAC・HClなどの脱水剤の存在下 に、DMAPやHOBtなどの触媒を使用して、または使用しないで縮合し、式IIICの化 合物を得ることである。 アリール、ヘテロアリール、R₁₂、R₁₃、R₁₄、R_e、R_f、R_iおよびpが上と同意義 であり、2-ヒドロキシ-2-ニトロソヒドラジンエステルが上に定義したR₁₅基の代 表である式（III）の2-ヒドロキシ-2-ニトロソヒドラジン化合物は、図12に概略 を示すように製造できる。式15のアルコール基を適当な保護アミノ含有活性アシ ル化剤（P³は上と同意義）との反応により、式18のエステル（p、R_e、R_fおよびR_i は上と同意義）に変換する。好ましいエステル形成法は、そのアルコールを予 め調製しておいた保護アミノ含有酸の酸塩化物または対称無水物と反応させるか 、そのアルコールと保護アミン含有酸をDCCまたはEDAC・HClなどの脱水剤の存在 下に、DMAPやHOBtなどの触媒を使用して、または使用しないで縮合することであ る。このアミンに好適な保護基は、t-ブチルカルバメートや9-フルオレニルメチ ルカルバメートなどのカルバメートまたはトリフルオロアセトアミドなどのアミ ドとしての保護である。そのアミノ部分を脱保護した後（t-ブチルカルバメート の除去にはジオキサン中のHClやトリフルオロ酢酸などの強酸を使用するが、9- フルオレニルメチルカルバメートの除去にはピペリジンを使用し、トリフルオロ アセトアミド基の切断には温和な塩基水溶液または塩基アルコール溶液を使用す ることができる）、そのアミンをエーテルやテトラヒドロフランなどの乾燥不活 性溶媒中、酸化窒素（1〜5気圧）で処理することにより、式IIIDの化合物を得る 。 この側面のもう1つの態様は、次に示すように、構造IVを持つ化合物の製造法 とそのような製造法に役立つ中間体に至る方法を与える。 R₁₄、R₁₇、R₁₈、R_e、R_fおよびpが上と同意義であって、O-ニトロシル化イミド が上に定義したR₁₆基の代表である式（IV）のニトロソ化合物は、図13に概略を 示すように製造できる。式19のアミド窒素を適当な保護アルコール含有活性アシ ル化剤（P¹は上と同意義）との反応により、式20のイミド（p、R_eおよびR_fは上 と同意義）に変換する。好ましいイミド形成法は、そのアルコールを予め調製し ておいた保護チオール含有酸の酸塩化物または対称無水物と反応させるか、その アルコールと保護チオール含有酸をDCCまたはEDAC・HClなどの脱水剤の存在下に 、DMAPなどの触媒を使用して縮合することである。このアルコール部分に好適な 保護基は、tert-ブチルジメチルシリルエーテルなどのシリルエーテルである。 そのヒドロキシル部分を脱保護した後（シリルエーテル保護基の除去法としては フロリドイオンが好ましい）、ジクロロメタン、THF、DMFまたはアセトニトリル などの適当な無水溶媒中で、ピリジンやトリエチルアミンなどのアミン塩基の存 在下または不在下に、亜硝酸塩化チオニル、二亜硝酸チオニルまたはテトラフル オロホウ酸ニトロソニウムなどの適当なニトロシル化剤と反応させて式IVAの化 合物を得る。 R₁₄、R₁₇、R₁₈、R_e、R_fおよびpが上と同意義であって、S-ニトロシル化イミド が上に定義したR₁₆基の代表である式（IV）のニトロソ化合物は、図14に概略を 示すように製造できる。式19のアミド窒素を適当な保護チオール含有活性アシル 化剤（P²は上と同意義）との反応により、式21のイミド（p、R_eおよびR_fは上と 同意義）に変換する。好ましいイミド形成法は、そのアルコールを予め調製して おいた保護チオール含有酸の酸塩化物または対称無水物と反応させるか、そのア ルコールと保護チオール含有酸をDCCまたはEDAC・HClなどの脱水剤の存在下に、D MAPなどの触媒を使用して縮合することである。このチオール部分に好適な保護 基は、チオ酢酸エステルやチオ安息香酸エステルなどのチオエステル、ジスルフ ィド、もしくはパラメトキシベンジルチオエーテル、テトラヒドロピラニルチオ エーテルまたは2,4,6-トリメトキシベンジルチオエーテルなどのチオエーテルと しての保護である。そのチオール部分を脱保護した後（ジスルフィド基の還元法 として は希酸水溶液中の亜鉛、水中のトリフェニルホスフィンおよびホウ水素化ナトリ ウムが好ましいが、パラメトキシベンジルチオエーテル、テトラヒドロピラニル チオエーテルまたは2,4,6-トリメトキシベンジルチオエーテル基の除去にはトリ フルオロ酢酸第二水銀、硝酸銀またはトリフルオロ酢酸や塩化水素酸などの強酸 と加熱を使用する）、塩化メチレン、THF、DMFまたはアセトニトリルなどの適当 な無水溶媒中で、ピリジンやトリエチルアミンなどのアミン塩基の存在下または 不在下に、亜硝酸塩化チオニル、二亜硝酸チオニル、亜硝酸tert-ブチルなどの 亜硝酸低級アルキル、またはテトラフルオロホウ酸ニトロソニウムなどの適当な ニトロシル化剤と反応させて式IVBの化合物を得る。別法として、化合物21を酸 性水溶液または酸性アルコール溶液中、化学量論量の亜硝酸ナトリウムで処理す ることにより、式IVBの化合物を得る。 R₁₄、R₁₇、R₁₈、R_e、R_fおよびpが上と同意義であり、O-ニトロ化イミドが上に 定義したR₁₆基の代表である式（IV）のニトロ化合物は、図15に概略を示すよう に製造できる。式19のアミドを適当なニトレート含有活性アシル化剤との反応に より、式IVCのイミド（p、R_eおよびR_fは上と同意義）に変換する。好ましいエス テル形成法は、そのアルコールを予め調製しておいたニトレート含有酸の酸塩化 物または対称無水物と反応させるか、そのアルコールとニトレート含有酸をDCC またはEDAC・HClなどの脱水剤の存在下にDMAPなどの触媒を使用して縮合し、式IV Cの化合物を得ることである。 R₁₄、R₁₇、R₁₈、R_e、R_f、R_iおよびpが上と同意義であり、2-ヒドロキシ-2-ニ トロソヒドラジンイミドが上に定義したR₁₆基の代表である式（IV）の2-ヒドロ キシ-2-ニトロソヒドラジン化合物は、図16に概略を示すように製造できる。式1 9のアミド窒素を適当な保護アミノ含有活性アシル化剤（P³は上と同意義）との 反応により、式22のイミド（p、R_e、R_fおよびR_iは上と同意義）に変換する。好 ましいイミド形成法は、そのアミドを予め調製しておいた保護アミノ含有酸の酸 塩化物または対称無水物と反応させるか、そのアルコールと保護アミン含有酸を DCCまたはEDAC・HClなどの脱水剤の存在下に、DMAPなどの触媒を使用して縮合す ることである。このアミンに好適な保護基は、t-ブチルカルバメートや9-フルオ レニルメ チルカルバメートなどのカルバメートとしての保護である。そのアミノ部分を脱 保護した後（t-ブチルカルバメートの除去にはジオキサン中のHClやトリフルオ ロ酢酸などの強酸を使用するが、9-フルオレニルメチルカルバメートの除去には ピペリジンを使用する）、そのアミンをエーテルやテトラヒドロフランなどの乾 燥不活性溶媒中、酸化窒素（1〜5気圧）で処理することにより、式IVDの化合物 を得る。 この側面のもう1つの態様は、次に示すように、構造Vを持つ化合物の製造法と そのような製造法に役立つ中間体に至る方法を与える。 R₁₄、R₁₇、R₁₈、R_e、R_fおよびpが上と同意義であって、O-ニトロシル化イソチ オアミドが上に定義したR₁₉基の代表である式（V）のニトロソ化合物は、図17に 概略を示すように製造できる。式19のアミドを2,4-ビス（4-メトキシフェニル） -2,4-ジチオキソ-1,2,3,4-ジチアジホスフェタンまたは五硫化リンなどのチア化 剤との反応により、式23のチオアミドに変換する。式23の化合物を適当な保護ア ルコール含有アルキル化剤でアルキル化して、式24の化合物（p、R_e、R_fおよびP¹ は上と同意義）を得る。好ましいアルキル化剤はハロゲン化アルキルまたはス ルホン酸アルキルであり、そのアルコール部分に好適な保護基はトリメチルシリ ルエーテルまたはtert-ブチルジメチルシリルエーテルなどのシリルエーテルで ある。そのヒドロキシル部分を脱保護した後（シリルエーテル保護基の除去法と してはフロリドイオンが好ましい）、ジクロロメタン、THF、DMFまたはアセトニ トリルなどの適当な無水溶媒中で、ピリジンやトリエチルアミンなどのアミン塩 基の存在下または不在下に、亜硝酸塩化チオニル、二亜硝酸チオニルまたはテト ラフルオロホウ酸ニトロソニウムなどの適当なニトロシル化剤と反応させて式VA の化合物を得る。 R₁₄、R₁₇、R₁₈、R_e、R_fおよびpが上と同意義であって、S-ニトロシル化イソチ オアミドが上に定義したR₁₉基の代表である式（V）のニトロソ化合物は、図18に 概略を示すように製造できる。式23の化合物を適当な保護チオール含有活性アル キル化剤でアルキル化して、式25の化合物（p、R_e、R_fおよびP²は上と同意義） を得る。好ましいアルキル化剤はハロゲン化アルキルまたはスルホン酸アルキル であ り、そのチオール部分に好適な保護基は、チオ酢酸エステルやチオ安息香酸エス テルなどのチオエステル、ジスルフィド、または2,4,6-トリメトキシベンジルチ オエーテルなどのチオエーテルとしての保護である。そのチオール部分を脱保護 した後（ジスルフィド基の還元法としては希酸水溶液中の亜鉛、水中のトリフェ ニルホスフィンおよびホウ水素化ナトリウムが好ましく、チオエステルの切断に は温和な塩基水溶液または塩基アルコール溶液を使用し、2,4,6-トリメトキシベ ンジルチオエーテル基の除去にはトリフルオロ酢酸や塩化水素酸などの強酸を使 用する）、塩化メチレン、THF、DMFまたはアセトニトリルなどの適当な無水溶媒 中で、ピリジンやトリエチルアミンなどのアミン塩基の存在下または不在下に、 亜硝酸塩化チオニル、二亜硝酸チオニル、亜硝酸tert-ブチルなどの亜硝酸低級 アルキル、またはテトラフルオロホウ酸ニトロソニウムなどの適当なニトロシル 化剤と反応させて式VBの化合物を得る。別法として、化合物25を酸性水溶液また は酸性アルコール溶液中、化学量論量の亜硝酸ナトリウムで処理することにより 、式VBの化合物を得る。 R₁₄、R₁₇、R₁₈、R_e、R_fおよびpが上と同意義であり、O-ニトロ化イソチオアミ ドが上に定義したR₁₉基の代表である式（V）のニトロ化合物は、図19に概略を示 すように製造できる。式23のチオアミドを適当なニトレート含有アルキル化剤と の反応により、式VCの化合物（p、R_eおよびR_fは上と同意義）に変換する。好ま しいアルキル化剤はハロゲン化アルキルまたはスルホン酸アルキルである。 R₁₄、Ｒ₁₇、R₁₈、R_e、R_f、R_iおよびpが上と同意義であり、2-ヒドロキシ-2-ニ トロソヒドラジンイソチオアミドが上に定義したR₁₉基の代表である式（V）の2- ヒドロキシ-2-ニトロソヒドラジン化合物は、図20に概略を示すように製造でき る。式23のチオアミドを適当な保護アミノ含有アルキル化剤（P³は上と同意義） との反応により、式26の化合物に変換する。好ましいアルキル化剤はハロゲン化 アルキルまたはスルホン酸アルキルであり、そのアミンに好適な保護基は、t-ブ チルカルバメートや9-フルオレニルメチルカルバメートなどのカルバメートとし ての保護である。