ES2232132T3

ES2232132T3 - Derivados de indolil como agentes serotoninergicos.

Info

Publication number: ES2232132T3
Application number: ES99918860T
Authority: ES
Inventors: Michael Gerard Kelly; Young Hee Kang
Original assignee: Wyeth LLC
Current assignee: Wyeth LLC
Priority date: 1998-04-29
Filing date: 1999-04-28
Publication date: 2005-05-16
Anticipated expiration: 2019-04-28
Also published as: AR015037A1; AU3667699A; WO1999055694A1; JP2002513015A; PT1075471E; DE69921983T2; ATE282606T1; TW528754B; EP1075471A1; EP1075471B1; DK1075471T3; CN1307574A; CN1144800C; CA2330436A1; DE69921983D1

Abstract

Compuesto de fórmula (1): en la que: R1 y R2 representan cada uno independientemente hidrógeno, hidroxi, F, Cl, Br, I, CN, alquilo de 1 a 6 carbonos, alcoxi de 1 a 6 carbonos, nitro, CF3 y feniloxi o benziloxi, en el que el anillo aromático puede estar opcionalmente sustituido por entre 1 y 3 grupos seleccionados de entre un alcoxi C1-C6, F, Cl, Br, I, y CF3; R3 y R4 son cada uno independientemente un hidrógeno, un alquilo de 1 a 6 carbonos o a CH2Ph en el que el anillo fenilo puede estar opcionalmente sustituido por entre 1 a 3 grupos seleccionados de entre un alcoxi C1-C6 (preferiblemente OMe), F, Cl, Br, I, y CF3; Y se selecciona de entre CH2 o CH y, X se selecciona de entre un grupo representado por N ó CR3; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Description

Derivados de indolil como agentes serotoninérgicos.

Esta solicitud reivindica los beneficios de la solicitud provisional de patente U.S. nº 60/122.057, derivada de la solicitud de patente U.S. nº 09/069.045, presentada el 29 de abril de 1998, de conformidad con una petición presentada al amparo de la disposición 37 C.F.R. 1.53 (c) (2) (i).

La presente invención se refiere a una serie de nuevas heteroaril-p-hidroxipropilaminas que son productos farmacéuticos eficaces para el tratamiento de afecciones relacionadas con o afectadas por la recaptación de serotonina. Los compuestos son particularmente útiles para el tratamiento de la depresión, ansiedad, abstinencia de drogas, trastornos de la alimentación y trastornos sexuales y otras afecciones para las que se utilizan los inhibidores de la recaptación de la serotonina.

Antecedentes de la invención

En su artículo "4-(Indolyl-3)-1-(benzimidazolonylalkyl)-piperidines, a Novel Group of Potential Antiallergy Compounds", Arzneim-Forsch, 35 (1), 272-276 (1985), Freter et al. dan a conocer compuestos de la fórmula:

1

como agentes anti-alérgicos en virtud de sus acciones bloqueantes de histamina H1, además de sus propiedades estabilizadoras de mastocitos débiles.

Sumario de la invención

Se sospecha que la depresión es una afección psiquiátrica que se asocia al descenso de la liberación de serotonina. La mayoría de los fármacos antidepresivos (p. ej., fluoxetina) potencian los efectos de serotonina bloqueando la terminación de su actividad mediante su recaptación en los terminales nerviosos. La presente invención proporciona una serie de nuevos derivados indolilo que inhiben la recaptación de serotonina, a procedimientos para su preparación, a las composiciones farmacéuticas que los contienen y su uso terapéutico para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central, en particular la depresión.

Los compuestos de la presente invención están representados por la fórmula general (1)

2

en la que:

R_{1} y R_{2} representan cada uno independientemente hidrógeno, hidroxi, F, Cl, Br, I, CN, alquilo de 1 a 6 carbonos, alcoxi de 1 a 6 carbonos, nitro, CF_{3} y feniloxi o benziloxi, en que el anillo aromático puede estar opcionalmente sustituido por entre 1 y 3 grupos seleccionados de entre un grupo alcoxi C_{1}-C_{6}, F, Cl, Br, I, y CF_{3};

R_{3} y R_{4} son cada uno independientemente un hidrógeno, un alquilo de 1 a 6 carbonos o un CH_{2}Ph en el que el anillo fenilo puede estar opcionalmente sustituido por entre 1 y 3 grupos seleccionados de entre un alcoxi C_{1}-C_{6} (preferiblemente OMe), F, Cl, Br, I, y CF_{3} ;

Y se selecciona de entre CH_{2} ó CH y,

X se selecciona de entre un grupo representado por N ó CHR_{3}, CHCH;

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Un grupo preferido de compuestos de esta invención son aquellos en los que X es N y R_{1},R_{2}, R_{3}, R_{4} e Y son tal como se han definido anteriormente. Otro grupo preferido en esta invención comprende compuestos en los que X es CR_{3}, CHR_{3} o CHCH y R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4} e Y son los definidos anteriormente.

