ES2231996T3 - Derivados de acido aminoetilfenoxiacetico y medicamentos que reducen el dolor y favorecen la eliminacion de los calculos en la litiasis urinaria. - Google Patents

Derivados de acido aminoetilfenoxiacetico y medicamentos que reducen el dolor y favorecen la eliminacion de los calculos en la litiasis urinaria.

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ES2231996T3 ES98932517T ES98932517T ES2231996T3 ES 2231996 T3 ES2231996 T3 ES 2231996T3 ES 98932517 T ES98932517 T ES 98932517T ES 98932517 T ES98932517 T ES 98932517T ES 2231996 T3 ES2231996 T3 ES 2231996T3
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Tetsuro Tamai
Nobuyuki Tanaka
Hideyuki Muranaka
Harunobu Mukaiyama
Akihito Hirabayashi
Masaaki Sato
Masuo Akahane
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Abstract

Nuevos derivados de ácido aminoetilfenoxiacetico representados por la **fórmula** en la que R1 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior o un grupo aralquilo; R2 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno; el átomo de carbono marcado con (R) representa un átomo de carbono en configuración (R) y el átomo de carbono marcado con (S) representa un átomo de carbono en configuración (S) y sus sales farmacéuticamente aceptables, que tienen efectos estimulantes sobre ambos beta-2 y beta-3-adrenoceptores y se utilizan como agentes para aliviar el dolor y promover la eliminación de los cálculos en urolitiasis.

Description

Derivados de ácido aminoetilfenoxiacético y medicamentos que reducen el dolor y favorecen la eliminación de los cálculos en la litiasis urinaria.
Campo técnico
La presente invención se refiere a derivados de ácido aminoetilfenoxiacético y sales farmacéuticamente aceptables del mismo que son útiles como medicamento.
Antecedentes de la invención
La urolitiasis es una enfermedad que genera cálculos por una serie de episodios tales como nucleación del componente urinario, cristalización, agregación, concreción y agrandamiento en el lumen del tracto urinario completo desde el riñón a la uretra. El flujo urinario es frecuentemente obstruido por cálculos, que dan lugar a elevación de la presión intra-ureteral, lo que conduce a dolor. Hoy día, se prescriben un analgésico y un antiespástico para el dolor. Sin embargo, el empleo del analgésico constituye solamente una terapia sintomática temporal para el dolor, y no se espera que sirva en absoluto de tratamiento de la urolitiasis fundamentalmente. La eficacia del antiespástico, tal como un anticolinérgico, tampoco es satisfactoria. Es deseable, por tanto, contar con fármacos útiles para el tratamiento de las causas de la urolitiasis, por ejemplo, fármacos que alivian el dolor y promueven la eliminación de cálculos por ensanchamiento del uréter con fuertes efectos relajantes (The Journal of Urology, Vol. 152, páginas 1095-1098 (1994)).
Se ha confirmado recientemente que ambos receptores adrenérgicos, \beta_{2}- y el \beta_{3}-adrenoceptor, están presentes en el uréter humano como subtipos de \beta-adrenoceptor. Se ha señalado que un fármaco que tiene efectos estimulantes sobre ambos receptores, el \beta_{2}- y el \beta_{3}-adrenoreceptor, es extraordinariamente útil como agente de alivio del dolor y promueve la eliminación de cálculos en urolitiasis debido a un compuesto que tiene efectos estimulantes sobre ambos receptores adrenérgicos, \beta_{2}- y el \beta_{3}-adrenoreceptor, debido a que el compuesto que tiene efectos estimulantes sobre ambos adrenoceptores \beta_{2} y \beta_{3} presenta potentes efectos relajantes en el uréter (publicación de solicitud internacional No. WO97/19700).
Descripción de la invención
Los autores de la presente invención han estudiado exhaustivamente el desarrollo de compuestos que fueran útiles como agentes para aliviar el dolor y promover la eliminación de cálculos en urolitiasis. Como resultado de ello, se ha encontrado que ciertos derivados de ácido aminoetilfenoxiacético tienen poderosos efectos estimulantes sobre ambos receptores, \beta_{2}- y \beta_{3}-adrenoreceptor, y muestran excelentes efectos de relajación uretral, formando así la base de la presente invención.
La presente invención se refiere a derivados de ácido aminoetilfenoxiacético representados por la fórmula general
1
donde R^{1} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con grupo arilo; R^{2} representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno; el átomo de carbono marcado con (R) representa un átomo de carbono en la configuración (R); y el átomo de carbono marcado con (S) representa un átomo de carbono en configuración (S), y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden un derivado de ácido aminoetilfenoxiacético representado por la fórmula general anterior (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La presente invención se refiere a agentes para alivio del dolor y promoción de la eliminación de cálculos que comprende como ingrediente activo un derivado de ácido aminoetilfenoxiacético representado por la anterior fórmula (I) o su sal farmacéuticamente aceptable.
La presente invención se refiere a métodos para aliviar el dolor y promover la eliminación de cálculos en urolitiasis que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un derivado de ácido aminoetilfenoxiacético representado por la anterior fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La presente invención se refiere a la utilización de un derivado del ácido aminoetilfenoxiacético representado por la anterior fórmula (I) o su sal farmacéuticamente aceptable en la manufactura de una composición farmacéutica para el tratamiento de la urolitiasis.
