PL191864B1 - Pochodna kwasu aminoetylofenoksyoctowego, kompozycja farmaceutyczna zawierająca tą pochodną oraz jej zastosowanie - Google Patents
Pochodna kwasu aminoetylofenoksyoctowego, kompozycja farmaceutyczna zawierająca tą pochodną oraz jej zastosowanieInfo
- Publication number
- PL191864B1 PL191864B1 PL338234A PL33823498A PL191864B1 PL 191864 B1 PL191864 B1 PL 191864B1 PL 338234 A PL338234 A PL 338234A PL 33823498 A PL33823498 A PL 33823498A PL 191864 B1 PL191864 B1 PL 191864B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- ethyl
- pharmaceutically acceptable
- carbon atom
- urolithiasis
- phenoxy
- Prior art date
Links
- FZBSFRTYISUPFO-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2-phenoxybutanoic acid Chemical class NCCC(C(O)=O)OC1=CC=CC=C1 FZBSFRTYISUPFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 21
- 206010007027 Calculus urinary Diseases 0.000 title claims abstract description 16
- 208000008281 urolithiasis Diseases 0.000 title claims abstract description 15
- 239000003814 drug Substances 0.000 title description 16
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title description 14
- 208000009911 Urinary Calculi Diseases 0.000 title 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 26
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 20
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 19
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 6
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- KKXPBQQLKHBRDA-DJJJIMSYSA-N 2-[4-[2-[[(1r,2s)-1-hydroxy-1-(4-hydroxyphenyl)propan-2-yl]amino]ethyl]phenoxy]acetic acid Chemical compound N([C@@H](C)[C@H](O)C=1C=CC(O)=CC=1)CCC1=CC=C(OCC(O)=O)C=C1 KKXPBQQLKHBRDA-DJJJIMSYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000008030 elimination Effects 0.000 claims description 4
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims 6
- QJUZJNRWDMQTMY-BUXKBTBVSA-N 2-[3-fluoro-4-[2-[[(1r,2s)-1-hydroxy-1-(4-hydroxyphenyl)propan-2-yl]amino]ethyl]phenoxy]acetic acid Chemical compound N([C@@H](C)[C@H](O)C=1C=CC(O)=CC=1)CCC1=CC=C(OCC(O)=O)C=C1F QJUZJNRWDMQTMY-BUXKBTBVSA-N 0.000 claims 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 abstract description 15
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 31
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 27
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 24
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 23
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 20
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 19
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 18
- QUKGYYKBILRGFE-UHFFFAOYSA-N benzyl acetate Chemical compound CC(=O)OCC1=CC=CC=C1 QUKGYYKBILRGFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 239000004575 stone Substances 0.000 description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 description 10
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 10
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 8
- -1 aluminum chloride Chemical class 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229940022663 acetate Drugs 0.000 description 7
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 7
- 210000000626 ureter Anatomy 0.000 description 7
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 6
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 229940007550 benzyl acetate Drugs 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 4
- HDRXZJPWHTXQRI-BHDTVMLSSA-N diltiazem hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C(=O)N(CC[NH+](C)C)C2=CC=CC=C2S1 HDRXZJPWHTXQRI-BHDTVMLSSA-N 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N triethylsilane Chemical compound CC[SiH](CC)CC AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FWPVEXHLWIKKGJ-UHFFFAOYSA-N 4-(2-bromoethyl)-3-chlorophenol Chemical compound OC1=CC=C(CCBr)C(Cl)=C1 FWPVEXHLWIKKGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003820 Medium-pressure liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000036029 Uterine contractions during pregnancy Diseases 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 102000012740 beta Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 3
- 108010079452 beta Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 3
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- RIQLOBPXOOHDSX-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-(2-bromoethyl)-3-chlorophenoxy]acetate Chemical compound CCOC(=O)COC1=CC=C(CCBr)C(Cl)=C1 RIQLOBPXOOHDSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- LCPDWSOZIOUXRV-UHFFFAOYSA-N phenoxyacetic acid Chemical class OC(=O)COC1=CC=CC=C1 LCPDWSOZIOUXRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 description 3
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 3
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LXIADMPETYAKHO-UHFFFAOYSA-N 4-(2-bromoethyl)-3-fluorophenol Chemical compound OC1=CC=C(CCBr)C(F)=C1 LXIADMPETYAKHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108060003345 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 description 2
- 102000017910 Adrenergic receptor Human genes 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000215 acute (single dose) toxicity testing Toxicity 0.000 description 2
- 238000011047 acute toxicity test Methods 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- 230000002921 anti-spasmodic effect Effects 0.000 description 2
- 229940124575 antispasmodic agent Drugs 0.000 description 2
- 102000016967 beta-1 Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010014494 beta-1 Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000016966 beta-2 Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010014499 beta-2 Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000016959 beta-3 Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010014502 beta-3 Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 2
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 2
- MVEAAGBEUOMFRX-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(C)=O MVEAAGBEUOMFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 210000002837 heart atrium Anatomy 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 2
- 230000006911 nucleation Effects 0.000 description 2
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 2
- DLNKOYKMWOXYQA-APPZFPTMSA-N phenylpropanolamine Chemical class C[C@@H](N)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 DLNKOYKMWOXYQA-APPZFPTMSA-N 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 2
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 1
- YUKILTJWFRTXGB-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-3-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=CC(Cl)=C1 YUKILTJWFRTXGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFJNOXOAIFNSBX-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-3-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=CC(F)=C1 MFJNOXOAIFNSBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHQLWMFKSYSMKA-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-bromoethyl)phenoxy]ethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCCOC1=CC=C(CCBr)C=C1 IHQLWMFKSYSMKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSTRKXWIZZZYAS-UHFFFAOYSA-N 2-bromoacetyl bromide Chemical compound BrCC(Br)=O LSTRKXWIZZZYAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAYBQRKXEFDRER-RCOVLWMOSA-N 4-Hydroxynorephedrine Chemical compound C[C@H](N)[C@H](O)C1=CC=C(O)C=C1 JAYBQRKXEFDRER-RCOVLWMOSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282339 Mustela Species 0.000 description 1
- 241000282341 Mustela putorius furo Species 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012891 Ringer solution Substances 0.000 description 1
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical class COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 229940065524 anticholinergics inhalants for obstructive airway diseases Drugs 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 210000002469 basement membrane Anatomy 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- KDPAWGWELVVRCH-UHFFFAOYSA-N bromoacetic acid Chemical class OC(=O)CBr KDPAWGWELVVRCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 230000001364 causal effect Effects 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000916 dilatatory effect Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 238000010575 fractional recrystallization Methods 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002238 fumaric acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 238000007915 intraurethral administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000000754 myometrium Anatomy 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229940124641 pain reliever Drugs 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000002636 symptomatic treatment Methods 0.000 description 1
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 210000003708 urethra Anatomy 0.000 description 1
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
- C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
- C07C217/60—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms linked by carbon chains having two carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/04—Drugs for disorders of the urinary system for urolithiasis
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
1. Pochodna kwasu aminoetylofenoksyoctowego o ogólnym wzorze: w którym R 1 oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa zawierajaca 1-6 atomów wegla lub nizsza grupe alkilowa zawierajaca 1-6 atomów wegla podstawiona grupa fenylowa lub grupa nafty- lowa, R 2 oznacza atom wodoru lub atom fluorowca, atom wegla oznaczony jako (R) oznacza atom wegla o konfiguracji (R), a atom wegla oznaczony jako (S) oznacza atom wegla o konfiguracji (S) lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól. PL PL PL PL
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest pochodna kwasu aminoetylofenoksyoctowego, kompozycja farmaceutyczna zawierająca tą pochodną oraz jej zastosowanie. Pochodne kwasu aminoetylofenoksyoctowego i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole użyteczne są jako środki lecznicze.