そのアミノ部分を脱保護した後（t-ブチルカルバメートの除去 にはジオキサン中のHClやトリフルオロ酢酸などの強酸を使用するが、9-フルオ レニ ルメチルカルバメートの除去にはピペリジンを使用する）、そのアミンをエーテ ルやテトラヒドロフランなどの乾燥不活性溶媒中、酸化窒素（1〜5気圧）で処理 することにより、式VDの化合物を得る。 この側面のもう1つの態様は、次に示すように、構造VIを持つ化合物の製造法 とそのような製造法に役立つ中間体に至る方法を与える。 F、R₂₁、R₂₂、R_e、R_fおよびpが上と同意義であって、O-ニトロシル化エステル が上に定義したR₂₃基の代表である式（VI）のニトロソ化合物は、図21に概略を 示すように製造できる。式27のアルコール基と酸基を保護して式28の化合物を得 る。このアルコール部分に好適な保護基はベンジルカルバメートなどのカルバメ ートまたはベンゾイルギ酸エステルなどのギ酸エステルとしての保護であり、こ の酸に好適な保護基はt-ブチルエステルなどのエステルとしての保護である。そ のヒドロキシル部分を脱保護した後（ベンジルカルバメートの切断法としては接 触水素添加が好ましく、ベンゾイルギ酸エステル基は温和な塩基水溶液で除去す る）、そのアルコール基を適当な保護アルコール含有活性アシル化剤（R_e、R_f、 pおよびP¹は上と同意義）と反応させて、式29の化合物を得る。好ましいエステ ル形成法は、そのアルコールを予め調製しておいた保護アルコール含有酸の酸塩 化物または対称無水物と反応させるか、そのアルコールと保護アルコール含有酸 をDCCまたはEDAC・HClなどの脱水剤の存在下にDMAPやHOBtなどの触媒を使用して 、または使用しないで縮合することである。このアルコール部分に好適な保護基 は、t-ブチルジメチルシリルエーテルなどのシリルエーテルである。その酸部分 とヒドロキシル部分を脱保護した後（t-ブチルエステルはジオキサン中のHClや トリフルオロ酢酸などの強酸で切断するが、シリルエーテル保護基の除去法とし てはフロリドイオンが好ましい）、ジクロロメタン、THF、DMFまたはアセトニト リルなどの適当な無水溶媒中で、ピリジンやトリエチルアミンなどのアミン塩基 の存在下または不在下に、亜硝酸塩化チオニル、二亜硝酸チオニルまたはテトラ フルオロホウ酸ニトロソニウムなどの適当なニトロシル化剤と反応させて式VIA の化合物を得る。 F、R₂₁、R₂₂、R_e、R_fおよびpが上と同意義であって、S-ニトロシル化エステル が 上に定義したR₂₃基の代表である式（VI）のニトロソ化合物は、図22に概略を示 すように製造できる。式30の化合物を、適当な保護チオール含有活性アシル化剤 （R_e、R_f、pおよびP²は上と同意義）との反応により、式31の化合物に変換する 。好ましいエステル形成法は、そのアルコールを予め調製しておいた保護チオー ル含有酸の酸塩化物または対称無水物と反応させるか、そのアルコールと保護チ オール含有酸をDCCまたはEDAC・HClなどの脱水剤の存在下に、DMAPやHOBtなどの 触媒を使用して、または使用しないで縮合することである。このチオール部分に 好適な保護基は、チオ酢酸エステルやチオ安息香酸エステルなどのチオエステル 、ジスルフィド、N-メトキシメチルチオカルバメートなどのチオカルバメート、 もしくはパラメトキシベンジルチオエーテル、テトラヒドロピラニルチオエーテ ルまたは2,4,6-トリメトキシベンジルチオエーテルなどのチオエーテルとしての 保護である。そのチオール部分と酸部分を脱保護した後（ジスルフィド基の還元 法としては希酸水溶液中の亜鉛、水中のトリフェニルホスフィンおよびホウ水素 化ナトリウムが好ましいが、チオエステルとN-メトキシメチルチオカルバメート の加水分解には通例、塩基水溶液が使用され、パラメトキシベンジルチオエーテ ル、テトラヒドロピラニルチオエーテルまたは2,4,6-トリメトキシベンジルチオ エーテル基およびｔ−ブチルエステルの除去にはトリフルオロ酢酸第二水銀、硝 酸銀またはトリフルオロ酢酸や塩化水素酸などの強酸と加熱を使用する）、塩化 メチレン、THF、DMFまたはアセトニトリルなどの適当な無水溶媒中で、ピリジン やトリエチルアミンなどのアミン塩基の存在下または不在下に、亜硝酸塩化チオ ニル、二亜硝酸チオニル、亜硝酸tert-ブチルなどの亜硝酸低級アルキルまたは テトラフルオロホウ酸ニトロソニウムなどの適当なニトロシル化剤と反応させて 、式VIBの化合物を得る。別法として、脱保護した化合物を酸性水溶液または酸 性アルコール溶液中、化学量論量の亜硝酸ナトリウムで処理することにより、式 VIBの化合物を得る。 F、R₂₁、R₂₂、R_e、R_fおよびpが上と同意義であり、O-ニトロ化エステルが上に 定義したR₂₃基の代表である式（VI）のニトロ化合物は、図23に概略を示すよう に製造できる。式30のアルコール基を、適当なニトレート含有活性アシル化剤と の 反応により、式32のエステル（p、R_eおよびR_fは上と同意義）に変換する。好ま しいエステル形成法は、そのアルコールを予め調製しておいたニトレート含有酸 の酸塩化物または対称無水物と反応させるか、そのアルコールとニトレート含有 酸をDCCまたはEDAC・HClなどの脱水剤の存在下に、DMAPやHOBtなどの触媒を使用 して、または使用しないで縮合することである。その酸部分の脱保護（ジオキサ ン中のHClやトリフルオロ酢酸などの強酸でt-ブチルエステルを切断する）によ り、式VICの化合物を得る。 F、R₂₁、R₂₂、R_e、R_f、R_iおよびpが上と同意義であり、2-ヒドロキシ-2-ニト ロソヒドラジンエステルが上に定義したR₂₃基の代表である式（VI）の2-ヒドロ キシ-2-ニトロソヒドラジン化合物は、図24に概略を示すように製造できる。式3 0のアルコール基を、適当な保護アミン含有活性アシル化剤との反応により、式3 3のエステル（p、R_e、R_fおよびR_iは上と同意義）に変換する。好ましいエステル 形成法は、そのアルコールを予め調製しておいた保護アミノ含有酸の酸塩化物ま たは対称無水物と反応させるか、そのアルコールと保護アミン含有酸をDCCまた はEDAC・HClなどの脱水剤の存在下に、DMAPやHOBtなどの触媒を使用して、または 使用しないで縮合することである。このアミンに好適な保護基は、t-ブチルカル バメートや9-フルオレニルメチルカルバメートなどのカルバメートまたはトリフ ルオロアセトアミドなどのアミドとしての保護である。そのアミノ部分とt-ブチ ルエステル部分を脱保護した後（t-ブチルカルバメートの除去にはジオキサン中 のHClやトリフルオロ酢酸などの強酸を使用するが、9-フルオレニルメチルカル バメートの除去にはピペリジンを使用し、トリフルオロアセトアミド基の切断に は温和な塩基水溶液または塩基アルコール溶液を使用できる。またt-ブチルエス テル基の除去にはジオキサン中のHClやトリフルオロ酢酸などの強酸を使用する ）、そのアミンをエーテルやテトラヒドロフランなどの乾燥不活性溶媒中、酸化 窒素（１〜5気圧）で処理することにより、式VIDの化合物を得る。 F、R₂₂、R_e、R_fおよびpが上と同意義であり、6-W-置換シドノンイミン（Wは上 と同意義）が上に定義したR₂₀基とR₂₁基の代表である式（VI）のシドノンイミン 化合物は、図25に概略を示すように製造できる。式27のアルコールを保護して式 34の化合物を得る。このアルコールに好適な保護基はt-ブチルカーボネートなど のカルバメートまたはトリメチルシリルエーテルなどのシリルエーテルである。 式34の二酸を6-W-置換シドノンイミンとの反応により、式35のジカルボキシイミ ドに変換する。好ましいカルボキシイミド製造法では、まず34をトリエチルアミ ンなどの非求核性塩基の存在下にジエチルエーテルやTHFなどの無水不活性溶媒 中でクロロギ酸イソブチルなどのクロロギ酸エステルと反応させて二混成無水物 を形成させる。次に、その二混成無水物を6-W-置換シドノンイミンと反応させて 35を得る。別法として、二酸34をDMAPやHOBtなどの触媒の存在下または不在下に DCCまたはEDACなどの脱水剤で処理することによって6-W-置換シドノンイミンに カップリングして35を得ることもできる。別法として、記述したエステル形成条 件のいずれかを使用して、二酸34を適当に置換されたフェノールとの反応により 活性エステルに変換した後、6-W-置換シドノンイミンと反応させてもよい。好ま しい6-W-置換シドノンイミンは1,2,6,4-オキサトリアゾリウム，6-アミノ-6-モ ルホリンと、1,2,6,4-オキサトリアゾリウム，6-アミノ-6-（6-クロロ-2-メチル −ベンゼン）であり、好ましい活性エステルはパラニトロフェニル、2,4,6-トリ クロロフェニル、およびペンタフルオロフェニルである。式35の化合物中のヒド ロキシル部分を脱保護（t-ブチルカーボネートを切断するにはHClやトリフルオ ロ酢酸などの強酸を使用するが、シリルエーテルの除去法としてはフロリドが好 ましい）することにより式VIEの化合物を得る。 この側面のもう1つの態様は、次に示すように、構造VIIを持つ化合物の製造法 とそのような製造法に役立つ中間体に至る方法を与える。 R₂₃、R₂₄、R_e、R_fおよびpが上と同意義であって、O-ニトロシル化イミドが上 に定義したR₂₅基の代表である式（VII）のニトロソ化合物は、図26に概略を示す ように製造できる。式36のアミド窒素を適当な保護アルコール含有活性アシル化 剤（P¹は上と同意義）との反応により、式37のイミド（p、R_eおよびR_fは上と同 意義）に変換する。好ましいイミド形成法は、そのアルコールを予め調製してお いた保護アルコール含有酸の酸塩化物または対称無水物と反応させるか、そのア ルコールと保護アルコール含有酸をDCCまたはEDAC・HClなどの脱水剤の存在下に DMAPなどの触媒を使用して縮合することである。このアルコール部分に好適な保 護基は、tert-ブチルジメチルシリルエーテルなどのシリルエーテルである。そ のヒドロキシル部分を脱保護した後（シリルエーテル保護基の除去法としてはフ ロリドイオンが好ましい）、ジクロロメタン、THF、DMFまたはアセトニトリルな どの適当な無水溶媒中で、ピリジンやトリエチルアミンなどのアミン塩基の存在 下または不在下に、亜硝酸塩化チオニル、二亜硝酸チオニルまたはテトラフルオ ロホウ酸ニトロソニウムなどの適当なニトロシル化剤と反応させて式VIIAの化合 物を得る。 R₂₃、R₂₄、R_e、R_fおよびpが上と同意義であって、S-ニトロシル化イミドが上 に定義したR₂₅基の代表である式（VII）のニトロソ化合物は、図27に概略を示す ように製造できる。式36のアミド窒素を適当な保護チオール含有活性アシル化剤 （P²は上と同意義）との反応により、式38のイミド（p、R_eおよびR_fは上と同意 義）に変換する。好ましいイミド形成法は、そのアミドを予め調製しておいた保 護チオール含有酸の酸塩化物または対称無水物と反応させるか、そのアミドと保 護チオール含有酸をDCCまたはEDAC・HClなどの脱水剤の存在下にDMAPなどの触媒 を使用して縮合することである。