ES2232111T3 - Conjunto de electrodo de electrotransporte que presenta una menor resistencia inicial. - Google Patents

Abstract

Dispositivo de electrotransporte (10) para suministrar o tomar una muestra de un agente a través de una superficie corporal, incluyendo el dispositivo un conjunto de electrodo anódico, un conjunto de electrodo catódico y una fuente de energía eléctrica conectada eléctricamente a los conjuntos de electrodo anódico y catódico, comprendiendo por lo menos uno de los conjuntos (60) de electrodo anódico y catódico: un electrodo (62) compuesto por lo menos en parte de un material electroquímicamente reactivo en fase sólida, presentando el electrodo (62) una resistencia eléctrica inicial, haciéndose el electrodo (62) menos resistente con la exposición a la corriente eléctrica; un depósito de electrolito (63) que, en funcionamiento, está situado en relación de transmisión iónica con la superficie del cuerpo; y un colector de corriente eléctrica (61), discreto del electrodo (62), que presenta una resistencia eléctrica inferior a la resistencia del electrodo (62), conduciendo el colector (61) de corriente a la corriente eléctrica entre la fuente de energía (32) y el electrodo (62); caracterizándose el dispositivo (10) porque el electrodo (62), el colector (61) de corriente y el depósito de electrolito (63) forman una frontera común al flujo de corriente de electrotransporte.

Description

Conjunto de electrodo de electrotransporte que presenta una menor resistencia inicial.

Campo técnico

La presente invención se refiere generalmente a un dispositivo de electrotransporte para suministrar transdérmicamente o transmucosalmente un agente beneficioso (por ejemplo, un fármaco) a un paciente, o para la toma de muestras transdérmica o transmucosalmente de un analito corporal (por ejemplo, glucosa) a partir de un paciente. Más particularmente, la presente invención se refiere a un conjunto de electrodo configurado que presenta un comportamiento eléctrico mejorado, tal como una menor resistencia eléctrica al poner en marcha el dispositivo y un tiempo más reducido requerido para alcanzar el flujo de agente transdérmico recomendado.

Antecedentes de la técnica

Como se usa en este documento, "electrotransporte" se refiere generalmente al suministro de por lo menos un agente o fármaco (cargado, no cargado, o mezclas de los mismos) a través de una membrana (tal como la piel, la membrana mucosa, o las uñas), en el que el suministro está por lo menos parcialmente inducido de forma eléctrica o ayudado por la aplicación de un potencial eléctrico. Como se usa en este documento, los términos "fármaco" y "agente" se usan de forma intercambiable y están destinados a incluir cualquier sustancia terapéuticamente activa que, cuando se suministra a un organismo vivo, produce un efecto deseado, habitualmente beneficioso. Por ejemplo, se puede introducir un agente terapéutico beneficioso en la circulación sistémica de un paciente mediante suministro por electrotransporte a través de la piel.

Se ha encontrado que los procesos de electrotransporte son útiles en la administración transdérmica de fármacos, incluyendo lidocaína, hidrocortisona, fluorida, penicilina, dexametasona, y muchos otros fármacos. Un uso habitual del electrotransporte es en el diagnóstico de la fibrosis cística mediante el suministro de pilocarpina iontoforéticamente. La pilocarpina estimula la producción de sudor. El sudor se recoge a continuación y se analiza para determinar su contenido de cloruro para detectar la presencia de la enfermedad. Más recientemente, se han usado métodos de electrotransporte "inverso" para extraer transdérmicamente analitos corporales tales como glucosa a fin de medir los niveles de glucosa en sangre. Para una descripción de los dispositivos de iontoforesis inversa y de los métodos para la toma de muestra de analitos véase Guy et al., patente U.S. 5.362.307.

Los dispositivos de electrotransporte generalmente emplean dos electrodos, dispuestos cada uno en contacto íntimo con alguna parte del cuerpo del paciente (por ejemplo, la piel). Para el suministro de fármacos, un electrodo activo o dador suministra el agente terapéutico (por ejemplo, un fármaco) al cuerpo. El contraelectrodo, o de retorno, cierra un circuito eléctrico con el electrodo dador a través del cuerpo del paciente. Una fuente de energía eléctrica, tal como una batería, suministra la corriente eléctrica al cuerpo a través de los electrodos. Por ejemplo, si el agente terapéutico a suministrar en el cuerpo está cargado positivamente (es decir, es catiónico), el ánodo es el electrodo dador y el cátodo es el contraelectrodo que completa el circuito. Si el agente terapéutico a suministrar está cargado negativamente (es decir, es aniónico), el cátodo es el electrodo dador y el ánodo es el contraelectrodo. La velocidad de suministro del fármaco generalmente es proporcional a la corriente de electrotransporte aplicada. Por esa razón, los sistemas de electrotransporte habitualmente usados emplean unos circuitos eléctricos que controlan la corriente eléctrica aplicada por dichos dispositivos. Para la extracción de analitos corporales, un electrodo activo o de toma de muestras extrae el analito corporal del cuerpo. El contraelectrodo, o de retorno, cierra el circuito eléctrico con el electrodo activo a través del cuerpo del paciente. Si el analito corporal a extraer del cuerpo es catiónico, el cátodo es el electrodo activo y el ánodo es el contraelectrodo que completa el circuito. Si el analito corporal a extraer es aniónico, el ánodo es el electrodo activo y el cátodo es el contraelectrodo. En el caso de la extracción de glucosa, siendo la glucosa una molécula no cargada, tanto el ánodo como el cátodo pueden ser el electrodo activo, puesto que la glucosa será extraída en ambos electrodos a relativamente la misma velocidad mediante el fenómeno de la electroósmosis.

Un procedimiento de electrotransporte ampliamente usado, la iontoforesis (también denominada electromigración), implica el transporte eléctricamente inducido de los iones cargados. Cualquier tipo de electrotransporte, denominado electroósmosis, implica el flujo transdérmico de un disolvente líquido que contiene un agente (por ejemplo, no cargado o no iónico) para ser suministrado o para ser recogido como muestra, bajo la influencia del campo eléctrico aplicado. Todavía otro tipo de procedimiento de electrotransporte, denominado electroporación, implica formar unos poros de existencia transitoria en una membrana biológica (por ejemplo, la piel) aplicando a la misma pulsos de voltaje elevado. En cualquier sistema de electroporación determinado, pueden suceder simultáneamente en cierto grado más de uno de estos procedimientos.

La mayoría de los dispositivos de electrotransporte transdérmico presentan un conjunto de electrodo anódico y catódico, comprendiendo cada conjunto de electrodo de un electrodo eléctricamente conductor en relación de transmisión iónica con un depósito de líquido iónicamente conductor que, en funcionamiento, se pone en contacto con la piel del paciente. Los depósitos de gel, tales como los descritos en la patente US 4.383.529 de Webster, son la forma preferida de depósito puesto que los geles hidratados son más fáciles de manipular y de fabricar que los recipientes rellenos de líquidos. El agua es el disolvente líquido más preferido usado en dichos depósitos, en parte debido a que muchas sales farmacéuticas son solubles en agua y en parte debido a que el agua presenta una excelente biocompatibilidad, haciendo aceptable el contacto prolongado entre el depósito de hidrogel y la piel, desde el punto de vista de la irritación.