La presente invención se refiere a procedimientos de manufactura de una composición farmacéutica para tratamiento de la urolitiasis, caracterizados por el empleo, como constituyente esencial de la citada composición farmacéutica, de un derivado de ácido aminoetilfenoxiacético representado por la anterior fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En la presente invención, el grupo alquilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono, tal como grupo metilo, grupo etilo, grupo propilo, grupo isopropilo, grupo butilo, grupo isobutilo, grupo sec-butilo, grupo terc-butilo, grupo pentilo y grupo hexilo; el grupo alquilo que tiene 1 a 6 átomos de carbono puede estar sustituido con un grupo arilo tal como grupo fenilo y grupo naftilo; y el término "átomo de halógeno" significa un átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo y átomo de yodo.
Los compuestos representados por la anterior fórmula general (I) de la presente invención se pueden preparar según los siguientes procedimientos. Por ejemplo, los compuestos de la presente invención se pueden preparar sometiendo a alquilación un derivado de fenilpropanolamina representado por la fórmula
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donde el átomo de carbono marcado con (R) y el átomo de carbono marcado con (S) tienen los mismos significados antes definidos, empleando un agente alquilante representado por la siguiente fórmula general:
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3
donde R^{1a} representa un grupo alquilo que tiene 1 a 6 átomos de carbono o un grupo alquilo que tiene 1 a 6 átomos de carbono sustituido con grupo arilo; X^{1} representa átomo de cloro o átomo de bromo; y R^{2} tiene el mismo significado antes definido, e hidrolizando el grupo éster del compuesto resultante de la manera habitual según el caso lo requiera.
De los compuestos representados por la anterior fórmula (I) de la presente invención, los compuestos representados por la fórmula general
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4
donde R^{1a}, R^{2}, el átomo de carbono marcado con (R) y el átomo de carbono marcado con (S) tienen los mismos significados antes definidos, se pueden preparar también por esterificación del correspondiente derivado de ácido aminoetilfenoxiacético (compuestos representados por la fórmula general (Ib) descritos después).
El derivado de fenilpropanolamina representado por la anterior fórmula (II) utilizado como material de partida en el proceso de producción anterior se puede preparar por resolución óptica de una mezcla enantiomérica comercial de la forma habitual o un método descrito en la bibliografía (J. Med. Chem. Vol. 20, No. 7, páginas 978-981 (1977)).
Los agentes alquilantes representados por la anterior fórmula (III) utilizados como materiales de partida en el anterior procedimiento de producción se pueden preparar dejando reaccionar un derivado de anisol representado por la fórmula general:
5
donde R^{2} tiene el mismo significado definido antes, con un compuesto representado por la fórmula general
6
donde X^{2} representa un átomo de cloro o un átomo de bromo, y X^{1} tiene el mismo significado antes definidos, en presencia de un ácido de Lewis tal como cloruro de aluminio, separando el grupo metilo según el caso lo requiera, reducción del grupo carbonilo empleando un agente reductor tal como trietilsilano para dar un derivado de fenol representado por la fórmula general:
7
donde R^{2} y X^{1} tienen los mismos significados antes señalados, y dejando reaccionar el compuesto resultante con un halogenoacetato de alquilo en presencia de una base tal como carbonato de potasio.
Los derivados de ácido aminoetilfenoxiacético representados por la anterior fórmula (I) de la presente invención obtenidos por los anteriores procedimientos de producción, se pueden aislar fácilmente y purificar por medios de separación convencionales tales como recristalización fraccionaria, purificación mediante cromatografía en columna y extracción con disolvente.
Los derivados de ácido aminoetilfenoxiacético representados por la anterior fórmula general (I) de la presente invención se pueden convertir en sus sales farmacéuticamente aceptables de la forma habitual. Entre los ejemplos de tales sales se incluyen sales de adición de ácido formadas con ácidos minerales tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico y ácido fosfórico, sales de adición de ácido formadas con ácidos orgánicos tales como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido fumárico, ácido butírico, ácido oxálico, ácido succínico, ácido malónico, ácido maleico, ácido láctico, ácido málico, ácido carbónico, ácido glutámico, ácido aspártico, ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico y ácido p-toluensulfónico, sales de bases inorgánicas tales como sal de sodio, sal de potasio, sal de calcio y sal de amonio y sales formadas con bases orgánicas tales como trietilamina, piperidina, morfolina, piridina y lisina.
Además, los compuestos representados por la anterior fórmula (I) de la presente invención incluyen también sus solvatos con disolventes farmacéuticamente aceptables tales como agua y etanol.
Los efectos estimulantes de \beta_{2}-adrenoceptor de los compuestos representados por la anterior fórmula (I) de la presente invención se pueden medir utilizando el útero de una rata preñada. Por ejemplo, el valor de EC_{50} (la concentración que inhibe el 50% de las contracciones espontáneas) de ácido 2-[4[2-[[(1S,2R)2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletilamino]etil)fenoxi]acético era 3,1x10^{-8} M.
Los efectos estimulantes de \beta_{3}-adrenoceptor de los compuestos representados por la anterior fórmula general (I) de la presente invención se pueden medir utilizando el uréter de una ardilla. Por ejemplo, el valor de EC_{50} (la concentración que inhibe el 50% de la contracción espontánea) de) de ácido 2-[4[2-[[(1S,2R)2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletilamino]etil)fenoxi]acético era 1,4x10^{-8} M.
Según esto, los compuestos representados por la anterior fórmula (I) de la presente invención tienen potentes efectos estimulantes sobre ambos receptores adrenérgicos, \beta_{2}- y \beta_{3}-adrenoreceptor, y son útiles como agentes para aliviar el dolor y promover la eliminación de cálculos tal como el paso espontáneo de los cálculos y la eliminación de los cálculos después de la litotripsia de onda de choque extracorpórea en urolitiasis.