Las sales farmacéuticamente aceptables son las sales por adición de ácido que se pueden formar a partir de un compuesto con la fórmula general anterior y un ácido inorgánico farmacéuticamente aceptable, tal como el ácido fosfórico, sulfúrico, clorhídrico, bromhídrico, cítrico, maleico, fumárico, acético, láctico o metanesulfónico.

Descripción detallada de la invención

Los compuestos de la presente invención pueden prepararse mediante procedimientos convencionales. Por ejemplo, el tratamiento del derivado indol o benzimidazol (2) con glicidil tosilato proporciona el epóxido (3). La reacción del epóxido con los derivados piperidina o tetrahidropiridina (4) y (5) proporciona los productos respectivos (1).

3

La preparación de los indoles 3-(4-piperidinil) e indoles 3-(4-tetrahidro piridinil) apropiadamente sustituidos puede conseguirse utilizando procedimientos conocidos y convencionales. Por ejemplo, la reacción de un indol opcionalmente sustituido con 4-piperidona proporciona el indol 3-(4-tetrahidropiridinil) (5) que se puede reducir usando metodología catalítica estándar para proporcionar un indol 3-(4-piperidinil) (4). Esta metodología se describe en C. Gueremy et al., J. Med. Chem., 1980, 23, 1306-1310, J-L. Malleron et al., J. Med. Chem., 1993, 36, 1194-1202 y J. Bergman, J. Heterocyclic. Chem., 1970, 1071-1076.

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4

La presente invención proporciona procedimientos para inhibir la recaptación de serotonina en mamíferos, preferiblemente en el hombre. Los compuestos de la presente invención inhiben con una afinidad de unión muy alta la unión de paroxetina al transportador de serotonina, y en consecuencia, son útiles para el tratamiento de los trastornos del sistema nervioso central, tales como depresión, ansiedad, incluido el trastorno de ansiedad generalizado, trastornos del sueño, trastornos obsesivo-compulsivos, obesidad, bulimia nervosa, migraña, síndrome de fatiga crónica, dolor, en particular el dolor neuropático, trastorno de angustia, trastorno de estrés postraumático, trastorno disfórico de la fase lútea tardía (también conocido como síndrome premenstrual), síndrome de Tourette, adición a alcohol y cocaína, enfermedad de Parkinson, esquizofrenia y para potenciar la cognición por ejemplo en la enfermedad de Alzheimer.

Se entiende que el médico responsable debe determinar subjetivamente la posología terapéuticamente eficaz que se va a usar en el tratamiento de una psicosis específica. Las variables implicadas son la psicosis o estado de ansiedad específicos y el tamaño, edad y patrón de respuesta del paciente. El nuevo procedimiento de la invención para el tratamiento de las afecciones relacionadas con o afectadas por la recaptación de serotonina comprenden la administración a animales de sangre caliente, incluido el hombre, de una cantidad eficaz de al menos un compuesto de esta invención o de una de sus sales no tóxicas farmacéuticamente aceptables. Los compuestos pueden administrarse por vía oral, rectal, parenteral o tópica sobre la piel y mucosas. La dosis diaria habitual depende del compuesto específico, del procedimiento de tratamiento y de la afección tratada. Para la aplicación oral puede usarse una dosis eficaz de 0,01-1000 mg/kg, preferiblemente 0,5-500 mg/Kg, y para la aplicación parenteral puede usarse una cantidad eficaz de de 0,1-100 mg/Kg, preferiblemente 0,5-50 mg/Kg. El médico responsable debe determinar subjetivamente la posología terapéuticamente eficaz que se va a utilizar en el tratamiento de una psicosis específica. Las variables son la enfermedad o trastorno específico y el tamaño, la edad y el patrón de respuesta del paciente.