Los electrodos usados en los dispositivos de electrotransporte transdérmico generalmente son de dos tipos: aquellos que están formados de materiales que no son electroquímicamente reactivos y aquellos que están formados de materiales que son electroquímicamente reactivos. Los electrodos electroquímicamente no reactivos, tales como acero inoxidable, platino, y electrodos a base de carbón, tienden a promover la oxidación o reducción electroquímica del disolvente líquido en la interfaz electrodo/depósito. Cuando el disolvente es agua, la reacción de oxidación (en la interfaz del electrodo anódico) produce unos iones hidronio, mientras que la reacción de reducción (en la interfaz catiónica) produce unos iones hidroxilo. De este modo, una desventaja seria del uso de electrodos electroquímicamente no reactivos es que suceden cambios de pH durante el funcionamiento del dispositivo, debido a las reacciones de oxidación y de reducción del agua que ocurren en las interfaces electrodo/depósito. La oxidación y la reducción del agua se puede evitar enormemente usando electrodos electroquímicamente reactivos, como se discute en Phipps et al., US 4.747.819. Los materiales electroquímicamente oxidables preferidos para uso en el electrodo anódico incluyen metales tales como plata, cobre y cinc. De estos, la plata es el más preferido, puesto que presenta una mejor biocompatibilidad comparada con la mayoría de los otros metales. Los materiales electroquímicamente reducibles preferidos para uso en el electrodo catódico incluyen haluros metálicos. De estos, los haluros de plata, tales como cloruro de plata, son los más preferidos. Aunque estos materiales de electrodos proporcionan una solución elegante al problema del desplazamiento del pH en los depósitos de electrotransporte, presentan su propio conjunto de problemas. Por ejemplo, un ánodo de plata se oxida para producir iones plata (Ag \rightarrow Ag^{+} + e^{-}). Los cationes de plata se suministran desde el ánodo vía iontoforesis a la piel del paciente, en la que producen una decoloración gris o negra tan pronto como la piel se expone a la luz solar. Se han realizado intentos para limitar la electromigración de iones de plata generados electroquímicamente desde el electrodo anódico. Véase, por ejemplo, Phipps et al., US 4.747.819, y Phipps et al., WO 96/39224, que describen el uso de una sal farmacéutica de haluro en el depósito anódico para proporcionar unos iones haluro que reaccionen con los iones de plata generados electroquímicamente para producir haluros de plata sustancialmente insolubles, evitando de ese modo que los iones de plata migren a la piel. Véase también Phipps et al., WO 95/27530, que describe el uso de una resina de haluro en el depósito anódico para proporcionar iones haluro que reaccionen con los iones de plata generados electroquímicamente para producir haluros de plata sustancialmente insolubles, evitando de ese modo que los iones de plata migren a la piel. Desafortunadamente, estos dos enfoques para evitar la migración de los iones de plata a la piel adolecen de sus propias desventajas. Para el primer enfoque descrito en Phipps et al., US 4.747.819, y Phipps et al., WO 96/39224, algunas veces se deben cargar cantidades muy grandes o "en exceso" de sal farmacéutica de haluro en el depósito anódico a fin de proporcionar suficientes iones haluro para evitar la migración de la plata, particularmente durante períodos de suministro de fármaco prolongados. Esto resulta desventajoso debido al elevado coste de muchos fármacos, haciendo de este modo a esta solución costosa para el problema de la migración de la plata. Para el segundo enfoque descrito en Phipps et al. WO 95/27530, se ha encontrado que las resinas de haluro contienen muchas impurezas y componentes monómeros sin reaccionar que no se pueden eliminar de forma eficaz de las resinas. Se ha encontrado que por lo menos alguno de estos componentes provocan una irritación indeseable de la piel cuando las resinas se usan en los depósitos de electrotransporte, quizás debido a que las impurezas son suministradas transdérmicamente a la piel por la corriente de electrotransporte
aplicada.

Una solución potencial al problema de la migración de iones metálicos encontrado en los ánodos de metales oxidables es el uso de compuestos de intercalado como se enseña en Phipps et al., U.S. nº 4.747.819 y nº 5.573.503. Aunque el uso de los compuestos de intercalado evita el problema de la migración de iones metálicos a la piel del paciente, por lo menos algunos de estos materiales (por ejemplo, las polianilinas) no se han usado ampliamente, en parte debido a su resistencia eléctrica inicial muy elevada (es decir, en el momento en el que el dispositivo de electrotransporte comienza a aplicar la corriente de electrotransporte). El problema de la resistencia eléctrica elevada se describe con más detalle a continuación en relación con los cátodos de haluro de plata de la técnica anterior.

Por tanto, existe una necesidad de un electrodo anódico mejorado que no presente los problemas de (1) competir en la generación de iones metálicos, como se encuentra en los ánodos formados de metales oxidables convencionales, y/o (2) de una resistencia eléctrica inicial elevada.

En el lado del cátodo, los cátodos de haluro de plata producen solamente iones haluro (por ejemplo, cloruro) cuando se reducen electroquímicamente (AgX \rightarrow Ag + X^{-}). Aunque los iones haluro (por ejemplo, cloruro) generados electroquímicamente tienden a ser suministrados desde el cátodo al paciente, el cloruro está presente de forma natural en el cuerpo en cantidades bastante elevadas, de forma que el suministro de iones cloruro desde el cátodo no presenta efectos adversos. De este modo, aunque los cátodos de haluro de plata son bastante biocompatibles, adolecen de una seria desventaja por cuanto son sustancialmente no conductores, por lo menos hasta que no se haya reducido suficiente haluro de plata para formar plata metálica. Esto es similar al problema de la resistencia eléctrica inicial elevada encontrado en los ánodos formados de compuestos de intercalado tales como polianilinas, ánodos los cuales no conducen cantidades significativas de corriente eléctrica hasta que no se ha oxidado suficiente cantidad, por ejemplo, de la polianilina. Esto puede provocar un retraso en el comienzo del funcionamiento del dispositivo debido a que el cátodo de haluro de plata y/o el ánodo de polianilina presenta una resistencia eléctrica demasiado elevada para los voltajes relativamente pequeños suministrados por las pequeñas baterías (por ejemplo, pilas de botón) que se usan para suministrar corriente a los pequeños dispositivos de electrotransporte llevados por los pacientes. Por supuesto, la reducción electroquímica del haluro de plata para formar plata metálica, y la oxidación electroquímica de la forma reducida (es decir, leuco) de la polianilina para formar una forma más conductora (es decir, una forma oxidada o emaraldina) de la polianilina, gradualmente presenta lugar en la interfaz entre el electrodo y el electrolito líquido según las siguientes reacciones:

Oxidación anódica de la polianilina (PA): PA_{leuco} \rightarrow PA_{emaraldina} + 2H^{+} + 2e^{-}

Reducción catódica del cloruro de plata: AgCl + e^{-} \rightarrow Ag + Cl^{-}.

La reducción de la forma leuco de la polianilina se discute con detalle en Cushman et al., "Spectroelectrochemical Study of Polyaniline: the Construction of a pH-potential phase diagram", Journal of Electroanalytical Chemistry, 291 (1986), 335-346. Aunque la formación de plata metálica en la interfaz cátodo/electrolito líquido y la formación de polianilina oxidada en la interfaz ánodo/electrolito líquido mejora gradualmente la conductividad eléctrica del electrodo, es un proceso bastante lento. Como resultado, las configuraciones tradicionales de electrodos como las mostradas en la figura 1 no son deseables debido a su elevada resistencia eléctrica al comienzo del funcionamiento del dispositivo de electrotransporte. El conjunto de electrodo 50 mostrado en la figura 1 incluye un alojamiento 20 con una depresión o pozo 25 que contiene un electrodo 52, un depósito de electrolito 53 y un colector de corriente 51 conductora. El colector de corriente 51 comprende una parte de la conexión eléctrica entre el electrodo 52 y la fuente de energía del dispositivo (no mostrada en la figura 1), incluyendo las otras porciones de la conexión eléctrica un contacto metálico (es decir, una lengüeta) 58 y un elemento conductor 72 que podría ser un alambre metálico pero que se forma más típicamente depositando un trazo conductor sobre una placa de circuito no conductora 18. Inicialmente, el electrodo 52 presenta una resistencia eléctrica elevada y por lo tanto actúa para aislar el colector de corriente 51 conductora del depósito de electrolito 53, que es típicamente un gel. Debido a tal aislamiento, existe un flujo insuficiente de electrones hacia o desde la interfaz 56 entre el depósito de electrolito 53 y el electrodo 52, inhibiendo de forma importante la oxidación o reducción del material redox, provocando de este modo una mayor resistencia eléctrica a través del electrodo 52. Es decir, se produce una gran caída de voltaje inicial a través del electrodo 52.