En la presente invención, se prefieren compuestos con menos efectos estimulantes de \beta_{1}-adrenoreceptor en comparación con los anteriores efectos estimulantes de \beta_{2}- y \beta_{3}-adrenoreceptores tanto para reducir las cargas sobre el corazón como para no inducir efectos secundarios tales como taquicardia. Algunos compuestos de la presente invención son estimulantes de \beta_{2}- y \beta_{3}-adrenoceptores con menos efectos estimulantes de \beta_{1}-adrenoreceptor. Como ejemplos de estos compuestos se pueden dar los compuestos representados por la siguiente fórmula general:
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donde R^{2}, el átomo de carbono marcado con (R) y el átomo de carbono marcado con (S) tienen los mismos significados definidos antes, y las sales farmacéuticamente aceptables de ellos.
Como compuestos más preferibles de la presente invención pueden servir de ejemplo ácido 2-[4-[2-[[(1S,2R)-2-hidroxi-2(4-hidroxifenil)-1-metiletil]amino)etil]fenoxi}acético, 2-{3-fluoro-4-[2-[[(1S,2R)-2-hidroxi-2(4-hidroxifenil)-1-metiletil]amino]etilfenoxi}acético, y sales farmacéuticamente aceptables de ellos.
Por ejemplo, en el experimento para medir los efectos estimulantes de \beta_{1}-adrenoceptor utilizando atrium de rata el ácido 2-{4-[2-[[(1S,2R)-2-hidroxi-2(4-hidroxifenil)-1-metiletil]amino]etil]fenoxi}acético ha mostrado un valor EC_{\Delta20} (la concentración para incrementar el ritmo del corazón en 20 latidos por minuto) a una concentración de 1,3x10^{-6}
M.
Además, los compuestos representados por la anterior fórmula general (I) de la presente invención son muy seguros. Por ejemplo, en ensayos de toxicidad aguda utilizando ratas, no se observó ninguna muerte de ratas al emplear una única administración de 1.000 mg/kg del ácido 2-{4-[2-[[(1S,2R)-2-hidroxi-2 (4-hidroxifenil)-1-metiletil]amino]etil]fenoxi}acético.
Por consiguiente, los compuestos representados por la anterior fórmula (I) de la presente invención y sus sales farmacéuticamente aceptables tienen efectos estimulantes potentes y extraordinariamente útiles sobre ambos receptores adrenérgicos, el \beta_{2}- y el \beta_{3}-adrenoceptor.
Cuando los derivados del ácido aminoetilfenoxiacético representados por la anterior fórmula general (I) de la presente invención y sus sales farmacéuticamente aceptables se emplean en un tratamiento en la práctica, se administran por vía oral o parenteral en forma de composiciones farmacéuticas apropiadas tales como tabletas, polvos, gránulos finos, gránulos, cápsulas, inyectables y similares. Estas composiciones farmacéuticas se pueden formular según métodos convencionales utilizando vehículos farmacéuticos convencionales, excipientes y otros aditivos.
La dosificación apropiada se decide según el sexo, edad, peso corporal, grado de síntomas y similares, de cada paciente que se va a tratar, y está aproximadamente dentro del intervalo de 1 a 1.000 mg por día por persona adulta en el caso de administración oral y aproximadamente en el intervalo de 0,01 a 100 mg por día para una persona adulta en el caso de administración parenteral, pudiéndose dividir la dosis diaria en una o varias dosis por día.
El mejor modo de realización de la invención
La presente invención se ilustra además con más detalle por vía de los siguientes Ejemplos de referencia, Ejemplos y Ejemplos de ensayo. La presente invención no queda limitada a ellos.
Ejemplo de referencia 1
Bromuro de 2'-fluoro-4'-hidroxifenacilo
A una suspensión agitada de cloruro de aluminio (17,5 gramos) en 1,2-dicloroetano (146 ml) se añadió bromuro de bromoacetilo (3,8 ml) bajo enfriamiento con hielo. Una vez agitada la mezcla durante 30 minutos, se añadió 3-fluoroanisol (5,0 ml) a la mezcla de reacción y la mezcla resultante se agitó durante 12 horas a temperatura ambiente. Se vertió la mezcla de reacción en agua con hielo y se extrajo con diclorometano. El extracto se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de eliminado el disolvente al vacío, la purificación del residuo por medio de cromatografía de columna de líquidos a presión sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo= 4/1) dio bromuro de 2'-fluoro-4'-hidroxifenacilo (518 mg).
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm: 4,78 (2H, s), 5,74 (1H, s ancha), 6,63 (1H, dd, J=12,5, 2,4Hz), 6,73 (1H, dd, J=8,7, 2,4Hz), 7,92 (1H, t, J=8,7 Hz).
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Ejemplo de referencia 2
Bromuro de 2'-cloro-4'hidroxifenacilo
Se preparó bromuro de 2'-cloro-4'-metoxifenacilo utilizando 3-cloroanisol de manera similar a la descrita en el Ejemplo de referencia 1.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm: 3,86 (3H, s), 4,54 (2H, s), 6,88 (1H, dd, J=8,7, 2,5 Hz), 6,96 (1H, d, J=2,5 Hz), 7,69 (1H, d, J= 8,7Hz).