Kamica moczowa jest chorobą generującą kamienie w wyniku szeregu zdarzeń takich jak nukleacja (zarodkowanie) składnika moczowego, krystalizacja, skupienie, osiadanie, powiększenie w prześwicie całych dróg moczowych od nerki do cewki moczowej. Przepływ moczowy jest często hamowany przez kamienie, co w rezultacie powoduje podwyższenie ciśnienia wewnątrzmoczowodowego, prowadząc do bólu. Obecnie z powodu bólu przepisuje się środki przeciwbólowe i przeciwskurczowe.
Jednakże zastosowanie środków przeciwbólowych stanowi jedynie tymczasową, objawową terapię bólu i nie oczekuje się, że ta terapia wyleczy całkowicie kamicę moczową. Skuteczność środków przeciwskurczowych, takich jak przeciwcholinergiczne, również nie jest satysfakcjonująca. Dlatego potrzebne są użyteczne leki do przyczynowego leczenia kamicy moczowej, na przykład leki, które łagodzą ból i wspomagają usuwanie kamieni przez poszerzenie moczowodu i mają silne działanie rozluźniające moczowód (The Journal of Urology, tom 152, str.1095-1098 (1994)).
Ostatnio potwierdzono, że zarówno receptory b2- jak i b3-adrenergiczne są obecne w ludzkim moczowodzie jako subtypy receptora b-adrenergicznego. Stwierdzono, że lek wykazujący działanie pobudzające zarówno receptory b2- jak i b3-adrenergiczne jest szczególnie użyteczny jako środek do łagodzenia bólu i wspomagania usuwania kamieni w kamicy moczowej, ponieważ związek wykazujący działanie pobudzające zarówno receptory b2- jak i b3-adrenergiczne wykazuje silne działanie rozluźniające na moczowód (publikacja zgłoszenia międzynarodowego Nr WO 97/19700).
Obecni wynalazcy przeprowadzili badania w celu znalezienia związków użytecznych jako środki do łagodzenia bólu i wspomagania usuwania kamieni w kamicy moczowej. W rezultacie stwierdzili, że pewne pochodne kwasu aminoetylofenoksyoctowego wykazują silne działanie pobudzające zarówno receptory b2- jak i b3-adrenergiczne i doskonałe działanie rozluźniające moczowód, tworząc w ten sposób podstawę niniejszego wynalazku.
Wynalazek dotyczy pochodnych kwasu aminoetylofenoksyoctowego o ogólnym wzorze I:
1 w którym R1 oznacza atom wodoru, niższą grupę alkilową zawierającą 1-6 atom w węgla lub niższą grupę alkilową zawierającą 1-6 atomów węgla podstawioną grupą fenylową lub grupą naftylową, R2 oznacza atom wodoru lub atom fluorowca; atom węgla oznaczony jako (R) oznacza atom węgla o konfiguracji (R); a atom węgla oznaczony jako (S) oznacza atom węgla o konfiguracji (S) oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli.
Wynalazek dotyczy również kompozycji farmaceutycznych zawierających pochodną kwasu aminoetylofenoksyoctowego o ogólnym wzorze I lub jej farmaceutycznie dopuszczalną sól.
Wynalazek wykorzystywany jest do łagodzenia bólu i wspomagania usuwania kamieni w kamicy moczowej, poprzez podawanie terapeutycznie skutecznej ilości pochodnej kwasu aminoetylofenoksyoctowego o ogólnym wzorze I lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli.
Obecny wynalazek dotyczy również zastosowania pochodnej kwasu aminoetylofenoksyoctowego o ogólnym wzorze I lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do leczenia kamicy moczowej.
Obecny wynalazek dotyczy również zastosowania pochodnej kwasu aminoetylofenoksyoctowego o ogólnym wzorze I lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli jako środków do łagodzenia bólu i wspomagania usuwania kamieni w kamicy moczowej.
Kompozycję farmaceutyczną do leczenia kamicy moczowej otrzymuje się wykorzystując jako zasadniczy składnik kompozycji farmaceutycznej, pochodną kwasu aminoetylofenoksyoctowego o ogólnym wzorze I lub jej farmaceutycznie dopuszczalną sól.
PL 191 864 B1
W wynalazku określenie „niższa grupa alkilowa” zawierająca 1-6 atomów węgla, oznacza grupę taką jak grupa metylowa, etylowa, propylowa, izopropylowa, butylowa, izobutylowa, sec-butylowa, tert-butylowa, pentylowa i heksylowa; a określenie „atom fluorowca” oznacza atom fluoru, chloru, bromui jodu.
Związki według wynalazku o ogólnym wzorze I można wytwarzać według opisanych dalej procedur.
Na przykład związki według wynalazku mogą być wytworzone przez poddanie alkilowaniu pochodnej fenylopropanoloaminy o ogólnym wzorze II:
w którym atom węgla oznaczony jako (R) i atom węgla oznaczony jako (S) mają takie same znaczenia jak określono wyżej, stosując środek alkilujący o ogólnym wzorze III:
w którym R1a oznacza niższą grupę alkilową zawierającą 1-6 atomów węgla lub niższą grupę alkilową zawierającą 1-6 atomów węgla, podstawioną grupą fenylową lub grupą naftylową, X1 oznacza atom chloru lub bromu; a R2 ma takie samo znaczenie jak określono wyżej, i jeśli wymaga tego sytuacja, zhydrolizowaniu w zwykły sposób grupy estrowej.
Spośród związków według wynalazku o ogólnym wzorze I, związki o ogólnym wzorze 1a:
w którym R1a, (S) mają takie same znaczenia jak określono wyżej, można także wytwarzać przez estryfikację odpowiedniej pochodnej kwasu aminoetylofenoksyoctowego (związków o ogólnym wzorze Ib).
Pochodna fenylopropanoloaminy o ogólnym wzorze II, stosowana jako materiał wyjściowy w wyżej opisanym sposobie wytwarzania, może być wytworzona przez rozkład optyczny mieszaniny enancjomerycznej dostępnej w handlu, w zwykły sposób lub metodą opisaną w literaturze (J. Med. Chem., tom 20, Nr 7, str. 978-981 (1977)).
Środki alkilujące o ogólnym wzorze III, stosowane jako materiały wyjściowe w wyżej opisanym sposobie wytwarzania, można otrzymać przez doprowadzenie do reakcji pochodnej anizolu o ogólnym wzorze IV:
PL 191 864 B1 2 w którym R ma takie samo znaczenie jak określono wyżej, ze związkiem o ogólnym wzorze V:
γ2 χ1^Γ <ν>
ο w którym X2 oznacza atom chloru lub bromu; a X1 ma takie samo znaczenie jak określono wyżej, w obecności kwasu Lewisa takiego jak chlorek glinu, usunięcie grupy metylowej, jeśli wymaga tego sytuacja, redukcję grupy karbonylowej stosując środek redukujący taki jak trietylosilan otrzymując pochodną fenolu o ogólnym wzorze VI:
w którym R2 i X1 mają takie znaczenia jak określono wyżej, i doprowadzenie do reakcji otrzymanego związku z chlorowcoctanem alkilowym w obecności zasady takiej jak węglan potasu.