La resistencia eléctrica del electrodo 52 se calcula a partir de la ley de Ohm: R_{electrodo} = \DeltaV/i, en la que \DeltaV es la caída de voltaje a través del electrodo, e i es la corriente aplicada. La resistencia eléctrica en un "lado" (es decir, ya sea el lado anódico o el lado catódico) de un dispositivo de electrotransporte generalmente se considera que es la suma de las resistencias de (1) el conjunto de electrodo, y (2) de la superficie del cuerpo del paciente al que se aplica el conjunto de electrodo (por ejemplo, la piel). Aunque la resistencia inicial de la piel generalmente es bastante elevada (por ejemplo, más de aproximadamente 50.000 ohm-cm^{2}) cuando al principio se enciende el dispositivo de electrotransporte, la resistencia de la piel cae muy rápidamente durante los primeros 2 a 5 minutos del funcionamiento del dispositivo hasta alcanzar un nivel que se encuentra dentro del intervalo de las fuentes de energía del dispositivo de electrotransporte, que aplican típicamente voltajes comprendidos en el intervalo de 2 a 10 voltios. Durante este período, debido a que es importante que toda la energía disponible se use para superar la resistencia de la piel, cualquier caída de voltaje en exceso debido a un electrodo resistente disminuirá la corriente disponible para la terapia. Si la resistencia del electrodo está por encima de una cantidad predeterminada, se carece de la conformidad, lo que significa que el dispositivo es incapaz de aplicar la corriente recomendada debido a que la resistencia del electrodo es demasiado grande para el voltaje limitado de la fuente de energía. Desafortunadamente, la resistencia eléctrica de los ánodos de polianilina y de los cátodos de haluro de plata no cae rápidamente como la piel del ser humano. De este modo, puede producirse una larga espera (por ejemplo, más de 30 minutos) hasta que la resistencia del electrodo cae hasta un nivel al que el dispositivo de electrotransporte es adecuado y pueda suministrar la corriente eléctrica recomendada. Este retraso en alcanzar la conformidad del dispositivo también se denomina como tiempo transcurrido desde la puesta en marcha. Durante este tiempo transcurrido desde la puesta en marcha, la resistencia del ánodo cae a medida que, por ejemplo la polianilina, reacciona para formar polianilina oxidada eléctricamente conductora, y la resistencia del cátodo cae a medida que el haluro de plata reacciona para formar la plata metálica eléctricamente conductora. De forma más importante, el tiempo transcurrido para el suministro adecuado de fármaco hace que el uso de los ánodos de polianilina y de los cátodos de haluro de plata, en el suministro de fármacos mediante electrotransporte, resulte inaceptable para muchas aplicaciones. Por ejemplo, muchas aplicaciones para el suministro de fármacos mediante el electrotransporte transdérmico requieren un tiempo transcurrido muy reducido hasta la alcanzar la adecuabilidad, tal como el suministro de un fármaco contra la migraña para tratar migrañas, o el suministro de un analgésico narcótico para tratar el dolor.

Por supuesto, el retraso en alcanzar el funcionamiento del dispositivo de electrotransporte adecuado se puede reducir aumentando el voltaje de la batería, pero esto requiere más baterías (o más caras) para proporcionar energía al dispositivo que aumenta indeseablemente el coste del suministro de fármacos por electrotransporte. El retraso en alcanzar el funcionamiento del dispositivo de electrotransporte adecuado también se puede superar añadiendo cargas eléctricamente conductoras, tal como un metal en polvo o carbón, al ánodo de intercalado o al cátodo de haluro de plata, según se enseña en Myers et al., US 5.147.297. Sin embargo, esto provoca que la fabricación de estos electrodos sea más difícil puesto que las cargas conductoras deben disponer de una distribución muy buena y uniforme en la matriz del electrodo, y también hace a los electrodos más caros.

Por tanto, existe una necesidad de un electrodo mejorado para un dispositivo de electrotransporte que logre un suministro de agente adecuado rápidamente, sin una caída de voltaje significativa debido a la resistencia eléctrica inicial elevada, y sin la necesidad de voltajes de suministro de energía significativos u otras cargas conductoras caras para superar cualquier resistencia del electrodo inicial significativa.

Descripción de la invención

La presente invención supera las desventajas asociadas con el conjunto de electrodo 50 de la técnica anterior, mostrado en la figura 1, con lo que el electrodo 52 actúa inicialmente como una barrera de resistencia eléctrica elevada entre el colector de corriente 51 y la interfaz 56 entre el depósito de electrolito y la especie redox contenida en el electrodo 52. La presente invención proporciona un dispositivo de electrotransporte para suministrar o tomar muestras de un agente a través de una superficie corporal, tal como la piel. El dispositivo incluye un par de conjuntos de electrodo, uno anódico y uno catódico, ambos eléctricamente conectados a una fuente de energía eléctrica (por ejemplo, una o más baterías). Por lo menos uno de los conjuntos de electrodo incluye un electrodo, un colector de corriente que conecta el electrodo a la fuente de energía, y un depósito de electrolito en relación de transmisión iónica con el electrodo. En funcionamiento, el depósito de electrolito se sitúa en relación de transmisión iónica con la superficie del cuerpo (por ejemplo, la piel).

El electrodo está compuesto por lo menos en parte de un material electroquímicamente reactivo (es decir, electroquímicamente oxidable o reducible) en fase sólida. El material presenta una resistencia de lámina eléctrica inicial elevada, típicamente superior a aproximadamente 100 ohm/cuadrado que se reduce por la exposición del electrodo a la corriente eléctrica. Con tal exposición, el material electroquímicamente reactivo se oxida o se reduce hasta alcanzar una forma que presente una menor resistencia eléctrica, de forma que la resistencia de la lámina del electrodo se reduce por debajo de su resistencia de lámina inicial.

El colector de corriente presenta una baja resistencia inicial (es decir, es altamente conductor) y comprende por lo menos parte de la conexión eléctrica entre la fuente de energía del dispositivo y el electrodo. De este modo, el colector de corriente conduce la corriente eléctrica entre la fuente de energía y el electrodo.

En el momento en el que el dispositivo de electrotransporte comienza a aplicar la corriente de electrotransporte, el electrodo, el colector de corriente y el depósito de electrolito forman una frontera común. La condición de frontera común proporciona a los conjuntos de electrodo de la presente invención un tiempo transcurrido más reducido para lograr el suministro de electrotransporte adecuado y una menor resistencia eléctrica inicial, requiriendo de ese modo menores voltajes de la fuente de energía para el funcionamiento del dispositivo.

El conjunto de electrodo de la presente invención puede ser (1) un conjunto de electrodo anódico en el que el electrodo está compuesto de un material oxidable resistente tal como la forma leuco de polianilina, o (2) un conjunto de electrodo catódico en el que el electrodo está compuesto de un material reducible resistente tal como un haluro de plata.

Breve descripción de los dibujos

La figura 1 es una vista en sección transversal de una configuración de la técnica anterior de un conjunto de electrodo de electrotransporte;

la figura 2 es una vista en sección transversal de una configuración ejemplar de un conjunto de electrodo de electrotransporte de la presente invención;

la figura 3 es una vista en perspectiva desde abajo de un colector de corriente eléctrica y de un electrodo de la presente invención;

la figura 4 es una vista en perspectiva explosionada de un dispositivo de electrotransporte ejemplar de la presente invención;

la figura 5 es una vista en sección transversal de un conjunto de electrodo de la presente invención;

la figura 6 es una vista en sección transversal de otro conjunto de electrodo de la presente invención;

la figura 7 es una vista en sección transversal de otro conjunto de electrodo de la presente invención; y

la figura 8 es una gráfica de voltaje de cátodo frente al tiempo, que ilustra el tiempo transcurrido reducido, durante la puesta en marcha del dispositivo de electrotransporte, de un conjunto de electrodo catódico de la presente invención.

Modos para llevar a cabo la invención Definiciones

Como se usa en este documento, la expresión "material reactivo electroquímicamente" significa un compuesto o una composición capaz de ser oxidado o reducido electroquímicamente y en el que la forma reaccionada (es decir, oxidada o reducida) del material presenta una resistencia eléctrica inferior a la forma sin reaccionar (es decir, forma oxidable o reducible, respectivamente) del material. Esta expresión también incluye materiales hospedantes de intercalado, que se pueden oxidar o reducir directamente por sí mismos, o pueden intercalar dopantes que se oxidan o se reducen.

Como se usa en este documento, la expresión "frontera común" significa una intersección macroscópica y medible del colector de corriente, del electrodo y del depósito del electrolito.

Como se usa en este documento, la expresión "conjunto de electrodo" incluye una colección de por lo menos los siguientes tres elementos: un colector de corriente, un electrodo y un depósito de electrolito.

Como se usa en este documento, la expresión "resistencia de lámina eléctrica" es la resistencia de superficie entre los bordes opuestos de un cuadrado unidad de un material. La resistencia de lámina eléctrica (algunas veces también denominada resistividad de superficie, en la bibliografía) se designa generalmente en la bibliografía por el símbolo \rho_{s}, y se usa para caracterizar el flujo de corriente sobre una superficie. La resistencia a través de un cuadrado es independiente del tamaño del cuadrado, y la unidad de la resistencia de lámina es el ohmio, o de forma más superflua, (y como se usa aquí) ohmio/cuadrado. Puesto que una superficie conductora siempre es una capa con un espesor finito, t, la resistencia de la lámina está relacionada con la resistividad por volumen, \rho_{v}, de la capa mediante la siguiente ecuación: \rho_{s} = \rho_{v} \div t. La resistencia de la lámina de cualquier electrodo o conductor de corriente se puede medir según los métodos descritos en The American Society for Testing and Materials (ASTM), West Conshohocken, PA, volumen 10.02, Denominación Estándar del Ensayo D 4496-87 (reaprobado en 1993), titulado "Standard Test Method for D-C Resistance or Conductance of Moderately Conductive Materials".

Como se usa en este documento, la expresión "superficie del cuerpo" incluye la piel, las membranas mucosales y/o las uñas de un animal vivo. En particular, incluye la piel de seres humanos vivos.