このチオール部分に好適な保護基は、チオ酢酸 エステルやチオ安息香酸エステルなどのチオエステル、ジスルフィド、N-メトキ シメチルチオカルバメートなどのチオカルバメート、もしくはパラメトキシベン ジルチオエーテル、テトラヒドロピラニルチオエーテルまたは2,4,6-トリメトキ シベンジルチオエーテルなどのチオエーテルとしての保護である。そのチオール 部分を脱保護した後（ジスルフィド基の還元法としては希酸水溶液中の亜鉛、水 中のトリフェニルホスフィンおよびホウ水素化ナトリウムが好ましいが、チオエ ステルやN-メトキシメチルチオカルバメートの加水分解には通例、塩基水溶液が 使用される。またパラメトキシベンジルチオエーテル、テトラヒドロピラニルチ オエーテルまたは2,4,6-トリメトキシベンジルチオエーテル基の除去にはトリフ ルオロ酢酸第二水銀、硝酸銀またはトリフルオロ酢酸や塩化水素酸などの強酸と 加熱を使用する）、塩化メチレン、THF、DMFまたはアセトニトリルなどの適当な 無水溶媒中で、ピリジンやトリエチルアミンなどのアミン塩基の存在下または不 在下に、亜硝酸塩化チオニル、二亜硝酸チオニル、亜硝酸tert-ブチルなどの亜 硝酸低級アルキルまたはテトラフルオロホウ酸ニトロソニウムなどの適当なニト ロシル化剤と反応させて式VIIBの化合物を得る。別法として、化合物38を酸性水 溶液または酸性アルコール溶液中、化学量論量の亜硝酸ナトリウムで処理するこ とにより、式VIIBの化合物を得る。 R₂₃、Ｒ₂₄、R_e、R_fおよびpが上と同意義であり、O-ニトロ化イミドが上に定義 したR₂₅基の代表である式（VII）のニトロ化合物は、図28に概略を示すように製 造できる。式36のアミドを適当なニトレート含有活性アシル化剤との反応により 、式VIICのイミド（p、R_eおよびR_fは上と同意義）に変換する。好ましいエステ ル形成法は、そのアルコールを予め調製しておいたニトレート含有酸の酸塩化物 または対称無水物と反応させるか、そのアルコールとニトレート含有酸をDCCま たはEDAC・HClなどの脱水剤の存在下にDMAPなどの触媒を使用して縮合することで ある。 R₂₃、R₂₄、R_e、R_f、R_iおよびpが上と同意義であり、2-ヒドロキシ-2-ニトロソ ヒドラジンイミドが上に定義したR₂₅基の代表である式（VII）の2-ヒドロキシ-2 -ニトロソヒドラジン化合物は、図29に概略を示すように製造できる。式36のア ミドを適当な保護アミノ含有活性アシル化剤（P³は上と同意義）との反応により 、式39のイミド（p,R_e、R_fおよびR_iは上と同意義）に変換する。好ましいイミド 形成法は、そのアミドを予め調製しておいた保護アミノ含有酸の酸塩化物または 対称無水物と反応させるか、そのアルコールと保護アミン含有酸をDCCまたはEDA C・HClなどの脱水剤の存在下にDMAPなどの触媒を使用して縮合することである。 このアミンに好適な保護基は、t-ブチルカルバメートや9-フルオレニルメチルカ ルバメートなどのカルバメートとしての保護である。そのアミノ部分を脱保護し た後（t-ブチルカルバメートの除去にはジオキサン中のHClやトリフルオロ酢酸 などの強酸を使用するが、9-フルオレニルメチルカルバメートの除去にはピペリ ジンを使用する）、そのアミンをエーテルやテトラヒドロフランなどの乾燥不活 性溶媒中、酸化窒素（1〜5気圧）で処理することにより、式VIIDの化合物を得る 。 上述のように本発明のもう1つの側面は、（i）少なくとも1つのNOもしくはNO₂ 基または生体内でNOもしくはEDRFの体内生産を刺激する基で置換されていてもよ いステロイド、β-作動薬、抗コリン作動薬、肥満細胞安定剤またはPDE阻害剤の 治療有効量と（ii）酸化窒素を荷電種すなわちニトロソニウム（NO⁺）もしくは ニトロキシル（NO^-）として、または中性種酸化窒素（NO・）として供与、転移ま たは放出する化合物および/または生体内でNOもしくはEDRFの体内生産を刺激す る化合物とを含む組成物を提供する。 酸化窒素を供与、転移または放出する化合物は、次に言及および/または例示 する化合物を含めて、当技術分野で知られているもののいずれであってもよい。 一酸化窒素はNO^-（ニトロキシル）、NO・（酸化窒素）およびNO⁺（ニトロソニ ウム）の3形態で存在しうる。NO・は極めて反応性の高い短寿命種であり、細胞に 対して潜在的に毒性を持つ。NOの薬理作用はそれが送達されるときの形態に依存 するので、これは重大である。NO・とは対照的に、ニトロソニウムとニトロキシ ルはO₂ ^-種と反応せず、酸化還元金属存在下の分解にも耐性である。したがってN O等価種を投与すれば、毒性副産物の生成または活性NO成分の排除が起こらない 。 本発明での使用が考えられる化合物は一酸化窒素と、一酸化窒素をその作用部 位、例えば生体内の細胞膜などに、放出または直接もしくは間接的に送達もしく は転移する化合物である。本明細書において「一酸化窒素」という用語は、非荷 電一酸化窒素（NO・）と荷電一酸化窒素種（具体的にはニトロソニウムイオン（N O⁺）とニトロキシルイオン（NO^-）を含む）を包含する。反応型一酸化窒素は一 酸化窒素ガスによって供給できる。K-NO（ここにKは一酸化窒素放出、送達また は転移成分である）の構造を持つ一酸化窒素放出、送達または転移化合物には、 意図した作用部位に、その目的に合った活性を示す形態で、一酸化窒素を提供す るあらゆる化合物が含まれる。本明細書において「NO付加物」という用語はこの ような一酸化窒素放出、送達または転移化合物のすべてを包含し、例えばS-ニト ロソチオール類、S-ニトロチオール類、O-ニトロソアルコール類、O-ニトロアル コール類、シドノンイミン（sydnonimine）類、2-ヒドロキシ-2-ニトロソヒドラ ジン（NONOate）類、(E)-アルキル-2-[(E)-ヒドロキシイミノ]-5-ニトロ-3-ヘキ センアミンまたはアミド類、ニトロソアミン類、フロキサン（furoxan）類や、 一酸化窒素を合成する内因性酵素の基質などを含む。これら「NO付加物」はいず れも、様々な本来反応しやすいまたは人工的に与えた、一酸化窒素またはNOを供 与もしくは放出する誘導体の結合部位で、モノもしくはポリ-ニトロシル化また はニトロ化することができると考えられる。 そのようなNO付加物の一群は、少なくとも1つの-S-NO基を含む化合物、S-ニト ロソチオール類である。そのような化合物には、S-ニトロソポリペプチド（「ポ リペプチド」という用語にはタンパク質と、その生物機能が確認されていないポ リアミノ酸、ならびにそれらの誘導体が含まれる）；S-ニトロシル化アミノ酸（ 天然および合成アミノ酸、それらの立体異性体およびラセミ混合物ならびにそれ らの誘導体を含む）；S-ニトロシル化糖類、S-ニトロシル化修飾または非修飾オ リゴヌクレオチド（好ましくは少なくとも5ヌクレオチド、より具体的には5〜20 0ヌクレオチドのもの）；S-ニトロシル化炭化水素（この炭化水素は分枝鎖また は非分枝鎖の飽和または不飽和脂肪族炭化水素であってもよいし、芳香族炭化水 素であってもよい）；S-ニトロソ基の他に1つまたはそれ以上の置換基を持つS- ニトロシル化炭化水素；複素環化合物がある。S-ニトロソチオール類とその製造 法は米国特許第5,380,758号、Oaeら，Org．Prep．Proc．Int.，15（3）:165-198 （1983）、Loscalzoら，J．Pharmacoo．Exp．Ther.，249（3）:726729（1989） およびKowalukら，J．Pharmacol．Exp．Ther.，256:1256-1264（1990）に記述さ れており、これらはすべてそのまま参考文献として本明細書の一部を構成する。 この側面の特に好ましい一態様は、含硫アミノ酸またはその誘導体の硫黄基に ニトロソ基が結合しているS-ニトロソアミノ酸に関する。例えばそのような化合 物には次に挙げるものが含まれる：S-ニトロソ-N-アヤチルシステイン、S-ニト ロソカプトプリル、S-ニトロソホモシステイン、S-ニトロソシステイン、S-ニト ロソグルタチオン。 好適なS-ニトロシル化タンパク質としては、組織型プラスミノーゲン活性化因 子（TPA）やカテプシンBなどの酵素；リポタンパク質、ヘモグロビンなどのヘム タンパク質、および血清アルブミンなどといった輸送タンパク質；免疫グロブリ ンやサイトカインなどの生物防御タンパク質を含む種々の機能クラスに由来する チオール含有タンパク質（そのアミノ酸またはアミノ酸誘導体の硫黄基の1つま たはそれ以上にNO基が結合しているもの）が挙げられる。このようなニトロシル 化タンパク質はPCT公開番号WO 93/09806（1993年5月27日公開）に記述されてい る。タンパク質内の複数のチオールまたは他の求核中心が修飾されているポリニ トロシル化アルブミンは、その一例である。 好適なS-ニトロソチオール類のさらなる例には、次に挙げる構造を持つものが 含まれる： （i）CH₃[C(R_e)(R_f)]_xSNO ［xは2〜20であり、R_eおよびR_fは上と同意義である］ （ii）HS[C(R_e)(R_f)]_xSNO ［xは2〜20であり、R_eおよびR_fは上と同意義である］ （iii）ONS[C(R_e)(R_f)]_xB （iv）H₂N-(CO₂H)-(CH₂)_x-C(O)NH-C(CH₂SNO)-C(O)NH-CH₂-CO₂H ［xは2〜20であり、R_eおよびR_fは上と同意義であり、Bはフルオロ、C₁-C₆アルコ キシ、シアノ、カルボキシアミド、シクロアルキル、アリールアルコキシ、アル キルスルフィニル、アリールチオ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロ キシ、カルバモイル、N-アルキルカルバモイル、N,N-ジアルキルカルバモイル、 アミノ、ヒドロキシル、カルボキシル、水素、ニトロおよびアリールからなる群 より選択される］。 ニトロソチオール類は種々の合成法で製造できる。一般的には、まずチオール 前駆体を調製した後、そのチオール基を酸性条件下（pHは約2.5）にNaNO₂でニト ロソ化することによってS-ニトロソチオール誘導体に変換し、S-ニトロソ誘導体 を得る。この目的に使用できる酸には、硫酸水溶液、酢酸、塩化水素酸がある。 別法として、前駆体チオールを亜硝酸tert-ブチルなどの亜硝酸アルキルで処理 することによりニトロシル化することもできる。 このようなNO付加物のもう1つのグループは、一酸化窒素を供与、転移または 放出し、少なくとも1つのON-N-またはON-C-基を含む化合物からなる群より選択 されるものである。少なくとも1つのON-N-またはON-C-基を含む化合物は、好ま しくはON-N-またはON-C-ポリペプチド（「ポリペプチド」という用語にはタンパ ク質と、その生物機能が確認されていないポリアミノ酸、ならびにそれらの誘導 体が含まれる）；ON-N-またはON-C-アミノ酸（天然および合成アミノ酸、それら の立体異性体およびラセミ混合物を含む）；ON-N-またはON-C-糖類；ON-N-また はON-C-修飾または非修飾オリゴヌクレオチド（好ましくは少なくとも5ヌクレオ チド、より具体的には5〜200ヌクレオチドのもの）；ON-O-、ON-N-またはON-C- 炭化水素（この炭化水素は分枝鎖また非分枝鎖の飽和または不飽和脂肪族炭化水 素であってもよいし、芳香族炭化水素であってもよい）；ON-N-またはON-C-基の 他に1つまたはそれ以上の置換基を持つON-N-またはON-C-炭化水素；およびON-N- またはON-C-複素環化合物からなる群より選択される。 