La presente invención también incluye composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y uno o más vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables. Los vehículos o excipientes aplicables pueden ser una o más sustancias que también pueden actuar como agentes saborizantes, lubricantes, solubilizantes, suspensores, de relleno, deslizantes, facilitadores de la compresión, aglutinantes o agentes disgregantes de los comprimidos o un material para encapsulación. En forma de polvo, el vehículo es un sólido finamente dividido que se mezcla con el principio activo finamente dividido. En los comprimidos, el principio activo se mezcla con un vehículo que tenga las propiedades de compresión necesarias en las proporciones adecuadas y que se compacta con la forma y el tamaño deseados. Los polvos y comprimidos contienen preferiblemente hasta un 99% del principio activo. Los vehículos sólidos adecuados son, por ejemplo, fosfato cálcico, estearato de magnesio, talco, azúcares, lactosa, dextrina, almidón, gelatina, celulosa, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, polivinilpirrolidona, ceras de punto de fusión bajo y resinas intercambiadoras de iones. Los vehículos líquidos pueden usarse para preparar soluciones, suspensiones, emulsiones, jarabes y elixires. El principio activo de esta invención se puede disolver o suspender en un vehículo líquido farmacéuticamente aceptable como agua, un disolvente orgánico, una mezcla de ambos o aceites o grasas farmacéuticamente aceptables. El vehículo líquido puede contener otros aditivos farmacéuticamente aceptables como agentes solubilizantes, emulsionantes, tampones, conservantes, edulcorantes, saborizantes, espesantes, colorantes, reguladores de la viscosidad, estabilizantes u osmorreguladores. Ejemplos adecuados de vehículos líquidos para la administración oral y parenteral son agua (en particular, que contiene aditivos como los anteriores, p. ej., derivados de celulosa, preferiblemente una solución de carboximetilcelulosa sódica), alcoholes (incluidos los alcoholes monohídricos y los alcoholes polihídricos, p. ej., glicoles) y sus derivados, y aceites (p. ej., aceite de coco y aceite de cacahuete fraccionados). Para la administración parenteral, el vehículo también puede ser un éster oleoso como etil oleato y miristato de isopropilo. Los vehículos líquidos estériles se usan en forma de líquido estéril a partir de composiciones para administración parenteral. Las composiciones farmacéuticas líquidas que son soluciones o suspensiones estériles se pueden utilizar, por ejemplo, por inyección intramuscular, intraperitoneal o subcutánea. Las soluciones estériles también se pueden administrar por vía intravenosa. La administración oral puede ser en forma de composición líquida o sólida.

Preferiblemente la composición farmacéutica es una forma posológica unitaria, p. ej., como comprimidos o cápsulas. En dicha forma, la composición se subdivide en la dosis unitaria que contiene las cantidades apropiadas del principio activo; las formas posológicas unitarias pueden ser composiciones envasadas, por ejemplo, polvos, viales, ampollas, jeringas precargadas o sobres que contienen líquidos, todos ellos envasados. La forma posológica unitaria puede ser, por ejemplo, una cápsula o un comprimido por si mismos, o puede ser un número apropiado de cualquiera de tales composiciones en forma envasada.

La afinidad de los fármacos por el transportador de serotonina se determinó evaluando la capacidad de los fármacos para desplazar la unión de ^{3}H-paroxetina unida específicamente en las membranas corticales de rata. Este procedimiento es una modificación del utilizado por Cheetham et al., 1993 (Neuropharmacol. 32: 737-743,1993). La unión inespecífica se determinó mediante fluoxetina. Con este procedimiento se determinaron las siguientes Ki para varios inhibidores estándar de la recaptación de serotonina.

Unión de ^{3}H-paroxetina para evaluar la afinidad de los fármacos al transportador de serotonina

Se usó un protocolo similar al utilizado por Cheetham et al. (Neuropharmacol. 32: 737, 1993) para determinar la afinidad de los compuestos por el transportador de serotonina. Brevemente, las membranas de la corteza frontal preparadas a partir de ratas S.D. macho se incubaron con ^{3}H-paroxetina (0,1 nM) durante 60 minutos a 25ºC. Todos los tubos contenían también o el vehículo, el compuesto en estudio (concentraciones uno a ocho) o una concentración saturante de fluoxetina (10 \muM) para definir la unión específica. Todas las reacciones se terminaron mediante la adición de tampón Tris enfriado en hielo seguido por una filtración rápida usando un dispositivo de filtración Tom Tech para separar la ^{3}H-paroxetina unida de la libre. La radiactividad del enlace se cuantificó usando un contador Wallac 1205 Beta Plate®. Para determinar los valores de la IC_{50} se utilizó el análisis de regresión no lineal; estos valores se convirtieron en valores de Ki usando el procedimiento de Cheng y Prusoff (Biochem. Pharmacol. 22: 3099, 1973); Ki = CI_{50}/((concentración del radioligando)/(1 + KD)).