Como se usa en este documento, la expresión "depósito de electrolito" significa un líquido que contiene, o que recibe durante el funcionamiento del dispositivo, iones disueltos. La expresión incluye disoluciones salinas usadas en contraelectrodos, y disoluciones o suspensiones de fármacos en electrodos dadores. La expresión también incluye matrices tales como una esponja, un tejido o un polímero, tal como un gel, que contiene tal solución o suspensión. La expresión incluye tanto disoluciones acuosas como disoluciones no acuosas (por ejemplo, disoluciones de electrolito disuelto en un glicol o glicerol).

Como se usa en este documento, la expresión "suministro de agente adecuado" significa que el agente está siendo suministrado vía electrotransporte a través de la superficie corporal a la corriente de electrotransporte recomendada. No existe ningún suministro de agente adecuado cuando un dispositivo de electrotransporte es incapaz de suministrar la corriente de electrotransporte recomendada, incluso al voltaje aplicado máximo, debido a que los componentes del dispositivo y/o la piel presentan una resistencia eléctrica demasiado elevada.

Como se usa en este documento, la expresión "tiempo transcurrido" significa el período de tiempo durante el cual un dispositivo de electrotransporte aplica una corriente no adecuada. En general, el tiempo transcurrido se mide a partir del momento en que el dispositivo de electrotransporte comienza a aplicar la corriente de electrotransporte hasta el momento en el que se comienza a aplicar la corriente de electrotransporte recomendada.

La figura 2 ilustra un ejemplo de un conjunto de electrodo 60 según la presente invención. Similar al conjunto de electrodo 50 de la técnica anterior, el conjunto de electrodo 60 también incluye un alojamiento 20 que presenta un pozo o depresión 25 que contiene un colector de corriente 61, un electrodo 62 y un depósito de electrolito 63. El colector de corriente 61 comprende una parte de la conexión eléctrica entre el electrodo 62 y la fuente de energía del dispositivo (no mostrada en la figura 2), incluyendo las otras porciones de la conexión eléctrica un contacto metálico (es decir, una lengüeta) 68 y un circuito conductor 71, típicamente formado de un trazo conductor depositado sobre una placa 18 de circuito no conductor. Al igual que el conjunto de electrodo 50 mostrado en la figura 1, el conjunto de electrodo 60 de la presente invención incluye un electrodo 62 compuesto de un material redox que inicialmente presenta una resistencia eléctrica elevada. En general, el electrodo 62 presenta una resistencia de lámina eléctrica inicial superior a aproximadamente 100 ohmios/cuadrado y preferentemente superior a aproximadamente 10.000 ohmios/cuadrado, siendo el electrodo 62 oxidable o reducible hasta una forma que presenta una resistencia de lámina eléctrica inferior a su resistencia de lámina eléctrica inicial. El material redox del electrodo 62 debe ser una fase sólida y no se debe disolver fácilmente en la fase líquida del depósito de electrolito 63 adyacente. Preferentemente, el material redox presenta una solubilidad en el líquido, dentro del depósito de electrolito 63, de menos de aproximadamente 1 mg/ml. Más preferentemente, el electrodo 62 está compuesto completamente, o de forma sustancialmente completa, del material redox.

A diferencia del conjunto de electrodo 50 de la técnica anterior, el conjunto de electrodo 60 de la presente invención utiliza un electrodo 62 que presenta unas dimensiones laterales (es decir, longitud y/o anchura) más pequeñas que el colector de corriente 61, dando como resultado una frontera común 64, 64' entre el colector de corriente 61, el electrodo 62 y el depósito de electrolito 63. La frontera común 64, 64' proporciona una región en la que los electrones transportados por el colector de corriente 61, el material redox contenido en el electrodo 62 y el depósito de electrolito 63 están todos en contacto inmediato entre sí. La provisión de estos tres elementos en estrecha proximidad reduce enormemente la resistencia eléctrica inicial del conjunto de electrodo 60, en comparación con la resistencia eléctrica inicial del conjunto de electrodo 50 que no proporciona tal condición de frontera común.

En el caso en el que el conjunto de electrodo 60 es un conjunto de electrodo catódico, el electrodo 62 es un cátodo que comprende un material reducible electroquímicamente, tal como cloruro de plata. El cloruro de plata es un material redox en fase sólida que es sustancialmente insoluble en agua. De este modo, cuando el líquido en el depósito 63 es un líquido acuoso, el cloruro de plata no se disuelve apreciablemente en el líquido dentro del depósito 63. El depósito de electrolito 63 está típicamente en forma de un gel polimérico que contiene un electrolito líquido. En el caso en el que el conjunto de electrodo 60 es un conjunto de electrodo dador, el electrolito líquido dentro del gel es típicamente una solución de un fármaco. En el caso en el que el conjunto de electrodo 60 es un conjunto de contraelectrodo, el electrolito líquido dentro del gel es típicamente una solución salina.

En la figura 3 se muestra una vista en perspectiva del colector de corriente 61 y del electrodo 62. El depósito de electrolito 63 se elimina para mostrar mejor la frontera común 64. En esta realización, la frontera común 64 comprende cuatro líneas que juntas conforman la forma de un rectángulo.

Preferentemente, el colector de corriente 61 presenta una resistencia de lámina que es inferior a la mitad de la resistencia de lámina del electrodo 62. Más preferentemente, el colector de corriente 61 presenta una resistencia de lámina inferior a aproximadamente 50.000 ohmios/cuadrado, incluso más preferentemente inferior a aproximadamente 1000 ohmios/cuadrado, y más preferentemente inferior a aproximadamente 10 ohmios/cuadrado. El colector de corriente 61 puede ser un papel metálico o de carbón (por ejemplo, plata, acero inoxidable, platino o grafito), o puede ser una película polimérica cargada con una carga conductora, tal como fibras de carbón, partículas de carbón o partículas de metal. Más preferentemente, el colector de corriente 61 está en forma de un trazo eléctricamente conductor o de un adhesivo eléctricamente conductor que comprende un aglutinante polimérico adhesivo que contiene cargas conductoras de metal y/o de carbón. El adhesivo se adhiere tanto al contacto 68 como al electrodo 62 a fin de mantener una buena continuidad eléctrica entre estos elementos.

A medida que la reacción de reducción transcurre en la superficie del electrodo catódico 62 de cloruro de plata, la reducción del cloruro de plata sucede inicialmente en la frontera común 64, 64' produciendo plata metálica que provoca que la región próxima a la frontera común 64, 64' se haga eléctricamente más conductora. A medida que el dispositivo funciona, la reducción del cloruro de plata transcurre, cubriendo eventualmente toda la superficie externa del electrodo catódico 62.

En las fronteras comunes 64, 64', el electrodo 62 se reduce rápidamente debido a que el colector de corriente 61 proporciona un suministro fácil de electrones y debido a que el líquido en el depósito de electrolito 63 está disponible para que los iones migren dando lugar a una corriente de electrotransporte que comprende los iones que fluyen entre el depósito de electrolito 63 y la superficie del cuerpo del paciente. Por ejemplo, cuando el electrodo 62 incluye cloruro de plata, el cloruro de plata se reduce produciendo Ag metálica e iones cloruro. Los aniones en el depósito de electrolito 63 migran hacia la superficie del cuerpo estableciendo una corriente para suministrar o tomar muestras de un agente. El agente es suministrado o tomado como muestra a través de la piel a una velocidad de suministro adecuada sin ninguna caída de voltaje significativa o sin ningún tiempo transcurrido en el cátodo, debido a que el cloruro de plata se reduce rápida y abundantemente a lo largo de las fronteras comunes 64, 64'.

Por el contrario, como se muestra en la figura 1, el conjunto de electrodo 50 de la técnica anterior presenta un electrodo 52 que no comparte ninguna frontera común con el colector de corriente 51 ni con el depósito de electrolito 53. La interfaz 56 entre el electrodo 52 de cloruro de plata y el depósito de electrolito 53 no presenta ningún suministro fácil de electrones debido a que el electrodo 52 de cloruro de plata es sustancialmente no conductor. De este modo, el electrodo 52 aísla sustancialmente a los electrones proporcionados por el colector de corriente 51 y no alcanzan la frontera 56 entre el depósito de electrolito 53 y el electrodo 52, impidiendo de este modo la reducción del cloruro de plata en la interfaz 56 del electrodo 52. De este modo, el efecto neto del aumento en la resistencia eléctrica es que el voltaje adecuado del circuito puede resultar insuficiente para lograr inicialmente un suministro de agente
adecuado.