Pochodne kwasu aminoetylofenoksyoctowego według wynalazku, o ogólnym wzorze I, otrzymane wyżej opisanymi sposobami, można łatwo oddzielić i oczyścić przy pomocy konwencjonalnych środków do oddzielania takich jak rekrystalizacja frakcyjna, oczyszczanie z zastosowaniem chromatografii kolumnowej i ekstrakcja rozpuszczalnikowa.
Pochodne kwasu aminoetylofenoksyoctowego według wynalazku, o ogólnym wzorze I, mogą być w zwykły sposób przekształcone w ich farmaceutycznie dopuszczalne sole. Przykłady takich soli obejmują sole addycyjne z kwasami, utworzone z kwasami nieorganicznymi takimi jak kwas chlorowodorowy, bromowodorowy, jodowodorowy, siarkowy, azotowy, fosforowy, sole addycyjne kwasów wytworzone z kwasami organicznymi, takimi jak kwas mrówkowy, octowy, propionowy, cytrynowy, winowy, fumarowy, masłowy, szczawiowy, bursztynowy, malonowy, maleinowy, mlekowy, jabłkowy, węglowy, glutaminowy, asparaginowy, metanosulfonowy, benzenosulfonowy i p-toluenosulfonowy, sole zasad nieorganicznych takie jak sole sodowe, potasowe, wapniowe i amonowe oraz sole utworzone z zasadami organicznymi takimi jak trietyloamina, piperydyna, morfolina, pirydyna i lizyna.
Dodatkowo, związki według wynalazku o ogólnym wzorze I obejmują także ich solwaty z farmaceutycznie dopuszczalnymi rozpuszczalnikami, takimi jak woda i etanol.
Działanie pobudzające receptory b2-adrenergiczne związków według wynalazku, o ogólnym wzorze I, można mierzyć stosując model macicy ciężarnej szczura. Na przykład wartość EC50 (stężenie wywołujące w 50% zahamowanie spontanicznego skurczu) dla kwasu 2-[4-[2-[[(1S,2R)-2-hydroksy-2-(4-hydroksyfenylo)-1-metyloetylo]amino]etylo]fenoksy]octowego wynosiła 3,1 x 10-8 M.
Działanie pobudzające receptory b3-adrenergiczne związków według wynalazku, o ogólnym wzorze I, można mierzyć stosując moczowód fretki. Na przykład wartość EC50 (stężenie wywołujące w 50% zahamowanie spontanicznego skurczu) dla kwasu 2-[4-[2-[[(1S, 2R)-2-hydroksy-2-(4-hydroksyfenylo)-1-metyloetylo]amino]etylo]fenoksy]-octowego wynosiła 1,4 x 10-8 M.
Tak więc związki według wynalazku o ogólnym wzorze I wykazują silne działanie pobudzające zarówno receptory b2 - jak i b3-adrenergiczne i są użyteczne jako środki do łagodzenia bólu i wspomagania usuwania kamieni takiego jak spontaniczne przesuwanie kamieni i usuwania kamieni po kruszeniu kamieni pozaustrojową falą udarową w kamicy moczowej.
W obecnym wynalazku korzystne są związki wykazujące słabsze działanie pobudzające receptory b1-adrenergiczne w porównaniu z działaniem pobudzającym zarówno receptory b2- jak i b3-adrenergiczne, ponieważ redukują obciążenie serca i nie wywołują efektów ubocznych takich jak częstoskurcz. Niektóre związki według wynalazku są środkami pobudzającymi receptory b2- i b3-adrenergiczne z obniżonym działaniem pobudzającym receptor b1-adrenergiczny. Przykłady takich związków mogą ilustrować związki o ogólnym wzorze Ib:
PL 191 864 B1
w którym R2, atom węgla oznaczony jako (R) i atom węgla oznaczony jako (S) mają takie znaczenia jak określono wyżej oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Jako bardziej korzystne związki według wynalazku można wskazać kwas 2-[4-[2-[[(1S,2R)-2-hydroksy-2-(4-hydroksyfenylo)-1-metyloetylo]amino]etylo]fenoksy]octowy, kwas 2-[3-fluoro-4-[2-[[(1S,-2R)-2-hydroksy-2-(4-hydroksyfenylo)-1-metyloetylo]amino]etylo]fenoksy]octowy i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Na przykład w eksperymencie mierzenia efektów pobudzających receptor z zastosowaniem przedsionka serca szczura, kwas 2-[4-[2-[[(1S,2R)-2-hydroksy-2-(4-hydroksyfenylo)-1-metyloetylo]amino]etylo]fenoksy]octowy wykazuje wartość EC^0 (stężenie powodujące wzrost tętna o 20 uderzeń na minutę) przy stężeniu 1,3 x 10-6 M.
Ponadto, związki według wynalazku o ogólnym wzorze I są bardzo bezpieczne. Na przykład w teście toksyczności ostrej z zastosowaniem szczurów, nie stwierdzono ani jednego martwego szczura po jednorazowym podaniu 1000 mg/kg pochodnej kwasu 2-[4-[2-[[(1S,2R)-2-hydroksy-2-(4-hydroksyfenylo)-1-metyloetylo]-amino]etylo]fenoksy]-octowego.
W konsekwencji, związki według wynalazku o ogólnym wzorze I i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole wykazują silne i szczególnie użyteczne działanie pobudzające zarówno receptory b2 - jak i b3-adrenergiczne.
W przypadku stosowania pochodnych kwasu aminoetylofenoksyoctowego według wynalazku o ogólnym wzorze I i ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, do stosowania w praktycznym leczeniu, są one podawane doustnie lub pozajelitowo w postaci odpowiednich kompozycji farmaceutycznych, takich jak tabletki, proszki, drobne granulki, granulki, kapsułki, zastrzyki itp. Te kompozycje farmaceutyczne można preparować metodami konwencjonalnymi, z zastosowaniem konwencjonalnych farmaceutycznych nośników, rozczynników i innych dodatków.
Dawkę określa się odpowiednio, w zależności od płci, wieku, ciężaru ciała, poziomu objawów i tym podobnych, dla każdego leczonego pacjenta, i średnio mieści się ona w zakresie od 1do 1000mg na dzień na dorosłego człowieka, w przypadku podawania doustnego i średnio w zakresie od 0,01 do 100 mg na dzień na dorosłego człowieka w przypadku podawania pozajelitowego, a dawka dzienna może być podzielona na jedną do kilku dawek na dzień.
W dalszej części wynalazek zilustrowano bardziej szczegółowo przy pomocy następujących przykładów odniesienia, przykładów i przykładów testowych.
Przykład odniesienia 1.
Bromek 2'-fluoro-4'-hydroksyfenacylu
Do mieszanej zawiesiny chlorku glinu (17,5 g) w 1,2-dichloroetanie (146 ml) dodano (3,8 ml) bromku bromoacetylu przy chłodzeniu lodem. Po mieszaniu mieszaniny przez 30 minut, dodano do mieszaniny reakcyjnej 3-fluoroanizol (5,0ml) i otrzymaną mieszaninę w temperaturze pokojowej mieszano przez 12 godzin. Mieszaninę reakcyjną wylano do wody z lodem i ekstrahowano dichlorometanem. Ekstrakt przemyto wodą i suszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po usunięciu rozpuszczalnika w próżni pozostałość oczyszczono przy pomocy średniociśnieniowej ciekłej chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: heksan/octan etylu = 4/1) i otrzymano bromek 2'-fluoro-4'-hydroksyfenacylu (518mg).