Compuesto	Inhibición de la Ki de unión de [^{3}H]-paroxetina (nM)
Clomipramina	0,18
Fluoxetina	4,42
Imipramina	17,6
Zimelidina	76,7

Los resultados de varios ejemplos de compuestos de la fórmula (1) en este procedimiento de estudio experimental estándar fueron los siguientes:

Compuesto	Inhibición de la Ki de unión de [^{3}H]-paroxetina (nM)
Ejemplo 8	1,4
Ejemplo 10	0,01
Ejemplo 11	0,04
Ejemplo 12	1,7
Ejemplo 13	0,4
Ejemplo 14	0,03
Ejemplo 15	0,3

Los siguientes ejemplos específicos no limitantes se incluyen para ilustrar los procedimientos de síntesis utilizados para preparar compuestos de la fórmula (1). En estos ejemplos, todos los productos químicos e intermedios están comercializados o se pueden preparar por los procedimientos estándar encontrados en la literatura, o son conocidos por los expertos en el campo de la síntesis orgánica.

Ejemplo 1 1-N-glicidil-5-fluoro-indol

Se añadió epibromhidrina (1,4 ml, 16,5 mmol) a una solución agitada de 5-fluoroindol (2,0 g, 15 mmol) e hidruro sódico (0,66 g, 16,5 mmol) en DMF anhidro (20 ml), y la mezcla se calentó hasta 60ºC bajo atmósfera de nitrógeno durante 15 horas. Se añadió agua (100 ml) y el producto se extrajo en CH_{2}Cl_{2} (3 x 35 ml). La combinación de las capas orgánicas se lavó con agua (25 ml) y cloruro sódico saturado (25 ml) y se secó sobre sulfato sódico anhidro. La filtración y la concentración al vacío dieron el producto crudo como un aceite viscoso de color amarillo (2,7 g). Este producto se purificó mediante cromatografía rápida en silica gel (30% acetato de etilo en hexano) para proporcionar el producto del encabezamiento como un aceite viscoso (2,5 g, rendimiento del 9%).

Análisis elemental de: C_{11}H_{10}FNO

Calculado: C, 69,10; H, 5,27; N, 7,33

Encontrado: C, 69,24; H, 5,67; N, 7,36

Ejemplo 2 1-N-glicidil-4-metoxi-indol

Se añadió epibromhidrina (0,64 ml, 7,5 mmol) a una solución agitada de 4-metoxiindol (1,0 g, 6,8 mmol) e hidruro sódico (0,3 g, 7,8 mmol) en DMF anhidro (20 ml), y la mezcla se calentó hasta 60ºC bajo atmósfera de nitrógeno durante dos horas. Se añadió agua (100 ml) y el producto se extrajo en CH_{2}Cl_{2} (3 x 25 ml). La combinación de las capas orgánicas se lavó con agua (25 ml) y cloruro sódico saturado (25 ml) y se secó sobre sulfato sódico anhidro. La filtración y la concentración al vacío dieron el producto crudo como un aceite de color amarillo (1,5 g). Este producto se purificó mediante cromatografía rápida en silica gel (30% acetato de etilo en hexano) para proporcionar el producto del encabezamiento como un aceite claro (1,27 g, rendimiento del 92%).

Análisis elemental de: C_{12}H_{13}NO_{2}

Calculado: C, 70,92; H, 6,45; N, 6,89

Encontrado: C, 71,05; H, 6,57; N, 6,96

Ejemplo 3 1-N-glicidil-4-fluoro-indol

Se añadió epibromhidrina (0,64 ml, 7,5 mmol) a una solución agitada de 4-fluoroindol (1,0 g, 7,4 mmol) e hidruro sódico (0,32 g, 8,1 mmol) en DMF anhidro (20 ml), y la mezcla se calentó hasta 60ºC bajo atmósfera de nitrógeno durante 15 horas. Se añadió agua (100 ml) y el producto se extrajo en CH_{2}Cl_{2} (3 x 25 ml). La combinación de las capas orgánicas se lavó con agua (25 ml) y cloruro sódico saturado (25 ml) y se secó sobre sulfato sódico anhidro. La filtración y la concentración al vacío dieron el producto crudo como un aceite de color amarillo (1,34 g). Este producto se purificó mediante cromatografía rápida en silica gel (30% acetato de etilo en hexano) para proporcionar el producto del encabezamiento como un aceite claro (1,27 g, rendimiento del 90%).