Se disolvió bromuro de 2'-cloro-4'-metoxifenacilo (451 mg) en 1,2 dicloroetano (8,6 ml). Se añadió cloruro de aluminio (690 mg) a la solución a temperatura ambiente con agitación, y la mezcla se agitó durante 3 horas a 60ºC. Se vertió la mezcla de reacción en agua con hielo y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó el extracto con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Una vez separado el disolvente al vacío, la purificación del residuo por medio de cromatografía en columna de líquidos a presión sobre gel de sílice (eluyente hexano/acetato de etilo = 3/1) condujo a bromuro de 2'-cloro-4'-hidroxifenacilo (295 mg).
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm: 4,54 (2H, s), 5,77 (1H, s), 6,82 (1H, dd, J=8,6, 2,4 Hz), 6,94 (1H, d, J=2,4 Hz), 7,65 (1H, d, J=8,6 Hz).
Ejemplo de referencia 3
4-(2-bromoetil)-3-clorofenol
A una solución agitada de bromuro de 2'-cloro-4'-hidroxifenacilo (291 mg) en diclorometano (6,0 ml) se añadieron ácido trifluoroacético (900 \mul) y trietilsilano (610 \mul) a temperatura ambiente, y la mezcla se calentó a reflujo durante 3 horas. Se añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio a la mezcla de reacción y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de eliminar el disolvente al vacío, la purificación del residuo mediante cromatografía de líquidos a presión en columna sobre gel de sílice (eluyente hexano/acetato de etilo = 5/1) condujo a 4-(2-bromoetil-3-clorofenol (183 mg).
RMN-^{1}H (CDCl _{3}) \delta ppm: 3,21 (2H, t, J=7,5 Hz), 3,55 (2H, t, J=7,5 Hz), 5,01(1H, s), 6,70 (1H, dd, J=8,3, 2,6 Hz), 6,88 (1H, d, J=2,6 6Hz), 7,12 (1H, d, J=8,3 Hz).
Ejemplo de referencia 4
4-(2-Bromoetil)-3-fluorofenol
Se preparó 4-(2-bromoetil-3-fluorofenol utilizando bromuro de 2'-fluoro-4'-hidroxifenacilo de una manera similar a la descrita en el Ejemplo de referencia 3.
RMN-^{1}H (CDCl _{3}) \delta ppm: 3,12 (2H, t, J=7,5 Hz), 3,53 (2H, t, J=7,5 Hz), 6,50-6,60 (2H, m), 7,00-7,10 (1H, m).
Ejemplo de referencia 5
2-[4-(2-bromoetil)-3-clorofenoxi]acetato de etilo
A una solución agitada de 4-(2-bromoetil)-3-clorofenol (158 mg) en acetona (7 ml) se añadieron carbonato de potasio (139 mg) y bromoacetato de etilo (89 \mul) a temperatura ambiente. Una vez que se agitó la mezcla durante 20 horas a temperatura ambiente, el material insoluble se separó por filtración y el filtrato se concentró al vacío. La purificación del residuo por medio de cromatografía de líquidos a presión en columna de gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 7/1) dio 2-[4-(2-bromoetil)-3-clorofenoxi]acetato de etilo (193 mg).
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,30 (3H, t, J=7,1 Hz), 3,22 (2H, t, J=7,5 Hz), 3,55 (2H, t, J=7,5 Hz), 4,28 (2H, q, J=7,1 Hz), 4,59 (2H, s), 6,78 (1H, dd, J=8,5, 2,7 Hz), 6,94 (1H, d, J=2,7 Hz), 7,17 (1H, d, J=8,5 Hz).
Ejemplo de referencia 6
Los siguientes compuestos se prepararon utilizando el correspondiente derivado de ácido bromoacético y derivado de fenol de manera similar a la descrita en el Ejemplo de referencia 5.
2-(4-(2-Bromoetil)fenoxiacetato de etilo
RMN-^{1}H (CDCl _{3}) \delta ppm: 1,30 (3H, t, J=7,1 Hz), 3,10 (2H, t, J=7,6 Hz), 3,53 (2H, t, J=7,6 Hz), 4,27 (2H, q, J=7,1 Hz), 4,61 (2H, s), 6,86 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,13 (2H, d, J=8,5 Hz).
2-(4-(2-Bromoetil)-3-fluorofenoxiacetato de etilo
RMN-^{1}H (CDCl _{3}) \delta ppm: 1,30 (3H, t, J=7,1 Hz), 3,13 (2H, t, J=7,5 Hz), 3,53 (2H, t, J=7,5 Hz), 4,28 (2H, q, J=7,1 Hz), 4,59 (2H, s), 6,60-6,70 (2H, m), 7,12 (1H, t, J=8,7 Hz).
2-(4-(2-Bromoetil)-3-fluorofenoxiacetato de bencilo
RMN-^{1}H (CDCl _{3}) \delta ppm: 3,13 (3H, t, J=7,1 Hz), 3,53 (2H, t, J=7,5 Hz), 4,64 (2H, s), 5,24 (2H, s), 6,55-6,70 (2H, m), 7,11 (1H, t, J=8,7 Hz).
Ejemplo 1 2-[3-Cloro-4-[2-[[(1S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletil]amino]etil]fenoxi)-acetato de etilo (Compuesto 1)
Se agitó una solución de (1R, 2S)-2-amino-1-(4-hidroxifenilpropan-1-ol (97 mg, 2-[4-2-bromoetil)-3-clorofenoxi]acetato de etilo (187 mg) y N,N-diisopropiletilamina (203 \mul) en N.N-dimetilformamida (3 ml) durante 10 horas a 60ºC. Después de enfriar, se añadió agua a la mezcla de reacción y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Una vez eliminado el disolvente al vacío, la purificación del residuo por medio de cromatografía de líquidos a presión en columna de gel de sílice aminopropilo (eluyente: acetato de etilo/etanol = 30/1) dio 2-[3-cloro-4-[2-[[(1S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil-1-metiletilamino]etil]fenoxi)-acetato de etilo (75 mg).