1H-NMR (CDCl3) d ppm: 4,78 (2H, s), 5,74 (1H, br s), 6,63 (1H, dd, J=12,5, 2,4 Hz), 6,73 (1H,dd,J=8,7, 2,4Hz), 7,92 (1H,t, J=8,7Hz)
Przykład o dniesienia 2
Bromek 2'-chloro-4'-hydroksyfenacylu
Bromek 2'-chloro-4'-metoksyfenacylu wytworzono stosując 3-chloroanizol według podobnego sposobu jak opisano wprzykładzie odniesienia 1.
1H-NMR (CDCl3) d ppm: 3,86 (3H, s), 4,54 (2H, s), 6,88 (1H, dd, J=8,7, 2,5 Hz), 6,96 (1H, d, 3=2,5Hz), 7,69 (1H,d,J=8,7Hz)
Bromek 2'-chloro-4'-metoksyfenacylu (451 g) rozpuszczono w 1,2-dichloroetanie (8,6 ml). Przy mieszaniu w temperaturze pokojowej dodano chlorek glinu (690mg)i mieszaninę reakcyjną mieszano
PL 191 864 B1 przez 3 godziny w temperaturze 60°C. Mieszaninę reakcyjną wylano do wody z lodem i ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto solanką i suszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po usunięciu rozpuszczalnika pod próżnią w wyniku oczyszczania pozostałości przy pomocy średniociśnieniowej ciekłej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent:heksan/octan etylu = 3/1) otrzymano bromek 2'-chloro-4'-hydroksyfenacylu (295 g).
1H-NMR (CDCl3) d ppm: 4,54 (2H, s), 5,77 (1H, s), 6,82 (1H, dd, J=8,6, 2,4 Hz), 6,94 (1H, d, J=2,4 Hz), 7,65 (1H, d, J=8,6 Hz)
Przykład o dni esi enia 3
4-(2-Bromoetylo)-3-chlorofenol
Do mieszanego roztworu bromku 2'-chloro-4'-hydroksyfenacylu (291 g) w dichlorometanie (6,0 ml) dodano w temperaturze pokojowej kwas trifluorooctowy (900 ml) i trietylosilan (610 ml) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 3 godziny. Do mieszaniny reakcyjnej dodano nasycony wodny roztwór wodorowęglanu sodu i otrzymaną mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto wodą i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po usunięciu rozpuszczalnika pod próżnią w wyniku oczyszczania pozostałości przy pomocy średniociśnieniowej ciekłej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent:heksan/octan etylu = 5/1) otrzymano 4-(2-bromoetylo)-3-chlorofenol (183mg).
1H-NMR (CDCl3) d ppm: 3,21 (2H, t, J=7,5 Hz), 3,55 (2H, t, J=7,5 Hz), 5,01 (1H, s), 6,70 (1H,dd, J=8,3, 2,6Hz), 6,88 (1H,12d, J=2,6 Hz), 7,12 (1H, d, J=8,3 Hz)
Przykład o dni esi enia 4
4-(2-Bromoetylo)-3-fluorofenol
4-(2-Bromoetylo)-3-fluorofenol wytworzono stosując bromek 2'-fluoro-4'-hydroksyfenacylu zgodnie ze sposobem podobnym do opisanego w przykładzie odniesienia 3.
1H-NMR (CDCl3) d ppm: 3,12 (2H, t, J=7,5 Hz), 3,53 (2H, t, J=7,5 Hz), 6,50-6,60 (2H, m), 7,00-7,10 (1H,m)
Przykład o d n i e si enia 5
2-[4-(2-bromoetylo)-3-chlorofenoksy]octan etylu
Do mieszanego roztworu 4-(2-bromoetylo)-3-chlorofenolu (158 mg) w acetonie (7 ml) dodano w temperaturze pokojowej węglan potasu (139 mg) i bromooctan etylu (89 ml). Po mieszaniu mieszaniny w temperaturze pokojowej przez 20 godzin, materiał nierozpuszczalny odfiltrowano a przesącz zatężono pod próżnią. W wyniku oczyszczania pozostałości przy pomocy średniociśnieniowej ciekłej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent:heksan/octan etylu = 7/1) otrzymano bromek 2-[4-(2-bromoetylo)-3-chlorofenoksy]octan etylu (193mg).
1H-NMR (CDCl3) d ppm: 1,30 (3H, t, J=7,1 Hz), 3,22 (2H, t, J=7,5 Hz), 3,55 (2H, t, J=7,5 Hz), 4,28 (2H, q, J=7,1 Hz), 4,59 (2H, s), 6,78(1H, dd, J=8,5, 2,7 Hz), 6,94 (1H, d, J=2,7Hz), 7,17 (1H, d, J=8,5 Hz)
Przykład o dni esi enia 6
Wytworzono następujące związki stosując odpowiednią pochodną kwasu bromooctowego i pochodnąfenolu zgodnie ze sposobem podobnym do opisanego w przykładzie odniesienia 5.
2-[4-(2-Bromoetylo)fenoksy]octan etylu 1H-NMR (CDCls) d ppm: 1,30 (3H, t, J=7,1 Hz), 3,10 (2H, t, J=7,6 Hz), 3,53 (2H, t, J=7,6 Hz), 4,27 (2H,q,J=7,1 Hz), 4,61 (2H,s), 6,86 (2H,d, J=8,5Hz), 7,13 (2H, d, J=8,5Hz)
2-[4-(2-Bromoetylo)-3-fluorofenoksy]octan etylu 1H-NMR (CDCls) d ppm: 1,30 (3H,' t, J=7,1 Hz), 3,13 (2H, t, J=7,5 Hz), 3,53 (2H, t, J=7,5 Hz), 4,28(2H, q, J=7,1 Hz), 4,59 (2H,s), 6,60-6,70 (2H,m), 7,12(1H, t, J=8,6Hz)
2-[4-(2-Bromoetylo)-3-fluorofenoksy]octan benzylu 1H-NMR (CDCla) d ppm: 3,13 (2H, t,' J=7,5 Hz), 3,53 (2H, t, J=7,5 Hz), 4,64 (2H, s), 5,24 (2H, s), 6,55-6,70 (2H,m), 7,11 (1H,t,J=8,7Hz)
Przykład 1
2-[3-Chloro-4-[2-[[7S,2R)-2-hydroksy-2-(4-hydroksyfenylo)-1-metyloetylo]amino]etylo]fenoksy]octan etylu (Związek 1)
Roztwór (1R,2S)-2-amino-1-(4-hydroksyfenylo)propan-1-olu (97 mg), 2-[4-(2-bromoetylo)-3-chlorofenoksy]octanu etylu (187 mg) i N,N-diizopropyloetyloaminy (203 ml) w N,N-dimetyloformamidzie (3 ml) mieszano przez 10 godzin w temperaturze 60°C. Po ochłodzeniu, do mieszaniny reakcyjnej dodano wodę i otrzymaną mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto wodą i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po usunięciu rozpuszczalnika pod próżnią
PL 191 864 B1 w wyniku oczyszczania pozostałości przy pomocy średniociśnieniowej ciekłej chromatografii kolumnowej na aminopropylowym żelu krzemionkowym (eluent:octan etylu/etanol = 30/1) otrzymano 2-[3-chloro-4-[2-[[(1S,2R)-2-hydroksy-2-(4-hydroksyfenylo)-1-metyloetylo]amino]etylo]fenoksy]octan etylu (75 mg).