En el caso en el que el conjunto de electrodo 60 es un conjunto de electrodo anódico, el electrodo 62 es un ánodo que comprende un material oxidable electroquímicamente, tal como polianilina. El depósito de electrolito 63 está típicamente en forma de un gel polimérico que contiene un electrolito líquido. En el caso en el que el conjunto de electrodo 60 sea un conjunto de electrodo dador, el electrolito líquido en el gel es típicamente una solución de fármaco. En el caso en el que el conjunto de electrodo 60 sea un conjunto de contraelectrodo, el electrolito líquido en el gel es típicamente una solución salina.

A medida que la reacción de oxidación transcurre en la superficie del electrodo anódico 62 de polianilina (forma leuco), la oxidación de la polianilina ocurre inicialmente en la frontera común 64, 64' produciendo polianilina oxidada (forma de emaraldina, que es eléctricamente más conductora que la forma reducida leuco de polianilina), provocando que la región próxima a la frontera común 64, 64' se haga eléctricamente más conductora. A medida que el dispositivo funciona, la oxidación de la polianilina transcurre, cubriendo eventualmente toda la superficie externa del electrodo anódico 62.

En las fronteras comunes 64, 64', el electrodo 62 se oxida rápidamente debido a que el colector de corriente 61 proporciona una fuente fácil de electrones, y debido a que el líquido en el depósito de electrolito 63 está disponible para que los iones migren estableciendo una corriente de electrotransporte que comprende iones que fluyen entre el depósito de electrolito 63 y la superficie del cuerpo del paciente. Por ejemplo, cuando el electrodo 62 incluye leuco-polianilina, la leuco-polianilina se oxida, produciendo polianilina oxidada eléctricamente conductora. Los cationes en el depósito de electrolito 63 migran a la superficie del cuerpo estableciendo una corriente para suministrar o tomar muestras de un agente. El agente se suministra o es tomado como muestra a través de la piel a una velocidad de suministro adecuada sin ninguna caída significativa de voltaje o sin ningún tiempo transcurrido en el ánodo, debido a que la polianilina se oxida rápida y abundantemente a lo largo de las fronteras comunes 64, 64'.

Por el contrario, como se muestra en la figura 1, el conjunto de electrodo 50 de la técnica anterior presenta un electrodo 52 que no comparte frontera común con el colector de corriente 51 ni con el depósito de electrolito 53. La interfaz 56 entre, por ejemplo, el electrodo 52 de leuco-polianilina y el depósito de electrolito 53 no presenta un drenaje fácil de electrones debido a que el electrodo 52 de polianilina es inicialmente no conductor en gran medida (es decir antes de que haya tenido lugar la oxidación significativa). De este modo, el electrodo 52 aísla sustancialmente al colector de corriente 51 de la frontera 56 entre el depósito de electrolito 53 y el electrodo 52, impidiendo de este modo la oxidación de la leuco-polianilina en la interfaz 56 del electrodo 52. De este modo, el efecto neto del aumento en la resistencia eléctrica es que el voltaje adecuado del circuito puede resultar insuficiente para suministrar la corriente terapéutica deseada o necesaria.

La frontera común entre el colector de corriente 61, el electrodo 62 y el depósito de electrolito 63 puede presentar cualquier forma o configuración siempre que por lo menos exista una frontera común y siempre que la frontera común presente una longitud suficiente para reducir la resistencia eléctrica inicial inaceptablemente elevada del electrodo 62 hasta una resistencia inicial aceptable global para el conjunto de electrodo 60. Por ejemplo, el electrodo 62 puede estar en desfase con el colector de corriente 61, formando una frontera común única (64 ó 64'). Como alternativa, la frontera común puede ser circular, triangular, elíptica, o presentar cualquier otra forma (individual o colectivamente) en tanto que por lo menos haya una frontera común. Como alternativa, el electrodo 62 puede presentar un orificio o ranura de cualquier forma (por ejemplo, un electrodo con forma de donut) que permita que el depósito de electrolito 63 esté directamente en contacto con el colector de corriente 61.

En algunos casos, puede ser deseable revestir el electrodo 62 y/o el colector de corriente 61 con una capa delgada de un material tal como un adhesivo o un revestimiento de superficie hidrófilo a fin de mejorar la adhesión o hidrofilia del electrodo 62 y/o del colector de corriente 61, ya sea para mejorar la adhesión entre el electrodo 62 y el colector de corriente 61 o para mejorar la adhesión de estos elementos al depósito de electrolito 63. También se puede usar un revestimiento de superficie hidrófilo sobre el electrodo 62 y/o sobre el colector de corriente 61 para mejorar la interacción de superficie entre cualquiera o ambos de estos elementos y el depósito de electrolito 63 (por ejemplo, acuoso). Tales revestimientos pueden actuar para separar físicamente el electrodo 62 y/o el colector de corriente 61 del depósito de electrolito 63. Sin embargo, siempre que cualquiera de tales revestimientos sobre el electrodo 62 y/o sobre el colector de corriente 61 sean delgados y eléctrica o iónicamente conductores, entonces los revestimientos no se deberán considerar un impedimento para una frontera común que estaría presente de otro modo, sino para el revestimiento o revestimientos.

La longitud mínima necesaria de la frontera común dependerá de un número de factores que incluye el voltaje máximo que se puede aplicar por la fuente de energía, el nivel recomendado de corriente de electrotransporte así como de la resistencia de lámina inicial del electrodo 62. En general, los dispositivos de suministro y de toma de muestra transdérmicos para electrotransporte reducidos, adaptados para ser llevados de forma no obstructiva bajo las ropas, tendrán fuentes de energía con voltajes máximos en el intervalo de menos de aproximadamente 20 voltios, y más típicamente en el intervalo comprendido entre aproximadamente 2 y 10 voltios. Además, dichos dispositivos aplican típicamente corrientes de electrotransporte inferiores a 1 mA, y más típicamente inferiores a 0,5 mA. Además, los electrodos formados por un componente polimérico que contiene una especie redox en forma de partículas (por ejemplo, una matriz de poliisobutileno que contiene partículas de cloruro de plata) presentarán típicamente una resistencia de lámina eléctrica superior a aproximadamente 1.000 ohmios/cuadrado y más típicamente superior a aproximadamente 10.000 ohmios/cuadrado. Bajo tales "condiciones típicas", la longitud de frontera común debe ser por lo menos aproximadamente 0,1 cm y preferentemente por lo menos aproximadamente 1 cm. Expresada en términos de la relación de longitud (l) de frontera común a corriente de electrotransporte (i) aplicada, la relación debe ser por lo menos 0,1 cm/mA y preferentemente por lo menos aproximadamente 1 cm/mA.

En la figura 5 se muestra otro ejemplo de un conjunto 70 de electrodo de la presente invención. En esta configuración, los lados enfrentados del electrodo 62 y del colector de corriente 61 presentan el mismo área superficial y están laminados juntos para formar una estructura en láminas de dos capas. Como resultado, la frontera común 64 está en el borde del laminado de electrodo 62/colector de corriente 61.

En la figura 6 se representa otro ejemplo de un conjunto de electrodo 80 de la presente invención. En esta configuración, el electrodo 62 es más ancho que el colector de corriente 61. Como resultado, la frontera común 64 está por debajo de la "proyección" del electrodo 62.

En la figura 7 se muestra otro ejemplo de un conjunto 90 de electrodo de la presente invención. En esta configuración, se lamina una pluralidad de electrodos 62 al colector de corriente 61 con espacios entre ellos. El depósito de electrolito 63 está en contacto con el colector de corriente 61 para formar una pluralidad de fronteras comunes 64. Se contemplan por la presente invención otras configuraciones en tanto que haya una frontera común de longitud suficiente. Las configuraciones mostradas en las figuras 2 a 7 son meramente ilustrativas.

En general, el electrodo 62 comprende un material que está inicialmente en un estado de resistencia elevada, pero que, cuando se oxida o se reduce, se hace menos resistente. En el caso de un electrodo catódico 62, el electrodo está compuesto, por lo menos en parte, de un material reducible electroquímicamente. El material reducible se puede seleccionar de compuestos metálicos, complejos metálicos, compuestos de intercalado, hospedantes de intercalado de carbón que alojan un metal alcalino, y polímeros oxidables o reducibles electroquímicamente. Una clase particularmente preferida de materiales reducibles son los compuestos definidos por la fórmula MX, en la que M es un metal capaz de ser reducido eléctricamente (distinto de metales alcalino-térreos) y X se selecciona de entre aniones poliméricos y aniones de bajo peso molecular tales como haluros, sulfatos y fosfatos, pero preferentemente un haluro. Más preferentemente, X es cloruro. Preferentemente, M es plata, cinc o cobre, y más preferentemente plata. El material reducible electroquímicamente más preferido para uso en cátodos de la presente invención es cloruro de plata sustancialmente puro.