Análisis elemental de: C_{11}H_{10}FNO

Calculado: C, 69,10; H, 5,27; N, 7,33

Encontrado: C, 69,24; H, 5,37; N, 7,46

Ejemplo 4 1-N-glicidil-indol

Se añadió epibromhidrina (0,73 ml, 8,5 mmol) a una solución agitada de indol (1,0 g, 8,5 mmol) e hidruro sódico (0,34 g, 8,5 mmol) en DMF anhidro (20 ml), y la mezcla se calentó hasta 60ºC bajo atmósfera de nitrógeno durante dos horas. Se añadió agua (100 ml) y el producto se extrajo en CH_{2}Cl_{2} (3 x 25 ml). La combinación de las capas orgánicas se lavó con agua (25 ml) y cloruro sódico saturado (25 ml) y se secó sobre sulfato sódico anhidro. La filtración y la concentración al vacío dieron el producto crudo como un aceite de color amarillo claro (1,45 g). Este producto se purificó mediante cromatografía rápida en silica gel (30% acetato de etilo en hexano) para proporcionar el producto del encabezamiento como un aceite claro (1,37 g, rendimiento del 93%).

Análisis elemental de: C_{11}H_{11}NO

Calculado: C, 76,27; H, 6,40; N, 8,09

Encontrado: C, 76,24; H, 6,37; N, 8,06

Ejemplo 5 1-N-(S)-glicidil-4-metoxiindol

Se añadió (2S)-(+)-glicidil tosilato (1,55 g, 6,8 mmol) a una solución agitada de 4-metoxiindol (1,0 g, 6,8 mmol), hidruro sódico (0,3 g, 7,5 mmol) y 18-crown-6 (10 mg) en DMF anhidro (20 ml), y la mezcla se calentó hasta 60ºC bajo atmósfera de nitrógeno durante cinco horas. Se añadió agua (100 ml) y el producto se extrajo en CH_{2}Cl_{2} (3 x 25 ml). La combinación de las capas orgánicas se lavó con agua (25 ml), cloruro sódico saturado (25 ml) y se secó sobre sulfato sódico anhidro. La filtración y la concentración al vacío dieron el producto crudo como un aceite de color amarillo claro (1,15 g). Este producto se purificó mediante cromatografía rápida en silica gel (30% acetato de etilo en hexano) para proporcionar el producto del encabezamiento como un aceite claro (0,65 g, rendimiento del 47%).

Análisis elemental de: C_{12}H_{13}NO_{2}

Calculado: C, 70,92; H, 6,45; N, 6,89

Encontrado: C, 71,11; H, 6,59; N, 6,99

Ejemplo 6 1-N-(S)-glicidil-4-fluoroindol

Se añadió (2S)-(+)-glicidil tosilato (1,7 g, 7,4 mmol) a una solución agitada de 4-fluoroindol (1,0 g, 7,4 mmol), hidruro sódico (0,33 g, 8,1 mmol) y 18-crown-6 (10 mg) en DMF anhidro (20 ml), y la mezcla se calentó hasta 60ºC bajo atmósfera de nitrógeno durante cinco horas. Se añadió agua (100 ml) y el producto se extrajo en CH_{2}Cl_{2} (3 x 25 ml). La combinación de las capas orgánicas se lavó con agua (25 ml) y cloruro sódico saturado (25 ml) y se secó sobre sulfato sódico anhidro. La filtración y la concentración al vacío dieron el producto crudo como un aceite de color amarillo claro (1,15 g). Este producto se purificó mediante cromatografía rápida en silica gel (30% acetato de etilo en hexano) para proporcionar el producto del encabezamiento como un aceite claro (0,4 g, rendimiento del 28%).