1H-NMR (CDCl3) d ppm: 0,93 (3H, d, J=6,4 Hz), 1,33 (3H, t, J=7,1 Hz), 2,75-3,05 (5H, m), 4,31 (2H, q, J=7,1 Hz), 4,53 (1H, d, J=5,2 Hz), 4,60 (2H, s), 6,65-6,80 (3H, m), 6,88 (1H, d, J=2,7 Hz), 7,03 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,10 (2H, d, J=8,2 Hz)
Przykład 2
Wytworzono następujące związki stosując odpowiednią pochodną fenoksyoctanu zgodnie ze sposobem podobnym do opisanego w przykładzie 1.
2-[4-[2-[[(7S,2R)-2-Hydroksy-2-(4-hydroksyfenyIo)-1-metyIoetyIo]amino]etyIo]fenoksy]octan etylu (Związek 2) 1H-NMR (CDCI3) d ppm: 0,97 (3H, d, J=6,4 Hz), 1,33 (3H, t, J=7,1 Hz), 2,60-2,80 (4H, m), 2,903,05 (1H,m), 4,31(2H, q,J=7,1 Hz),4,47(1H,d, J=5,6Hz), 4, 62 (2H, s),6,69(2H,d,J=8,6Hz), 6,76 (2H,d, J=8,6Hz), 7,01(2H,d, J=8,6Hz), 7,05(2H,d,J=8,6Hz)
2-[3-FIuoro-4-[2-[[(7S,2R)-2-hydroksy-2-(4-hydroksyfenyIo)-1-metyIoetyIo]amino]etyIo]fenoksy]octan etylu (Związek 3) 1H-NMR (DMSO-d6) d ppm: 0,81 (3H, d, J=6,3 Hz), 1,22 (3H, t, J=7,1 Hz), 2,50-2,80 (5H, m), 4,18 (2H,q,J=7,1 Hz), 4,35-4,45 (1H,m), 4,78 (2H,s), 4,80-4,90 (1H,m), 6,65-6,80(4H,m),7,057,20(3H,m), 9,18(1H,br)
2-[3-FIuoro-4-[2-[[(7S,2R)-2-hydroksy-2-(4-hydroksyfenyIo)-1-metyIoetyIo]amino]etyIo]fenoksy]octan benzylu (Związek 4) 1H-NMR ' (DMSO-d6) d ppm: 0,80 (3H, d, J=6,4 Hz), 1,30 (1H, br), 2,55-2,80 (5H, m), 4,41 (1H,brs),4,80-4,95(3H,m),5,20(2H,s),6,60-6,80(4H,m), 7,00-7,20 (3H, m), 7,25-7,45 (5H, m), 9,20(1H,br)
Przykład 3
Chlorowodorek 2-[3-chIoro-4-[2-[[(7S,2R)-2-hydroksy-2-(4-hydroksyfenyIo)-1-metyIoetyIo]amino]etylo]fenoksy]octanu etylu (Związek 5)
Do mieszanego roztworu 2-[3-chIoro-4-[2-[[(7S,2R)-2-hydroksy-2-(4-hydroksyfenyIo)-1-metyloetylo]amino]etylo]fenoksy]octanu etylu (120 mg) w octanie etylu (2,0 ml) dodano 4N roztwór chlorowodorku octanu etyIu (220 mI) przy chłodzeniu Iodem i mieszaninę energicznie mieszano przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej. Po zebraniu otrzymanego osadu poprzez fiItrację otrzymano chIorowodorek 2-[3-chIoro-4-[2-[[(1S,2R)-2-hydroksy-2-(4-hydroksyfenyIo)-1-metyIoetyIo]amino]etyIo]fenoksy]octanuetyIu(110 mg) 1H-NMR (DMSO-d6) d ppm: 0,96 (3H, d, J=6,9Hz), 1,22 (3H, t, J=7,2 Hz), 3,05-2,20 (1H,m), 4,17 (2H,q,J=7,2Hz), 4,82 (2H,s), 5,06 (1H,br), 5,97 (1H, d, J=3,8Hz), 6,76 (2H, d, J=8,2Hz), 6,95 (1H,dd, J=8,8, 2,7Hz), 7,17 (2H,d, J=2,8Hz), 7,33 (1H,d, J=8,8Hz), 8,89 (2H,br), 9,42 (1H,s)
SkręcaInośćwłaściwa: [a]D25= -9,2° (c=0,50, metanoI)
Przykład 4
Wytworzono następujące związki, zgodnie ze sposobem podobnym do opisanego w przykładzie 3, stosując odpowiednie pochodne kwasu fenoksyoctowego.
Chlorowodorek 2-[3-fIuoro-4-[2-[[(7S,2R)-2-hydroksy-2-(4-hydroksyfenyIo)-1-metyIoetyIo]amino]etylo]fenoksy]octanu etylu (Związek 6) 1H-NMR (DMSO-da)'d ppm: 0,95 (3H, d, J=6,6 Hz), 1,22 (3H, t, J=7,1 Hz), 2,90-3,05 (2H, m), 3,10-3,40 (3H,m), 4,17 (2H, q, J=7,1 Hz), 4,81 (2H, s), 5,03 (1H,br s), 5,97 (1H, d, J=3,8Hz), 6,706,85 (3H, m), 6,87 (1H, dd, J=12,0, 2,3 Hz), 7,17 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,27 (1H, t, J=8,7 Hz), 8,75 (2H,br), 9,41 (1H,s)
SkręcaIność właściwa: [a]D25 = -10,0° (c=0,74, metanoI)
Chlorowodorek 2-[3-fIuoro-4-[2-[[7S,2R)-2-hydroksy-2-(4-hydroksyfenyIo)-1-metyIoetyIo]amino]etylo]fenoksy]octanu benzylu (Związek 7) 1H-NMR (DMSO-d6) d ppm: 0,95 (3H, d, J=6,6 Hz), 2,95-3,45 (5H, m), 4,90 (2H, s), 5,03 (1H, brs), 5,20(2H,s),5,98(1H,brs),6,70-6,85(3H,m),6,88(1H,dd,J=12,0,2,2Hz),7,17(2H,d,J=8,4Hz), 7,26(1H,t,J=8,8Hz),7,30-7,45(5H,m),8,80(2H,br),9,41(1H,s)
SkręcaInośćwłaściwa: [a]D25= -8,7° (c= 1,20, metanoI)
PL 191 864 B1
P r z y k ł a d 5
Kwas 2-[3-chloro-4-[2-[[(7S,2R)-2-hydroksy-2-(4-hydroksyfenylo)-1-metyloetylo]amino]etylo]fenoksy] octowy (Związek 8)
Do mieszanego roztworu 2-[3-chloro-4-[2-[[(TS12R)-2-hydroksy-2-(4-hydroksyfenylo)-1-metyloetylo]amino]etylo]fenoksy] octanu etylu (63 mg) w etanolu (775 ml) dodano w temperaturze pokojowej 1N wodny roztwór wodorotlenku sodowego (465 ml). Po mieszaniu mieszaniny przez 20 godzin dodano do niej przy chłodzeniu lodem i mieszaniu 1N kwas chlorowodorowy (465 ml). W wyniku zebrania wytworzonego osadu poprzez filtrację otrzymano kwas 2-[3-chloro-4-[2-[[(1S,2R)-2-hydroksy-2-(4-hydroksyfenylo)-1-metyloetylo]amino]etylo]fenoksy]octowy (44 mg).