RMN-^{1}H (CDCl _{3}) \delta ppm: 0,93 (3H, d, J=6,4 Hz), 1,33 (3H, t, J=7,1 Hz), 2,75-3,05 (5H, m), 4,31 (2H, q, J=7,1 Hz), 4,53 (1H, d, J=5,2 Hz), 4,60 (2H, s), 6,55-6,80 (3H, m), 6,88 (1H t, d, J=2,7 Hz), 7,03 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,10 (2H, d, J=8,2 Hz).
Ejemplo 2
Los siguientes compuestos se prepararon utilizando el correspondiente derivado fenoxiacetato de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 1.
2-[4-[2-[[(1S,2R)-2-Hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletilamino]etil]fenoxi)-acetato de etilo (Compuesto 2)
RMN-^{1}H (CDCl _{3}) \delta ppm: 0,97 (3H, d, J=6,4 Hz), 1,33 (3H, t, J=7,1 Hz), 2,60 - 2,80 (4H, m), 2,90-3,05 (1H, m), 4,31 (2H, q, J=7,1 Hz), 4,47 (1H, d, J=5,6 Hz), 4,62 (2H, s), 6,69 (2H, d, J=8,6 Hz), 6,76 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,01 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,05 (2H, d. J=8,6 Hz).
2-[3-Fluoro-4-[2-[[(1S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletilamino]etil]-fenoxi)acetato de etilo (Compuesto 3)
RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta ppm: 0,81 (3H, d, J=6,3 Hz), 1,22 (3H, t, J=7,1 Hz), 2,55-2,80 (5H, m), 4,18 (2H, q, J=7,1 Hz), 4,35-4,45 (1H, m), 4,78 (2H, s), 4,80-4,90 (1H, m), 6,65-6,80 (4H, m), 7,05-7,20 (3H, m), 9,18 (1H, ancha).
2-[3-Fluoro-4-[2-[[(1S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletilamino]etil]-fenoxi)-acetato de etilo (Compuesto 4)
RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta ppm: 0,80 (3H, d, J=6,3 Hz), 1,30 (1H, ancha), 2,55-2,80 (5, m), 4,41 (1H, s ancha), 4,80-4,95 (3H, m), 5,20 (2H, s), 6,60-6,80 (4H, m), 7,00-7,20 (3H, m), 7,25-7,45 (5H, m), 9,20 (1H, ancha).
Ejemplo 3 Hidrocloruro de 2-[3-cloro-4-[2-[[(1S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletil-amino]etil]fenoxi)acetato de etilo (Compuesto 5)
A una solución agitada de 2-[3-cloro-4-[2-[[(1S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletil]amino]etil]fenoxi]acetato de etilo (120 mg) en acetato de etilo (2,0 ml) se añadió solución de acetato de etilo en cloruro de hidrógeno 4 N (220 \mul) bajo enfriamiento con hielo y la mezcla se agitó vigorosamente durante una hora a temperatura ambiente. Se recogió por filtración el precipitado resultante para dar hidrocloruro de 2-[3-cloro-4-[2-[[(1S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil-1-metiletilamino]etil]fenoxi)acetato de etilo (110 mg).
RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta ppm: 0,96 (3H, d, J=6,9 Hz), 1,22 (3H, t, J=7,2 Hz), 3,05-3,20 (4H, m), 3,25-3,40 (1H, m), 4,17 (2H, q, J=7,2 Hz), 4,82 (2H, s), 5,06 ( (1H, ancha), 5,97 (1H, d, J=3,8 Hz), 6,76 (2H, d, J= 8,2 Hz), 6,95 (1H, dd, J=8,8, 2,7 Hz), 7,08 (1H, d, J=2,7 Hz), 7,17 (2H, d, J=8,2 Hz, 7,33 (1H, d, J=8,8 Hz), 8,89 (2H, ancha), 9,42 (1H, s).
Rotación específica: [\alpha]_{D}^{25} = -9,2º (c = 0,50, metanol).
Ejemplo 4
Los siguientes compuestos se prepararon de manera similar a la descrita en el Ejemplo 3 empleando los correspondientes derivados de ácido fenoxiacético.
Hidrocloruro de 2-[3-fluoro-4-[2-[[(1S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletil-amino]etil]-fenoxi)-acetato de etilo (Compuesto 6)
RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta ppm: 0,95 (3H, d, J=6,6 Hz), 1,22 (3H, t, J=7,1 Hz), 2,90-3,05 (2H, m), 3,10-3,40 (3H, m) 4,17 (2H, q, J=7,1 Hz), 4,81 (2H, s), 5,03 (1H, s ancha), 5,97 (1H, d, J=3,8 Hz), 6,70-6,85 (3H, m), 6,87 (1H, dd, J=12,0, 2,3 Hz), 7,17 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,27 (1H, t, J=8,7 Hz), 8,75 (2H, ancha), 9,41 (1H, s).
Rotación específica: [\alpha]_{D}^{32} = -10,0º (c = 0,74, metanol).