Análisis elemental de: C_{11}H_{10}FNO

Calculado: C, 69,10; H, 5,27; N, 7,33

Encontrado: C, 69,27; H, 5,40; N, 7,43

Ejemplo 7 1-N-glicidil-2-metilbenzimidazol

Se añadió epibromhidrina (1,0 g, 7,6 mmol) a una solución agitada de 2-metilbenzimidazol (1,0 g, 7,6 mmol) e hidruro sódico (0,3 g, 7,6 mmol) en DMF anhidro (20 ml), y la mezcla se calentó hasta 60ºC bajo atmósfera de nitrógeno durante 0,5 horas. Se añadió agua (100 ml) y el producto se extrajo en CH_{2}Cl_{2} (3 x 25 ml). La combinación de las capas orgánicas se lavó con agua (25 ml) y cloruro sódico saturado (25 ml) y se secó sobre sulfato sódico anhidro. La filtración y la concentración al vacío dieron el producto crudo como un aceite de color amarillo claro (1,4 g). Este producto se purificó mediante cromatografía rápida en silica gel (10% metanol en CH_{2}Cl_{2}) para proporcionar el producto del encabezamiento como un aceite claro (0,64 g, rendimiento del 45%).

Análisis elemental de: C_{11}H_{12}N_{2}O

Calculado: C, 70,19; H, 6,43; N, 14,88

Encontrado: C, 70,24; H, 6,47; N, 14,98

Ejemplo 8 1-(5-fluoro-indol-1-il)-3-[4-(1H-indol-3-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]-propan-2-ol

Una solución en metanol de 1-N-glicidil-5-fluoroindol (0,52 g, 3,0 mmol) del ejemplo 1 y 3-(4-tetrahidropiridinil) indol (0,59 g, 3,0 mmol) se llevó hasta reflujo bajo atmósfera de nitrógeno durante 15 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el producto purificado mediante cromatografía rápida en silica gel (acetato de etilo) para proporcionar el compuesto del encabezamiento como un sólido de color amarillo claro (0,91 g, rendimiento del 78%). El tratamiento con una solución 0,25 M de ácido fumárico en etanol (0,5 equivalentes) dio la sal requerida como un sólido de color amarillo. El producto se recristalizó a partir de etanol.

PF: 206-207ºC

Análisis elemental de: C_{24}H_{24}FN_{3}O 0,5 C_{4}H_{4}O_{4}

Calculado: C, 69,78; H, 5,86; N, 9,39

Encontrado: C, 69,46; H, 5,71; N, 9,21

Ejemplo 9 1-(5-fluoro-indol-1-il)-3-[4-(1H-indol-3-il) piperidin-1-il]-propan-2-ol

Una solución en metanol de 1-N-glicidil-5-fluoroindol (0,52 g, 3,0 mmol) del ejemplo 1 y 3-(4-piperidinil)indol (0,6 g, 3,0 mmol) se llevó hasta reflujo bajo atmósfera de nitrógeno durante 15 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el producto purificado mediante cromatografía rápida en silica gel (acetato de etilo) para proporcionar el compuesto del encabezamiento como un aceite (0,599 g, rendimiento del 50%). El tratamiento con una solución 0,25 M de ácido fumárico en etanol (0,5 equivalentes) dio el producto requerido como un sólido blanco. El producto se recristalizó dos veces a partir de etanol.

PF: 215-216ºC

Análisis elemental de: C_{24}H_{26}FN_{3}O 0,5 C_{4}H_{4}O_{4} 0,8 CH_{2}C_{12}

Calculado: C, 68,65; H, 6,22; N, 9,21

Encontrado: C, 68,44; H, 6,36; N, 9,14

Ejemplo 10 1-(4-fluoro-indol-1-il)-3-[4-(1H-indol-3-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]-propan-2-ol

Una solución en metanol de de 1-N-glicidil-4-fluoroindol (0,52 g, 3,0 mmol) del ejemplo 3 y 3-(4-tetrahidropiridinil) indol (0,59 g, 3,0 mmol) se llevó hasta reflujo bajo atmósfera de nitrógeno durante 15 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el producto purificado mediante cromatografía rápida en silica gel (acetato de etilo) para proporcionar el compuesto del encabezamiento como un sólido de color amarillo claro (0,61 g, rendimiento del 53%). El tratamiento con una solución 0,25 M de ácido fumárico en etanol (0,5 equivalentes) dio el producto requerido como un sólido de color amarillo. El producto se recristalizó a partir de etanol.