このようなNO付加物のもう1つのグループは、-O-NO基を持つニトリットであっ て、そのニトリット基が結合している有機テンプレートはタンパク質、ポリペプ チド、アミノ酸、炭水化物、分枝鎖または非分枝鎖の飽和または不飽和アルキル 、アリールまたは複素環化合物である。好ましい例はイソソルビドのニトロシル 化体である。このグループの化合物は、治療のためその化合物を投与されたヒト その他の動物の体内でS-ニトロソチオール中間体を生成するので、上記S-ニトロ ソチオール類の構造上類似する前駆体R-O-NOはいずれもこれに含まれる。 このような付加物のもう1つのグループは、一酸化窒素を供与、転移または放 出し、少なくとも1つのO₂N-O-、O₂N-N-、O₂N-S-またはO₂N-C-基を含む化合物か らなる群より選択されるニトレートである。これらのうち好ましいものは、O₂N- O-、O₂N-N-、O₂N-S-またはO₂N-C-ポリペプチド；O₂N-O-、O₂N-N-、O₂N-S-または O₂N-C-アミノ酸；O₂N-O-、O₂N-N-、O₂N-S-またはO₂N-C-糖類；O₂N-O-、O₂N-N-、 O₂N-S-またはO₂N-C-修飾および非修飾オリゴヌクレオチド；O₂N-O-、O₂N-N-、O₂ N-S-またはO₂N-C-炭化水素（この炭化水素は分枝鎖または非分枝鎖の飽和または 不飽和脂肪族炭化水素であってもよいし、芳香族炭化水素であってもよい）；O₂ N-O-、O₂N-N-、O₂N-S-またはO₂N-C-基の他に1つまたはそれ以上の置換基を持つO₂ N-O-、O₂N-N-、O₂N-S-またはO₂N-C-炭化水素；およびO₂N-O-、O₂N-N-、O₂N-S- またはO₂N- C-複素環化合物からなる群より選択されるものである。好ましい例は、二硝酸イ ソソルビドと一硝酸イソソルビドである。 このようなNO付加物のもう1つのグループは、（L）_u-M-（NO）_v-A_zという構造 を持つニトロソ金属化合物である。Mは金属（好ましくは遷移金属）であって、L はその金属に直接結合した任意の適当な有機または無機リガンドを包含する。u 、v、zはそれぞれ1〜5から独立して選択される整数である。Aは中性種を与える 適当な有機または無機対イオンである。好ましい金属には、鉄、銅、マンガン、 コバルト、セレンおよびルチジウム（luthidium）がある。好ましい例はナトリ ウムニトロプルシドである。 このような付加物のもう1つのグループは、R₆₁R₆₂-N（O-M⁺）-NO基（R₆₁とR₆₂ はポリペプチド、アミノ酸、糖類、修飾または非修飾オリゴヌクレオチド、炭化 水素（この炭化水素は分枝鎖または非分枝鎖の飽和または不飽和脂肪族炭化水素 であってもよいし、芳香族炭化水素であってもよい）、1つまたはそれ以上の置 換基を持つ炭化水素、および複素環化合物を包含し、M⁺は例えばI族金属陽イオ ンなどの金属陽イオンである）を持ち、酸化窒素を供与、転移または放出する2- ヒドロキシ-2-ニトロソヒドラジン類である。 このような付加物のもう1つのグループは、R₆₁-S-NO₂（R₆₁は上述の通りであ る）という構造を持ち、酸化窒素を供与、転移または放出するチオニトレート類 である。 生体内でNOまたはEDRFの体内合成を刺激する化合物には、酸化窒素シンターゼ の基質であるL-アルギニン、サイトカイン類、アデノシン、ブラジキニン、カル レティキュリン、ビサコジル、フェノールフタレインおよびエンドセレインが含 まれる。 本発明の化合物と組成物は数多くの障害の治療、とくに肺機能障害に関係する またはそれを特徴とする障害の治療に有用である。そのような適応症の例には、 次に挙げる状態の予防（症状の発生前に投与する場合）または回復が含まれる： 急性肺血管収縮、例えば肺炎、外傷、吸引または吸入損傷、肺での脂肪塞栓、ア シドーシス、肺の炎症、成人型呼吸窮迫症候群、急性肺浮腫、急性高山病、喘息 、 心臓手術後の急性肺高血圧症、新生児の持続性肺高血圧症、周産期吸引症候群、 硝子膜症、急性肺血栓塞栓症、ヘパリン-プロタミン反応、敗血症、喘息、喘息 発作重積状態または低酸素症（片側肺麻酔中に起こりうるものを含む）に起因し うるものなど、ならびに可逆成分を持つ慢性肺血管収縮の症例、例えば慢性肺高 血圧症、気管支肺異形成症、慢性肺血栓塞栓症、特発性または原発性肺高血圧症 、または慢性低酸素症に起因するものなど。 生体内に投与する場合、本酸化窒素付加物は医薬担体と組み合せて本明細書に 記載の投与量で投与することができる。 本発明の方法（とくに経口または経鼻吸入法と鼻腔内治療法）における本発明 の化合物および組成物の使い方は、本明細書の開示を、特に、大量の文献、市販 の製薬上許容できる液状、固形および気状の担体および賦形剤、増量剤、打錠材 料、封入材料、腸溶コーティング、他のコーティング、吸引および鼻腔内送達装 置ならびにこの分野で常用される通常の技術と組み合せることによって詳細に理 解できる。以下の記述はその補足および具体例である。 本発明で使用される医薬組成物は、吸入（経口および/または経鼻）によって 投与することが好ましく、また鼻腔内粘膜投与、経口、経腸、局所、経膣、舌下 、直腸内、筋肉内、静脈内または皮下法でも投与できる。 本発明の化合物は、従来の賦形剤すなわち非経口、経腸または鼻腔内適用に適 した製薬上許容できる有機または無機担体物質であって、活性化合物と有害な反 応を起さないものと組み合せて使用することができる。好適な製薬上許容できる 担体には、水、塩溶液、アルコール、植物油、ポリエチレングリコール、ゼラチ ン、ラクトース、アミロース、ステアリン酸マグネシウム、滑石、ケイ酸、粘稠 パラフィン、香油、脂肪酸モノグリセリド、脂肪酸ジグリセリド、石油エーテル 脂肪酸エステル（petroethral fatty acid ester）、ヒドロキシメチルセルロー ス、ポリビニルピロリドンなどがあるが、これらに限らない。これらの医薬製剤 は滅菌することができ、また所望であれば、活性化合物と有害な反応を起さない 潤滑剤、保存剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響を与える塩類、緩衝 剤、着色剤、香料および/または芳香物質などの佐剤と混合してもよい。 多くの治療活性成分がエアロゾル剤形などとして吸入法によって身体に投与ま たは適用されている。治療活性剤の投与に吸入用剤形が迅速に広く受け入れられ た主な理由の一つは、それが使用者にとって多くの顕著な利点を持つことである 。それらの利点については様々な研究者が記述しており、エアロゾル吸入器と計 量吸入器の場合であれば、作用の迅速な発生、初回通過効果の回避、胃腸管での 分解の回避、用量の減少により副作用が最少限に抑えられること、それぞれの必 要にあった用量決定、および必要に応じた投薬に理想的であることなどが含まれ る。この経路は、選択した治療剤が同時に必要な他の薬物と化学的または物理的 に相互作用する可能性がある場合や、その薬剤が経口または非経口投与時に不規 則な薬物動態を示す場合に理想的な代替経路である。 「エアロゾル」という用語は、コロイド性のものから「加圧容器」よりなるシ ステムまで様々なシステムを表わすために使用される。この定義は、液化または 圧縮ガスの力によって活性成分を細かく分散した霧、泡または半固体として供給 する製品を指す。やはり活性成分を細かく分散した霧状にして供給するポンプ系 も（粒子サイズは大きいものの）しばしばエアロゾルに分類される。 加圧容器は便利で使いやすい。薬物はボタンを押すとすぐに使用できる形で投 与される。薬物は誤操作防止型の加圧装置に封入されているので、汚染の危険が なく、その内容物を空気と湿気から保護することができる。容易に分解する薬物 はこのタイプの投与法にとりわけ向いている。投与量の調節を必要とする製品に ついては、計量弁を使用することができる。正確に計られた治療活性薬物量を迅 速に適切な粒子サイズ範囲で投与することができる。また、ある種のステロイド などの高価な製品を使用する場合は、軟膏、クリーム剤またはローション剤など の他の製剤を使用する場合と比べて、使用者による節約が可能である。エアロゾ ル剤形により、製品を最も望ましい形態（スプレー、フオームまたは半固体）で 供給することができる。その薬物の適切かつ最も効率のよい使用が保証されるよ うに、その製品の性質に応じてスプレーまたはフォームの特徴を変えることがで きる。 非経口投与の場合、とくに好適な賦形剤は溶液（好ましくは油性または水性溶 液）ならびに懸濁液、エマルジョンまたは坐剤を含む埋植剤からなる。アンプル 剤は便利な単位剤である。 経腸投与には、滑石および／または炭水化物担体・結合剤などを含む錠剤、糖 衣錠またはカプセル剤がとりわけ好適であり、その担体はラクトースおよび／ま たはトウモロコシデンプンおよび／または馬鈴薯デンプンであることが好ましい 。加糖賦形剤を使用する場合は、シロップ剤、エリキシル剤などを使用できる。 徐放性組成物（活性成分が、例えばマイクロカプセル化や多重コーティングなど によって、分別的に分解するコーティング剤で保護されているものを含む）を製 剤することができる。 本発明のニトロ化またはニトロシル化化合物は、ニトロ化またはニトロシル化 されていないその化合物と同じまたは実質上等価な経口または経鼻吸入装置によ り、同じまたは実質上等価な賦形剤／担体と組み合わせて投与され、ある用量範 囲、および投与期間で使用される。本発明のニトロ化またはニトロシル化化合物 は、より低い用量で、より小規模な処置として使用することもできる。単位剤を 生産するために担体材料と混合しうる活性成分の量は、治療の対象とその投与法 によって変わるだろう。 本発明の化合物および／または組成物で疾病状態を治療するための用量用法は 、その患者のタイプ、年齢、体重、性別、食餌および医学的状態、その疾患の重 篤度、投与経路、使用するその化合物の活性、効力、薬物動態および毒性などの 薬理学的考察、薬物送達システムを使用するかどうか、その化合物を複合製剤の 一部として投与するかどうかなどの様々な要因に応じて選択される。したがって 実際に使用される用量用法は大きく変動することが考えられ、それゆえに上述の 好ましい用量用法から逸脱することもありうる。 投与対象に1回でまたは複数回に分けて投与される総日用量は、例えば毎日約1 〜約100mg/kg体重（より一般的には約3〜30mg/kg）とすることができる。単位組 成物にはその約数量を処方して、全体としてその日用量となるようにすることが できる。 本発明の化合物はそれを唯一の活性医薬として投与することもできるが、治療 の対象であるその疾患状態に対して有効であることが知られている1種類または それ以上の化合物と併用することもできる。