Hidrocloruro de 2-[3-fluoro-4-[2-[[(1S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletil-amino]etil]fenoxi)acetato de bencilo (Compuesto 7)
RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta ppm: 0,95 (3H, d, J=6,6Hz), 2,95-3,45 (5H,m), 4,90 (2H, s), 5,03 (1H, s ancha), 5,20 (2H, s), 5,98 (1H, s ancha), 6,70-6,85 (3H, m), 6,88 (1H, dd, J=12,0, 2,2 Hz), 7,17 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,26 (1H, t, J=8,8 Hz), 7,30-7,45 (5H, m), 8,80 (2H, ancha), 9,41 (1H, s).
Rotación específica: [\alpha]_{D}^{32} = -8,7º (c = 0,74, metanol).
Ejemplo 5 Ácido 2-[3-cloro-4-[2-[[(1S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletil-amino]etil]-fenoxi)acético (Compuesto 8)
A una solución agitada de 2-[3-cloro-4-[2-[[(1S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletil]amino]etil]fenoxi]acetato de etilo (63 mg) en etanol (775 \mul) se añadió solución acuosa 1 N de hidróxido de sodio (465 \mul) a temperatura ambiente. Después de agitar la mezcla durante 20 horas, se añadió ácido clorhídrico 1 N (465 \mul) a la mezcla de reacción bajo enfriamiento con hielo y con agitación. Se recogió por filtración el precipitado resultante para dar ácido 2-[3-cloro-4-[2-[[(1S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil-1-metiletilamino]etil]fenoxi)-acético (44 mg).
RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta ppm: 0,90 (3H, d, J=6,6 Hz), 2,30-2,80 (2H, m), 2,90-3,05(2H, m), 3,20-3,35 (1H, m), 4,30-4,45 (2H, m), 5,05-5,15 (1H, m), 6,70-6,80 (3H, m), 6,86 (1H, d, J=2,5 Hz), 6,94 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,16 (2H, d, J=8,5 Hz).
Rotación específica: [\alpha]_{D}^{25} = -5,7º (c = 0,56, ácido clorhídrico 1N).
Ejemplo 6
Los siguientes compuestos se prepararon de manera similar a la descrita en el Ejemplo 5 empleando el correspondiente derivado de ácido fenoxiacético.
Ácido 2-[4-[2-[[(1S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil-1-metiletilamino]etil]-fenoxi)-acético (Compuesto 9)
RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta ppm: 0,91 (3H, d, J=6,6 Hz), 2,55-2,75 (2H, m), 2,90-3,05 (2H, m), 3,15-3,25 (1H, m), 4,34 (2H, s), 5,00-5,10 (1H, m), 6,65-6,80 (4H, m), 6,91 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,13 (2H, d, J=8,6 Hz), 9,40 (1H, ancha).
Rotación específica: [\alpha]_{D}^{25} = -10,0º (c = 1,06, ácido clorhídrico 1N).
Ácido 2-[3-Fluoro-4-[2-[[(1S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil-1-metiletilamino]etil]-fenoxi)acético (Compuesto 10)
RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta ppm: 0,87 (3H, d, J=6,6 Hz), 2,30-2,70 (2H, m), 2,85-3,00 (2H, m), 3,15-3,30 (1H, m), 4,30-4,50 (2H, m), 5,00-5,15 (1H, m), 6,55-6,70 (2H, m), 6,71 (2H, d, J=8,6 Hz), 6,88 (1H, t, J=8,8 Hz), 7,13 (2H, d, J=8,6 Hz), 9,40 (2H, ancha).
Rotación específica: [\alpha]_{D}^{25} = -6,6º (c = 1,19, ácido acético).
Ejemplo 7 Hidrocloruro de 2-[3-cloro-4-[2-[[(1S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletil-amino]etil]-fenoxi)acético (Compuesto 11)
Se agitó durante dos días una solución de ácido 2-[3-cloro-4-[2-[[(1S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletil]amino]etil]fenoxi]acético (200 mg) y ácido metanosulfónico (38 \mul) en alcohol bencílico (1,0 ml) a temperatura ambiente. La purificación de la mezcla de reacción por medio de cromatografía en columna de líquidos a presión sobre gel de sílice aminopropilo (eluyente acetato de etilo/etanol = 20/1) dio 2-[3-cloro-4-[2-[[(1S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletilamino]etil]-fenoxi)acetato de bencilo (136 mg).
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm: 0,95 (3H, d, J=6,3 Hz), 2,75-3,05 (5H, m), 4,54 (1H,d, J=5,0 Hz), 4,63 (2H, s), 5,25 (2H, s), 6,65-6,75 (3H, m), 6,86 (1H, d, J= 2,5 Hz), 7,00 (1H, d, J= 8,5 Hz), 7,08 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,30-7,45 (5H, m).
A una solución agitada de 2-[3-cloro-4-[2-[[(1S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletil]amino]etil]fenoxi]acetato de bencilo (136 mg) en acetato de etilo (2,0 ml) se añadió solución de acetato de etilo 4 N en cloruro de hidrógeno (161 \mul) bajo enfriamiento, y la mezcla se agitó vigorosamente durante 1 hora a temperatura ambiente. La recuperación del precipitado resultante por filtración dio hidrocloruro de 2-[3-cloro-4-[2-[[(1S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil-1-metiletilamino]etil]fenoxi)acetato de bencilo (137 mg).
RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta ppm: 0,96 (3H, d, J=6,9 Hz), 3,00-3,20 (4H, m), 3,30-3,45 (1H, m), 4,92 (2H, s), 5,03 (1H, ancha), 5,20 (2H, s), 5,97 (1H, s ancha), 6,76 (2H, d, J= 8,8 Hz), 6,96 (1H, dd, J=8,2, 2,7Hz), 7,09 (1H, d, J=2,7 Hz), 7,18 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,30-7,45 (6H, m), 8,75 (2H, ancha, 9,38 (1H, s).