PF: 136-137ºC

Análisis elemental de: C_{24}H_{24}FN_{3}O 0,5 C_{4}H_{4}O_{4} 0,12 H_{2}O 0,3 EtOH

Calculado: C, 68,93; H, 6,10; N, 9,07

Encontrado: C, 68,58; H, 6,17; N, 8,82

Ejemplo 11 1-[4-(1H-indol-3-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]-3(4-metoxi-indol-1-il)-propan-2-ol

Una solución en metanol de 1-N-glicidil-4-metoxiindol (0,6 g, 3,0 mmol) del ejemplo 2 y 3-(4-tetrahidropiridinil)indol (0,59 g, 3,0 mmol) se llevó hasta reflujo bajo atmósfera de nitrógeno durante 15 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el producto purificado mediante cromatografía rápida en silica gel (acetato de etilo) para proporcionar el compuesto del encabezamiento como un sólido de color amarillo (0,73 g, rendimiento del 60%). El tratamiento con una solución 0,25 M de ácido fumárico en etanol (0,5 equivalentes) dio el producto requerido como un sólido de color amarillo. El producto se recristalizó a partir de etanol.

PF: 140-143ºC

Análisis elemental de: C_{25}H_{27}N_{3}O_{2} 0,5 C_{4}H_{4}O_{4} 0,17 H_{2}O

Calculado: C, 70,10; H, 6,39; N, 9,08

Encontrado: C, 69,70; H, 6,27; N, 8,93

Ejemplo 12 1-indol-1-il-3-[4-(1H-indol-3-il)-3,6-dihidro2H-piridin-1-il]-propan-2-ol

Una solución en metanol de de 1-N-glicidilindol (0,52 g, 3,0 mmol) del ejemplo 4 y 3-(4-tetrahidropiridinil)indol (0,59 g, 3,0 mmol) se llevó hasta reflujo bajo atmósfera de nitrógeno durante 24 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el producto purificado mediante cromatografía rápida en silica gel (acetato de etilo) para proporcionar el compuesto del encabezamiento como un sólido de color amarillo (0,53 g, rendimiento del 47%). El tratamiento con una solución 0,25 M de ácido fumárico en etanol (0,5 equivalentes) dio el producto requerido como un sólido de color amarillo. El producto se recristalizó a partir de etanol.

PF: 209-210ºC

Análisis elemental de: C_{24}H_{25}N_{3}O_{2} 0,5 C_{4}H_{4}O_{4}

Calculado: C, 72,71; H, 6,34; N, 9,78

Encontrado: C, 72,72; H, 6,49; N, 9,62

Ejemplo 13 1-[4-(1H-indol-3-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]-3-(2-metil-benzoimidazol-1-il)-propan-2-ol

Una solución en metanol de de 1-N-glicidil-2-metilbenzimidazol (0,64 g, 3,4 mmol) del ejemplo 7 y 3-(4-tetrahidropiridinil) indol (0,67 g, 3,4 mmol) se llevó hasta reflujo bajo atmósfera de nitrógeno durante 24 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el producto purificado mediante cromatografía rápida en silica gel (10% metanol en acetato de etilo) para proporcionar el compuesto del encabezamiento como un sólido de color amarillo claro (0,11 g, rendimiento del 9%). El tratamiento con una solución 0,25 M de ácido fumárico en etanol (0,5 equivalentes) dio el producto requerido como un sólido de color amarillo. El producto se recristalizó a partir de etanol.

PF: 206-208ºC

Análisis elemental de: C_{24}H_{26}N_{4}O 0,5 C_{4}H_{4}O_{4} 1,5 H_{2}O

Calculado: C, 66,22; H, 6,63; N, 11,88

Encontrado: C, 66,29; H, 6,20; N, 11,73

Ejemplo 14 (2S)-1-[4-(1H-indol-3-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]3-(4-metoxi-indol-1-il)-propan-2-ol

Una solución en metanol de 1-N-(S)-glicidil-4-metoxiindol (0,65 g, 3,2 mmol) del ejemplo 5 y 3-(4-tetrahidropiridinil) indol (0,63 g, 3,2 mmol) se llevó hasta reflujo bajo atmósfera de nitrógeno durante 24 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el producto purificado mediante cromatografía rápida en silica gel (10% hexano en acetato de etilo) para proporcionar el compuesto del encabezamiento como un sólido de color amarillo claro (0,6 g, rendimiento del 47%). El tratamiento con una solución 0,25 M de ácido fumárico en etanol (0,5 equivalentes) dio el producto requerido como un sólido de color amarillo. El producto se recristalizó a partir de etanol.