本発明の組成物は上述のように投与 することもできるし、また治療対象であるその疾患に有効であることが知られて いる1種類またはそれ以上の追加活性化合物を含むように本発明の組成物を製造 することもできる。 また本発明は、本発明医薬組成物の1またはそれ以上の成分で満たされた1また はそれ以上の容器を含む医薬パックまたは医薬キットをも提供する。そのような 容器には、医薬品または生物学的製剤の製造、使用または販売を規制する政府機 関によって規定された書式で、当該機関によるヒトへの適用に関する製造、使用 または販売の認可を反映した情報を付すことができる。 本発明のこれらの側面とその他の側面は、本明細書の教示から当業者には明ら かになるだろう。実施例1 6 α-フルオロ-11β-ヒドロキシ-16α,17-［（1-メチルエチリデン）ビス（オキ シ）］プレグナ-1,4-ジエン-3,20-ジオン-21-（3-メチル-3-ニトロソチオ）-ブ タノエート 1a．3- メチル-3（2,4,6-トリメトキシフェニルメチルチオ）酪酸 窒素下に氷/塩で5℃（内部温度）に冷却した3-メルカプト-3-メチル酪酸（B.J ．Sweetmanら，J．Med Chem.，14，868（1971））（4.6g，34ミリモル）の塩化 メチレン（250mL）溶液に、トリフルオロ酢酸（82g，0.72モル）を加えた。この 添加中に有意な温度上昇は認められなかった。次いで、これに2,4,6-トリメトキ シベンジルアルコール（M.C．Munsonら，J．Org．Chem.，57，3013（1992）)（6 .45g，32ミリモル）の塩化メチレン（150mL）溶液を、反応温度が5℃を超えて上 昇しないように滴下した。その添加が完了した後、その混合物を5℃でさらに5分 間撹拌し、揮発物を減圧下に除去した（揮発性物質の除去を助けるためにトルエ ンか酢酸エチルを使用できる）。その残渣をジエチルエーテルと水に分配し、そ の有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、揮発性物質を減圧下に除去し た。その残渣を活性炭で処理し、ジエチルエーテル/ヘキサンから再結晶 した。生成物は白色固体として70%の収率（7g）で単離された。融点103〜105℃ 。 41b．6 α-フルオロ-11β-ヒドロキシ-16α,17-［（1-メチルエチリデン）ビス（ オキシ）］プレグナ-1,4-ジエン-3,20-ジオン-21-［3-メチル-3-（2,4,6-トリメ トキシフェニルメチルチオ）］-ブタノエート 6α-フルオロ-11β,21-ジヒドロキシ-16α,17α-［（1-メチルエチリデン）ビ ス（オキシ）］プレグナ-1,4-ジエン-3,20-ジオン（357mg，0.8ミリモル）、実 施例1aの化合物（251mg，0.8ミリモル）および4-ジメチルアミノピリジン（20mg ，0.16ミリモル）の無水DMF（5mL）溶液を1-エチル-3-（3-ジメチルアミノプロ ピル）カルボジイミド（157mg，0.8ミリモル）で処理した。得られた溶液を室温 で2時間撹拌してから溶媒を減圧下に除去し、その残渣を水に注いで、酢酸エチ ルで抽出した。その有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧 下に除去した。その残渣を酢酸エチル：ヘキサン（1:1）によるシリカゲルクロ マトグラフィーにかけた。生成物は固体として41%の収率（240mg）で単離された 。計算値C：63.32；H：7.02：実測値：C：63.39；H：7.00． 1c．6 α-フルオロ-11β-ヒドロキシ-16α,17-［（1-メチルエチリデン）ビス（ オキシ）］プレグナ-1,4-ジエン-3,20-ジオン-21-［3-メチル-3-メルカプト］- ブタノエート 実施例1bの化合物（220mg，27μモル）、アニソール（200μＬ，1.8ミリモル ）、フェノール（200mg，2.1ミリモル）および水（200μＬ，11ミリモル）を塩 化メチレン（0.2mL）中で撹拌し、それをトリフルオロ酢酸（1.5mL）で処理した 。得られた溶液を室温で1時間撹拌した。トルエンを加え、揮発性物質を減圧下 で除去した。残渣を酢酸エチル：ヘキサン（1:3、次いで1:1）によるシリカゲル クロマトグラフィーにかけた。生成物は固体として42%の収率（70mg）で得られ た。融 ld．６α-フルオロ-11β-ヒドロキシ-16α,17-［（1-メチルエチリデン）ビス（ オキシ）］プレグナ-1,4-ジエン-3,20-ジオン-21-［3-メチル-3-ニトロソチオ］ -ブタノエート 実施例1cの化合物（60mg，0.11ミリモル）の塩化メチレン（1mL）溶液を亜硝 酸tert-ブチル（25μＬ，22.5mg，0.22ミリモル）で処理し、得られた溶液を室 温で1時間撹拌した。さらに12μＬの亜硝酸tert-ブチルを加え、その溶液をさら に室温で15分間撹拌した。揮発性物質を減圧下に留去し、残渣をメタノール：塩 化メチレン（1:25）によるシリカゲルクロマトグラフィーにかけた。40mg（65% ） 実施例2 （8r）-3α-ヒドロキシ-8-イソプロピル-1αH,5αH-トロパニウムニトリット（ ±）-トロペート （8r）-3α-ヒドロキシ-8-イソプロピル-1αH,5αH-トロパニウムブロミド（ ±）-トロペート（0.2g，0.48ミリモル）を熱水（2mL）に溶解し、それに亜硝酸 銀（75mg，0.48ミリモル）の沸騰水（2mL）溶液を加えた。その溶液を高温に保 ったまま5分間撹拌した後、1000rpmで5分間遠心分離した。その上清を傾瀉し、 凍結乾燥によって水を除去した。残渣を酢酸エチル/イソプロパノールから再結 晶して、124mg（70%）の標題化合物を白色固体として得た。融点169-172℃ 実施例3 （8r）-3α-ヒドロキシ-8-イソプロピル-1αH,5αH-トロパニウムニトレート（ ±）-トロペート （8r）-3α-ヒドロキシ-8-イソプロピル-1αH,5αH-トロパニウムニトレート （±）-トロペート（0.2g，0.48ミリモル）をエタノール（2mL）に溶解し、それ に硝酸銀（82mg，0.48ミリモル）の水（2mL）溶液を加えた。その溶液を室温で1 .5時間撹拌し、1000rpmで5分間遠心分離した。その上清を傾瀉し、凍結乾燥によ って揮発性物質を除去した。残渣をイソプロパノールから再結晶して、 実施例4 9- フルオロ-11β-ヒドロキシ-16α,17α-［（1-メチルエチリデン）ビス（オキ シ）］プレグナ-1,4-ジエン-3,20-ジオン-21-（4-ニトロオキシ）-ブタノエート 4a．9- フルオロ-11β-ヒドロキシ-16α,17α-［（1-メチルエチリデン）ビス（ オキシ）］プレグナ1,4-ジエン-3,20-ジオン-21-（4-ブロモ）-ブタノエートお よび9-フルオロ-11β-ヒドロキシ-16α,17α-［（1-メチルエチリデン）ビス（ オキシ）］プレグナ-1,4-ジエン-3,20-ジオン-21-（4-ヨード）-ブタノエート 室温窒素下の9-フルオロ-11β,21-ジヒドロキシ-16α,17α-［（1-メチルエチ リデン）ビス（オキシ）］プレグナ-1,4-ジエン-3,20-ジオン（1.6g，3.7ミリモ ル）と4-ブロモ酪酸（0.61g，3.7ミリモル）の乾燥DMF（15mL）溶液を4-DMAP（9 0mg，0.74ミリモル）と1-エチル3-（3-ジメチルアミノプロピル）カルボジイミ ドメチオダイド（1.28g，4.4ミリモル）で処理し、得られた溶液を室温で終夜撹 拌した。その溶媒を減圧下に除去し、残渣を酢酸エチル：ヘキサン（1:1、次い で2:1）によるシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、白色固体の生成物0.8g （臭化物とヨウ化物の分離不可能な混合物）を、回収された1.2gの9-フルオロ-1 1β,21-ジヒドロキシ-16α,17α-［（1-メチルエチリデン）ビス（オキ 4b．9- フルオロ-11β-ヒドロキシ-16α，17α-［（1-メチルエチリデン）ビス （オキシ）］プレグナ-1,4-ジエン-3,20-ジオン-21-（4-ニトロオキシ）-ブタノ エート アセトニトリル（5mL）およびDMF（1mL）中の実施例4aの生成物（0.45g）に硝 酸銀（1.95g，出発物質をすべて臭化物として1.5当量）を添加し、得られた溶液 を室温で終夜撹拌した。次に、硝酸銀（100mg）を追加し、得られた溶液を室温 でさらに24時間撹拌した。その溶液を濾過し、その濾過ケーキをメタノールで洗 浄した。その濾液を減圧下に濃縮し、残渣を酢酸エチル：ヘキサン（1:1）によ るシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、生成物を白色固体として得た。融点 実施例5 9- フルオロ-11β-ヒドロキシ-16α，17α-［（1-メチルエチリデン）ビス（オキ シ）］プレグナ-1,4-ジエン-3,20-ジオン-21-(12-ニトロソオキシ)-ドデカノエ ート 5a．9- フルオロ-11β-ヒドロキシ-16α,17α-［（1-メチルエチリデン）ビス（ オキシ）］プレグナ-1,4-ジエン-3,20-ジオン-21-（12-tert-ブチルジメチルシ リルオキシ）-ドデカノエート 9-フルオロ-11β,21-ジヒドロキシ-16α,17α-［（1-メチルエチリデン）ビス （オキシ）］プレグナ-1,4-ジエン-3,20-ジオン（1g，2.3ミリモル）と12-tert- ブチルジメチルシリルオキシドデカン酸（760mg，2.3ミリモル）［J．Org．Chem .，50，1616（1985）］の乾燥DMF（10mL）溶液を窒素下に室温で撹拌し、4-DMAP （56mg，0.46ミリモル）を加え、次に1-エチル-3-（3-ジメチルアミノプロピル ）カルボジイミド塩酸塩（528mg，2.8ミリモル）を加えた。得られた溶液を室温 で終夜撹拌し、溶媒を減圧下に除去した。残渣を酢酸エチル：ヘキサン （1:3、次いで1:1）によるシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、生成物1.1g （回収された出発物質に基づいて70%）を白色固体として得た。融点146-148℃。 5b．9- フルオロ-11β-ヒドロキシ-16α,17α-［（1-メチルエチリデン）ビス（ オキシ）］プレグナ-1,4-ジエン-3,20-ジオン-21-（12-ヒドロキシ）-ドデカノ エート 実施例5aの生成物（0.15g，0.2ミリモル）をTHF（1.3mL）に溶解し、トリフル オロ酢酸（160μL）を加え、次いで水（40μL）を加えた。得られた溶液を室温 で1時間撹拌し、揮発性物質を減圧下に除去し、残渣を酢酸エチル：ヘキサン（2 :1）をよるシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、生成物100mg（79%）を 5c．9- フルオロ-11β-ヒドロキシ-16α,17α-［（1-メチルエチリデン）ビス（ オキシ）］プレグナ-1,4-ジエン-3,20-ジオン-21-（12-ニトロソオキシ）-ド デカノエート 実施例5bの生成物（90mg，142μモル）をN²下で乾燥フラスコ中の溶媒に溶解 し、ドライアイスで冷却した。