Rotación específica: [\alpha]_{D}^{25} = -6,4º (c = 0,53, metanol).
Ejemplo 8
Los siguientes compuestos se prepararon utilizando ácido 2-[4-[2-[[(1S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil-1-metiletilamino]etil]fenoxi)acético de manera similar a la descrita en el Ejemplo 7.
2-[4-[2-[[(1S,2R)-2-Hidroxi-2-(4-hidroxifenil-1-metiletilamino]etil]fenoxi)acetato de bencilo (Compuesto 12)
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm: 0,93 (3H, d, J=6,5 Hz), 2,65-2,85 (4H, m), 2,90-3,05 (1H, m), 4,49 (1H, dm, J=5,2 Hz), 4,66 (2H, s), 5,27 (2H, s), 6,70 (2H, d, J=8,6Hz), 6,76 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,01 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,06 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,30-7,40 (5H, m).
Hidrocloruro de 2-[4-[2-[[(1S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil-1-metiletilamino]-etil]fenoxi)acetato de bencilo (Compuesto 13)
RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta ppm: 0,95 (3H, d, J=6,7 Hz), 2,90-3,00 (2H, m), 3,10-3,40 (3H, m), 4,85 (2H, s), 5,03 (1H, s ancha), 5,19 (2H, s), 5,97 (1H, d, J=4,0 Hz), 6,76 (2H, d, J=8,5 Hz), 6,91 (2H, d, J=8,7 Hz), 7,16 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,19 (2H, d, J= 8,7 Hz), 7,30-7,45 (5H, m), 8,70 (2H, ancha), 9,41 (1H, s).
Rotación específica: [\alpha]_{D}^{25} = -8,3º (c = 0,51, metanol).
Ejemplo de ensayo 1
Efectos estimulantes de \beta_{2}-adrenoceptor
Se aislaron úteros de ratas SD preñadas (21 días de embarazo) y se prepararon tiras longitudinales de músculo liso de aproximadamente 15 mm de largo y aproximadamente 5 mm de anchura libres de la placa basal. El experimento se llevó a cabo según el método de Magnus. Se expusieron las preparaciones, con una tensión de 1 g, a solución de Locke-Ringer mantenida a 37ºC y se hizo pasar gas a su través una mezcla de 95% de oxígeno y 5% de dióxido de carbono. Se midieron isométricamente las contracciones espontáneas de miometrio con un transductor de desplazamiento de fuerzas y se registró con un rectígrafo. Se añadió acumulativamente el fármaco al baño Magnus cada 5 minutos. La eficacia del fármaco se evaluó como la concentración del fármaco requerida para producir una inhibición del 50% de las contracciones uterinas (es decir, el valor de EC_{50}) por comparación de la suma de contracciones uterinas durante 5 minutos después de la adición del fármaco con la suma de contracciones durante 5 minutos antes de la adición del fármaco (100%). Los resultados se muestran en la siguiente Tabla.
Ejemplo de ensayo 2
Efectos estimulantes de \beta_{2}-adrenoceptor
Se aislaron uréteres de ardillas macho (1100 a 1400 g de peso corporal). Después de separar el tejido conjuntivo, se prepararon tiras longitudinales de músculo liso de aproximadamente 20 mm de longitud. El experimento se llevó a cabo siguiendo el método de Magnus. Las preparaciones se expusieron, con una tensión de 0,5 g, a una solución de Krebs-Henseleit mantenida a 37ºCy se hizo pasar a su través una mezcla de 95% de oxígeno y 5% de dióxido de carbono. Se midieron las concentraciones espontáneas de los uréteres isométricamente con un transductor de desplazamiento de fuerzas y se registraron con un rectígrafo. Se añadió acumulativamente el fármaco al baño Magnus cada 3 minutos. Se evaluó la eficacia del fármaco como la concentración del fármaco requerida para producir una inhibición del 50% de las contracciones del uréter (es decir, el valor de EC_{50}) por comparación de la suma de concentraciones del uréter durante 3 minutos después de la adición del fármaco con la suma de las contracciones del uréter durante 3 minutos antes de la adición del fármaco (100%). Los resultados se muestran en la siguiente Tabla.
Ejemplo de ensayo 3
Efectos estimulantes de \beta_{1}-adrenoceptor
Se aislaron atrios de ratas SD macho (de 350 a 400 g de peso corporal) y el experimento se llevó a cabo según el método de Magnus. Las preparaciones, con una tensión de 1 g, se expusieron a una solución de Krebs-Henseleit mantenida a 37ºC y se hizo pasar a su través gas de mezcla de 95% de oxígeno y 5% de dióxido de carbono. Se midió isométricamente la contractibilidad cardiaca con un transductor de desplazamiento de fuerzas y fue registrada con un rectígrafo. La eficacia del fármaco se evaluó como la concentración molar requerida para producir un incremento de 20 latidos/minuto del ritmo del corazón (es decir, el valor de EC_{\Delta20}). Los resultados se muestran en la siguiente Tabla.