PF: 155-158ºC

Análisis elemental de: C_{25}H_{27}N_{3}O_{2} 0,5 C_{4}H_{4}O_{4} 1 H_{2}O

Calculado: C, 67,91; H, 6,54; N, 8,80

Encontrado: C, 67,81; H 6,31; N, 8,50

Ejemplo 15 (2S)-1-(4-fluoro-indol-1-il)-3-[4-(1H-indol-3-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]-propan-2-ol

Una solución en metanol de 1-N-(S)-glicidil-4-fluoroindol (0,396 g, 2,3 mmol) del ejemplo 6 y 3-(4-tetrahidropiridinil) indol (0,46 g, 2,3 mmol) se llevó hasta reflujo bajo atmósfera de nitrógeno durante 24 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el producto purificado mediante cromatografía rápida en silica gel (10% hexano en acetato de etilo) para proporcionar el compuesto del encabezamiento como un sólido de color amarillo claro (0,44 g, rendimiento del 48%). El tratamiento con una solución 0,25 M de ácido fumárico en etanol (0,5 equivalentes) dio el producto requerido como un sólido de color amarillo. El producto se recristalizó a partir de etanol.

PF: 135-136ºC

Análisis elemental de: C_{24}H_{24}FN_{3}O 0,5 C_{4}H_{4}O_{4} 0,5 H_{2}O 0,32 EtOH

Calculado: C, 67,90; H, 6,19; N, 8,92

Encontrado: C, 68,08; H, 6,10; N, 8,76

Claims

1. Compuesto de fórmula (1):

5

en la que:

R_{1} y R_{2} representan cada uno independientemente hidrógeno, hidroxi, F, Cl, Br, I, CN, alquilo de 1 a 6 carbonos, alcoxi de 1 a 6 carbonos, nitro, CF_{3} y feniloxi o benziloxi, en el que el anillo aromático puede estar opcionalmente sustituido por entre 1 y 3 grupos seleccionados de entre un alcoxi C_{1}-C_{6}, F, Cl, Br, I, y CF_{3};

R_{3} y R_{4} son cada uno independientemente un hidrógeno, un alquilo de 1 a 6 carbonos o a CH_{2}Ph en el que el anillo fenilo puede estar opcionalmente sustituido por entre 1 a 3 grupos seleccionados de entre un alcoxi C_{1}-C_{6} (preferiblemente OMe), F, Cl, Br, I, y CF_{3};

Y se selecciona de entre CH_{2} o CH y,

X se selecciona de entre un grupo representado por N ó CR_{3};

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

2. Compuesto según la reivindicación 1, que es 1-(5-fluoro-indol-1-il)-3-[4-(1H-indol-3-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]-propan-2-ol, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

3. Compuesto según la reivindicación 1, que es 1-(5-fluoro-indol-1-il)-3-[4-(1H-indol-3-il)-piperidin-1-il]-propan-2-ol, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

4. Compuesto según la reivindicación 1, que es 1-(4-fluoro-indol-1-il)-3-[4-(1H-indol-3-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]-propanol-2-ol, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

5. Compuesto según la reivindicación 1, que es 1-[4-(1H-indoI-3-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]-3-(4-metoxi-indol-1-il)-propan-2-ol, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

6. Compuesto según la reivindicación 1, que es 1-indol-1-il-3-[4-(1H-indol-3-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]-propan-2-ol, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

7. Compuesto según la reivindicación 1, que es 1-[4-(1H-indol-3-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]-3-(2-metil-benzoimidazol-1-il)-propan-2-ol, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

8. Compuesto según la reivindicación 1, que es (2S)-1-[4-(1H-indoI-3-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]-3-(4-metoxi-indol-1-il)-propan-2-ol, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

9. Compuesto según la reivindicación 1, que es (2S)-1-(4-fluoro-indol-1-il)-3-[4-(1H-indol-3-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]-propan-2-ol, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

10. Composición farmacéutica que comprende un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable y un compuesto según la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

11. Uso de un compuesto según la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la preparación de un medicamento destinado a la terapia mediante inhibición de la recaptación de serotonina en un mamífero.

12. Uso de un compuesto según la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de la depresión en un mamífero.

13. Uso de un compuesto según la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de la ansiedad en un mamífero.