10分間撹拌した後、ピリジン（57.5μＬ，712μ モル）を加え、次いでテトラフルオロホウ酸ニトロソニウム（33mg，285μモル ）を加えた。得られた溶液を-78℃で3時間撹拌し、水で洗浄し、硫酸ナトリウム で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。その残渣を酢酸エチル：ヘキサン ：トリエチルアミン（50:48:2）によるシリカゲルクロマトグラフィーにかけ 実施例6 2- （tert-ブチルアミノ-1-（4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチルフェニル）エタ ノール2（R,S）-アセトアミド-3-メチル-3-ニトロソチオールプロピオン酸塩 6a．2 （R,S）-アセトアミド-3-メチル-3-ニトロソチオールプロピオン酸 2（R,S）-アセトアミド-3-メチル-3-メルカプト-プロピオン酸（0.2g，1.05ミ リモル）を乾燥DMF（2mL）に溶解し、窒素下室温で撹拌した。亜硝酸tert-ブチ ル（248μＬ，215mg，2.09ミリモル）を加え、得られた溶液を室温で25分間撹拌 してから、溶媒を室温で減圧下に除去した。その緑色のゴム質をエーテルと共に 6b．2- （tert-ブチルアミノ-1-（4-ドロキシ-3-ヒドロキシメチルフェニル） エタノール2（R,S）-アセトアミド-3-メチル-3-ニトロソチオールプロピオン酸 塩 2-（tert-ブチルアミノ-1-（4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチルフェニル）エタ ノール（25mg，0.1ミリモル）と実施例6aの生成物（23mg，0.1mmol）を水中で均 一になるまで撹拌した後、凍結乾燥して塩（48mg，100%）を得た。融点180〜 実施例7 ソ-4H-1ベンゾピラン-2（4-ニトロオキシブチル）-カルボン酸エステル ［4-オキソ-4H-1ベンゾピラン-2(4-ブロモブチル)-カルボン酸エステル ソ-4H-1ベンゾピラン-2-カルボン酸二ナトリウム塩（2.6g，5.07ミリモル）と1, 4-ジブロモブタン（8.7g，40.6ミリモル）をDMSO中、室温で72時間撹拌した後、 真空蒸留によって溶媒を除去した。残渣をCH₂Cl₂で希釈し、水で洗浄した。その 水相をCH₂Cl₂で1回抽出し、合わせた抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム で乾燥した。その溶液を濾過し、溶媒を減圧下に除去し、残渣を酢酸エチル：ヘ キサン（4:1）によるシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、1.2g（32%）のク ［4-オキソ-4H-1ベンゾピラン-2（4-ニトロオキシブチル）-カルボン酸エステル 実施例7aの生成物（0.5g，0.68ミリモル）をアセトニトリル（15mL）とDMF（5 mL）の混合液に溶解し、硝酸銀（0.92g，5.4ミリモル）を加えた。その溶液を室 温で終夜撹拌した後、硝酸銀（0.46g，2.7ミリモル）を追加した。さらに室温で 24時間撹拌した後、溶媒を減圧下に除去し、残渣を直接に酢酸エチル：ヘキサン （4:1）によるシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、生成物を白色固体 実施例8 ソ-4H-1ベンゾピラン-2（4-（2（S）-アセトアミド-3-メチル-3-ニトロソチオー ル）プロピオン酸ブチル）-カルボン酸エステル [4-オキソ-4H-1ベンゾピラン-2（4-（2（S）tert-ブチルオキシカルボキシア ミド-3-メチル-3-tert-ブチルオキシチオカルボナト）プロピオン酸ブチル）-カ ルボン酸エステル 実施例7aの生成物（0.7g，0.95ミリモル）と2（S）-tert-ブチルオキシカルボ キシアミド-3-メチル-3-tert-ブチルオキシチオカルボナト-プロピオン酸（米国 特許第5187305号）（974mg，2.86ミリモル）を乾燥DMF（10mＬ)中でヨウ化ナト リウム（28mg，0.19ミリモル）および炭酸カリウム（394mg，2.86ミリモル）と 混合した。得られた溶液を室温で72時間撹拌し、溶媒を減圧下に除去し、残渣を 酢酸エチル：ヘキサン（3:2）によるシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、 オキソ-4H-1ベンゾピラン-2（4-（2（S）-アセトアミド-3-メチル-3-メルカプト ）プロピオン酸ブチル）-カルボン酸エステル 実施例8aの生成物（0.62mg，0.49ミリモル）をCH₂Cl₂（9mL）に溶解し、アニ ソール（450mg）を加え、次いでトリフルオロ酢酸（10mL）を加えた。得られた 溶液を室温で2時間撹拌してから、揮発物を減圧下に除去した。残渣を新たなCH₂ Cl₂（9mL）に溶解し、窒素下に氷冷しながら撹拌した。10分後、トリエチルアミ ン（286μＬ，206mg，2.04ミリモル）を加え、次に塩化アセチル（76μＬ,84mg ，1.07ミリモル）を加えた。得られた溶液を室温で終夜撹拌し、0.5N HClで洗浄 し、Na₂SO₄で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。残渣をシリカゲルクロ マトグラフィーにかけて酢酸エチル：ヘキサン（9:1）で溶出し、次いで酢酸エ チル：メタノール（9:1）で溶出することにより、120mg（30%）の生成物を ［4-オキソ-4H-1ベンゾピラン-2（4-（2（S）-アセトアミド-3-メチル-3-ニトロ ソチオール）プロピオン酸ブチル）-カルボン酸エステル 実施例8bの生成物（110mg，0.11ミリモル）をCH₂Cl₂（3mL）に溶解した。これ に、亜硝酸tert-ブチル（81μＬ，70mg，0.69ミリモル）を加え、得られた溶液 を室温で1時間撹拌した。揮発性物質を減圧下に除去し、残渣を酢酸エチル：ア セトン（4:1）によるシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、50mg（43%）の生 成 実施例9 生体内気道応答性活性の比較 アレルギー喘息と肺の炎症の肺モデルにおける生物活性の測定を覚醒したヒツ ジ成体で行なった。その方法論は、基本的にW.M．Abrahamら（Bull．Eur．Physi opathol．Respir.，22，387（1986））に記述されているとおりとした。豚回虫 抽出物に対して自然皮膚反応を持ち、豚回虫の吸入攻撃に対して急性気管支収縮 と遅発性気管支閉塞の両方の反応を示したヒツジ成体をこの試験に使用した。 鎮静剤を投与していないヒツジに挿管し、肺内外圧較差力と気管気流量の記録 を入力してデジタルコンピューターで気道力学を測定、記録した。ベースライン より約600〜700%高い有意な平均肺抵抗（sR1）の上昇が直ちに起こるように希釈 した豚回虫のエアロゾルに各動物をさらした。この急性反応は30分以内にピーク に達し、2時間はベースラインより有意に高かった。感染後約6.5時間までに、sR 1は再びベースラインより有意に上昇（130〜200%）し、感染後8時間までは上昇 したままであった。この第2の応答は「遅発反応」として知られている。sR1は24 時間までにベースラインに戻った。少なくとも2週間の間隔を置いて、各動物を 豚回虫のエアロゾルにさらした。各動物は、それぞれ2週間の間隔で3回行なった これら所定の用量の豚回虫への暴露に対して再現性のある反応を示すまで、試験 対象に含めなかった。 気道反応性は、PC150値の計算によって測定した。PC150は、sR1をベースライ ンから150%上昇させるカルバコールエアロゾルの投与量である。各投与量のカル バコールを用量-反応を増加させるやり方で、それぞれ10呼吸期間にわたって投 与した。各動物について、豚回腸に暴露する24時間前にPC150値を測定し、暴露 の24時間後に再び測定した。PC150値の相違は、気道応答性の変化を表わす。感 染後と感染前の比が1に近いほど、その化合物の効果が高い。 豚回虫による感染の30分前に、各被検薬を動物にエアロゾルとして与えた。 結果 ヒツジを500μｇの実施例1または6α-フルオロ-11β,21-ジヒドロキシ-16α,1 7α-［（1-メチルエチリデン）ビス（オキシ）］プレグナ-1,4-ジエン-3,20-ジ オンで処置した。方法の項に記述したように、データは履歴的対照値と比較した 。そのデータから、実施例1が即時型反応を59±14%防御し、最大遅発反応を89± 2%防御したことがわかった（n=3）。6α-フルオロ-11β,21-ジヒドロキシ-16α, 17α-［（1-メチルエチリデン）ビス（オキシ）］プレグナ-1,4-ジエン-3,20-ジ オンは、即時型反応を16±21%防御し、最大遅発反応を83±7%防御した（n=3）。 気道過敏性の測定により、PC150値の感染後/感染前比が0.53±0.10（対照）と 1.18±0.06（実施例1）、および0.59±0.06（対照）と0.98±0.10（6α-フルオ ロ-11β,21-ジヒドロキシ-16α,17α-［（1-メチルエチリデン）ビス（オキシ） ］プレグナ-1,4-ジエン-3,20-ジオン）であることがわかった。 これらの結果は、実施例1が、覚醒したヒツジにおける豚回虫のエアロゾル攻 撃による肺機能の変化に対して、よりよい保護を与えることを示している。 上記の説明および実施例に詳しく記述した方法とは別の方法で本発明を実施で きることは明らかだろう。上述の教示に照らせば本発明には数多くの変法や変形 が考えられるので、それらも添付の請求の範囲に含まれる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｊ 7/00 Ｃ０７Ｊ 7/00 (72)発明者 レンフロー，エイチ・バート アメリカ合衆国02181マサチューセッツ州 ウェルズリー、ブリストル・ロード90番 (72)発明者 リチャードソン，スチュアート・ケイ アメリカ合衆国06278コネチカット州 ア ッシュフォード、サウスワース・ドライブ 194番