1H-NMR (DMSO-d6) d ppm: 0,90 (3H, d, J= 6,6Hz), 2,30-2,80 (2H, m), 2,90-3,05 (2H, m), 3,20-3,35 (1H, m), 4,30-4,45 (2H, m), 5,05-5,15 (1H, m), 6,70-6,80 (3H, m), 6,86 (1H, d, J=2,5 Hz), 6,94 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,16 (2H, d, J=8,5 Hz)
Skręcalność właściwa: [a]D25= -5,7° (c= 0,56, 1N kwas chlorowodorowy)
P r z y k ł a d 6
Wytworzono następujące związki stosując odpowiednie pochodne kwasu fenoksyoctowego zgodnie ze sposobem podobnym do opisanego w przykładzie 5.
Kwas 2-[4-[2-[[(7S,2R)-2-hydroksy-2-(4-hydroksyfenylo)-1-metyloetylo]amino]etylo]fenoksy]octowy (Związek 9) 1H-NMR (DMSO-d6) d ppm: 0,91 (3H, d, J=6,6 Hz), 2,55-2,75 (2H, m), 2,90-3,05 (2H, m), 3,153,25 (1H, m), 4,34 (2H, s), 5,00-5,10 (1H, m), 6,65-6,80 (4H, m), 6,91 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,13 (2H, d, J=8,6 Hz), 9,40 (1H, br)
Skręcalność właściwa: [a]D25= -10,0° (c= 1,06, 1N kwas chlorowodorowy)
Kwas 2-[3-fluoro-4-[2-[[(7S,2R)-2-hydroksy-2-(4-hydroksyfenylo)-1-metyloetylo]amino]etylo]fenoksy]octowy (Związek 10) 1H-NMR (DMSO-d6) d ppm: 0,87 (3H, d, J=6,6 Hz), 2,30-2,70 (2H, m), 2,85-3,00 (2H, m), 3,153,30 (1H, m), 4,30-4,50 (2H, m), 5,00-5,15 (1H, m), 6,55-6,70 (2H, m), 6,71 (1H, d, J=8,6 Hz), 6,88 (2H, t, J=8,8 Hz), 7,13 (2H, d, J=8,6Hz), 9,40 (2H, br)
Skręcalność właściwa: [a]D 25= -6,6°(c=1,19, kwas octowy)
P r z y k ł a d 7
Chlorowodorek 2-[3-chloro-4-[2-[[(7S,2R)-2-hydroksy-2-(4-hydroksyfenylo)-1-metyloetylo]amino]etylo]fenoksy]octanu benzylu (Związek 11)
Roztwór kwasu 2-[3-chloro-4-[2-[[(TSŁ2R)-2-hydroksy-2-(4-hydroksyfenylo)-1-metyloetylo]amino]etylo]fenoksy]octowego (200 mg) i kwasu metanosulfonowego (38 ml) w alkoholu benzylowym (1,0 ml) mieszano przez 2 dni w temperaturze pokojowej. W wyniku oczyszczenia mieszaniny reakcyjnej przy pomocy średniociśnieniowej ciekłej chromatografii kolumnowej i wysuszeniu nad żelem krzemionkowym aminopropylu (eluent:octan M etylu/etanol=20/1) otrzymano 2-[3-chloro-4-[2-[[(7S,2R)-2-hydroksy-2-(4-hydroksyfenylo)-1-metyloetylo]amino]etylo]fenoksy]octan benzylu (136 mg).
1H-NMR (DMSO-d6) d ppm: 0,95 (3H, d, J=6,3 Hz), 2,75-3,05 (5H, m), 4,54 (1H, d, J=5,0 Hz), 4,63 (2H, s), 5,25 (2H, s), 6,65-6,75 (3H, m), 6,86 (1H, d, J=2,5 Hz), 7,00 (1H, d, J=8,5 Hz),7,08 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,30-7,45 (5H, m)
Do mieszanego roztworu 2-[3-chloro-4-[2-[[(TSŁ2R)-2-hydroksy-2-(4-hydroksyfenylo)-1-metyloetylo]amino]etylo]fenoksy] octanu benzylu (136 mg) w octanie etylu (2,0 ml) dodano przy chłodzeniu lodem 4N roztwór chlorowodorku octanu etylu (161 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano intensywnie przez godzinę w temperaturze pokojowej. W wyniku zebrania wytworzonego osadu poprzez filtrację otrzymano chlorowodorek 2-[3-chloro-4-[2-[[(7S,2R)-2-hydroksy-2-(4-hydroksyfenylo)-1-metyloetylo]amino]etylo]fenoksy]octanu benzylu (137 mg).
1H-NMR (DMSO-d6) d ppm: 0,96 (3H, J=6,9 Hz), 3,00-3,20 (4H, m), 3,30-3,45 (1H, m), 4,92 (2H, s), 5,03 (1H, br), 5,20 (2H, s), 5,97 (1H, br s), 6,76 (2H, d, J=8,8 Hz), 6,96 (1H, dd, J=8,2, 2,7 Hz), 7,09 (1H, d, J=2,7 Hz), 7,18 (2H, d, J=8,8Hz), 7,30-7,45 (6H, m), 8,75 (2H, br), 9,38 (1H, s)
Skręcalność właściwa: [a]D25= -6,4°(c= 0,53, metanol)
P r z y k ł a d 8
Wytworzono następujące związki stosując kwas 2[4-[2-[[(1S,2R)-2-hydroksy-2-(4-hydroksyfenylo)-1-metyloetylo]amino]etylo]fenoksy]octowy zgodnie ze sposobem podobnym do opisanego w przykładzie 7.
PL 191 864 B1
2-[4-[2-[[7S.2^)-2-hydroksy-2-(4-hydroksyfenylo)-1-metyloetylo]amino]etylo]fenoksy]octan benzylu (związek 12) 1H-NMR (DMSO-d6) d ppm: 0,93 (3H, d, J=6,5 Hz), 2,65-2,85 (4H, m), 2,90-3,05 (1H, m), 4,49 (1H, d, J=5,2 Hz), 4,66 (2H, s), 5,17 (2H, s) 6,70 (2H, d, J=8,6 Hz), 6,76 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,01 (2H,d, J=8,6Hz), 7,06(2H,d,J=8,6Hz), 7,30-7,40 (5H,m)
Chlorowodorek 2-[4-[2-[[(7S.2R)-2-hvdroksv-2-(4-hvdroksvfenvlo)-1-metvloetvlo]amino]etvlo]fenoksy]octanu benzylu (związek 13) 1H-NMR (DMSO-d6) d ppm: 0,95 (3H, d, J=6,7 Hz), 2,90-3,00 (2H, m), 3,10-3,40 (3H, m) 4,85 (2H,s), 5,03 (1H, br s), 5,19 (2H,s), 5,97 (1H,d, J=4,0 Hz), 6,76(2H,d, J=8,5Hz), 6,91 (2H,d,J=8,7 Hz), 7,16 (2H,d,J=8,5Hz), 7,19(2H,d,J=8,7Hz), 7,30-7,45 (5H,m), 8,70 (2H,br), 9,41(1H,s)
Skręcalność właściwa: [a]D25= -8,3° (c= 0,51 , metanol)
Przvkład t estowv 1
Działanie pobudzające receptor b2-adrenergicznv
Wvizolowano macice ciężarnvch szczurzvc SD (21 dzień ciążv) i przvgotowano podłużne paski mięśni gładkich wolne od blaszki podstawnej, o średniej długości 15mm i średniej szerokości 5mm. Ekspervment przeprowadzono zgodnie z metodą Magnusa. Preparatv pod naprężeniem 1 g poddano działaniu roztworu Locke-Ringera utrzvmvwanego w temperaturze 37°C i nagazowanego mieszaniną 95% tlenu i 5% ditlenku węgla.Spontaniczne skurcze mięśniówki macicv mierzono izometrvcznie przv pomocv przetwornika siłv i notowano rektigrafem. Lek dodawano w dawce kumulacvjnej do łaźni Magnusa co 5 minut. Skuteczność leku liczono jako stężenie leku potrzebne do uzvskania zahamowania w 50% skurczów macicznvch (tj. wartość EC50) przez porównanie sumv skurczów macicznvch podczas 5 minut po dodaniu leku z sumą skurczów macicznvch podczas 5 minut przed dodaniem leku (100%).Wvnik podano w następującej niżej tabeli.