Otro tipo de material reducible para uso en cátodos de la presente invención es un compuesto de intercalado tal como un wolframato de metal alcalino. La reacción de reducción mostrada para un wolframato de metal alcalino es la siguiente:

M^{+} + M_{x}WO_{3} + e^{-} \rightarrow M_{1+x}WO_{3}

en la que M es un metal alcalino, preferentemente sodio.

En el CRC Handbook of Chemistry and Physics, 57ª Edición, D-141 a D-146, que se incorpora aquí como referencia, se enumeran otras especies reducibles y oxidables.

El material electroquímicamente oxidable preferido para uso en ánodos de la presente invención es la forma leuco de la polianilina.

Como se usa en este documento, el término "agente" incluye tanto agentes que se toman como muestras a partir del cuerpo, por ejemplo con fines de diagnóstico, así como también agentes terapéuticos que se suministran desde el dispositivo al cuerpo a fin de lograr un efecto terapéutico. En el contexto de agentes de toma de muestra para fines de diagnóstico, el agente puede ser cualquier analito corporal que incluye electrolitos o glucosa que se toman como muestras a fin de realizar un ensayo de diagnóstico tal como la medida de glucosa en sangre. En el contexto del suministro de agentes terapéuticos, el término "agente" se usa de forma intercambiable con "fármaco", y se pretende dar a cada uno su interpretación razonable más amplia en la técnica como cualquier sustancia terapéuticamente activa que, cuando se suministra a un organismo vivo, produce un efecto deseado, habitualmente beneficioso. Por ejemplo, "agente" incluye los compuestos y moléculas terapéuticas de todas las categorías terapéuticas, incluyendo pero sin limitarse a agentes antiinfecciosos (tales como antibióticos y antivirales), analgésicos (tal como fentanilo, sufentanilo, buprenorfina, y combinaciones de analgésicos), anestésicos, antiartríticos, antiasmáticos (tal como terbutalina), anticonvulsionantes, antidepresivos, antidiabéticos, antidiarreicos, antihistaminas, antiinflamatorios, antimigrañas, preparaciones contra las nauseas por cinetosis (tales como escopolamina y ondasetrón), antineoplásicos, antiparkinsonianos, antipruríticos, antipsicóticos, antipiréticos, antiespasmódicos (incluyendo los gastrointestinales y urinarios), anticolinérgicos, simpaticomiméticos, xantina y derivados de la misma, preparaciones cardiovasculares (que incluyen bloqueantes de los canales de calcio tales como nifedipina, beta-agonistas (tal como dobutamina y ritrodrina), betabloqueantes, antiarrítmicos, antihipertensivos (tal como atenolol), inhibidores de ACE (tales como lisinopril), diuréticos, vasodilatadores (que incluyen generales, coronarios, periféricos y cerebrales), estimulantes del sistema nervioso central, preparaciones para la tos y el resfriado, descongestionantes, diagnósticos, hormonas (tales como hormonas paratiroideas), hipnóticos, inmunosupresores, relajantes musculares, parasimpatolíticos, parasimpatomiméticos, prostaglandinas, proteínas, péptidos, psicoestimulantes, sedantes y tranquilizantes.

El dispositivo de electrotransporte de la presente invención también puede suministrar fármacos y/o agentes que incluyen baclofeno, beclometasona, betametasona, buspirona, cromolín sódico, diltiazem, doxazosina, droperidol, encainida, fentanilo, hidrocortisona, indometazina, quetoprofeno, lidocaína, metotrexato, metoclopramida, miconazol, midazolam, nicardipina, piroxicam, prazosina, escopolamina, sufentanilo, terbutalina, testosterona, tetracaína y verapamil.

El dispositivo de electrotransporte de la presente invención también puede suministrar péptidos, polipéptidos, proteínas, oligonucleótidos, polisacáridos y otras macromoléculas. Se sabe en la técnica que tales moléculas son difíciles de suministrar transdérmicamente o transmucosalmente debido a su tamaño. Por ejemplo, tales moléculas pueden presentar pesos moleculares en el intervalo comprendido entre 300 y 40.000 daltons, e incluyen, pero no se limitan a, LHRH y análogos de la misma (tales como buserelina, goserelina, gonadorrelina, nafrelina y leuprolida), GHRH, GHRF, insulina, insulinotropina, heparina, calcitonina, ocreotida, endorfina, THR, NT-36 o N-[[(s)-4-oxo-2-azetidinil]carbonil]L-histidil-L-prolinamida], liprecina, hormonas de la pituitaria (tales como HGH, HMG, HCG, acetato de desmopresina), luteoides foliculares, a-ANF, factor liberador del factor de crecimiento (GFRF), b-MSH, somatostatina, bradiquinina, somatrotropina, factor de crecimiento derivado de plaquetas, asparaginasa, sulfato de bleomicina, quimiopapaína, colecistoquinina, gonadotropina coriónica, corticotropina (ACTH), eritropoyetina, epoprostenol (inhibidor de la agregación plaquetaria), glucagón, irulog, hialuronidasa, interferón, interleuquina-2, menotropinas (tales como urofolitropina (FSH) y LH), oxitocina, estreptoquinasa, activador del plasminógeno tisular, uroquinasa, vasopresina, desmopresina, análogos de ACTH, ANP, inhibidores del aclaramiento de ANP, antagonistas de angiotensina II, agonistas de la hormona antidiurética, antagonistas de la hormona antidiurética, antagonistas de bradiquinina, CD4, ceredasa, CSF, encefalinas, fragmentos FAB, supresores del péptido de IgE, IGF-1, factores neurotróficos, factores estimulantes de colonias, hormona paratiroidea y agonistas, antagonistas de la hormona paratiroidea, antagonistas de prostaglandinas, pentigetida, proteína C, proteína S, inhibidores de renina, timosina alfa-1 antitripsina (recombinante), y TGF-beta.

La figura 4 ilustra un dispositivo de suministro de electrotransporte representativo que se puede usar en conjunción con la presente invención. El dispositivo 10 comprende un alojamiento superior 16, un conjunto de placa de circuito 18, un alojamiento inferior 20, electrodos 42 y 42', depósitos 26 y 28 de gel de electrolito, y un adhesivo 30 compatible con la piel. El alojamiento superior 16 presenta unas aletas laterales 15 que ayudan a mantener en el sitio al dispositivo 10 sobre la piel del paciente. El alojamiento superior 16 está compuesto preferentemente de un elastómero moldeable por inyección (por ejemplo, etileno-acetato de vinilo). El conjunto 18 de placa de circuito impresa comprende uno o más componentes eléctricos 19 (por ejemplo, un circuito integrado) y una batería 32. El conjunto 18 de placa de circuito está unido al alojamiento 16 por patillas (no mostradas en la figura 4) que pasan a través de las aberturas 13a y 13b, siendo calentados/fundidos los extremos de las patillas a fin de asegurar mediante calor el conjunto 18 de placa de circuito al alojamiento 16. El alojamiento inferior 20 está unido al alojamiento superior 16 por medio de un adhesivo 30, estando adherido el lado distante de la piel del adhesivo 30 tanto al alojamiento inferior 20 como al alojamiento superior 16, incluyendo las superficies inferiores de las aletas 15.

Las salidas (no mostradas en la figura 4) del conjunto 18 de placa de circuito entran en contacto eléctrico con los electrodos 42' y 42 a través de colectores de corriente 22 y 24, respectivamente. Los colectores de corriente 22 y 24 están compuestos de un adhesivo eléctricamente conductor que se adhiere a los lados distantes de la piel de los electrodos 42' y 42, respectivamente. Los lados distantes de la piel de los colectores de corriente 22 y 24 se adhieren a las salidas del circuito (no representadas) en la parte inferior del conjunto 18 de placa de circuito a través de las aberturas 23', 23 formadas en el alojamiento inferior 20. A su vez, los electrodos 42 y 42' están en contacto mecánico y eléctrico directo con los lados distantes de la piel de los depósitos 26 y 28 de gel de electrolito. Los lados próximos de la piel de los depósitos 26, 28 de gel de electrolito entran en contacto con la piel del paciente a través de las aberturas 29', 29 en el adhesivo 30.

El dispositivo 10 presenta opcionalmente una característica que permite que el paciente se autoadministre una dosis de fármaco mediante electrotransporte. Al pulsar el botón de empuje 12, el circuito electrónico en el conjunto 18 de placa de circuito suministra una corriente CC predeterminada a los electrodos/depósitos de electrolito 42', 42 y 26, 28 para un intervalo de suministro de longitud predeterminada. El botón de empuje 12 está localizado convenientemente sobre la parte superior del dispositivo 10 y se oprime fácilmente a través de la ropa. Se usa preferentemente una doble presión del botón de empuje 12 en un período de tiempo reducido, por ejemplo tres segundos, para activar el dispositivo para el suministro de fármaco, minimizando de ese modo la probabilidad de puesta en marcha inadvertida del dispositivo 10. Preferentemente, el dispositivo transmite al usuario una confirmación visual y/o audible del comienzo del intervalo de suministro de fármaco por medio del LED 14 que se enciende y/o en forma de señal audible, por ejemplo un "pitido". El fármaco suministrado a través de la piel del paciente mediante electrotransporte, por ejemplo en el brazo, durante el intervalo de suministro predeterminado.