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 1. 少なくとも1つのNOもしくはNO₂基または生体内でNOの体内生産もしくはED RF合成を刺激する基が直接または間接的に結合したステロイド、β-作動薬、抗 コリン作動薬、肥満細胞安定剤またはホスホジエステラーゼ阻害剤を含む化合物 。 2. 下記化合物からなる群より選択される請求項1に記載の化合物： （ｉ）次の構造を持つ化合物： ［式中、 Aは-CH=CH-または-CH₂-CH₂-から選択される； R₁は、 （1）-C（O）CH₂-B-D（ただしBは酸素または硫黄であり、Dは（i）-NO、（ii ）-NO₂、（iii）-C（R_d）-O-C（O）-Y-[C（R_e）（R_f）]_p-T-Q（R_dは水素、低級 アルキル、シクロアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールまたはヘテ ロアリールである。Yは酸素、硫黄またはNR_i（R_iは水素、低級アルキル、低級ハ ロアルキルまたはヘテロアリール）である。R_eとR_fはその存在ごとに独立して水 素、低級アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアル キル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、カルボキシアミドから 選択されるか、全体としてカルボニル、シクロアルキルまたは架橋シクロア ルキルを表わす。pは1から6までの整数である。Tは共有結合、酸素、硫黄または 窒素である。Qは-NOまたは-NO₂から選択される）、（iv）-C（O）-T¹-［C（R_e） （R_f）］_p-T²-Q（T¹とT²は独立してTから選択される。R_e、R_f、p、QおよびTは上 と同意義である）、（v）-C（O）-T［C（R_y）（R_z）］_p（R_yとR_zは独立して-T¹- ［C（R_e）（R_f）］_p-G-［C（R_e）（R_f）］_p-T²-Qから選択され、ここにGは（i） 共有結合、（ii）-T-C（O）-、（iii）-C（O）-Tまたは（iv）Yである。またR_d 、R_e、R_f、p、Q、TおよひYは上と同意義である）から選択される） （2）-C（O）-C（O）-O-R_i（R_iは上と同意義である） （3）-C（O）-B-R_i（BとR_iは上と同意義である） （4）-C（O）-CH₂-B-C（O）-R_i（BとR_iは上と同意義である） （5）-C（O）-CH₂-X（Xはハロゲンである） （6）-S-R_i（R_iは上と同意義である） （7）-C（O）CH₂-B-M（Mは-C（O）T-[C（R_e）（R_f）]_p-G-［C（R_e）（R_f）]_p-N ［N-（O^-）N=0］-R_iまたは-C（R_d）-O-C（O）T-［C（R_e）（R_f）］_p-G-［C（R_e ）（R_f）］_p-N［N-（O^-）N=O］-R_f（R_e、R_f、R_i、p、GおよびTは上と同意義であ る） から選択される； R₂とR₃独立して水素、ヒドロキシル、低級アルキル、-O（O）C-R_iまたは-SR_i （R_iは上と同意義である）から選択されるか、R₂とR₃が全体として、 （R¹ _iとR² _iは独立してR_iから選択され、そのR_iは上と同意義である） を表わす； R₄とR₅は独立して水素またはハロゲンから選択される； R₆は水素、DまたはMから選択され、ここにDとMは上と同意義である。ただし選 択したR₁にDまたはMが含まれていない場合は、R₆はDまたはMでなければならない ものとする。］； （ii）次の構造を持つ化合物：［式中、 Eは窒素またはC-R₇である。ただしR₇は水素、ハロゲン、-CH₂-O-R_jまたは-O-R_j であり、R_jは水素、DまたはMであって、DとMは上と同意義である； R₈とR₉は独立してアミノ、水素、-CH₂O-R_jまたは-O-R_k(ただしR_kは-C（O）-R_d またはR_jであって、R_dとR_jは上と同意義である）から選択される； Sは（1）-CH₂-N（Z）-R₁₀(Zは水素、-［N（O^-）N=O］またはMであって、Mは上 と同意義である。R₁₀は （i）低級アルキル （ii）-（CH₂）_p-O-（CH₂）_a-C₆H₅（aは1から4までの整数。pは上と同意義で ある） （iii） から選択される） または（2）（Zは上と同意義である） である； R₁₁は水素、DまたはMから選択される。ただしR₈またはR₉がどちらもDまたはM を含まず、Zが水素である場合は、R₁₁はDまたはMでなければならないものとする 。］； （iii）次の構造を持つ化合物： ［式中、 Kは、ハライド、ニトレートまたはニトリットイオンから選択される一価陰イ オンである； R₁₂とR₁₃は水素であるか、全体として酸素を表わす； R₁₄は低級アルキルまたはハロアルキルである； R₁₅は次に挙げる基から選択される：（R_vはＤまたはMから選択され、DとMは上と同意義である）。］； （iv）次の構造を持つ化合物： ［式中、 R₁₄は上と同意義である； R₁₆は水素、-C（R_d）-O-C（O）-Y-［C（R_e）（R_f）］_p-T-Q、-C（O）-T¹-［C （R_e）（R_f）］_p-T²-Q、またはM（R_d、R_e、R_f、M、p、T、T¹、T²、QおよびYは上 と同意義）である； R₁₇とR₁₈は独立して孤立電子対、-C（R_d）-O-C（O）-Y-［C（R_e） （R_f）］_p- T-Q、またはM（R_d、R_e、R_f、M、p、T、QおよびYは上と同意義である）から選択 される。ただし、R₁₆が水素である場合、R₁₇および/またはR₁₈は-C（R_d）-O-C（ O）-Y-［C（R_e）（R_f）］_p-T-QまたはMでなければならないものとする。］； （v）次の構造を持つ化合物：［式中、R₁₉は-［C（R_e）（R_f）］_p-G-［C（R_e）（R_f）］_p-T-Qまたは-S（O₂） −［C（R_e）（R_f）］_p-G-［C（R_e）（R_f）］_p-N［N-（O^-）N=O］-R_i（R_e、R_f、R_i 、p、G、QおよびTは上と同意義である）から選択される；またR₁₄、R₁₇およびR₁₈ は上と同意義である。］； （vi）次の構造を持つ化合物： ［式中、 Fは酸素またはNR_i（R_iは上と同意義である）から選択される； R₂₀とR₂₁は独立して（1）-Y-［C（R_e）（R_f）］_p-H-［C（R_e）（R_f）］_p-T-Q （ただしHは（i）共有結合、（ii）-T-C（O）-、（iii）-C（O）-T、（iv）-C（ Y-C （O）-R_m）-であって、R_mはヘテロアリールまたは複素環、Y、R_d、R_e、R_f、P、Q およびTは上と同意義である）、（2）T-［C（R_e）（R_f）］_p-H-［C（R_e）（R_f） ］_p-N［N-（O^-）N=O］-R_i（R_d、R_e、R_f、R_i、p、HおよびTは上と同意義である） 、 （３） （式中、Wは複素環またはNR_sR'_sであって、R_sとR'_sは独立して低級アルキル、ア リールまたはアルケニルから選択される）、 （4）ナトリウムまたは（5）水素から選択される； R₂₂は水素、MまたはDである。ただし、R₂₀とR₂₁をナトリウムまたは水素とし た場合、R₂₂はMまたはDでなければならないものとする。］； （vii）次の構造を持つ化合物： ［式中、 R₂₃はアルコキシ、シクロアルコキシ、またはハロゲンである； R₂₄は水素、アルコキシ、またはハロアルコキシである； R₂₅は次に挙げる基から選択される：（式中、Xはハロゲンであり、R₂₆はDまたはMから選択される。またR₁₆、R₁₈およ びR₁₉は上と同意義である）。］。 3. （i）治療有効量のステロイド、β-作動薬、抗コリン作動薬、肥満細胞安 定剤またはPDE阻害剤と（ii）酸化窒素を供与、転移もしくは放出する、または 生体内でNOもしくはEDRFの体内生産を刺激する化合物とを含む組成物。 4. （i）ステロイドがベクロメタゾン、フルチカゾン、フルニソリド、トリ アムシノロン、ブチキソコルト、デキサメタゾン、フルオコルチン、ブデソニド 、チキソコルトール（tixocortol）、チプレダンおよびモメタゾンからなる群よ り選択され、 （ii）β-作動薬がサルメテロール、アルブテロール、メタプロテレノール、テ ルブタリン、ピルブテロール、リミテロール、クレンブテロール、ビトルテロー ルおよびレプロテロールからなる群より選択され、 （iii）抗コリン作動薬がイプラトロピウム、フルトロピウム、チオトロピウム およびリスペンゼピンからなる群より選択され、 （iv）肥満細胞安定剤がクロモリンとネドクロミルからなる群より選択され、 （v）PDE阻害剤がトラフェントリン（tolafentrine）、ピクラミラスト、ロリプ ラム、フィラミナスト、デンブフィリン（denbufylline）およびザルダベリンか らなる群より選択される、 請求項3に記載の組成物。 5. 酸化窒素を供与、転移または放出する化合物がS-ニトロソチオールである 請求項3に記載の組成物。 6. S-ニトロソチオールが次の構造を持つ化合物からなる群より選択される請 求項5に記載の組成物： （i）CH₃［C（R_e）（R_f）］_xSNO （ii）HS［C（R_e）（R_f）］_xSNO （iii）ONS［C（R_e）（R_f）］_xB、および （iv）H₂N-（CO₂H）-（CH₂）_x-C（O）NH-C（CH₂SNO）-C（O）NH-CH₂-CO₂H ［ただし、xは2〜20であり、R_eとR_fは独立して水素、低級アルキル、シクロアル キル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アルキルアミノ、ジアル キルアミノから選択されるか、全体としてカルボニル、シクロアルキルまたは架 橋シクロアルキルを表わし、Bはフルオロ、アルコキシ、シアノ、カルボキシア ミド、シクロアルキル、アリールコキシ、アルキルスルフィニル、アリールチオ 、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、カルバモイル、N-アルキル カルバモイル、N,N-ジアルキルカルバモイル、アミノ、ヒドロキシル、カルボキ シル、水素、ニトロおよびアリールからなる群より選択される。］。 7. 酸化窒素を供与、転移または放出する化合物が次に挙げる化合物からなる 群より選択される請求項３に記載の組成物： （i）少なくとも1つのON-O-、ON-N-またはON-C-基を含む化合物 （ii）R₆₁R₆₂-N(O-M⁺)-NO基を持つ2-ヒドロキシ-2-ニトロソヒドラジン類（ただ しR₆₁とR₆₂はポリペプチド、アミノ酸、糖類、修飾および非修飾オリゴヌクレ オチド、炭化水素（この炭化水素は分枝鎖または非分枝鎖の飽和または不飽和脂 肪族炭化水素であってもよいし、芳香族炭化水素であってもよい）、1つまたは それ以上の置換基を持つ炭化水素、および複素環化合物を包含する） （iii）R₇₀-S-NO₂という構造を持つチオニトレート類（ただしR₁₀はポリペプチ ド、アミノ酸、糖類、修飾および非修飾オリゴヌクレオチド、および炭化水素（ この炭化水素は分枝鎖または非分枝鎖の飽和または不飽和脂肪族炭化水素であっ てもよいし、芳香族炭化水素であってもよい）を包含する） （iv）R₇₀-O-NO₂という構造を持つニトレート類（ただしR₇₀は上と同意義である ）。 8. 生体内でNOまたはEDRFの体内生産を刺激する化合物がL-アルギニン、サイ トカイン類、アデノシン、ブラジキニン、カルレティキュリン、ビサコジル、フ ェノールフタレインおよびエンドセレインからなる群より選択される請求項3に 記載の組成物。 9. （i）少なくとも1つのニトロもしくはニトロソ基または生体内でNOもしく はEDRFの体内生産を刺激する基が直接または間接的に結合したステロイド、β- 作動薬、抗コリン作動薬、肥満細胞安定剤およびPDE阻害剤からなる群より選択 される化合物と（ii）酸化窒素を供与、転移もしくは放出する、または酸化窒素 の体内合成レベルを上昇させる化合物とを含む組成物。 