P rzvkład t estowv 2
Działanie pobudzające receptor b3-adrenergicznv
Wvizolowano moczowodv samic fretek (o ciężarze ciała 1100 do 1400 g). Po usunięciu tkanki łącznej przvgotowano podłużne paski mięśni gładkich o średniej długości 20mm. Ekspervment przeprowadzono zgodnie z metodą Magnusa. Preparatv pod naprężeniem 0,5 g poddano działaniu roztworu Krebs-Henseleita utrzvmvwanego w temperaturze 37°C i nagazowanego mieszaniną 95% tlenu i 5% ditlenku węgla. Spontaniczne skurcze moczowodów mierzono izometrvcznie przv pomocv przetwornika siłv i notowano rektigrafem. Lek dodawano w dawce kumulacvjnej do łaźni Magnusa co 3 minutv. Skuteczność leku liczono jako stężenie leku potrzebne do uzvskania zahamowania w 50% skurczów moczowodowvch (tj. wartość EC50) przez porównanie sumv skurczów moczowodowvch podczas 3 minut po dodaniu leku z sumą skurczów moczowodowvch podczas 3 minut przed dodaniem leku (100%). Wvnik podano w następującej niżej tabeli.
Przvkład t estowv 3
Działanie pobudzające receptor b1-adrenergicznv
Wvizolowano przedsionki serca samców szczurów SD (od 350 do 400g ciężaru ciała)i ekspervment przeprowadzono zgodnie z metodami Magnusa. Preparatv pod naprężeniem 1 g poddano działaniu roztworu Krebs-Henseleita utrzvmvwanego w temperaturze 37°C i nagazowanego mieszaniną 95% tlenu i 5% ditlenku węgla. Kurczliwość serca mierzono izometrvcznie przv pomocv przetwornika siłv i notowano rektigrafem. Skuteczność leku liczono jako molowe stężenie potrzebne do uzvskania wzrostu tętna o 20 uderzeń/minutę (tj. wartość EC^0).
Wvnik podano w następującej niżej tabeli.
| Związek Nr | Przykład Testowy 1 (M) | Przykład Testowy 2 (M) | Przykład Testowy 3 (M) |
| 7 | 3,3 x 10-9 | 3,5 x 10-8 | 3,0 x 10-7 |
| 8 | 1,3 x 10-8 | 4,1 x 10'9 | 1,1 x 10'7 |
| 9 | 3,1 x 10'8 | 1,4 x 10-8 | 1,3 x 10-6 |
| 10 | 3,9 x 10-8 | 6,8 x 10-9 | 1,0 x 10'6 |
PL 191 864 B1
P r zyk ł a d t e sto wy 4
Test toksyczności ostrej
Samcom szczurów ICR w wieku 4 tygodni podano jednorazowo dożylnie 1000 mg/kg kwasu 2-[4-[2-[[(1S,2R-2-hydroksy-2-(4-hydroksyfenylo)-1-metyloetylo]amino]etylo]fenoksy]octowego. Nie zaobserwowano żadnego martwego szczura w ciągu 24 godzin po podaniu.
Stosowalność przemysłowa
Pochodne kwasu aminoetylofenoksyoctowego i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole określone wzorem ogólnym I według wynalazku wykazują działanie pobudzające zarówno receptory b2- jak i b 3-adrenergiczne i wykazują silne działanie rozluźniające moczowód.
Dlatego związki według wynalazku są szczególnie użyteczne jako środki lecznicze takie jak środki do łagodzenia bólu i wspomagania usuwania kamieni w kamicy moczowej.
Claims (7)
- Zastrzeżenia patentowe1. Pochodna kwasu aminoetylofenoksyoctowego o ogólnym wzorze:1 w którym R1 oznacza atom wodoru, niższą grupę alkilową zawierającą 1-6 atomów węgla lub niższą grupę alkilową zawierającą 1-6 atomów węgla podstawioną grupą fenylową lub grupą naftylową, R2 oznacza atom wodoru lub atom fluorowca, atom węgla oznaczony jako (R) oznacza atom węgla o konfiguracji (R), a atom węgla oznaczony jako (S) oznacza atom węgla o konfiguracji (S) lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól.
- 2. Pochodna kwasu aminoetylofenoksyoctowego według zastrz. 1,o wzorze:2 w którym R2 oznacza atom wodoru lub atom fluorowca; atom węgla oznaczony jako (R) oznacza atom węgla o konfiguracji (R); a atom węgla oznaczony jako (S) oznacza atom węgla o konfiguracji (S) lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól.
- 3. Kwas 2-[4-[2-[[(1S,2R)-2-hydroksy-2-(4-hydroksyfenylo)-1-metyloetylo]amino]etylo]fenoksy]octowy lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
- 4. Kwas 2-[3-fluoro-4-[2-[[(1S,2R)-2-hydroksy-2-(4-hydroksyfenylo)-1-metyloetylo]amino]etylo]fenoksy]octowy lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
- 5. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że zawiera pochodną kwasu aminoetylofenoksyoctowego określoną w zastrz. 1 albo 2, albo 3, albo 4, lub jej farmaceutycznie dopuszczalną sól.
- 6. Zastosowanie pochodnej kwasu aminoetylofenoksy octowego określonej w zastrz. 1 albo 2, albo 3, albo 4,lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do leczenia kamicy moczowej.