Según la presente invención, los electrodos 42 y 42' se asientan en unas depresiones en los lados distantes de la piel de los depósitos 28 y 26 de gel de electrolito, respectivamente. Debido a que la profundidad de estas depresiones son aproximadamente iguales al espesor de los electrodos 42 y 42', existe una frontera común con forma oval en cada uno de los dos conjuntos de electrodo del dispositivo 10. De este modo, existe una frontera común entre el colector 22 de corriente, el electrodo 42' y el depósito 26 de gel de electrolito. También existe una frontera común entre el colector 24 de corriente, el electrodo 42 y el depósito 28 de gel de electrolito. Aunque el dispositivo 10 ilustra la frontera común en ambos "lados" (es decir, el lado anódico y el lado catódico) del dispositivo 10, está dentro del alcance de la presente invención usar la condición de frontera común en solamente un lado (es decir, el lado anódico o el lado catódico) del dispositivo de electrotransporte 10.

El botón de empuje 12, el circuito electrónico en el conjunto 18 de placa de circuito, y la batería 32, están "sellados" adhesivamente entre el alojamiento superior 16 y el alojamiento inferior 20. El alojamiento superior 16 está compuesto preferentemente de caucho u otro material elastómero. El alojamiento inferior 20 está compuesto preferentemente de un material de lámina elastómera o de plástico (por ejemplo, copolímero de poli(tereftalato de etileno) o poli(tereftalato de etileno)) que se puede moldear fácilmente para formar las depresiones 25, 25', y que se puede cortar para formar las aberturas 23, 23'. El dispositivo 10 montado es preferentemente resistente al agua (es decir, es a prueba de salpicaduras), y más preferentemente es a prueba de agua. El sistema presenta un perfil bajo que se conforma fácilmente al cuerpo, permitiendo de ese modo la libertad de movimiento en y aproximadamente el lugar donde se lleva. Los depósitos 26 y 28 de gel de electrolito están localizados sobre el lado que entra en contacto con la piel del dispositivo 10, y están suficientemente separados para evitar el cortocircuito eléctrico accidental durante la manipulación normal y el uso.

El dispositivo 10 se adhiere a la superficie del cuerpo del paciente (por ejemplo, la piel) por medio de un adhesivo periférico 30 (es decir, que rodea a la periferia de los depósitos 26 y 28 de gel de electrolito). El adhesivo 30 presenta unas propiedades adhesivas que aseguran que el dispositivo 10 permanece en su lugar en el cuerpo durante la actividad normal del usuario, y aún permite la retirada razonable después del período de uso predeterminado (por ejemplo, 24 horas).

Los depósitos 26 y 28 de gel de electrolito comprenden cada uno un electrolito líquido contenido en una matriz de gel. En el caso en el que el dispositivo 10 sea un dispositivo de suministro de fármaco transdérmico, por lo menos uno de los depósitos 26 y 28 de gel contiene una solución o suspensión del fármaco. Se pueden usar concentraciones de fármaco en el intervalo comprendido entre aproximadamente 1 x 10^{4} M y 1,0 M o más, prefiriéndose concentraciones de fármaco en la parte inferior del intervalo. Los polímeros adecuados para la matriz de gel pueden comprender esencialmente cualquiera de los materiales poliméricos no iónicos sintéticos y/o de origen natural. Se prefiere una naturaleza polar cuando el agente activo es polar y/o capaz de ionizarse, para potenciar la solubilidad del agente. Opcionalmente, la matriz de gel será hinchable en agua. Los ejemplos de polímeros sintéticos adecuados incluyen, pero no se limitan a, poli(acrilamida), poli(acrilato de 2-hidroxietilo), poli(acrilato de 2-hidroxipropilo), poli(N-vinil-2-pirrolidona), poli(n-metilolacrilamida), poli(diacetona acrilamida), poli(metacrilato de 2-hidroxietilo), poli(alcohol vinílico) y poli(alcohol alílico). Los polímeros de condensación hidroxifuncionales (por ejemplo, poliésteres, policarbonatos, poliuretanos) también son ejemplos de polímeros sintéticos polares adecuados. Los polímeros polares de origen natural (o derivados de los mismos), adecuados para uso como la matriz de gel, se ejemplifican mediante éteres de celulosa, éteres de metilcelulosa, celulosa y celulosa hidroxilada, metilcelulosa y metilcelulosa hidroxilada, gomas tales como guar, de garrofín, de karaya, de xantano, de gelatina, y derivados de los mismos. También se pueden usar polímeros iónicos para la matriz, con la condición de que los contraiones disponibles sean iones de fármaco u otros iones que están cargados opuestamente con relación al agente activo.

Aunque la invención se ha descrito en conjunción con las realizaciones específicas preferidas de la misma, se ha de entender que la descripción anterior así como los ejemplos que siguen están destinados a ilustrar y no a limitar el alcance de la invención. Otros aspectos, ventajas y modificaciones dentro del alcance de la invención se pondrán claramente de manifiesto para los expertos en la materia.

Ejemplo comparativo 1

En la figura 8 se representa una comparación entre (1) un conjunto de electrodo catódico de la técnica anterior según la figura 1, que usa un cátodo de cloruro de plata pero sin la condición de frontera común; y (2) un conjunto de electrodo catódico según las figuras 2 y 3 de la presente invención, que también usa un cátodo de cloruro de plata y que utiliza una frontera común entre el colector de corriente, el electrodo y el electrolito líquido.

El conjunto de electrodo catódico de la técnica anterior (cátodo A) incluye un cátodo de lámina metálica de cloruro de plata laminado a un colector de corriente que consta de un adhesivo eléctricamente conductor que presenta una resistencia de lámina de 10 ohmios/cuadrado. La lámina metálica presenta un área de 2,85 cm^{2}, y el electrolito líquido era un gel que contiene solución salina. En el cátodo A, el gel se puso en contacto con la lámina metálica de cloruro de plata pero no en contacto con el adhesivo conductor. De este modo, no hubo ninguna frontera común según la presente invención. El área de contacto del gel con la lámina metálica fue de 2,0 cm^{2}.

El conjunto de electrodo catódico de la presente invención (cátodo B) incluye una lámina metálica de cloruro de plata laminada a un adhesivo eléctricamente conductor que también presenta una resistencia de lámina de 10 ohmios/cuadrado. La lámina metálica era un disco circular con un área de 1 cm^{2}, y el adhesivo presentó un área de 2,85 cm^{2}. Por lo tanto, el área de contacto del gel con el electrodo fue de 1,0 cm^{2}, y la longitud de la frontera común fue igual al perímetro del electrodo: 3,54 cm. El cátodo de la técnica anterior era una tira de AgCl de 0,05 mm (0,002 pulgadas) de espesor. El cátodo B presentó una lámina metálica de cloruro de plata más pequeña (es decir, 1,0 cm^{2}) que el cátodo A.

La lámina metálica de cloruro de plata se obtuvo a partir de una tira de cloruro de plata suministrada por Engelhard-CLAL de Carteret, New Jersey. La tira de cloruro de plata presentó un espesor de 0,51 mm (0,002 pulgadas), y se cortó y laminó en las piezas de adhesivo eléctricamente conductor.

En los conjuntos de celdas para ambos ejemplos de electrodos catódicos, la formulación de gel con electrolito líquido presentaba aproximadamente 10 ml de poli(alcohol vinílico) (PVOH) al 15%, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) al 2%, NaCl 0,1 M, y el resto era agua desionizada. El pH inicial de la solución salina fue 6,26.

Ambos conjuntos de electrodos se descargaron en unas densidades idénticas de corriente de 0,3 mA/cm^{2} (debido a que el cátodo A presenta un área superficial (2 cm^{2}) superior a el cátodo B (1 cm^{2}), la corriente de descarga para el cátodo A (0,6 mA) fue correspondientemente superior a la corriente de descarga para el cátodo B (0,3 mA)). La descarga se realizó conectando eléctricamente el conjunto de electrodo catódico al polo negativo de un galvanostato. Se conectó eléctricamente un ánodo de papel metálico de plata al polo positivo del galvanostato, y se colocó frente a la superficie libre del gel. Durante la descarga, los voltajes de los cátodos A y B se midieron frente a electrodos de cuasi referencia de Ag/AgCl.