10. そのステロイド、β-作動薬、抗コリン作動薬、肥満細胞安定剤またはPD E阻害剤が、酸素、硫黄、炭素および窒素からなる群より選択される部位を介し て結合している請求項9に記載の組成物。 11. 化合物（i）は、下記化合物からなる群より選択される請求項9に記載の 組成物： （i）次の構造を持つ化合物：［式中、 Aは-CH=CH-または-CH₂-CH₂-から選択される； R₁は、 （1）-C（O）CH₂-B-D（ただしBは酸素または硫黄であり、Dは（i）-NO、（ii ）-NO₂、（iii）-C（R_d）-O-C（O）-Y-［C（R_e）（R_f）］_p-T-Q（R_dは水素、低 級アルキル、シクロアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールまたはヘ テロアリールである。Yは酸素、硫黄またはNR_i（R_iは水素、低級アルキル、低級 ハロアルキルまたはヘテロアリール）である。R_eとR_fはその存在ごとに独立して 水素、低級アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールア ルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、カルボキシアミドか ら選択されるか、全体としてカルボニル、シクロアルキルまたは架橋シクロアル キルを表わす。pは1から6までの整数である。Tは共有結合、酸素、硫黄または窒 素である。Qは-NOまたは-NO₂から選択される）、（iv）-C（O）-T¹-［C（R_e）（ R_f）］_p-T²-Q（T¹とT²は独立してTから選択される。R_e、R_f、p、QおよびTは上と 同意義である）、（v）-C（O）-T［C（R_y）（R_z）］_p（R_yとR_zは独立して-T¹-［ C（R_e）（R_f）］_p-G-［C（R_e）（R_f）］_p-T²-Qから選択され、ここにGは（i）共 有結合、（ii）-T-C（O）-、（iii）-C（O）-Tまたは（iv）Yである。またR_d、R_e 、R_f、p、Q、TおよびYは上と同意義である）から選択される） （2）-C（O）-C（O）-O-R_i（R_iは上と同意義である） （3）-C（O）-B-R_i（BとR_iは上と同意義である） （4）-C（O）-CH₂-B-C（O）-R_i（BとR_iは上と同意義である） （5）-C（O）-CH₂-X（Ｘはハロゲンである） （6）-S-R_i（R_iは上と同意義である） （7）-C（O）CH₂-B-M（Mは-C（O）T-[C（R_e）（R_f）］_p-G-［C（R_e）（R_f）］_p- N[N-（O^-）N=O]-R_iまたは-C（R_d）-O-C（O）T-［C（R_e）（R_f）］_p-G-［C（R_e） （R_f）］_p-N［N-（O^-）N=O］-R_i（R_e、R_f、R_i、p、GおよびTは上と同意義である ） から選択される； R₂とR₃は独立して水素、ヒドロキシル、低級アルキル、-O（O）C-R_iまたは-SR_i （R_iは上と同意義である）から選択されるか、R₂とR₃が全体として、 （R¹ _iとR² _iは独立してR_iから選択され、そのR_iは上と同意義である） を表わす； R₄とR₅は独立して水素またはハロゲンから選択される； R₆は水素、DまたはMから選択され、ここにDとMは上と同意義である。ただし選 択したR₁にDまたはMが含まれていない場合は、R₆はDまたはMでなければならない ものとする。］； （ii）次の構造を持つ化合物： ［式中、 Eは窒素またはC-R₇である。ただしR₇は水素、ハロゲン、-CH₂-O-R_jまたは-O-R_j であり、R_jは水素、DまたはMであって、DとMは上と同意義である； R₈とR₉は独立してアミノ、水素、-CH₂O-R_jまたは-O-R_k（ただしR_kは-C（O）-R_d またはR_jであって、R_dとR_jは上と同意義である）から選択される； Sは（1）-CH₂-N（Z）-R₁₀（Zは水素、-［N（O^-）N=O］またはMであって、Mは 上と同意義である。R₁₀は （i）低級アルキル （ii）-（CH₂）_p-O-（CH₂）_a-C₆H₅(aは1から4までの整数。pは上と同意義であ る） （iii） から選択される） または（2） （Zは上と同意義である） である； R₁₁は水素、DまたはMから選択される。ただしR₈またはR₉がどちらもDまたはM を含まず、Zが水素である場合は、R₁₁はDまたはMでなければならないものとする 。］； （iii）次の構造を持つ化合物： ［式中、 Kは、ハライド、ニトレートまたはニトリットイオンから選択される一価陰イ オンである； R₁₂とR₁₃は水素であるか、全体として酸素を表わす； R₁₄は低級アルキルまたはハロアルキルである； R₁₅は次に挙げる基から選択される： （R_vはDまたはMから選択され、DとMは上と同意義である）。］； （iv）次の構造を持つ化合物：［式中、 R₁₄は上と同意義である； R₁₆は水素、-C（R_d）-O-C（O）-Y-［C（R_e）（R_f）］_p-T-Q、-C（O）-T¹-［C （R_e）（R_f）］_p-T²-Q、またはM（R_d、R_e、R_f、M、p、T、T¹、T²、QおよびYは上 と同意義）である； R₁₇とR₁₈は独立して孤立電子対、-C（R_d）-O-C（O）-Y-［C（R_e）（R_f）］_p-T -Q、またはM（R_d、R_e、R_f、M、P、T、QおよびYは上と同意義である）から選択さ れる。ただし、R₁₆が水素である場合、R₁₇および/またはR₁₈は-C（R_d）-O-C（O ）-Y-［C（R_e）（R_f）］_D-T-QまたはMでなければならないものとする。］； （v）次の構造を持つ化合物：［式中、R₁₉は-［C（R_e）（R_f）］_p-G-［C（R_e）（R_f）］_p-T-Qまたは-S（O₂）- ［C（R_e）（R_f）］_p-G-［C（R_e）（R_f）］_p-N［N-（O^-）N=O］-R_i（R_e、R_f、R_i 、p、G、QおよびTは上と同意義である）から選択される；またR₁₄、R₁₇およびR_{1 8} は上と同意義である。］； （vi）次の構造を持つ化合物： ［式中、 Fは酸素またはNR_i（R_iは上と同意義である）から選択される； R₂₀とR₂₁は独立して（1）-Y-［C（R_e）（R_f）］_p-H-［C（R_e）（R_f）］_p-T-Q （た だしHは（i）共有結合、（ii）-T-C（O）-、（iii）-C（O）-T、（iv）-C（Y-C （O）-R_m）-であって、R_mはヘテロアリールまたは複素環、Y、R_d、R_e、R_f、p、Q およびTは上と同意義である）、（2）T-[C（R_e）（R_f）］_p-H-［C（R_e）（R_f） ］_p-N［N-（O^-）N=O］-R_i（R_d、R_e、R_f、R_i、p、HおよびTは上と同意義である） 、 （3） （式中、Wは複素環またはNR_sR'_sであって、R_sとR'_sは独立して低級アルキル、ア リールまたはアルケニルから選択される）、 （4）ナトリウムまたは（5）水素から選択される； R₂₂は水素、MまたはDである。ただし、R₂₀とR₂₁をナトリウムまたは水素とし た場合、R₂₂はMまたはDでなければならないものとする。］； （vii）次の構造を持つ化合物： ［式中、 R₂₃はアルコキシ、シクロアルコキシ、またはハロゲンである； R₂₄は水素、アルコキシ、またはハロアルコキシである； R₂₅は次に挙げる基から選択される：（式中、Xはハロゲンであり、R₂₆はDまたはMから選択される。またR₁₆、R₁₈およ びR₁₉は上と同意義である）。］。 12.（i）ステロイドがベクロメタゾン、フルチカゾン、フルニソリド、トリア ムシノロン、ブチキソコルト、デキサメタゾン、フルオコルチン、ブデソニド、 チキソコルトール、チプレダンおよびモメタゾンからなる群より選択され、 （ii）β-作動薬がサルメテロール、アルブテロール、メタプロテレノール、テ ルブタリン、ピルブテロール、クレンブテロール、ビトルテロールおよびレプロ テロールからなる群より選択され、 （iii）抗コリン作動薬がイプラトロピウム、フルトロピウム、チオトロピウム およびリスペンゼピンからなる群より選択され、 （iv）肥満細胞安定剤がクロモリンとネドクロミルからなる群より選択され、 （v）PDE阻害剤がフィラミナスト、デンブフィレン、ピクラミラスト、ザルダベ リンおよびロリプラムからなる群より選択される、 請求項9に記載の組成物。 13. 酸化窒素を供与、転移または放出する化合物がS-ニトロソチオールであ る請求項9に記載の組成物。 14. S-ニトロソチオールが次の構造を持つ化合物からなる群より選択される 請求項13に記載の組成物： （i）CH₃［C（R_e）（R_f）］_xSNO （ii）HS［C（R_e）（R_f）］_xSNO （iii）ONS［C（R_e）（R_f）］_xB、および （iv）H₂N-（CO₂H）-（CH₂）_x-C（O）NH-C（CH₂SNO）-C（O）NH-CH₂-CO₂H ［ただし、xは2〜20であり、R_eとR_fは独立して水素、低級アルキル、シクロアル キル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アルキルアミノ、ジアル キルアミノから選択されるか、全体としてカルボニル、シクロアルキルまたは架 橋シクロアルキルを表わし、Bはフルオロ、アルコキシ、シアノ、カルボキシア ミド、シクロアルキル、アリールコキシ、アルキルスルフィニル、アリールチオ 、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、カルバモイル、N-アルキル カルバモイル、N,N-ジアルキルカルバモイル、アミノ、ヒドロキシル、カルボキ シル、水素、ニトロおよびアリールからなる群より選択される。］。 15. 酸化窒素を供与、転移または放出する化合物が次に挙げる化合物からな る群より選択される請求項13に記載の組成物： （i）少なくとも1つのON-O-、ON-N-またはON-C-基を含む化合物 （ii）R₆₁R₆₂-N（O-H⁺）-NO基を持つN-オキソ-N-ニトロソアミン類（ただしR₆₁ とR₆₂はポリペプチド、アミノ酸、糖類、修飾および非修飾オリゴヌクレオチド 、炭化水素（この炭化水素は分枝鎖または非分枝鎖の飽和または不飽和脂肪族炭 化水素であってもよいし、芳香族炭化水素であってもよい）、1つまたはそれ以 上の置換基を持つ炭化水素、および複素環化合物を包含する） （iii）R₇₀-S-NO₂という構造を持つチオニトレート類（ただしR₁₀はポリペプチ ド、アミノ酸、糖類、修飾および非修飾オリゴヌクレオチド、および炭化水素（ この 炭化水素は分枝鎖または非分枝鎖の飽和または不飽和脂肪族炭化水素であっても よいし、芳香族炭化水素であってもよい）を包含する） （iv）R₇₀-O-NO₂という構造を持つニトレート類（ただしR₇₀は上と同意義である ）。 16．生体内でNOまたはEDRFの体内生産を刺激する化合物がL-アルギニン、サイ トカイン類、アデノシン、ブラジキニン、カルレティキュリン、ビサコジル、フ ェノールフタレインおよびエンドセレインからなる群より選択される請求項9に 記載の組成物。