- 7. Zastosowanie pochodnej kwasu aminoetylofenoksyoctowego określonej w zastrz. 1 albo 2, albo 3, albo 4, lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli do wytwarzania środka do łagodzenia bólu i wspomagania usuwania kamieni w kamicy moczowej.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP23323997 | 1997-07-25 | ||
| PCT/JP1998/003163 WO1999005090A1 (fr) | 1997-07-25 | 1998-07-15 | Derives d'acide aminoethylphenoxyacetique et medicaments qui reduisent la douleur et favorisent la suppression des calculs dans la lithiase urinaire |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL338234A1 PL338234A1 (en) | 2000-10-09 |
| PL191864B1 true PL191864B1 (pl) | 2006-07-31 |
Family
ID=16951956
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL338234A PL191864B1 (pl) | 1997-07-25 | 1998-07-15 | Pochodna kwasu aminoetylofenoksyoctowego, kompozycja farmaceutyczna zawierająca tą pochodną oraz jej zastosowanie |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6399660B1 (pl) |
| EP (1) | EP1002791B1 (pl) |
| JP (1) | JP4002391B2 (pl) |
| KR (1) | KR100545473B1 (pl) |
| CN (1) | CN1137877C (pl) |
| AR (1) | AR013241A1 (pl) |
| AT (1) | ATE280146T1 (pl) |
| AU (1) | AU754579B2 (pl) |
| BR (1) | BR9811483B1 (pl) |
| CA (1) | CA2298493C (pl) |
| CO (1) | CO4970779A1 (pl) |
| CZ (1) | CZ300389B6 (pl) |
| DE (1) | DE69827137T2 (pl) |
| ES (1) | ES2231996T3 (pl) |
| HU (1) | HUP0004055A3 (pl) |
| ID (1) | ID24062A (pl) |
| IL (1) | IL133863A0 (pl) |
| MY (1) | MY126743A (pl) |
| NO (1) | NO315422B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ502366A (pl) |
| PE (1) | PE99899A1 (pl) |
| PL (1) | PL191864B1 (pl) |
| PT (1) | PT1002791E (pl) |
| RU (1) | RU2196130C2 (pl) |
| SA (1) | SA98190661B1 (pl) |
| TW (1) | TW418184B (pl) |
| WO (1) | WO1999005090A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA986580B (pl) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE69919860T2 (de) | 1998-04-14 | 2005-08-25 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd., Matsumoto | 2-methylpropionsäure-derivate und sie enthaltende medizinische zubereitungen |
| MY126489A (en) * | 1998-07-08 | 2006-10-31 | Kissei Pharmaceutical | Phenoxyacetic acid derivatives and medicinal compositions containing the same |
| CA2359061C (en) * | 1999-01-21 | 2004-04-06 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | Crystal polymorphism of aminoethylphenoxyacetic acid derivative |
| KR100964908B1 (ko) * | 2002-03-22 | 2010-06-23 | 깃세이 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 | 신장질환의 예방 또는 치료제 |
| EP1424079A1 (en) * | 2002-11-27 | 2004-06-02 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Combination of a beta-3-receptor agonist and of a reuptake inhibitor of serotonin and/or norepinephrine |
| WO2005077355A1 (ja) * | 2004-02-12 | 2005-08-25 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | 食道の運動障害を伴う疾患の予防または治療用医薬組成物 |
| JP5156377B2 (ja) * | 2005-07-06 | 2013-03-06 | 第一ファインケミカル株式会社 | 光学活性エリスロ−β−アミノアルコールの製法 |
| CA2619445A1 (en) * | 2005-08-29 | 2007-03-08 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | Preventive or therapeutic agent for disease caused by decrease in lacrimal fluid |
| EP1769792A1 (de) * | 2005-09-30 | 2007-04-04 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG | Verwendung eines beta-3-Adrenozeptor-Agonisten zur Behandlung von Nieren- und Blasenbeschwerden |
| ES2302447B1 (es) * | 2006-10-20 | 2009-06-12 | Laboratorios Almirall S.A. | Derivados de 4-(2-amino-1-hidroxietil)fenol como agonistas del receptor beta2 adrenergico. |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4338333A (en) * | 1979-06-16 | 1982-07-06 | Beecham Group Limited | Ethanamine derivatives their preparation and use in pharmaceutical compositions |
| IT1256345B (it) * | 1992-08-20 | 1995-12-01 | Esteri nitrici di derivati dell'acido 2-(2,6-di-alo-fenilammino) fenilacetico e procedimento per la loro preparazione | |
| US5776983A (en) * | 1993-12-21 | 1998-07-07 | Bristol-Myers Squibb Company | Catecholamine surrogates useful as β3 agonists |
| KR19990071800A (ko) * | 1995-11-30 | 1999-09-27 | 간자와 무츠오 | 신규한 요로 결석증의 동통 완해 및 배석 촉진제 |
| AU4320297A (en) * | 1996-09-26 | 1998-04-17 | Kissei Pharmaceutical Co. Ltd. | 2-amino-1-(4-hydroxy-2-methylphenyl)propanol derivatives |
-
1997
- 1997-07-25 ID IDW20000131A patent/ID24062A/id unknown
-
1998
- 1998-07-15 RU RU2000101840/04A patent/RU2196130C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-07-15 NZ NZ502366A patent/NZ502366A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-07-15 IL IL13386398A patent/IL133863A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-07-15 CA CA002298493A patent/CA2298493C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-07-15 WO PCT/JP1998/003163 patent/WO1999005090A1/ja not_active Ceased
- 1998-07-15 AU AU82419/98A patent/AU754579B2/en not_active Ceased
- 1998-07-15 PT PT98932517T patent/PT1002791E/pt unknown
- 1998-07-15 JP JP2000504092A patent/JP4002391B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-07-15 CZ CZ20000272A patent/CZ300389B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-07-15 EP EP98932517A patent/EP1002791B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-15 DE DE69827137T patent/DE69827137T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-15 PL PL338234A patent/PL191864B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-07-15 CN CNB988075482A patent/CN1137877C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-07-15 BR BRPI9811483-2A patent/BR9811483B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-07-15 AT AT98932517T patent/ATE280146T1/de active
- 1998-07-15 KR KR1020007000694A patent/KR100545473B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1998-07-15 ES ES98932517T patent/ES2231996T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-15 HU HU0004055A patent/HUP0004055A3/hu unknown
- 1998-07-16 MY MYPI98003263A patent/MY126743A/en unknown
- 1998-07-20 TW TW087111774A patent/TW418184B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-07-22 PE PE1998000659A patent/PE99899A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-07-22 AR ARP980103575A patent/AR013241A1/es active IP Right Grant
- 1998-07-23 CO CO98041910A patent/CO4970779A1/es unknown
- 1998-07-23 ZA ZA986580A patent/ZA986580B/xx unknown
- 1998-10-19 SA SA98190661A patent/SA98190661B1/ar unknown
-
1999
- 1999-05-21 US US09/463,432 patent/US6399660B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-01-25 NO NO20000371A patent/NO315422B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL121297B1 (en) | Process for preparing novel derivatives of phenethanolamine | |
| JPS62167752A (ja) | フエニルアセトニトリル誘導体その医薬組成物および哺乳動物におけるカルシウムイオンきつ抗作用または抗高圧作用促進方法 | |
| PL191864B1 (pl) | Pochodna kwasu aminoetylofenoksyoctowego, kompozycja farmaceutyczna zawierająca tą pochodną oraz jej zastosowanie | |
| JPWO1999005090A1 (ja) | アミノエチルフェノキシ酢酸誘導体および尿路結石症の疼痛緩解および排石促進剤 | |
| US6696489B1 (en) | 2-Methylpropionic acid derivatives and medicinal compositions containing the same | |
| US6136852A (en) | 3,4-disubstituted phenylethanolaminotetralincarboxylic acid derivatives | |
| JPWO1999052856A1 (ja) | ２−メチルプロピオン酸誘導体および当該誘導体を含有する医薬組成物 | |
| EP0929550A1 (fr) | DERIVES DE $i(N)-(BENZOTHIAZOL-2-YL)PIPERIDINE-1-ETHANAMINE, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE | |
| MXPA00000869A (en) | Aminoethylphenoxyacetic acid derivatives and drugs for pain remission and calculi removal promotion in urinary lithiasis | |
| HUT69375A (en) | Crystalline salts of optically active aminocumaran derivatives, their production and use | |
| KR20010102401A (ko) | 폴리사이클릭 2-아미노-디하이드로티아졸 시스템, 이의제조방법 및 약제로서의 이의 용도 | |
| HK1028016B (en) | Aminoethylphenoxyacetic acid derivatives and drugs for pain remission and calculi removal promotion in urinary lithiasis | |
| KR100786315B1 (ko) | 페닐에탄올아미노테트랄린카르복실산아미드유도체 | |
| JP4799872B2 (ja) | ４級アンモニウム化合物、その製造方法及び脳血管障害治療剤 | |
| WO1996016017A1 (en) | Novel arylpropionic derivatives with analgesic action and the process for the preparation thereof | |
| CZ20012621A3 (cs) | Krystalická polymorfní forma derivátu aminoethylfenoxyoctové kyseliny |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| RECP | Rectifications of patent specification | ||
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20130715 |