Como se ilustra en la figura 8, el comportamiento de la descarga de los cátodos fue significativamente diferente durante el período inicial de la descarga (es decir, el período de tiempo transcurrido). Como se muestra en la figura 8, el cátodo (cátodo A) de la técnica anterior tuvo un voltaje de descarga inicial (es decir, voltaje de comienzo) de 5,68 V, mientras que el cátodo de la presente invención (cátodo B) tuvo un voltaje de comienzo de solamente 0,21 V. El tiempo transcurrido se definió en estos experimentos como el tiempo requerido para que el voltaje aplicado por el galvanostato cayera por debajo de 0,30 V. El tiempo transcurrido para el cátodo A fue de 7,1 minutos, mientras que el tiempo transcurrido para el cátodo B fue de sólo 9 segundos.

Se realizaron experimentos adicionales sobre tres cátodos de la técnica anterior y tres cátodos de la presente invención según se describen anteriormente. Los voltajes medios de comienzo para los cátodos de la técnica anterior fueron 3,71 voltios, mientras que los voltajes medios de comienzo para los tres cátodos de la presente invención fueron 0,41 voltios. El tiempo transcurrido medio para los cátodos de la técnica anterior fue de 9,8 minutos, mientras que los tiempos transcurridos medios para los tres cátodos de la presente invención fueron sólo de 8,6 segundos.

En un sistema de electrotransporte o en casi cualquier dispositivo médico, es altamente preferible presentar un voltaje de comienzo bajo y un tiempo transcurrido que dé como resultado una mejora del comportamiento y un consumo reducido de energía eléctrica. En suma, el comportamiento de la presente invención fue inesperadamente superior a los cátodos de la técnica anterior.

Ejemplo comparativo 2

Se construyen dos dispositivos de electrotransporte (dispositivo A y dispositivo B), teniendo cada uno de los dispositivo una fuente de energía y un par de conjunto de electrodo, uno anódico y el otro catódico. Cada uno de los conjuntos de electrodo incluye un colector de corriente de lámina metálica de cobre, un electrodo y un depósito de gel de poli(alcohol vinílico) que contiene una solución salina. El conjunto de electrodo catódico en cada uno de los dispositivo comprende un cátodo de cloruro de plata y presenta la configuración mostrada en la figura 1, es decir, no hay una condición de frontera común en el conjunto de electrodo catódico de cualquiera de los dispositivos. El conjunto de electrodo anódico del dispositivo A comprende una tira de leuco-polianilina y presenta la configuración mostrada en la figura 1, es decir, no hay una condición de frontera común en el conjunto de electrodo anódico del dispositivo A. Por otro lado, el conjunto de electrodo anódico del dispositivo B comprende una tira de leuco-polianilina y presenta la configuración mostrada en la figura 2, es decir, existe una condición de frontera común en el conjunto de electrodo anódico del dispositivo B. Los conjuntos de electrodo de cada uno de los dispositivos se conectan a un galvanostato que aplica una corriente de electrotransporte de 0,5 mA. El voltaje de comienzo del dispositivo B, que presenta el ánodo de leuco-polianilina de condición de frontera común, es significativamente inferior a el voltaje de comienzo del dispositivo A que presenta el conjunto de electrodo anódico de leuco-polianilina sin ninguna condición de frontera común. Además, el tiempo transcurrido para que la fuente de energía del galvanostato alcance un voltaje de salida de 0,3 voltios es significativamente menor con el dispositivo B en comparación con el dispositivo A.

De este modo, una vez descrita generalmente la invención, y habiendo descrito con detalle ciertas realizaciones preferidas, se pondrá claramente de manifiesto que se pueden realizar diversas modificaciones a la invención por los expertos en la materia sin apartarse por ello del alcance de esta invención, la cual está limitada solamente por las siguientes reivindicaciones.

Claims (20)

1. Dispositivo de electrotransporte (10) para suministrar o tomar una muestra de un agente a través de una superficie corporal, incluyendo el dispositivo un conjunto de electrodo anódico, un conjunto de electrodo catódico y una fuente de energía eléctrica conectada eléctricamente a los conjuntos de electrodo anódico y catódico, comprendiendo por lo menos uno de los conjuntos (60) de electrodo anódico y catódico: un electrodo (62) compuesto por lo menos en parte de un material electroquímicamente reactivo en fase sólida, presentando el electrodo (62) una resistencia eléctrica inicial, haciéndose el electrodo (62) menos resistente con la exposición a la corriente eléctrica; un depósito de electrolito (63) que, en funcionamiento, está situado en relación de transmisión iónica con la superficie del cuerpo; y un colector de corriente eléctrica (61), discreto del electrodo (62), que presenta una resistencia eléctrica inferior a la resistencia del electrodo (62), conduciendo el colector (61) de corriente a la corriente eléctrica entre la fuente de energía (32) y el electrodo (62); caracterizándose el dispositivo (10) porque el electrodo (62), el colector (61) de corriente y el depósito de electrolito (63) forman una frontera común al flujo de corriente de electrotransporte.

2. Dispositivo según la reivindicación 1, en el que el electrodo (62) presenta una resistencia de lámina eléctrica inicial superior a 100 ohmios/cuadrado.

3. Dispositivo según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el electrodo (62) se oxida o se reduce tras la exposición a la corriente eléctrica hasta una forma que presenta una resistencia de lámina eléctrica inferior a dicha resistencia de lámina inicial.

4. Dispositivo según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la fuente (32) de energía aplica una corriente eléctrica i a través del colector de corriente (61) al electrodo (62), presentando la frontera común (64) una longitud l, siendo la relación de l:i por lo menos 0,1 cm/mA.

5. Dispositivo según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la frontera común (64) presenta una longitud de por lo menos 0,1 cm.

6. Dispositivo según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el material electroquímicamente reactivo sólido presenta una solubilidad en el electrolito inferior a aproximadamente 1 mg/ml.

7. Dispositivo según cualquiera de las reivindicaciones 2 a 6, en el que el colector de corriente (61) presenta una resistencia de lámina que es inferior a la mitad de la resistencia de lámina del electrodo (62).

8. Dispositivo según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el electrodo (62) está compuesto sustancialmente de todo el material electroquímicamente reactivo.

9. Dispositivo según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el electrodo (62) comprende una matriz de polímero, y el material electroquímicamente reactivo está contenido en dicha matriz.

10. Dispositivo según la reivindicación 9, en el que la matriz de polímero está sustancialmente libre de cualquier material eléctricamente conductor antes de la utilización.

11. Dispositivo según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el colector de corriente (61) comprende un material seleccionado del grupo constituido por metales y carbón.

12. Dispositivo según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el depósito de electrolito (63) comprende una solución acuosa.

13. Dispositivo según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el conjunto (60) de electrodo, que presenta la frontera común (64), es el conjunto de electrodo catódico, y el material electroquímicamente reactivo es reducible.

14. Dispositivo según la reivindicación 13, en el que el material reducible se selecciona de entre el grupo constituido por compuestos metálicos, complejos metálicos, compuestos de intercalado, hospedantes de intercalado de carbón que alojan un metal alcalino, y polímeros electroquímicamente reducibles.

15. Dispositivo según la reivindicación 14, en el que el material reducible es por lo menos uno de los siguientes: (i) un compuesto de intercalado que presenta una fórmula M_{x}(WO_{3})_{y}, en la que M es un metal, x es un número mayor o igual a cero, e y es un número superior a cero; (ii) un compuesto metálico que presenta la fórmula M_{x}[Fe(CN)_{6}]_{y}, en la que x e y son números mayores que cero; y (iii) un compuesto o un complejo que presenta la fórmula MX, en la que M es un ion metálico electroquímicamente reducible, y X se selecciona de entre el grupo constituido por haluros, aniones poliméricos, y aniones de bajo peso molecular.

16. Dispositivo según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el electrodo (62) comprende cloruro de plata.

17. Dispositivo según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el conjunto (60) de electrodo, que presenta la frontera común (64), es el conjunto de electrodo anódico, y el material electroquímicamente reactivo es oxidable.

18. Dispositivo según la reivindicación 17, en el que el material oxidable se selecciona de entre el grupo constituido por una forma leuco de polianilina y de carbón o grafito intercalado con un haluro de metal de transición.

19. Dispositivo según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el agente es un agente terapéutico para ser suministrado por el dispositivo (10) a través de la piel, presentando por lo menos uno de los conjuntos de electrodo anódico y catódico un depósito (26, 28) que contiene el agente terapéutico.

20. Dispositivo según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el agente es un analito corporal para ser tomado como muestra de forma transdérmica por el dispositivo (10), que incluye un depósito (26, 28) que recibe al analito corporal en por lo menos uno de los conjuntos de electrodo anódico y catódico.