Número del compuesto Ejemplo de ensayo 1 (M) Ejemplo de Ensayo 2 (M) Ejemplo de Ensayo 3 (M)
7 3,3 x 10^{-9} 3,5 x 10^{-8} 3,0 x 10^{-7}
8 1,3 x 10^{-8} 4,1 x 10^{-9} 1,1 x 10^{-7}
9 3,1 x 10^{-8} 1,4 x 10^{-8} 1,3 x 10^{-8}
10 3,9 x 10^{-8} 8,8 x 10^{-9} 1,0 x 10^{-8}
Ejemplo de ensayo 4
Ensayo de toxicidad aguda
Se administró a ratas ICR macho de 4 semanas de edad 1.000 mg/kg de ácido 2-[4-[2-[[(1S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil-1-metiletilamino]etil]-fenoxi)acético por vía intravenosa en una sola administración. No se observó muerte de ninguna rata durante las 24 horas siguientes a la administración con el paso del tiempo.
Aplicabilidad industrial
Los derivados de ácido aminoetilfenoxiacético y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos representados por la anterior fórmula general (I) de la presente invención tienen efectos estimulantes sobre ambos receptores adrenérgicos \beta_{2} y \beta_{3} y muestran poderosos efectos de relajación uretral. Por lo tanto, los compuestos de la presente invención son compuestos extraordinariamente útiles como medicamentos tales como agentes para aliviar los dolores y promover la eliminación de cálculos enurolitiasis.

Claims (8)

1. Un derivado de ácido aminoetilfenoxiacético representado por la fórmula general:
9
donde R^{1} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con un grupo arilo; R^{2} representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno; el átomo de carbono marcado con (R) representa un átomo de carbono en configuración (R) y el átomo de carbono marcado con (S) representa un átomo de carbono en configuración (S) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. Un derivado de ácido aminoetilfenoxiacético según la reivindicación 1, representado por la fórmula general
10
donde R^{2} representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno; el átomo de carbono marcado con (R) representa un átomo de carbono de configuración (R); y el átomo de carbono marcado con (S) representa un átomo de carbono en configuración (S) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
3. Ácido 2-[4-[2-[[(1S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil-1-metiletilamino]etil]-fenoxi)acético según la reivindicación 2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
4. Ácido 2-[3-Fluoro-4-[2-[[(1S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil-1-metiletil-amino]-etil]-fenoxi)-acético según la reivindicación 2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
5. Una composición farmacéutica que comprende un derivado de ácido aminoetilfenoxiacético según las reivindicaciones 1, 2, 3 ó 4 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
6. Un agente para aliviar el dolor y promover la eliminación de cálculos en urolitiasis que comprende, como ingrediente activo, un derivado de ácido aminoetilfenoxiacético según las reivindicaciones 1, 2, 3 ó 4 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
7. La utilización de un derivado de ácido aminoetilfenoxiacético según las reivindicaciones 1, 2, 3 ó 4 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la manufactura de una composición farmacéutica para tratamiento de urolitiasis.
8. Un procedimiento para la manufactura de una composición farmacéutica para el tratamiento de urolitiasis, caracterizado por la utilización, como constituyente esencial, de la citada composición farmacéutica de un derivado de ácido aminoetilfenoxiacético según las reivindicaciones 1, 2, 3 ó 4 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
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Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU768217C (en) * 1998-04-14 2005-04-21 Kissei Pharmaceutical Co. Ltd. 2-methylpropionic acid derivatives and medicinal compositions containing the same
MY126489A (en) * 1998-07-08 2006-10-31 Kissei Pharmaceutical Phenoxyacetic acid derivatives and medicinal compositions containing the same
US6376707B1 (en) * 1999-01-21 2002-04-23 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Crystal polymorphism of aminoethylphenoxyacetic acid derivative
WO2003080038A1 (en) * 2002-03-22 2003-10-02 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Preventive or therapeutic agent for kidney disease
EP1424079A1 (en) * 2002-11-27 2004-06-02 Boehringer Ingelheim International GmbH Combination of a beta-3-receptor agonist and of a reuptake inhibitor of serotonin and/or norepinephrine
WO2005077355A1 (ja) * 2004-02-12 2005-08-25 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. 食道の運動障害を伴う疾患の予防または治療用医薬組成物
JP5156377B2 (ja) * 2005-07-06 2013-03-06 第一ファインケミカル株式会社 光学活性エリスロ−β−アミノアルコールの製法
WO2007026630A1 (ja) * 2005-08-29 2007-03-08 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. 涙液の減少に伴う疾患の予防又は治療剤
EP1769792A1 (de) * 2005-09-30 2007-04-04 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG Verwendung eines beta-3-Adrenozeptor-Agonisten zur Behandlung von Nieren- und Blasenbeschwerden
ES2302447B1 (es) * 2006-10-20 2009-06-12 Laboratorios Almirall S.A. Derivados de 4-(2-amino-1-hidroxietil)fenol como agonistas del receptor beta2 adrenergico.

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3061334D1 (en) * 1979-06-16 1983-01-20 Beecham Group Plc Ethanamine derivatives, their preparation and use in pharmaceutical compositions
IT1256345B (it) * 1992-08-20 1995-12-01 Esteri nitrici di derivati dell'acido 2-(2,6-di-alo-fenilammino) fenilacetico e procedimento per la loro preparazione
US5776983A (en) * 1993-12-21 1998-07-07 Bristol-Myers Squibb Company Catecholamine surrogates useful as β3 agonists
ES2195021T3 (es) * 1995-11-30 2003-12-01 Kissei Pharmaceutical Medicamento para aliviar el dolor y favorecer la eliminacion de calculos en la urolitiasis.
WO1998013333A1 (en) * 1996-09-26 1998-04-02 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. 2-amino-1-(4-hydroxy-2-methylphenyl)propanol derivatives

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